natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Xigris should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to drotrecogin alfa (activated), any of the other ingredients or bovine thrombin (a cow protein).
Zdravila Xigris ne smejo uporabljati osebe, ki utegnejo biti preobčutljive za (alergične na) drotrekogin alfa (aktiviran), katero koli drugo sestavino zdravila ali na goveji trombin (kravjo beljakovino).
Xigris is an anticoagulant, which means that it stops the blood coagulating (clotting).
Zdravilo Xigris je antikoagulant, kar pomeni, da preprečuje koagulacijo (strjevanje) krvi.
Fewer patients treated with Xigris had died at 28 days than patients treated with placebo.
V 28 dneh je umrlo manj bolnikov, ki so prejemali zdravilo Xigris, kot bolnikov, ki so dobivali placebo.
What benefit has Xigris shown during the studies?
Kakšne koristi je zdravilo Xigris izkazalo med študijami?
As with other anticoagulants, the most common side effect with Xigris is bleeding.
Kot pri vseh antikoagulacijskih sredstvih je tudi pri zdravilu Xigris najpogostejši neželeni učinek krvavitev.
What is the risk associated with Xigris?
Kakšna tveganja so povezana z zdravilom Xigris?
Xigris should be used by experienced doctors in institutions skilled in the care of patients with severe sepsis.
Zdravilo Xigris morajo uporabljati izkušeni zdravniki v ustanovah z usposobljenim osebjem za zdravljenje bolnikov s hudo sepso.
The full EPAR for Xigris is available here.
Celotno evropsko javno poročilo o oceni zdravila (EPAR) za zdravilo Xigris je na voljo tukaj.
The effect of Xigris was more marked when it was given within 24 hours of the start of organ failure, and in patients who had more than one organ failing.
Učinek zdravila Xigris je bil izrazitejši, če je bilo vzeto v 24 urah od pojava odpovedovanja organov, in pri bolnikih, ki jim je odpovedovalo več organov.
For the full list of all side effects reported with Xigris, see the Package Leaflet.
Za celoten seznam neželenih učinkov, o katerih so poročali pri uporabi zdravila Xigris, glejte navodilo za uporabo.
• in the PROWESS study, Xigris was compared with placebo (dummy treatment) in 1,690 patients;
• v študiji PROWESS so zdravilo Xigris pri 1 690 bolnikih primerjali s placebom (zdravilom brez zdravilne učinkovine);
What information is still awaited for Xigris?
Katere informacije o zdravilu Xigris še pričakujemo?
By using Xigris during sepsis, the risk of blood clots forming and damaging the organs is reduced.
Uporaba zdravila Xigris med sepso zmanjša nevarnost nastajanja krvnih strdkov, ki lahko poškodujejo organe.
Xigris drotrecogin alfa (activated) EPAR summary for the public
drotrekogin alfa (aktiviran)
Why has Xigris been approved?
Zakaj je bilo zdravilo Xigris odobreno?
Xigris should be used mainly when it can be started within 24 hours of the organ failure.
Zdravilo Xigris je treba uporabiti zlasti, ko je mogoče zdravljenje začeti v 24 urah od pojava odpovedovanja organov.
Xigris has been studied in three studies in severe sepsis:
Zdravilo Xigris so proučevali v treh študijah hude sepse:
Xigris is a powder that is made up into a solution for infusion (drip into a vein).
Zdravilo Xigris je prašek za pripravo raztopine za infundiranje (kapalne infuzije v veno).
Xigris is used in adult patients with severe sepsis.
Zdravilo Xigris se uporablja za zdravljenje bolnikov s hudo sepso.
Xigris should be started within 48 hours, and preferably within 24 hours, after the start of organ failure.
Zdravljenje z zdravilom Xigris se mora začeti v 48 urah od pojava odpovedovanja organov, najbolje pa v 24 urah.
How does Xigris work?
Kako zdravilo Xigris deluje?
Giving Xigris using an infusion pump is the recommended way to ensure that infusion rates are well controlled.
Za natančen nadzor hitrosti infundiranja se za odmerjanje zdravila Xigris priporoča uporaba infuzijske črpalke.
How has Xigris been studied?
