natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The MAH decided to appeal, and triggered a re-examination of the CHMP opinion on the following grounds:
Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom se je odločil za pritožbo in sprožil ponovno presojo mnenja CHMP z naslednjimi razlogi:
The CHMP considered that the size of the particles is not a relevant argument for accepting wider bioequivalence range for ciclosporin.
CHMP je menil, da velikost delcev ni pomemben argument za sprejem širšega razpona za biološko enakovrednost ciklosporina.
Further, the MAH did not submit any data showing that Cmax values outside the bioequivalence criteria do not change the efficacy/safety performance of the product in comparison to the reference product.
Poleg tega imetnik dovoljenja za promet z zdravilom ni predložil nobenih podatkov, ki bi dokazovali, da vrednosti Cmax izven merila biološke enakovrednosti ne spremenijo učinkovitosti/varnosti zdravila v primerjavi z referenčnim zdravilom.
Ciclosporin is considered a ‘critical dose drug' with narrow therapeutic index.
Ciklosporin se šteje za „zdravilo z odločilnim odmerjanjem“ z ozkim terapevtskim indeksom.
A generic product should be possible to use interchangeably with an originator product without taking any extra measurements.
Generično zdravilo bi bilo treba uporabljati izmenično z originatorskim zdravilom brez posebnih preiskav.
However, in the absence of other data, it is not possible to confirm that under fed conditions the test product is bioequivalent and therefore will have the same efficacy and safety profile of the innovator.
Ker pa ni drugih podatkov, ni možno potrditi, da je pri neteščih preiskovancih preskusno zdravilo biološko enakovredno in da ima zaradi tega enak profil učinkovitosti/varnosti kot inovatorsko zdravilo.
The MAH answered that there doesn't seem to be a convincing reason why the range (80-125%) should be different for Cmax and AUC.
Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom je odgovoril, da ni prepričljivega razloga, da se razpon (80125 %) pri vrednostih Cmax in AUC razlikuje.
Thus the CHMP retains its opinion and assessment report dated 23 April 2009 that the bioequivalence to the originator has not been shown and the benefit/risk ratio of Ciclosporin IDL is considered to be negative.
CHMP zato ni spremenil mnenja in poročila o oceni z dnem 23. aprila 2009, v katerem meni, da biološka enakovrednost originatorskemu zdravilu ni dokazana in da se razmerje med koristmi in tveganji za zdravilo Ciclosporin IDL šteje za negativnega.
The SPC for Sandimmun Optoral allows administration regardless of food, indicating that the known food effect for ciclosporin (approximately 26% reduction of Cmax and 15% reduction of AUC) is considered not clinically relevant.
Povzetek glavnih značilnosti zdravila Sandimmun Optoral dovoljuje dajanje ne glede na hrano, kar kaže, da se znani učinek hrane na ciklosporin (zmanjšanje vrednosti Cmax za približno 26 % in zmanjšanje vrednosti AUC za 15 %) šteje za klinično nepomembnega.
As ciclosporin is administered in high doses and for long periods of time in the clinical setting of transplantation, the CHMP refer to this indication for the justification of ciclosporin as being a NTI
Ker se ciklosporin daje v velikih odmerkih in za daljša časovna obdobja v kliničnem okolju presaditev, CHMP šteje to indikacijo za utemeljitev uvrstitve ciklosporina med zdravila NTI.
For generic applications no other data than bioequivalence is assessed and therefore approval should be based with confidence that such risk is reduced at maximum by narrowing the CI.
Pri generičnih vlogah se vrednoti le biološka enakovrednost, zato je treba z zoženjem intervala zaupanja zagotoviti, da odobritev temelji na zaupanju, da je takšno tveganje čim manjše.
For ciclosporin IDL, it was argued that because the differences observed between test and reference products under fed conditions were not due to the test product, but to the very profound effect of food on the blood levels of the reference product, no safety concern arose and the upper 90% confidence limit for comparison of Cmax (137%) was acceptable (see 4 below).
