natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Normally, the study should include at least three dose levels and a concurrent control.
Če ni dovolj samcev, na primer zaradi pogina samcev pred parjenjem, se lahko samci, ki so se že parili, sparijo (1:1) z drugimi samicami, tako da so vse samice sparjene.
When selecting appropriate dose levels, the investigator should consider all available information, including the dosing information from previous studies, TK data from pregnant or non-pregnant animals, the extent of lactational transfer, and estimates of human exposure.
Dan 0 brejosti je opredeljen kot dan, na katerega so potrjeni dokazi o parjenju (je opažen vaginalni čep ali seme).
If TK data are available which indicate dose-dependent saturation of TK processes, care should be taken to avoid high dose levels which clearly exhibit saturation, provided of course, that human exposures are expected to be well below the point of saturation.
Živali je treba ločiti takoj, ko so najdeni dokazi o kopulaciji.
In such cases, the highest dose level should be at, or just slightly above the inflection point for transition to nonlinear TK behaviour.
Če po dveh tednih ni prišlo do parjenja, je treba živali ločiti brez nadaljnje priložnosti za parjenje.
In the absence of relevant TK data, the dose levels should be based on toxic effects, unless limited by the physical/chemical nature of the test chemical.
Sparjeni pari morajo biti jasno označeni v podatkih.
If dose levels are based on toxicity, the highest dose should be chosen with the aim to induce some systemic toxicity, but not death or severe suffering of the animals.
Velikost legla
A descending sequence of dose levels should be selected in order to demonstrate any dose-related effect and to establish NOAELs or doses near the limit of detection that would allow for derivation of a benchmark dose for the most sensitive endpoint(s).
Četrti dan po skotitvi se lahko velikost vsakega legla prilagodi z naključno izločitvijo odvečnih mladičev, da bi se dobilo, če je to mogoče, pet samcev in pet samic na leglo.
To avoid large dose spacing between NOAELs and LOAELs, two- or four-fold intervals are frequently optimal.
Kadar zaradi števila mladih samcev in samic ni mogoče, da bi jih bilo v vsakem zarodu po pet na spol, je sprejemljiva tudi delna prilagoditev (na primer, šest samcev in štiri samice).
The addition of a fourth test group is often preferable to using a very large interval (e.g. more than a factor of 10) between doses.
Izbor mladičev za študije po odstavitvi (glej sliko 1)
Except for treatment with the test chemical, animals in the control group are handled in an identical manner to the test group subjects.
Ob odstavitvi (okrog 21. poporodnega dne) se iz vseh razpoložljivih legel do 20 mladičev na vsako skupino odmerka in kontrolno skupino izbere za nadaljnje preiskave in vzdržuje do spolne zrelosti (razen če je preskušanje potrebno prej).
This group should be untreated or sham-treated or a vehicle-control group if a vehicle is used in administering the test chemical.
Mladiči se izberejo naključno, vključiti pa se ne smejo očitni spački (živali s telesno težo, ki je več kot dva standardna odklona manjša od povprečne telesne teže mladičev iz zadevnega legla), saj najverjetneje ne bodo reprezentativni za tretirano skupino.
If a vehicle is used, the control group should receive the vehicle in the highest volume used.
poporodni dan so izbrani mladiči F1 naključno razporejeni v eno od treh kohort živali, kot sledi:
Limit test
Kohorta 1 (1A in 1B) Preskušanje strupenosti za razmnoževanje/razvoj
If there is no evidence of toxicity at a dose of at least 1000 mg/kg body weight/day in repeat-dose studies, or if toxicity would not be expected based upon data from structurally- and/or metabolically-related chemicals, indicating similarity in the in vivo/in vitro metabolic properties, a study using several dose levels may not be necessary.
Kohorta 2 (2A in 2B) Preskušanje razvojne nevrotoksičnosti
In such cases, the Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study could be conducted using a control group and a single dose of at least 1000 mg/kg body weight/day.
Kohorta 3 Preskušanje razvojne imunotoksičnosti
However, should evidence for reproductive or developmental toxicity be found at this limit dose, further studies at lower dose levels will be required to identify a NOAEL.
