natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The assessment of each chemical should be based on a case by case basis, taking into account all available information, bearing in mind the function of the framework levels.
V tem temeljnem okviru je Hershbergerjev biološki preskus na ravni 3 kot preskus in vivo, ki zagotavlja podatke o enem samem endokrinem mehanizmu, tj. (anti)androgenosti.
Note 5:
Vključen naj bi bil v sistem preskusov in vitro in in vivo, s katerimi bi opredelili kemikalije, ki bi lahko vplivale na endokrini sistem, na podlagi tega pa bi bile opravljene ocene nevarnosti in tveganja za zdravje ljudi in okolje.
The framework should not be considered as all inclusive at the present time.
Zaradi prizadevanj za dobrobit živali v zvezi s postopkom kastracije je bil kot alternativni model za Hershbergerjev biološki preskus uporabljen nekastriran stimuliran odstavljen samec, da bi se izognili kastraciji.
At levels 3, 4 and 5 it includes assays that are either available or for which validation is under way.
Zato v to preskusno metodo ni bil vključen.
With respect to the latter, these are provisionally included.
Ker pa lahko uporaba te metode pripomore k dobrobiti živali in zagotovi informacije o drugih načinih delovanja, je vključena v Smernico OECD št. 115 (25).
Once developed and validated, they will be formally added to the framework.
Agonisti in antagonisti androgenov delujejo kot ligandi androgenskega receptorja in lahko aktivirajo oziroma zavirajo gensko prepisovanje, ki ga receptor nadzira.
Note 6:
Poleg tega nekatere kemikalije zavirajo pretvorbo testosterona v močnejši naravni androgen dihidrotestosteron v nekaterih tarčnih tkivih androgenov (zaviralci 5α-reduktaze).
OECD Environmental Health and Safety Publication Series on Testing and Assessment No 65.
Drugi kazalniki vključujejo aktivacijo presnove in njeno deaktivacijo po vstopu v telo, razporeditev kemikalij v tarčna tkiva in odstranitev iz telesa.
OECD Environmental Health and Safety Publication Series on Testing and Assessment No 66.
Zato je treba morebitno dejavnost kemikalije pregledati in vivo pod ustreznimi pogoji in izpostavljenostjo.
The postnatal ontogeny of rat uterine glands and age-related effects of 17b-estradiol.
Vrednotenje in vivo je manj kritično, če so znane lastnosti kemikalije glede absorpcije, porazdelitve, presnove in izločanja.
OECD Environmental Health and Safety Publication Series on Testing and Assessment No 67.
Od androgenov odvisna tkiva se na stimulacijo z androgeni odzovejo s hitro in bujno rastjo, zlasti pri kastriranih podganah moškega spola v obdobju okrog pubertete.
OECD Guideline for the testing of chemicals No 425.
Zato je različica preskusa s kastrirano podgano moškega spola v obdobju okrog pubertete, pri kateri se uporabi pet tarčnih tkiv, primerna za iskanje agonistov androgenov, antagonistov androgenov in zaviralcev 5α-reduktaze in vivo.
Guidance document on the recognition, assessment and use of clinical signs as humane endpoints for experimental animals used in safety evaluation.
Ta preskusna metoda temelji na protokolih iz validacijske študije OECD, ki so se izkazali za zanesljive in ponovljive v študijah znotraj laboratorija in med laboratoriji (4) (5) (6) (7) (8).
Environmental Health and Safety Monograph Series on Testing and Assessment No 19.
V tej preskusni metodi sta predstavljena postopka z androgenom in antiandrogenom.
Environmental Health and Safety Monograph Series on Testing and Assessment No 24.
Čeprav je bilo nekaj razlik v odmerku testosteron propionata, ki so ga različni laboratoriji v programu OECD za validacijo Hershbergerjevega biološkega preskusa uporabili za odkrivanje antiandrogenov (0,2 proti 0,4 mg/kg/d, podkožno injiciranje), med tema dvema različicama protokola ni bilo velike razlike glede zmožnosti zaznavanja šibkega ali močnega antiandrogenega delovanja.
Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes (OJ L 276, 20.10.2010, p.
Jasno je, da odmerek testosteron propionata ne sme biti tako velik, da bi blokiral učinke šibkih antagonistov androgenskega receptorja (AR) ali tako majhen, da bi se androgena tkiva odzvala z majhno rastjo tudi brez sočasne uporabe antiandrogena.
33).
Posamezna od androgenov odvisna tkiva ne rastejo samo zaradi androgenov, tj. na težo nekaterih tkiv lahko vplivajo tudi druge kemikalije, ne samo agonisti androgenov.
B.55 HERSHBERGER BIOASSAY IN RATS:
Vendar rast več tkiv hkrati dokazuje mehanizem, bolj značilen za androgene.
A SHORT-TERM SCREENING ASSAY FOR (ANTI)ANDROGENIC PROPERTIES
Antiandrogene kemikalije lahko delujejo kot antagonisti androgenskega receptorja ali zaviralci 5α-reduktaze.
This test method is equivalent to OECD Test Guideline (TG) 441 (2009).
Zaviralci 5α-reduktaze imajo različne učinke, ker je pretvorba v močnejši dihidrotestosteron različna od tkiva do tkiva.
One element of the activity was to develop a test guideline for the rat Hershberger Bioassay.
Antiandrogeni, ki zavirajo 5α-reduktazo, na primer finasterid, imajo v primerjavi z močnim antagonistom AR, kot je flutamid, izrazitejše učinke na ventralno prostato kot na druga tkiva.
After several decades of use by the pharmaceutical industry, this assay was first standardised by an official expert committee in 1962 as a screening tool for androgenic chemicals (2).
Ta razlika med odzivi tkiv se lahko uporabi za razlikovanje med načinom delovanja, pogojenim z androgenskim receptorjem, in načinom delovanja, pogojenim s 5α-reduktazo.
In 2001-2007, the rat Hershberger Bioassay has undergone an extensive validation programme including the generation of a Background Review Document (23), compilation of a detailed methods paper (3), development of a dissection guide (21) and the conduct of extensive intra- and interlaboratory studies to show the reliability and reproducibility of the bioassay.
Poleg tega je androgenski receptor evolucijsko povezan z receptorjem za druge steroidne hormone, nekateri drugi hormoni pa lahko pri velikih, suprafizioloških odmerkih vežejo in zavirajo učinke testosteron propionata, ki pospešujejo rast (13).
These validation studies were conducted with a potent reference androgen (testosterone propionate (TP)), two potent synthetic androgens (trenbolone acetate and methyl testosterone), a potent antiandrogenic pharmaceutical (flutamide), a potent inhibitor of the synthesis (finasteride) of the natural androgen (dihydrotestosterone-DHT), several weakly antiandrogenic pesticides (linuron, vinclozolin, procymidone, p,p' DDE), a potent 5α reductase inhibitor (finasteride) and two known negative chemicals (dinitrophenol and nonylphenol) (4) (5) (6) (7) (8).
Verjetno je tudi, da bi lahko povečana presnova steroidov in posledično znižanje serumskega testosterona vplivalo na manjšo rast od androgenov odvisnih tkiv.
This test method is the outcome of the long historical experience with the bioassay and the experience gained during the validation test programme and the results obtained therein.
Zato je treba pozitiven rezultat Hershbergerjevega biološkega preskusa običajno oceniti na podlagi analize, ki temelji na pristopu tehtnosti dokazov, vključno s preskusi in vitro, kot so preskusi vezave na androgenske in estrogenske receptorje (AR in ER) ter ustreznimi preskusi aktivacije prepisovanja, ali na podlagi drugih preskusov in vivo, ki proučujejo podobna tarčna tkiva androgenov, kot so preskus na samcu v puberteti, 15-dnevni preskus na nekastriranem odraslem samcu ali 28-dnevne oziroma 90-dnevne študije s ponavljajočimi se odmerki.
The Hershberger Bioassay is a short-term in vivo screening test using accessory tissues of the male reproductive tract.
Izkušnje kažejo, da so ksenobiotični antiandrogeni pogostejši od ksenobiotičnih androgenov.