Kako je bilo zdravilo Xigris raziskano?
What is Xigris used for?
Za kaj se zdravilo Xigris uporablja?
What is Xigris?
Kaj je zdravilo Xigris?
How is Xigris used?
Kako se zdravilo Xigris uporablja?
Risk minimisation measures
Ukrepi za zmanjšanje tveganja
The European Commission requested the Agency to give its opinion on whether the marketing authorisation for these products should be maintained, varied, suspended or withdrawn.
Evropska komisija je agencijo zaprosila, naj poda svoje mnenje, ali naj se dovoljenje za promet s tema zdraviloma ohrani, spremeni, začasno umakne ali prekliče.
Treatment should be discontinued if the symptoms of angina do not improve within 3 months.
Zdravljenje je treba prekiniti, če se simptomi angine ne izboljšajo v 3 mesecih;
Applying such a cut-off based on data from the BEAUTIFUL study is a reasonable measure to exclude patients who are likely to be at higher risk.
Uporaba take omejitve, ki temelji na podatkih iz študije BEAUTIFUL, je razumen ukrep za izključitev bolnikov, ki bodo verjetno izpostavljeni večjemu tveganju.
As the absolute risk is based on 69 events, the possibilities for further analysis to identify the contributing risk factors are limited.
Ker absolutno tveganje temelji na 69 dogodkih, so možnosti za nadaljnjo analizo za ugotavljanje sočasnih dejavnikov tveganja omejene.
CHMP opinion
Mnenje odbora CHMP
The results of the SIGNIFY study were published4 while this review was ongoing and are discussed below.
Rezultati študije SIGNIFY so bili objavljeni4, medtem ko je potekal pregled, in so opisani spodaj.
This highlights the need to comply with the currently authorized posology.
To je poudarilo potrebo po upoštevanju trenutno odobrenega odmerjanja.
No significant differences were also observed in any of the secondary endpoints.
Tudi pri sekundarnih opazovanih dogodkih niso opazili nobenih pomembnih razlik.
The frequency of atrium fibrillation (AF) was higher than currently described in the product information.
Pogostnost atrijske fibrilacije (AF) je bila večja, kot je trenutno opisano v informacijah o zdravilu.
• The PRAC considered Procoralan and Corlentor (ivabradine) in the procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004, initiated by the European Commission.
• odbor PRAC je proučil zdravili Procoralan in Corlentor (ivabradin) v okviru postopka v skladu s členom 20 Uredbe (ES) št. 726/2004, ki ga je sprožila Evropska komisija;
• Reinforcement of the recommendation not to exceed the authorised posology.
• okrepiti je treba priporočila, naj se ne preseže odobreno odmerjanje;
Ivabradine was also associated with a significantly higher risk of bradycardia.
Ivabradin je bil prav tako povezan s pomembno večjim tveganjem bradikardije.
After three to four weeks of treatment, the dose may be increased to 7.5 mg twice daily depending on the therapeutic response.
Po treh do štirih tednih zdravljenja je mogoče odmerek povečati na 7,5 mg dvakrat na dan, kar je odvisno od terapevtskega odziva.
2 - Detailed explanation of the scientific differences from PRAC recommendation
- Podrobna obrazložitev znanstvenih odstopanj od priporočila PRAC
Nevertheless information monitoring of patients for AF needs to be reinforced.
Kljub temu pa je treba informacije o spremljanju bolnikov za atrijsko fibrilacijo okrepiti.
The Product Information for Corlentor and Procoralan was revised to include the following:
Informacije o zdravilih Corlentor in Procorlan so bile spremenjene, tako da vključujejo naslednje:
The individual components of the endpoint were not significantly increased.
Posamezni komponenti opazovanega dogodka nista bili pomembno povečani.
Having reviewed the PRAC recommendation, the CHMP agreed with the overall scientific conclusions and grounds for recommendation.
Po pregledu priporočila odbora PRAC se je odbor CHMP strinjal s splošnimi znanstvenimi zaključki in razlogi za priporočilo.
An additional risk minimisation activity was required by the PRAC.
Odbor PRAC je zahteval dodatno ukrepanje za zmanjševanje tveganja.