Kohorta 1A En samec in ena samica/leglo/skupino (20/spol/skupino):
PROCEDURES
Kohorta 1B En samec in ena samica/leglo/skupino (20/spol/skupino):
Exposure of offspring
prednostni izbor za nadaljnjo oceno sposobnosti razmnoževanja s parjenjem živali F1, ko se ocenjuje (glej Smernico OECD št. 117 (39)), in za pridobivanje dodatnih histopatoloških podatkov v primeru domnevno strupenih snovi za razmnoževanje ali domnevnih povzročiteljev endokrinih motenj oziroma v primeru, ko so rezultati iz kohorte 1A dvoumni.
Dietary exposure is the preferred method of administration.
Kohorta 2A skupno 20 mladičev na skupino (10 samcev in 10 samic na skupino; en samec ali ena samica na leglo), dodeljenih za preskušanje za nevrološko-vedenjske motnje, ki mu sledi nevrohistopatološka ocena kot odraslih.
If gavage studies are performed, it should be noted that the pups will normally only receive test chemical indirectly through the milk, until direct dosing commences for them at weaning.
Kohorta 2B skupno 20 mladičev na skupino (10 samcev in 10 samic na skupino; en samec ali ena samica na leglo), dodeljenih za nevrohistopatološko oceno ob odstavitvi (21. ali 22. poporodni dan).
In diet or drinking water studies, the pups will additionally receive test chemical directly when they commence eating for themselves during the last week of the lactation period.
Če živali ni dovolj, je treba dati prednost dodelitvi živali kohorti 2A.
Modifications to the study design should be considered when excretion of the test chemical in milk is poor and where there is lack of evidence for a continuous exposure of the offspring.
Kohorta 3 skupno 20 mladičev na skupino (10 samcev in 10 samic na skupino; en na leglo, če je mogoče).
In these cases, direct dosing of pups during the lactation period should be considered based on available TK information, offspring toxicity or changes in bio-markers (3) (4).
Morda bodo potrebni dodatni mladiči iz kontrolne skupine, ki bodo živali pozitivne kontrole v preskusu protitelesnega odziva na osnovi T-celic (TDAR) na 56. poporodni dan ± 3 dnevi.
Careful consideration of benefits and disadvantages should be made prior to conducting direct-dosing studies on nursing pups (5).
Če v leglu ni dovolj mladičev za vse kohorte, ima prednost kohorta 1, saj jo je mogoče razširiti na produkcijo generacije F2.
Dosing schedule and administration of doses
V primeru posebnih okoliščin, npr. če je kemikalija domnevno strupena za živčevje, imunski sistem ali razmnoževanje, se lahko kateri koli kohorti dodelijo dodatni mladiči.
Some information on oestrous cycles, male and female reproductive tract histopathology and testicular/epididymal sperm analysis may be available from previous repeat-dose toxicity studies of adequate duration.
Ti mladiči se lahko uporabijo za preiskave ob različnih časovnih točkah ali za ocenjevanje dodatnih končnih točk.
The duration of the pre-mating treatment in the Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study is therefore aimed at the detection of effects on functional changes that may interfere with mating behaviour and fertilisation.
Na mladičih, ki niso dodeljeni v kohorte, se bodo opravile klinične biokemijske preiskave (odstavek 55) in opravljena bo makroskopska obdukcija (odstavek 68).
The pre-mating treatment should be sufficiently long to achieve steady-state exposure conditions in P males and females.
Drugo parjenje starševskih (P) živali
A 2-week pre-mating treatment for both sexes is considered adequate in most cases.
Za starševske (P) živali drugo parjenje običajno ni priporočeno, saj se zaradi tega izgubijo pomembne informacije o številu vgnezditev (in s tem podatki o izgubah po vgnezditvi in ob kotitvi) za prvo leglo.
For females, this covers 3-4 complete oestrous cycles and should be sufficient to detect any adverse effects on cyclicity.
Potreba po preverjanju ali pojasnjevanju učinka pri izpostavljenih samicah bi bila bolje izpolnjena z razširitvijo študije na parjenje generacije F1.