The assay originated in the 1930s and was modified in the 1940s to include androgen-responsive muscles in the male reproductive tract (2) (9-15).
Zato se pričakuje, da se bo Hershbergerjev biološki preskus najpogosteje uporabljal za odkrivanje antiandrogenov.
In the 1960s, over 700 possible androgens were evaluated using a standardised version of the protocol (2) (14), and use of the assay for both androgens and antiandrogens was considered a standard method in the 1960s (2) (15).
Postopek preskušanja za androgene pa bi bilo mogoče priporočiti za steroidne ali steroidom podobne kemikalije oziroma kemikalije, pri katerih pokazatelj morebitnih androgenih učinkov izhaja iz metod na ravni 1 ali 2 temeljnega okvira (Dodatek 2).
The current bioassay is based on the changes in weight of five androgen-dependent tissues in the castrate-peripubertal male rat.
Podobno lahko pri preskusih na ravni 5 opazimo prisotnost škodljivih učinkov, povezanih z (anti)androgenimi profili, zaradi česar je treba oceniti, ali kemikalija deluje z endokrinim načinom delovanja.
In the castrate-peripubertal male rat, these five tissues all respond to androgens with an increase in absolute weight.
Nadaljnje smernice o humanem ravnanju z živalmi je predložila OECD (17).
When these same tissues are stimulated to increase in weight by administration of a potent reference androgen, these five tissues all respond to antiandrogens with a decrease in absolute weight.
Kot pri vsakem biološkem preskusu, pri katerem se uporabljajo preskusne živali, je treba skrbno pretehtati nujnost izvedbe te študije.
The primary model for the Hershberger bioassay has been the surgically castrated peripubertal male, which was validated in Phases 1, 2 and 3 of the Hershberger validation programme.
Razloga za takšno odločitev sta lahko dva:
The Hershberger bioassay serves as a mechanistic in vivo screening assay for androgen agonists, androgen antagonists and 5a-reductase inhibitors and its application should be seen in the context of the “OECD Conceptual Framework for the Testing and Assessment of Endocrine Disrupting Chemicals” (Appendix 2).
visok potencial za izpostavljenost (raven 1 temeljnega okvira) ali pokazatelji (anti)androgenosti v preskusih in vitro (raven 2), ki utemeljujejo preiskave glede tega, ali se lahko takšni učinki pojavijo in vivo,
In this Conceptual Framework the Hershberger Bioassay is contained in Level 3 as an in vivo assay providing data about a single endocrine mechanism, i.e. (anti)androgenicity.
učinki, tipično povezani z (anti)androgenostjo v preskusih in vivo na ravni 4 ali 5, ki utemeljujejo preiskave določenega načina delovanja, npr. za ugotavljanje, ali so se učinki pojavili zaradi (anti)androgenega mehanizma.
It is intended to be included in a battery of in vitro and in vivo tests to identify chemicals with potential to interact with the endocrine system, ultimately leading to hazard and risk assessments for human health or the environment.
Hershbergerjev biološki preskus svojo občutljivost doseže z uporabo samcev z minimalno endogeno tvorbo androgenov.
Due to animal welfare concerns with the castration procedure, the intact (uncastrated) stimulated weanling male was sought as an alternative model for the Hershberger Bioassay to avoid the castration step.
Uporabijo se kastrirani samci, če je po kastraciji dovoljenega dovolj časa, da se tarčna tkiva zmanjšajo na minimalno in enotno osnovno težo.
The stimulated weanling test method was validated (24);
Pri odkrivanju morebitne androgene dejavnosti so zato prisotne nizke endogene koncentracije cirkulirajočih androgenov, os hipotalamus – hipofiza – spolne žleze tega učinka ne more izravnati prek povratnih mehanizmov, zmožnost odziva tkiva se poveča na največjo možno raven, začetna variabilnost teže tkiva pa se zmanjša na kar najnižjo raven.
however, in the validation studies, the weanling version of the Hershberger Bioassay did not appear to be able to consistently detect effects on androgen-dependent organ weights from weak anti-androgens at the doses tested.