Overall conclusion
Splošni zaključek
Other factors could not be directly related to a higher CV risk.
Drugih dejavnikov ni mogoče neposredno povezati z večjim kardiovaskularnim tveganjem.
• Concomitant use of grapefruit juice is now not recommended due to the potential for a pharmacokinetic interaction resulting in increased exposure to ivabradine.
• sočasna uporaba soka grenivke zdaj ni priporočena zaradi morebitne farmakokinetične interakcije, ki povzroči povečano izpostavljenost ivabradinu.
None of the factors identified in the SIGNIFY study had an impact on the beneficial effect of ivabradine observed in the SHIFT study.
Noben od dejavnikov, ki so jih ugotovili v študiji SIGNIFY, ni vplival na koristen učinek ivabradina, ki so ga opazili v študiji SHIFT.
In addition, the higher dose of 10 mg could clarify the higher incidence of bradycardia during the SIGNIFY study in comparison to other large studies with ivabradine, BEAUTIFUL and SHIFT.
Poleg tega bi lahko z večjim 10-miligramskim odmerkom pojasnili večjo incidenco bradikardije med študijo SIGNIFY v primerjavi z drugima velikima študijama z ivabradinom, BEAUTIFUL in SHIFT.
Given that the subgroup of symptomatic angina patients may correspond to the population of patients for whom one of the therapeutic indications for ivabradine is currently approved, the European Commission initiated on 8 May 2014 a procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004 and requested the Agency to assess the above concerns and their impact on the benefit
Ker bi lahko podskupina bolnikov s simptomatsko angino pektoris ustrezala populaciji bolnikov, za katero je trenutno odobrena ena od terapevtskih indikacij ivabradina, je Evropska komisija 8. maja 2014 sprožila postopek v skladu s členom 20 Uredbe (ES) št. 726/2004 in agencijo zaprosila, naj oceni zgoraj navedene pomisleke ter njihov vpliv na razmerje med tveganji in koristmi zdravil Procoralan in Corlentor, odobrenih po decentraliziranem postopku.
Also a lower dose and different titration method was used in the SHIFT study when compared to the SIGNIFY study.
Prav tako sta bila v študiji SHIFT uporabljena manjši odmerek in druga metoda titracije kot v študiji SIGNIFY.
The CHMP considered it necessary to introduce a statement in section 4.8 of the Summary of Product Characteristics reflecting the incidence of atrial fibrillation in the SIGNIFY study.
Odbor CHMP je menil, da je treba v poglavje 4.8 povzetka glavnih značilnosti zdravila vključiti izjavo, povezano z incidenco atrijske fibrilacije v študiji SIGNIFY.
If atrial fibrillation develops during treatment, the benefits and risks of continued treatment with ivabradine should be carefully reconsidered.
Če se med zdravljenjem razvije atrijska fibrilacija, je treba skrbno pretehtati koristi in tveganja nadaljevanja zdravljenja z ivabradinom;
In the whole population (n=19102), ivabradine did not significantly affect the primary composite endpoint (PCE) or its individual components (CV death and non-fatal myocardial infarction).
V celotni populaciji (n = 19102) ivabradin ni pomembno vplival na primarni sestavljeni opazovani dogodek (PCE) ali njegovi posamezni komponenti (kardiovaskularna smrt in nesmrtni miokardni infarkt).
• Warnings added on measurement of heart rate, lack of benefit on clinical outcomes, and atrial fibrillation.
• dodana so opozorila glede meritve srčnega utripa, pomanjkanja koristi pri kliničnih izidih in atrijske fibrilacije;
The MAH is requested to submit within the agreed timelines, the final study protocol of the drug utilisation study.
Imetnika dovoljenja za promet z zdravilom so prosili, naj končni protokol študije o uporabi zdravila predloži v dogovorjenem roku.
Given the importance of ensuring that patient are not exposed to higher than recommended dose of ivabradine, the currently existing warning on concomitant intake of grapefruit juice should be strengthened to avoid a potential pharmacokinetic interaction.
Glede na pomembnost zagotavljanja, da bolniki niso izpostavljeni odmerkom, večjim od priporočenega odmerka ivabradina, je treba trenutno opozorilo o sočasnem vnosu soka grenivke okrepiti, da se prepreči morebitna farmakokinetična interakcija.