For males, this is equivalent to the time required for epididymal transit of maturing spermatozoa and should allow the detection of post-testicular effects on sperm (during the final stages of spermiation and epididymal sperm maturation) at mating.
Vendar pa drugo parjenje starševskih (P) samcev z netretiranimi samicami vedno predstavlja možnost, da se razjasnijo dvoumni rezultati ali nadalje opredelijo učinki na plodnost, ugotovljeni pri prvem parjenju.
At the time of termination, when testicular and epididymal histopathology and analysis of sperm parameters are scheduled, the P and F1 males, will have been exposed for at least one entire spermatogenic process ((6) (7) (8) (9) and OECD Guidance Document 151(40)).
OPAZOVANJA ŽIVIH ŽIVALI
Pre-mating exposure scenarios for males could be adapted if testicular toxicity (impairment of spermatogenesis) or effects on sperm integrity and function have been clearly identified in previous studies.
Pri starševskih (P) živalih in izbranih živalih F1 se splošno klinično opazovanje opravi enkrat dnevno.
Similarly, for females, known effects of the test chemical on the oestrous cycle and thus sexual receptivity, may justify different pre-mating exposure scenarios.
V primeru odmerjanja z gavažo je treba klinična opazovanja izvesti pred odmerjanjem in po njem (za morebitne znake strupenosti, povezane z najvišjo koncentracijo plazme).
In special cases it may be acceptable that treatment of the P females is initiated only after a sperm-positive smear has been obtained (see OECD Guidance Document 151(40)).
Zabeležijo se bistvene vedenjske spremembe, znaki težke ali podaljšane kotitve in vsi znaki strupenosti.
Once the pre-mating dosing period is established, the animals should be treated with the test chemical continuously on a 7-days/week basis until necropsy.
Dvakrat dnevno, ob koncu tedna pa enkrat dnevno, je treba vse živali opazovati za ugotavljanje hude strupenosti, obolevnosti in smrtnosti.
All animals should be dosed by the same method.
Poleg tega se podrobnejši pregled vseh starševskih (P) živali in živali F1 (po odstavitvi) izvede enkrat tedensko in se lahko primerno opravi takrat, ko se žival tehta, zaradi česar se zmanjša stres ob ravnanju z njo.
Dosing should continue during the 2-week mating period and, for P females, throughout gestation and lactation up to the day of termination after weaning.
Opazovanja je treba skrbno izvajati in beležiti z uporabo sistemov ocenjevanja, ki jih določi preskuševalni laboratorij.
Males should be treated in the same manner until termination at the time when the F1 animals are weaned.
Prizadevati si je treba, da so variacije v preskusnih pogojih čim manjše.
For necropsy, priority should be given to females which should be necropsied on the same/similar day of lactation.
Pozornost je med drugim treba posvetiti vsem spremembam na koži, dlaki, očeh in sluznicah, pojavu sekrecije in ekskrecije ter delovanju avtonomnega živčevja (npr. solzenje, piloerekcija, velikost zenic, nenormalen vzorec dihanja).
Necropsy of males can be spread over a larger number of days, depending on laboratory facilities.
Prav tako je treba zabeležiti spremembe vedenja, drže in odzivanja na ravnanje, pa tudi navzočnost kloničnih ali toničnih gibov, stereotipije (npr. čezmerno čiščenje, nenehno vrtenje v krogih) ali nenormalnega vedenja (npr. samopohaba, zadenjska hoja).
Unless already initiated during the lactation period, direct dosing of the selected F1 males and females should begin at weaning and continue until scheduled necropsy, depending on cohort assignment.
Telesna teža in poraba hrane/vode
For chemicals administered via the diet or drinking water, it is important to ensure that the quantities of the test chemical involved do not interfere with normal nutrition or water balance.
Starševske (P) živali se stehtajo prvi dan dajanja odmerkov in potem najmanj enkrat tedensko.
When the test chemical is administered in the diet, either a constant dietary concentration (ppm) or a constant dose level in terms of the body weight of the animal may be employed;
Poleg tega se starševske (P) samice med laktacijo tehtajo na iste dneve, kot poteka tehtanje mladičev iz njihovega zaroda (glej odstavek 44).
the option chosen should be specified.