Pri odkrivanju morebitne antiandrogene dejavnosti je enakomernejše pridobivanje teže tkiva mogoče s stimulacijo tkiv z referenčnim androgenom.
Therefore, it was not included in this test method.
Zato je za izvajanje Hershbergerjevega biološkega preskusa potrebnih samo 6 živali na vsako skupino odmerka, pri drugih preskusih z nekastriranimi samci v puberteti ali odraslimi samci pa se priporoča uporaba 15 samcev na vsako skupino odmerka.
However, recognising that its use may provide not only animal welfare benefits but also may provide information on other modes of action, it is available in OECD Guidance Document 115(25).
Kastracijo podgan moškega spola v obdobju okrog pubertete je treba opraviti na primeren način z uporabo odobrenih anestetikov in aseptično tehniko.
Androgen agonists and antagonists act as ligands for the androgen receptor and may activate or inhibit, respectively, gene transcription controlled by the receptor.
Prvih nekaj dni po operaciji je treba dajati analgetike, da bi odpravili nelagodje po operaciji.
In addition, some chemicals inhibit the conversion of testosterone to the more potent natural androgen dihydrotestosterone in some androgen target tissues (5a-reductase inhibitors).
Kastracija poveča natančnost preskusa pri odkrivanju šibkih androgenov in antiandrogenov, saj odstrani kompenzacijske endokrine povratne mehanizme, ki so prisotni pri nekastrirani živali in lahko oslabijo učinke danih androgenov in antiandrogenov, pa tudi veliko variabilnost koncentracij serumskega testosterona med osebki.
Such chemicals have the potential to lead to adverse health hazards, including reproductive and developmental effects.
Zato je zaradi kastracije potrebno manjše število živali za iskanje teh endokrinih dejavnosti.
Therefore, the regulatory need exists to rapidly assess and evaluate a chemical as a possible androgen agonist or antagonist or 5a-reductase inhibitor.
Pri odkrivanju morebitne androgene dejavnosti se preskusna kemikalija 10 zaporednih dni dnevno daje oralno z gavažo ali s podkožno injekcijo.
While informative, the affinity of a ligand for an androgen receptor as measured by receptor binding or transcriptional activation of reporter genes in vitro is not the only determinant of possible hazard.
Preskusne kemikalije se dajejo vsaj dvema tretiranima skupinama preskusnih živali, pri čemer se za vsako skupino uporabi ena velikost odmerka.
Other determinants include metabolic activation and deactivation upon entering the body, chemical distribution to target tissues, and clearance from the body.
Če se je v primerjavi s kontrolno skupino z nosilcem teža dveh ali več tarčnih organov živali v skupinah, ki so prejele preskusno kemikalijo, statistično značilno povečala, to pomeni, da je preskusna kemikalija pozitivna na morebitno androgeno dejavnost (glej odstavek 60).
This leads to the need to screen the possible activity of a chemical in vivo under relevant conditions and exposure.
Androgeni, kot je trenbolon, ki jih ni mogoče 5α-reducirati, imajo izrazitejše učinke na LABC in GP kot testosteron propionat, vendar bi se morala povečati teža vseh tkiv.
Therefore, the assay version, using the castrated peripubertal rat and the five target tissues in this assay, is appropriate for the in vivo screening of androgen agonists and antagonists and 5a-reductase inhibitors.
Stopnjevani odmerki preskusne kemikalije se dajejo vsaj trem tretiranim skupinam preskusnih živali, pri čemer se za vsako skupino uporabi ena velikost odmerka.
This test method is based on those protocols employed in the OECD validation study which have been shown to be reliable and reproducible in intra- and inter-laboratory studies (4)(5)(6)(7)(8).
OPIS METODE Izbira vrste in seva
Both androgen and antiandrogen procedures are presented in this test method.
V Hershbergerjevem biološkem preskusu se od 30. let prejšnjega stoletja običajno uporabljajo podgane.
Although there was some variation in the dose of TP used to detect antiandrogens in the OECD Hershberger Bioassay validation programme by the different laboratories (0,2 versus 0,4 mg/kg/d, subcutaneous injection) there was little difference between these two protocol variations in the ability to detect weak or strong antiandrogenic activity.