Za zdravilo Ciclosporin IDL so utemeljevali, da razlike, ki so bile opažene med preskusnim in referenčnim zdravilom pri neteščih preiskovancih, niso posledica preskusnega zdravila, ampak zaradi zelo izrazitega učinka hrane na ravni referenčnega zdravila v krvi, zato ni varnostnih zadržkov in je za primerjavo vrednosti Cmax sprejemljiva zgornja mejna vrednost 90-odstotnega intervala zaupanja (137 %) (glejte razdelek 4 v nadaljevanju).
The upper 90% interval confidence limit for Cmax, which should be considered for safety issues, is below the accepted limit (111%) for NTI products.
Zgornja meja intervala 90-odstotnega intervala zaupanja za vrednost Cmax, ki bi se morala upoštevati zaradi varnostnih razlogov, je pod sprejemljivo mejo (111 %) za zdravila NTI.
The CHMP, after the oral explanation, found that the data and the justification presented were not adequate to confirm the bioequivalence between the test and the originator.
CHMP je po ustni obrazložitvi presodil, da podatki in predstavljena utemeljitev niso zadostni za potrditev biološke enakovrednosti med preskusnim in originatorskim zdravilom.
The MAH stated that in the particular case of ciclosporin, and because of inter-subject variability, the monitoring of blood concentrations is the most important criterion to prevent from any public health issue.
Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom je trdil, da je zaradi specifičnosti primera ciklosporina in variabilnosti med preiskovanci spremljanje koncentracij v krvi najpomembnejše merilo za preprečevanje vseh javnozdravstvenih težav.
Pharmaceutical properties of Sandimmune Optoral and Ciclosporin IDL micro emulsions
Farmacevtske lastnosti zdravil Sandimmune Optoral mikroemulzija in Ciclosporin IDL mikroemulzija
The classification of ciclosporin as an NTI drug could have been based on the adverse events associated with its use or on the concomitant use of other drugs.
Uvrstitev ciklosporina med zdravila NTI lahko temelji na neželenih dogodkih, ki so povezani z njegovo uporabo ali sočasno uporabo z drugimi zdravili.
Slightly smaller particles size of Ciclosporin IDL should be seen as an advantage for the absorption regarding food intake.
Nekoliko manjši delci zdravila Ciclosporin IDL bi se morali šteti kot prednost pri absorpciji v odvisnosti od vnosa hrane.
Taking this into account, the question was whether a reduced effect of food on generic ciclosporin pharmacokinetics could be considered acceptable for a ‘generic application', even in case that this results in a failure to comply with the predefined acceptance criteria (e.g. 80-125%) for concluding bioequivalence under fed conditions (in this case with a 90% CI for Cmax of 1.09-1.37).
Ob upoštevanju tega je bilo postavljeno vprašanje, ali je zmanjšan učinek hrane na farmakokinetiko generičnega ciklosporina lahko sprejemljiv za „generično vlogo“, čeprav v tem primeru to pomeni neskladnost z vnaprej opredeljenim kriterijem sprejemljivosti (npr. 80-125 %) biološke enakovrednosti pri neteščih preiskovancih (v tem primeru z 90-odstotnim intervalom zaupanja za vrednost Cmax, ki znaša 1,09
The CHMP in principle agreed that a decreased sensitivity of the ciclosporin absorption to food intake could be seen as an advantage, however a generic product should be bioequivalent and possible to be used interchangeably with an originator product based on bioequivalence and this has not been demonstrated.
CHMP se je načeloma strinjal, da se lahko zmanjšana dovzetnost absorpcije ciklosporina za vnos hrane šteje za prednost, vendar mora biti generično zdravilo biološko enakovredno z možnostjo izmenljive uporabe z originatorskim zdravilom na osnovi biološke enakovrednosti, ta pa ni bila dokazana.
The CHMP considered that similar argumentation (using TDM) must not be used to excuse any failed bioequivalence for any generic product.
CHMP je menil, da se podobni argumenti (vključno s TDM) ne smejo uporabiti kot izgovor za neuspešno biološko enakovrednost generičnih zdravil.