Vse živali F1 se stehtajo posamično ob odstavitvi (21. poporodni dan) in potem najmanj enkrat tedensko.
When the test chemical is administered by gavage, the volume of liquid administered at one time should not normally exceed 1 ml/100 g body weight (0,4 ml/100 g body weight is the maximum for oil, e.g. corn oil).
Telesna teža se zabeleži tudi na dan nastopa pubertete (končano ločevanje prepucija ali pojav odprtja nožnice).
Except for irritant or corrosive chemicals, which will normally reveal exacerbated effects with higher concentrations, variability in test volume should be minimised by adjusting the concentration to ensure a constant volume at all dose levels.
Vse živali se stehtajo ob usmrtitvi.
The treatment should be given at similar times each day.
Med študijo se poraba hrane in vode (v primeru dajanja preskusne kemikalije z vodo) beleži vsaj enkrat tedensko na iste dneve kot telesna teža živali (razen med obdobjem sobivanja).
The dose to each animal should normally be based on the most recent individual bodyweight determination and adjusted at least weekly in adult males and adult non-pregnant females, and every two days in pregnant females and F1 animals when administered prior to weaning and during the 2 weeks following weaning.
Poraba hrane vsake kletke živali F1 se beleži tedensko, začne pa se z dodelitvijo zadevni kohorti.
If TK data indicate a low placental transfer of the test chemical, the gavage dose during the last week of pregnancy may have to be adjusted to prevent administration of an excessively toxic dose to the dam.
Pojatveni cikli
Females should not be treated by gavage, or any other route of treatment where the animal needs to be handled, on the day of parturition;
Predhodne informacije o učinkih na pojatveni cikel, povezanih s preskusno kemikalijo, so morda na voljo že iz prejšnjih študij strupenosti s ponavljajočim se odmerkom in se lahko uporabijo pri načrtovanju protokola za določeno preskusno kemikalijo za razširjeno enogeneracijsko študijo strupenosti za razmnoževanje.
omission of test chemical administration on that day is preferable to a disturbance of the birth process.
Običajno se ocenjevanje pojatvene cikličnosti (s citologijo nožnice) začne hkrati s tretiranjem in nadaljuje do potrditve o parjenju ali konca dvotedenskega obdobja parjenja.
Mating
Če so bili pri samicah opravljeni presejalni preskusi glede normalnosti pojatvenih ciklov pred tretiranjem, je nadaljevanje jemanja brisa nožnice koristno tudi po začetku tretiranja; če pa obstajajo pomisleki glede splošnih učinkov ob začetku tretiranja (na primer izrazito zmanjšana poraba hrane na začetku), se lahko živalim omogoči največ dvotedensko obdobje prilagajanja na tretiranje pred začetkom dvotedenskega obdobja jemanja brisov, ki mu sledi parjenje.
Each P female should be placed with a single, randomly selected, unrelated male from the same dose group (1:1 pairing) until evidence of copulation is observed or 2 weeks have elapsed.
Če se s tem obdobje tretiranja samic podaljša (tj. na štiritedensko tretiranje pred parjenjem), bi bilo morda treba nabaviti mlajše živali in podaljšati obdobje tretiranja samcev pred parjenjem.
If there are insufficient males, for example due to male death before pairing, then male(s) which have already mated may be paired (1:1) with a second female(s) such that all females are paired.
Med jemanjem celic nožnice/materničnega vratu je treba paziti, da ne pride do poškodb sluznice in posledično do namišljene brejosti (10) (11).
Day 0 of pregnancy is defined as the day on which mating evidence is confirmed (a vaginal plug or sperm are found).
Za vse samice F1 v kohorti 1A je brise nožnice treba pregledovati dnevno, po pojavu odprtja nožnice do prvega brisa s poroženelimi celicami, da bi določili časovni interval med tema dvema dogodkoma.
Animals should be separated as soon as possible after evidence of copulation is observed.
Pojatvene cikle vseh samic F1 v kohorti 1A je prav tako treba spremljati dva tedna, s pričetkom okoli 75. poporodnega dne.