Čeprav je biološko možno, da bi bil odziv pri podganah in miših podoben, so na podlagi 70-letnih izkušenj s podganami za Hershbergerjev biološki preskus primernejše podgane.
However, it is clear that the dose of TP should not be too high to block the effects of weak androgen receptor (AR) antagonists or so low that the androgenic tissues display little growth response even without antiandrogen coadministration.
Če bo po Hershbergerjevem biološkem preskusu morda izvedena dolgotrajna večgeneracijska študija, bo tako mogoče v obeh študijah uporabiti živali iste vrste, seva in izvora.
The growth response of the individual androgen-dependent tissues is not entirely of androgenic origin, i.e. chemicals other than androgen agonists can alter the weight of certain tissues.
Ta protokol laboratorijem omogoča, da izberejo sev podgane za uporabo v preskusu; na splošno naj bi bil isti, kot ga je sodelujoči laboratorij že uporabljal.
However, the growth response of several tissues concomitantly substantiates a more androgen-specific mechanism.
Lahko se uporabijo običajno uporabljeni laboratorijski sevi podgan;
For example, high doses of potent oestrogens can increase the weight of the seminal vesicles;
ne sme se uporabiti sevov, ki dozorijo precej pozneje kot pri starosti 42 dni, ker zaradi kastracije teh samcev pri starosti 42 dni morda ne bi bilo mogoče merjenje teže glavice penisa, kar se lahko opravi šele, ko se kožica loči od spolnega uda.
however, the other androgen-dependent tissues in the assay do not respond in a similar manner.
Zato se sevi podgan Fisher 344 ne bi smeli uporabiti, razen izjemoma.
Antiandrogenic chemicals can act either as androgen receptor antagonists or 5a-reductase inhibitors.
Spolni razvoj seva podgan Fisher 344 poteka drugače kot pri drugih, običajno uporabljenih sevih, kot sta seva Sprague Dawley ali Wistar (16).
reductase inhibitors have a variable effect, because the conversion to more potent dihydrotestosterone varies by tissue.
Če bi bil uporabljen takšen sev, bi moral laboratorij podgane kastrirati, ko bi bile malo starejše, in dokazati občutljivost uporabljenega seva.
Antiandrogens that inhibit 5α-reductase, like finasteride, have more pronounced effects in the ventral prostate than other tissues as compared to a potent AR antagonist, like flutamide.
Laboratorij mora jasno utemeljiti izbiro seva podgan.
This difference in tissue response can be used to differentiate between AR mediated and 5α-reductase mediated modes of action.
Če bo po presejalni študiji izvedena študija s ponavljajočim se odmerkom po oralni poti, študija razmnoževanja in razvoja ali dolgoročna študija, je najbolje, da se v vseh študijah uporabijo živali istega seva in istega izvora.
In addition, the androgen receptor is evolutionarily related to that of other steroid hormones, and some other hormones, when administered at high, supraphysiological dosage levels, can bind and antagonise the growth-promoting effects of TP (13).
Vsi postopki morajo biti skladni z vsemi lokalnimi standardi za varstvo živali v laboratorijih.
Further, it also is plausible that enhanced steroid metabolism and a consequent lowering of serum testosterone could reduce androgen-dependent tissue growth.
Ti opisi oskrbe in ravnanja z živalmi so minimalni standardi, ki jih bodo nadomestili strožji lokalni predpisi, kot je Direktiva 2010/63/EU Evropskega parlamenta in Sveta z dne 22. septembra 2010 o zaščiti živali, ki se uporabljajo v znanstvene namene (26).
Therefore, any positive outcome in the Hershberger Bioassay should normally be evaluated using a weight of evidence approach, including in vitro assays, such as the AR and oestrogen receptor (ER) binding assays and corresponding transcriptional activation assays, or from other in vivo assays that examine similar androgen target tissues such as the male pubertal assay, 15-day intact adult male assay, or 28-day or 90-day repeat dose studies.