• The PRAC reviewed all data presented by the MAH on the safety and efficacy of ivabradine, including the results of the SIGNIFY study, as well as the views expressed by the cardiovascular scientific advisory group.
• odbor PRAC je pregledal vse podatke o varnosti ter učinkovitosti ivabradina, vključno z rezultati študije SIGNIFY, ki jih je predstavil imetnik dovoljenja za promet z zdravilom, in mnenja kardiovaskularne znanstvene svetovalne skupine;
Therefore it is considered that overall, the results of the SIGNIFY study do not impact on the heart failure indication.
Zato menijo, da rezultati študije SIGNIFY na splošno niso vplivali na indikacijo srčnega popuščanja.
The PRAC is of the opinion that the higher than approved dose used in the SIGNIFY study does not fully explain these findings.
Odbor je menil, da z odmerkom, večjim od odobrenega, ki je bil uporabljen v študiji SIGNIFY, ni mogoče popolnoma razložiti teh ugotovitev;
Therefore it is justified that ivabradine is discontinued or down titrated if the heart rate falls under 50 bpm.
Zato je upravičeno, da se uporaba ivabradina prekine ali zmanjša njegov odmerek, če srčni utrip pade pod 50 udarcev/min.
On 30 April 2014, the EMA received from the MAH a communication on the preliminary results of the SIGNIFY3 study.
Agencija EMA je 30. aprila 2014 od imetnika dovoljenja za promet z zdravilom prejela dopis s prvotnimi rezultati študije SIGNIFY3.
Scientific discussion
Znanstvena razprava
In another clinical study evaluating the impact of grapefruit juice on ivabradine pharmacokinetics, an intake of 600 ml given as 200 ml three times a day for 3 days a moderate interaction level was observed with a 2.3-fold increase in ivabradine exposure.
V drugi klinični študiji, ki je ocenjevala vpliv soka grenivke na farmakokinetiko ivabradina (skupno 600 ml v odmerkih 200 ml trikrat na dan tri dni zapored), so opazili zmerno stopnjo interakcije z 2,3-kratnim povečanjem izpostavljenosti ivabradinu.
The safety profile was dominated by adverse reactions already described for the product, notably all forms of bradycardia (17.9% ivabradine vs 2.1% placebo) and phosphenes (5.3% ivabradine vs 0.5% placebo).
Varnostni profil je večinoma vključeval neželene učinke, ki so že opisani v informacijah o zdravilu, predvsem vse vrste bradikardije (17,9 % za ivabradin in 2,1 % za placebo) in fosfene (5,3 % za ivabradin in 0,5 % za placebo).
Atrial fibrillation (AF) occurred in 5.3% of patients on ivabradine vs. 3.8% of patients on placebo.
Atrijska fibrilacija (AF) se je pojavila pri 5,3 % bolnikov, zdravljenih z ivabradinom, in 3,8 % bolnikov s placebom.
This is further supported by some of the data indicating that a heart rate <50 bpm is associated with a trend toward a higher CV risk.
To dodatno podpirajo nekateri podatki, ki kažejo, da je srčni utrip < 50 udarcev/min, povezan s trendom večjega kardiovaskularnega tveganja.
Due to the fact that the higher than approved dose used in the SIGNIFY study did not fully explain the findings of the study, it was considered key to benefit-risk balance to assess the effectiveness of the new risk minimisation measures and therefore this drug utilisation study is imposed as a condition to the marketing authorisation.
Ker z večjim odmerkom od odobrenega, ki je bil uporabljen v študiji SIGNIFY, ni bilo mogoče popolnoma razložiti ugotovitev študije, so menili, da je za razmerje med tveganji in koristmi ključna ocena učinkovitosti novih ukrepov za zmanjševanje tveganja, zato je izvedba te študije o uporabi zdravila pogoj za izdajo dovoljenja za promet z zdravilom.
In angina, the usual recommended starting dose of ivabradine is 5 mg twice daily (b.i.d.).
Običajni priporočeni začetni odmerek ivabradina pri angini pektoris je 5 mg dvakrat na dan (b.i.d.).