If mating has not occurred after 2 weeks, the animals should be separated without further opportunity for mating.
Če bo potrebno parjenje generacije F1, je treba citologijo nožnice v kohorti 1B spremljati od časa parjenja do odkritja dokazov o parjenju.
Mating pairs should be clearly identified in the data.
Parjenje in brejost
Litter size
Poleg standardnih končnih točk (npr. telesna teža, poraba hrane, klinična opazovanja vključno s preverjanjem smrtnosti/obolevnosti) je treba zabeležiti datume parjenja, datum oploditve in datum kotitve ter izračunati predkoitalni interval (od parjenja do oploditve) in trajanje brejosti (od oploditve do kotitve).
On day 4 after birth, the size of each litter may be adjusted by eliminating extra pups by random selection to yield, as nearly as possible, five males and five females per litter.
V času pričakovane kotitve je treba starševske (P) samice skrbno pregledati za morebitne znake distocije.
Whenever the number of male or female pups prevents having five of each sex per litter, partial adjustment (for example, six males and four females) is acceptable.
Morebitne nepravilnosti pri gnezdenju ali dojenju je treba zabeležiti.
Selection of pups for post-weaning studies (see Figure 1)
Dan kotitve je dan laktacije 0 za mater in poporodni dan 0 za potomce.
At weaning (around PND 21) pups from all available litters up to 20 per dose and control group are selected for further examinations and maintained until sexual maturation (unless earlier testing is required).
Namesto tega lahko vse primerjave temeljijo tudi na postkoitalnem obdobju, da ne bi prišlo do zamenjave podatkov o poporodnem razvoju zaradi razlik v času trajanja brejosti;
Pups are selected randomly, with the exception that obvious runts (animals with a body weight more than two standard deviations below the mean pup weight of the respective litter) should not be included, as they are unlikely to be representative of the treatment group.
treba pa je zabeležiti tudi čas kotitve.
On PND 21, the selected F1 pups are randomly assigned to one of three cohorts of animals, as follows:
To je pomembno zlasti, kadar preskusna kemikalija vpliva na trajanje brejosti.
Cohort 1 (1A and 1B) Reproductive/developmental toxicity testing
Parametri pri potomcih
Cohort 2 (2A and 2B) Developmental neurotoxicity testing
Vsak zarod je treba proučiti čim prej po skotitvi (poporodni dan 0 ali 1. poporodni dan) ter ugotoviti število in spol mladičev, število mrtvorojenih in živorojenih živali ter navzočnost večjih nepravilnosti (navzven vidne nepravilnosti, vključno z razcepljenim nebom, podkožne krvavitve, neobičajna barva ali struktura kože, prisotnost popkovine, pomanjkanje mleka v želodcu, prisotnost suhih izločkov).
Cohort 3 Developmental immunotoxicity testing
Poleg tega mora biti v okviru prve klinične preiskave novorojenih živali opravljena kvalitativna ocena telesne temperature, aktivnosti in odzivanja na ravnanje.
Cohort 1A One male and one female/litter/group (20/sex/group):
Mladiče, ki so najdeni mrtvi na poporodni dan 0 ali pozneje, je treba proučiti glede možnih okvar in vzroka smrti.
priority selection for primary assessment of effects upon reproductive systems and of general toxicity.
Žive mladiče je treba prešteti in posamično stehtati na poporodni dan 0 ali 1. poporodni dan ter redno tehtati pozneje, npr. vsaj na 4., 7., 14. in 21. poporodni dan.
Cohort 1B One male and one female/litter/group (20/sex/group):
Primerno starosti živali je treba klinične preglede ponoviti ob tehtanju potomcev oziroma pogosteje, če so bile ob kotitvi podane ugotovitve v zvezi s posameznimi primeri.
priority selection for follow-up assessment of reproductive performance by mating F1 animals, when assessed (see OECD Guidance Document 117(39)), and for obtaining additional histopathology data in cases of suspected reproductive or endocrine toxicants, or when results from cohort 1A are equivocal.