As result, the size of the emulsion droplets of the test and the reference are comparable and the slight difference of the particles size could explain the lower impact of food on the intestinal absorption.
Ugotovili so, da je velikost kapljic emulzije preskušanega in referenčnega zdravila primerljiva, vendar lahko majhna razlika v velikosti delcev razloži manjši vpliv hrane na absorpcijo v črevesju.
1) The first issue raised by the CHMP was whether a normal (80-125%) or narrowed (90-111%) acceptance range should be applied for assessing bioequivalence under fasting conditions, considering ciclosporin is to be regarded a 'highly variable drug' with a Narrow Therapeutic Range.
1) Prvo vprašanje CHMP je bilo, ali je treba pri vrednotenju biološke enakovrednosti pri teščih preiskovancih uporabiti običajni (80-125 %) ali ožji (90-111%) razpon sprejemljivosti, glede na to, da se ciklosporin šteje za „zelo variabilno zdravilo“ z ozkim terapevtskim razponom.
Although this may be the explanation of the diminished food effect of the product, do not add any additional information with regard to Ciclosporin IDL possibly being approved as a generic bioequivalent to a reference product.
Čeprav je to morda razlaga za zmanjšan učinek hrane na zdravilo, ne prispeva nobenih informacij glede možnosti odobritve zdravila Ciclosporin IDL kot generika, ki je biološko enakovreden referenčnemu zdravilu.
The CHMP adopted a final negative opinion recommending the refusal of the Marketing Authorisation in the Concerned Member States and the suspension of the Marketing Authorisation where the product is currently authorised.
CHMP je sprejel končno negativno mnenje s priporočilom zavrnitve odobritve dovoljenja za promet z zdravilom v zadevnih državah članicah ter začasen umik dovoljenja za promet z zdravilom v državah članicah, kjer je zdravilo trenutno odobreno.
In view of the MAH, from the data generated by the bioequivalence studies, the ciclosporin test product is in the range 90%-111% for the AUC and less than 111% of the reference for the Cmax in the fasted conditions study which reflects the pharmacokinetic parameters without any interaction.
Z vidika imetnika dovoljenja za promet z zdravilom so podatki iz študij biološke enakovrednosti za zdravilo, preskušano s ciklosporinom, v razponu 90-111 % za vrednost AUC in manj kot 111 % vrednosti Cmax referenčnega zdravila v študiji s teščimi preiskovanci, kar odraža farmakokinetične parametre brez interakcij.
The MAH answered that ciclosporin, in spite of being highly variable drug, is not to be considered a Narrow Therapeutic Index (NTI) drug because the clinical evidence for such a classification is lacking.
Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom je odgovoril, da ciklosporina kljub uvrstitvi med zelo variabilna zdravila ne moremo šteti za zdravilo z ozkim terapevtskim indeksom (NTI), ker kliničnih dokazov za takšno uvrstitev ni.
Ciclosporin is considered a NTI drugs, and the MAH accepted this in the grounds for re-examination.
Ciklosporin se šteje za zdravilo NTI in imetnik dovoljenja za promet z zdravilom je to sprejel v podlagi za ponovno presojo.
The CHMP did not agree upon the lack of safety concerns in fasting conditions and did not endorse the use of asymmetric CIs.
CHMP se ni strinjal glede odsotnosti varnostnih zadržkov pri teščih preiskovancih in glede uporabe asimetričnih intervalov zaupanja.
The MAH divided its argumentation into 2 parts: bioequivalence and safe switch, and pharmaceutical properties of Sandimmune Optoral and Ciclosporin IDL micro emulsions
Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom je svoje argumente razdelil v 2 dela: biološka enakovrednost in varen prehod med zdraviloma ter farmacevtske lastnosti zdravil Sandimmune Optoral mikroemulzija in Ciclosporin IDL mikroemulzija.