Ker so živali mlade in so podgane družabne živali, je zaželeno, da so nastanjene skupinsko in ne posamično.
Experience indicates that xenobiotic androgens are rarer than xenobiotic antiandrogens.
Z nastanitvijo dveh ali treh živali v vsako kletko živali ne bodo prenatrpane in pod s tem povezanim stresom, ki bi lahko vplival na hormonsko uravnavanje razvoja tkiv pomožnih spolnih organov.
The expectation then is that the Hershberger bioassay will be used most often for the screening of antiandrogens.
Kletke je treba temeljito očistiti, da se odstranijo morebitni kontaminanti, in jih razporediti tako, da so možni učinki zaradi njihovega položaja čim manjši.
However, the procedure to test for androgens could, nevertheless, be recommended for steroidal or steroid-like chemicals or for chemicals for which an indication of possible androgenic effects was derived from methods contained in Level 1 or 2 of the conceptual framework (Appendix 2).
Kletke primerne velikosti (~ 2000 kvadratnih centimetrov) bodo preprečile prenatrpanost.
Similarly, adverse effects associated with (anti)androgenic profiles may be observed in Level 5 assays, leading to the need to assess whether a chemical operates by an endocrine mode of action.
Živali je treba s humano metodo edinstveno označiti (npr. z ušesno znamko ali oznako).
It is acknowledged that all animal-based procedures should conform to local standards of animal care;
Metodo identifikacije je treba zabeležiti.
the descriptions of care and treatment set forth below are minimal performance standards, and will be superseded by local regulations such as Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes (26).
Laboratoriji, ki izvajajo Hershbergerjev biološki preskus, bi morali uporabljati laboratorijsko prehrano, ki jo običajno uporabljajo pri preskušanju kemikalij.
Further guidance of the humane treatment of animals is given by the OECD (17).
V validacijski študiji biološkega preskusa niso bili opaženi nobeni učinki ali variabilnost, ki bi jih lahko pripisali prehrani.
As in any bioassay using experimental animals, careful considerations should be given to the necessity to carry out this study.
Prehrano, ki se uporablja, je treba zabeležiti, vzorec laboratorijske prehrane pa shraniti za morebitno prihodnjo analizo.
Basically there may be two reasons for such a decision:
Merila uspešnosti za težo od androgenov odvisnih organov
high exposure potential (Level 1 of the Conceptual Framework) or indications for (anti)androgenicity in in vitro assays (Level 2) supporting investigations whether such effects may occur in vivo;
Med validacijsko študijo ni bilo nobenih dokazov, da zmanjšanje telesne teže vpliva na povečanje ali zmanjšanje teže tkiva pri tarčnih tkivih (tj. tistih, ki jih je treba v tej študiji stehtati).
effects consistent with (anti)androgenicity in Level 4 or 5 in vivo tests supporting investigations of the specific mode of action, e.g. to determine whether the effects were due to an (anti)androgenic mechanism.
Med različnimi sevi podgan, uspešno uporabljenimi v programu validacije, je teža od androgenov odvisnih organov večja pri težjih sevih podgan kot pri lažjih sevih.
The Hershberger Bioassay achieves its sensitivity by using males with minimal endogenous androgen production.
Zato merila uspešnosti Hershbergerjevega biološkega preskusa ne vključujejo absolutne pričakovane teže organov za pozitivne in negativne kontrolne vzorce.
This is achieved through the use ofcastrated males provided an adequate time after castration for the target tissues to regress to a minimal and uniform baseline weight is allowed.
Ker je koeficient variacije za tkivo obratno sorazmeren s statistično značilnostjo, merila uspešnosti za Hershbergerjev biološki preskus temeljijo na najvišjih vrednostih koeficienta variacije za vsako tkivo (tabela 1).
Thus, when screening of potential androgenic activity, there are low endogenous levels of circulating androgens, the hypothalamic — pituitary — gonad axis is rendered unable to compensate via feedback mechanisms, the ability of the tissues to respond is maximised, and the starting tissue weight variability is minimised.
Koeficienti variacije se izpeljejo iz validacijskih študij OECD.