Opaženi znaki lahko vključujejo, niso pa omejeni na zunanje nepravilnosti, spremembe na koži, dlaki, očeh in sluznicah, pojav sekrecije in ekskrecije ter delovanje avtonomnega živčevja.
Cohort 2A Total of 20 pups per group (10 males and 10 females per group; one male or one female per litter) assigned for neurobehavioral testing followed by neurohistopathology assessment as adults.
Prav tako je treba zabeležiti spremembe vedenja, drže in odzivanja na ravnanje, pa tudi pojav kloničnih ali toničnih gibov, stereotipije ali nenormalnega vedenja.
Cohort 2B Total of 20 pups per group (10 males and 10 females per group; one male or one female per litter) assigned for neurohistopathology assessment at weaning (PND 21 or PND 22).
Zadnjično-genitalno razdaljo vsakega mladiča je treba izmeriti vsaj enkrat med poporodnim dnem 0 in 4. poporodnim dnem.
If there are insufficient numbers of animals, preference should be given to assign animals to Cohort 2A.
Podatke o telesni teži mladičev je treba zbrati na dan, ko se meri zadnjično-genitalna razdalja, slednjo pa je treba normirati na mero velikosti mladiča, po možnosti kubični koren telesne teže (12).
Cohort 3 Total of 20 pups per group (10 males and 10 females per group; one per litter, where possible).
Mladiče moškega spola je treba za prisotnost bradavic in bradavičnih kolobarjev pregledati na 12. ali 13. poporodni dan.
Additional pups may be required from the control group to act as positive control animals in the T-cell dependant antibody response assay (TDAR) at PND 56 ± 3.
Vsi izbrani mladiči F1 se dnevno pregledajo za ločitev prepucija od glavice penisa pri samcih oziroma pojav odprtja nožnice pri samicah, in sicer pred pričakovanim dnem teh končnih točk, da se ugotovi, ali do spolne zrelosti prihaja zgodaj.
Should there be an insufficient number of pups in a litter to serve all cohorts, the cohort 1 takes precedence, as it can be extended to produce an F2 generation.
Morebitne nepravilnosti genitalnih organov, kot so trajni vaginalni filament, hipospadija ali razcepljen penis, je treba zabeležiti.
Additional pups may be assigned to any of the cohorts in case of specific concern, e.g. if a chemical is suspected to be a neurotoxicant, immunotoxicant or reproductive toxicant.
Spolna zrelost živali F1 se primerja s fizičnim razvojem z določitvijo starosti in telesne teže ob ločitvi prepucija od glavice spolnega uda pri samcih oziroma pojavu vaginalne odprtine pri samicah (13).
These pups may be used for examinations at different timepoints or for the evaluation of supplementary endpoints.
Ocena morebitne razvojne nevrotoksičnosti (kohorti 2A in 2B)
Pups not assigned to cohorts will be submitted to clinical biochemistry (paragraph 55) and gross necropsy (paragraph 68).
Za oceno nevrotoksičnosti je treba uporabiti deset samcev in deset samic kohorte 2A ter deset samcev in deset samic kohorte 2B (za vsako kohorto: 1 samec ali 1 samica na leglo; iz vsakega legla je naključno izbran vsaj 1 mladič).
Second mating of the P animals
Pri vsaki živali kohorte 2A se opravi ocena slušnega dražljaja, sklop funkcionalnih opazovanj, ocena motorične aktivnosti (glej odstavke 48–50) in nevropatološka ocena (glej odstavka 74–75).
A second mating is not normally recommended for the P animals, as it comes at the expense of losing important information on the number of implantation sites (and thus post-implantation and peri-natal loss data, indicators of a possible teratogenic potential) for the first litter.
Prizadevati si je treba, da so variacije pri vseh preskusnih pogojih čim manjše in niso sistematično povezane s tretiranjem.
The need to verify or elucidate an effect in exposed females would be served better by extending the study to include a mating of the F1 generation.
Med spremenljivkami, ki lahko vplivajo na vedenje, so jakost zvoka (npr. občasni hrup), temperatura, vlaga, osvetlitev, vonji, čas dneva in motnje iz okolja.