The RMS, the Netherlands, will assess data from a new bioequivalence study and, if the following condition is fulfilled and satisfactory data provided, the suspension of the Marketing Authorisations can be lifted:
Referenčna država članica, Nizozemska, bo ovrednotila podatke nove študije biološke enakovrednosti in preklicala zadržanje dovoljenj za promet z zdravilom, če bodo izpolnjeni naslednji pogoji.
Fasting Point estimate (%) for test / reference (90% CI)
Tešči preiskovanci Točkovna ocena (%) za preskus/referenco (90-odstotni interval zaupanja)
- the Scope of the Referral was about the bioequivalence (BE) of the generic Ciclosporin IDL to the originator.
- obseg napotitve je bil biološka enakovrednost (BE) generičnega zdravila Ciclosporin IDL in originatorskega zdravila.
The CHMP considered also the data the MAH submitted for PK simulations of ciclosporin concentrations for both reference and test product repeated dosing in fed and fasted states.
CHMP je upošteval tudi podatke, ki jih je imetnik dovoljenja za promet z zdravilom predložil za simulacije farmakokinetike koncentracij ciklosporina pri ponavljajočem se odmerjanju referenčnega in preskušanega zdravila pri teščih in neteščih preiskovancih.
The data showed that the variability with each formulation between fed versus fasted is much lower for the test then for the reference drug, although the area under the curve is not much different.
Podatki kažejo, da je variabilnost formulacij med teščimi in neteščimi preiskovanci veliko manjša pri preskušanem zdravilu kot pri referenčnem zdravilu, čeprav se ploščina pod krivuljo ne razlikuje bistveno.
The CHMP acknowledged that a therapeutic index (TI) calculation has not been reported for ciclosporin but disagreed with the statement from MAH that it is based on the adverse events profile.
CHMP ugotavlja, da izračun terapevtskega indeksa (TI) za ciklosporin še ni objavljen, vendar se ne strinja z izjavo imetnika dovoljenja za promet z zdravilom, da izračun temelji na profilu neželenih učinkov.
CHMP concluded that the bioequivalence data observed were inadequate to establish efficacy and safety.
CHMP je menil, da pridobljeni podatki o biološki enakovrednosti ne zadostujejo za dokaz učinkovitosti in varnosti.
Bioequivalence in fast conditions
Biološka enakovrednost pri teščih preiskovancih
The MAH claimed that these results showed efficacy equivalence without safety issues in fast conditions.
Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom je trdil, da ti rezultati kažejo enakovrednost učinkovitosti brez varnostnih zadržkov pri teščih preiskovancih.
They therefore advised that a generic ciclosporin product should be bioequivalent with the originator product both in the fasting and in the fed state.
Zato je menila, da mora biti generični ciklosporin biološko enakovreden z originatorskim zdravilom tako pri teščih kot pri neteščih bolnikih.
It is essential the therapeutic monitoring of renal, liver functions and blood pressure as adverse events are reported as very common and in a transplant population can be clinically devastating.
Terapevtsko spremljanje delovanja ledvic in jeter ter krvnega tlaka je ključno, saj so zelo pogosti neželeni učinki, ki imajo v populaciji bolnikov po presaditvah lahko hude klinične posledice.
The CHMP acknowledged that the food effect seen on Ciclosporin IDL is lower then the effect on the innovator and that it may represent an advantage for a product that can be administered with or without food.
CHMP je ugotovil, da je pri zdravilu Ciclosporin IDL ugotovljeni učinek hrane manjši kot pri inovatorskem zdravilu in da lahko predstavlja prednost za zdravilo, ki se lahko daje s hrano ali brez nje.
Fed Point estimate (%) for test / reference (90% CI)
Netešči preiskovanci Točkovna ocena (%) za preskus/referenco (90-odstotni interval zaupanja)
The MAH answered that the reduced effect of food on generic ciclosporin pharmacokinetics as compared to the innovator formulation could be seen as an advantage over the reference product and a compelling argument for the acceptance of the former.
Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom je odgovoril, da se zmanjšan učinek hrane nafarmakokinetiko generičnega ciklosporina v primerjavi s formulacijo inovatorskega zdravila lahko šteje kot prednost generičnega zdravila in pomemben argument za njegovo sprejetje.