This study used doses of ivabradine higher than the currently recommended in the product information (starting dose in SIGNIFY: 7.5 mg twice daily [5 mg twice daily if age>75 years], that could be increased up to 10 mg twice daily).
V tej študiji so uporabili odmerke ivabradina, ki so večji od trenutno priporočenih odmerkov v informacijah o zdravilu (začetni odmerek v študiji SIGNIFY: 7,5 mg dvakrat na dan (5 mg dvakrat na dan, če je bila starost > 75 let), ki ga je bilo mogoče povečati do 10 mg dvakrat na dan).
This will be a multinational retrospective cohort study that will collect data from medical record abstraction (chart review) for patients with chronic stable angina pectoris initiating treatment with ivabradine in routine clinical practice in selected European countries.
To bo multinacionalna retrospektivna kohortna študija, ki bo zbrala podatke iz izvlečkov zdravniških kartotek (pregled kartotek) pri bolnikih s kronično stabilno angino pektoris, ki začnejo zdravljenje z ivabradinom v redni klinični praksi v izbranih evropskih državah.
Grounds for the recommendation
Podlaga za priporočilo
Patients exposed to 10 mg dose versus not exposed to 10 mg showed a higher risk for bradycardia (E=2.54 [1.54-4.82]), observation supported by data from two small parallel studies also using the 10 mg dose.
Pri bolnikih, izpostavljenih odmerku 10 mg, so v primerjavi z bolniki, ki temu odmerku niso bili izpostavljeni, pokazali povečano tveganje bradikardije (E = 2,54 (1,54-4,82)), kar so podprli podatki iz dveh manjših vzporednih študij, ki sta prav tako vključevali odmerek 10 mg.
• The PRAC further considered data on the incidence of atrial fibrillation, which is higher than previously recognised, and concluded that ivabradine treated patients should be monitored for the occurrence of atrial fibrillation to minimise the risk of atrial fibrillation.
• odbor PRAC je nadalje obravnaval podatke o incidenci atrijske fibrilacije, ki je večja, kot so menili prej, in sklenil, da je treba bolnike, zdravljene z ivabradinom, spremljati za pojav atrijske fibrilacije, da se zmanjša tveganje atrijske fibrilacije.
There was no significant difference in the incidence of the primary endpoint between the ivabradine group and the placebo group (6.8% and 6.4%, respectively; HR=1.08, 95% CI [0.96 -1.20]; p=0.2).
V incidenci primarnega opazovanega dogodka med skupino z ivabradinom in skupino s placebom ni bilo nobene pomembne razlike (6,8 % oziroma 6,4 %, razmerje tveganja = 1,08, 95-% IZ (0,961,20), p = 0,2).
As a precaution, up-titration should only occur if the initial dose is well tolerated and the resting heart rate remains above 60 bpm.
Kot previdnostni ukrep se sme odmerek povečati samo, če bolnik začetni odmerek dobro prenaša in srčni utrip v mirovanju ostane nad 60 udarcev/min.
However, in the pre-specified subgroup of symptomatic angina patients (n=12049), a statistically significant increase in PCE was observed (HR=1.18; 95%CI [1.03-1.35]).
Vendar so pri vnaprej opredeljeni podskupini bolnikov s simptomatsko angino pektoris (n = 12049) opazili statistično pomembno povečanje PCE (razmerje tveganja = 1,18; 95-% IZ (1,03-1,35).
The MAH shall distribute a Direct Healthcare Professional Communication (DHPC) to inform prescribers of the amendments to the product information.
Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom bo razdelil dopis za neposredno komunikacijo z zdravstvenimi delavci, s katerim bodo zdravniki, ki bodo zdravila predpisovali, obveščeni o spremembah informacij o zdravilu.
• The PRAC considered that the increased risks observed can be minimised by reinforcing the recommendation not to exceed the authorised posology, excluding patients with a resting heart rate < 70 bpm who are likely to be at greater risk, recommending discontinuation of treatment in the absence of improvement in angina symptoms within 3 months and contraindicating concomitant use of verapamil and diltiazem.