In the case of Ciclosporin IDL, the MAH argued that bioequivalence has been proven in the fasting state in CI (80-125%).
V primeru zdravila Ciclosporin IDL je imetnik dovoljenja za promet z zdravilom obrazložil, da je bila biološka enakovrednost dokazana pri teščih preiskovancih v intervalu zaupanja (80-125 %).
The CHMP maintained its conclusion that bioequivalence of Ciclosporin IDL to the originator has not been adequately demonstrated, either in fed or fasted conditions.
CHMP je ohranil zaključek, da biološka enakovrednost zdravila Ciclosporin IDL in originatorskega zdravila ni zadostno dokazana niti pri teščih niti pri neteščih preiskovancih.
In particular the upper confidence limit for the comparison of Cmax was outside even the standard acceptance range.
Izven standardnega razpona sprejemljivosti je bila predvsem zgornja meja intervala zaupanja za primerjavo vrednosti Cmax.
The evidence for bioequivalence, which meets narrow (90-111%) acceptance criteria for AUC under fasting conditions, meets standard (80-125%) acceptance criteria for Cmax in the fasted state, and fails to meet even standard acceptance criteria the fed state, is regarded as inadequate to support a conclusion of bioequivalence.
Dokazi za biološko enakovrednost, ki ustrezajo ožjim merilom sprejemljivosti (90-111 %) za vrednost AUC pri teščih preiskovancih in standardnim merilom sprejemljivosti (80-125 %) za vrednost Cmax pri teščih preiskovancih ter ne ustrezajo niti standardnim merilom sprejemljivosti pri neteščih preiskovancih, se štejejo za nezadostne za odločanje o biološki enakovrednosti.
The CHMP concluded that bioequivalence has not been satisfactorily demonstrated, the benefit/risk ratio is considered negative and Ciclosporin IDL cannot be recommended for approval.
CHMP meni, da biološka enakovrednost ni bila zadovoljivo dokazana, razmerje med koristmi in tveganji zdravila je negativno, , zato ne more priporočiti odobritev zdravila Ciclosporin IDL.
The MAH noted that the SPCs of Sandimune and Neoral state that these two products are not bioequivalent, but a switch between these products is allowed with an appropriate therapeutic drug monitoring (TDM), indicating that this is well established common practice blood concentration guided dosing of ciclosporin.
Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom je ugotovil, da povzetka glavnih značilnosti zdravil Sandimune in Neoral navajata, da zdravili nista biološko enakovredni, vendar je prehajanje med zdraviloma dovoljeno ob primernem spremljanju terapevtskih zdravil (TDM), kar kaže, da je to dobro uveljavljena pogosta praksa odmerjanja ciklosporina, ki se spremlja na osnovi koncentracij v krvi.
In the ‘fasting' bioequivalence trial presented, the 90% confidence interval for Cmax does not meet the tighter 90-111% acceptance criteria.
V preskušanju biološke enakovrednosti pri teščih preiskovancih 90-odstotni interval zaupanja za vrednost Cmax ne dosega ožjega merila sprejemljivosti 90-111 %.
The Marketing Authorisation Holder should conduct a new fasting and fed bioequivalence study showing the bioequivalence of Ciclosporin IDL under a tightened acceptance range (90-111%) for the 90% CI.
Imetnik dovoljenja za promet mora opraviti novo študijo biološke enakovrednosti s teščimi in neteščimi preiskovanci, ki bo dokazala biološko enakovrednost zdravila Ciclosporin IDL z ožjim razponom sprejemljivosti (90-111 %) za 90-odstotni interval zaupanja.
25 mg capsule
100 mg kapsula
The MAH quoted a publication from The National Kidney Foundation of 1999 raising inequivalence concerns for transplant organ immunosuppressants and introduced the term “critical-dose drug”.
Biološka enakovrednost in varen prehod med zdraviloma Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom je navedel objavo iz Nacionalnega združenja za ledvice (The National Kidney Foundation) iz leta 1999, ki obravnava zadržke glede neenakovrednosti imunosupresivnih zdravil za presaditve organov ter uvaja izraz „zdravilo z odločilnim odmerjanjem“.