• odbor PRAC je menil, da je mogoče opažena povečana tveganja zmanjšati z okrepitvijo priporočil, naj se ne preseže odobreno odmerjanje, se izključijo bolniki s srčnim utripom v mirovanju < 70 udarcev/min, ki bodo verjetno izpostavljeni večjemu tveganju, se prekine zdravljenje, če ne pride do izboljšanja simptomov angine pektoris v treh mesecih, in se vključi kontraindikacija za sočasno zdravljenje z verapamilom ter diltiazemom;
The beneficial effect of symptomatic improvement of angina is considered of clinical relevance.
Koristen učinek simptomatskega izboljšanja angine pektoris je klinično pomemben.
Ivabradine is a heart rate lowering agent with specific effect on the sinus node with no effects on intra-atrial, atrioventricular or intraventricular conduction times, myocardial contractility or ventricular repolarisation.
Ivabradin je učinkovina za upočasnitev srčnega utripa s posebnim učinkom na sinuatrialni nodus in brez učinkov na čas intraatrijskega, atrioventrikularnega ali intraventrikularnega prevajanja, kontraktilnost miokardija ali ventrikularno repolarizacijo.
• In symptomatic treatment of chronic stable angina pectoris, treatment should only be initiated in patients with HR ≥ 70 bpm.
• pri simptomatskem zdravljenju kronične stabilne angine pektoris se sme zdravljenje začeti samo pri bolnikih s srčnim utripom  70 udarcev/min.
Several pre-specified subgroup analyses were performed and the only significant interaction identified was in the incidence of the primary composite endpoint in the angina Canadian Cardiovascular Society (CCS) class ≥ II patients.
Opravili so mnoge analize vnaprej opredeljenih podskupin; edina pomembna interakcija je bila incidenca primarnega sestavljenega opazovanega dogodka pri bolnikih z angino pektoris razreda ≥ II po razvrstitvi kanadskega kardiovaskularnega združenja (CCS).
The potential impact of the SIGNIFY results in the heart failure indication was considered, but the two populations are substantially different in terms of underlying cardiac function and presence or absence of clinical heart failure.
Pretehtali so morebitni vpliv rezultatov študije SIGNIFY pri indikaciji srčnega popuščanja, vendar sta se populaciji pomembno razlikovali glede na osnovno delovanje srca in prisotnost ali odsotnost kliničnega srčnega popuščanja.
Procoralan and Corlentor (both containing ivabradine) were granted a marketing authorisation in October 2005 for the indication “symptomatic treatment of chronic stable angina pectoris in patients with normal sinus rhythm, who have a contraindication or intolerance for beta-blockers”.
Zdravili Procoralan in Corlentor (ki vsebujeta ivabradin) sta oktobra 2005 pridobili dovoljenje za promet za indikacijo „simptomatsko zdravljenje kronične stabilne angine pektoris pri bolnikih z normalnim sinusnim ritmom, pri katerih so betaadrenergični antagonisti kontraindicirani ali jih ne prenašajo.“
• The PRAC also noted a small but significant increase of the combined risk of cardiovascular death and non-fatal myocardial infarction in a subgroup of symptomatic angina patients in the SIGNIFY study.
• odbor PRAC je v študiji SIGNIFY ugotovil tudi majhno, vendar pomembno povečanje kombiniranega tveganja kardiovaskularne smrti in nesmrtnega miokardnega infarkta pri podskupini bolnikov s simptomatsko angino pektoris.
• The PRAC noted that the data from the SIGNIFY study showed that ivabradine does not have a beneficial effect on cardiovascular outcomes in coronary artery patients without clinical heart failure, and therefore its use is only beneficial for symptomatic treatment.
• odbor PRAC je ugotovil, da podatki iz študije SIGNIFY kažejo, da ivabradin nima koristnega učinka na kardiovaskularne izide pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo brez kliničnega srčnega popuščanja, zato je njegova uporaba koristna samo za simptomatsko zdravljenje;
The PRAC has therefore recommended the variation to the terms of the marketing authorisation for Corlentor and Procoralan.
Posledično je odbor PRAC priporočil spremembo pogojev dovoljenja za promet z zdraviloma Procoralan in Corlentor.