The CHMP considered that as ciclosporin is NTI drug, narrowing the Confidence Interval (CI) range to 90-111%, would minimize the risk of over or under exposure.
Ker je ciklosporin zdravilo NTI, je CHMP menil, da bi zoženje intervala zaupanja na 90-111 % zmanjšalo tveganje prekomerne ali premajhne izpostavljenosti.
The other study in fed conditions showed that Ciclosporin IDL was less affected by food than Novartis Neoral reference product.
V drugi študiji z neteščimi preiskovanci so ugotovili, da hrana manj vpliva na zdravilo Ciclosporin IDL kot na Novartisovo referenčno zdravilo Neoral.
The EWP PK expert group advised that since ciclosporin may be given either with or without food, the requirements with regard to bioequivalence should be the same in both fasted and fed states.
Strokovna skupina za farmakokinetiko pri delovni skupini za učinkovitost je menila, da se ciklosporin lahko daje s hrano ali brez nje, vendar so zahteve v zvezi z biološko enakovrednostjo enake pri teščih in neteščih preiskovancih.
The CHMP agreed with the EWP PK expert group position that if ciclosporin is considered a narrow therapeutic index drug, a narrowed (90-111%) acceptance range should be applied for AUC.
CHMP se je strinjal s strokovno skupino za farmakokinetiko pri delovni skupini za učinkovitost, da je treba ob uvrstitvi ciklosporina med zdravila z ozkim terapevtskim indeksom za AUC uporabiti ožji (90-111 %) razpon sprejemljivosti.
The data submitted showed that the 90% CI for Cmax fell outside the standard (80-125%) acceptance range in the fed state and outside a narrowed (90-111%) acceptance range in the fasted state and the respective value for AUC exceeds the narrowed acceptance range in the fed state.
Predloženi podatki kažejo, da 90-odstotni interval zaupanja za vrednost Cmax leži izven običajnega (80-125%) razpona sprejemljivosti pri i neteščih preiskovancih, in izven ožjega (90-111%) razpona sprejemljivosti pri teščih preiskovancih, ustrezna vrednost AUC pa presega ožji razpon sprejemljivosti pri neteščih preiskovancih.
The CHMP noted that MAH stressed the need for routine TDM and from experienced physicians to prescribe ciclosporin, but these arguments could not counterbalance any failed bioequivalence for any compound being proposed as generic of the reference product.
CHMP je ugotovil, da je imetnik dovoljenja za promet z zdravilom poudaril potrebo po rutinskem spremljanju terapevtskega zdravila in omejitvi predpisovanja ciklosporina na zdravnike z izkušnjami, vendar ti argumenti ne odtehtajo nedokazane biološke enakovrednosti spojine, ki se predlaga kot generik referenčnega zdravila.
The authors considered both cyclosporine and tacrolimus to be critical-dose drugs.
Avtorji prispevka so menili, da sta ciklosporin in takrolimus zdravili z odločilnim odmerjanjem.
Key results from the dossier supporting the MAA are reproduced below.
Ključni rezultati iz dokumentacije, ki podpirajo vlogo za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom, so prikazani v nadaljevanju.
The CHMP has recommended the refusal of the granting of the Marketing Authorisations in the Concerned Member States and the suspension of the Marketing Authorisations for Ciclosporin IDL where the product is currently authorised.
CHMP je za zdravilo Ciclosporin IDL priporočil zavrnitev odobritve dovoljenj za promet z zdravilom v zadevnih državah članicah ter začasen umik dovoljenja za promet z zdravilom v državah članicah, kjer je zdravilo trenutno odobreno.
In the MAH view even if Ciclosporin was to be considered a NTI drug, the normal 80-125% acceptance range should be used.
Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom meni, da je treba ob uvrstitvi zdravila Ciclosporin med zdravila NTI uporabiti običajni razpon sprejemljivosti 80-125 %.