natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The evaluation consists of observations to detect gross neurologic and behavioural abnormalities, including the assessment of physical development, behavioural ontogeny, motor activity, motor and sensory function, and learning and memory;
Utemeljitev mora vključevati razpoložljivost poporodnih nevrovedenjskih in nevropatoloških ocen za posamezne vrste.
and the evaluation of brain weights and neuropathology during postnatal development and adulthood.
Če že obstaja preskus, ki je povzročil zaskrbljenost, bi bilo treba razmisliti o uporabi vrste/seva, ki je povzročil zaskrbljenost.
When the test method is conducted as a separate study, additional available animals in each group could be used for specific neurobehavioral, neuropathological, neurochemical or electrophysiological procedures that may supplement the data obtained from the examinations recommended by this test method (16)(19)(20)(21).
Zaradi različne učinkovitosti različnih sevov podgan je treba dokazati, da je sev, ki je bil izbran za uporabo, ustrezno ploden in odziven.
The supplemental procedures can be particularly useful when empirical observation, anticipated effects, or mechanism/mode-of-action indicate a specific type of neurotoxicity.
Dokumentirati je treba zanesljivost in občutljivost drugih vrst za zaznavanje razvojne nevrotoksičnosti.
These supplemental procedures may be used in the dams as well as in the pups.
Nastanitveni in prehranjevalni pogoji
In addition, ex vivo or in vitro procedures may also be used, as long as these procedures do not alter the integrity of the in vivo procedures.
Temperatura v prostoru za preskusne živali mora biti 22 ± 3 °C.
PREPARATIONS FOR THE TEST
Čeprav mora biti relativna vlažnost vsaj 30 % in po možnosti ne presega 70 %, razen med čiščenjem prostora, mora biti cilj 50–60 %.
Selection of animal species
Osvetlitev mora biti umetna, pri čemer je zaporedje 12 ur svetlobe in 12 ur teme.
The preferred test species is the rat;
Ciklus osvetlitve se lahko pred parjenjem in med izvajanjem študije tudi obrne, da se izvede ocena funkcionalnih in vedenjskih končnih točk v obdobju teme (pri rdeči svetlobi), tj. ko so živali običajno aktivne (22).
other species can be used when appropriate.
Vse spremembe ciklusa svetlobe in teme morajo vključevati ustrezno aklimatizacijo, da se živalim omogoči prilagoditev na novi ciklus.
Note, however, the gestational and postnatal days specified in this test method are specific to commonly used strains of rats, and comparable days should be selected if a different species or unusual strain is used.
Za hranjenje se lahko uporablja konvencionalna laboratorijska prehrana z neomejeno oskrbo s pitno vodo.
The use of another species should be justified based on toxicological, pharmacokinetic, and/or other data.
Navedeta se vrsta hrane in vode, obe pa se analizirata za kontaminante.
Justification should include availability of species-specific postnatal neurobehavioral and neuropathological assessments.
Živali se lahko nastanijo posamično ali dajo v kletke v manjših skupinah istega spola.
If there was an earlier test that raised concerns, the species/strain that raised a concern should be considered.
Parjenje se mora izvajati v kletkah, ki so primerne za ta namen.
Because of the differing performance attributes of different rat strains, there should be evidence that the strain selected for use has adequate fecundity and responsiveness.
Po dokazu o kopulaciji ali najpozneje 15. dan brejosti se sparjene živali naselijo v kletke za kotitev ali kletke za matere.
The reliability and sensitivity of other species to detect developmental neurotoxicity should be documented.
Kletke je treba razporediti tako, da so možni učinki zaradi njihovega položaja čim manjši.
Housing and feeding conditions
Ko je kotitev blizu, je treba sparjenim samicam zagotoviti ustrezen in določen material za izdelavo gnezda.
The temperature in the experimental animal room should be 22 ± 3 °C.
Dobro znano je, da ima lahko neustrezno ravnanje ali stres med brejostjo neugodne posledice, vključno izgubo zarodka ter spremenjenim razvojem pred rojstvom in po njem.
Although the relative humidity should be at least 30 % and preferably not exceed 70 % other than during room cleaning, the aim should be 50-60 %.
Da bi preprečili predrojstveno izgubo zaradi dejavnikov, ki niso povezani s tretiranjem, je treba z živalmi med brejostjo ravnati previdno ter se izogibati stresu zaradi zunanjih dejavnikov, na primer čezmernega zunanjega hrupa.
Lighting should be artificial, the sequence being 12 hours light, 12 hours dark.
Priprava živali
It is also possible to reverse the light cycle prior to mating and for the duration of the study, in order to perform the assessments of functional and behavioural endpoints during the dark period (under red light), i.e. during the time the animals are normally active (22).
Uporabiti je treba zdrave živali, ki so prilagojene na laboratorijske razmere in predhodno niso bile uporabljene za poskuse, razen če je študija vključena v drugo študijo (glej odstavek 3).
Any changes in the light-dark cycle should include adequate acclimation time to allow animals to adapt to the new cycle.
Opredeliti je treba vrsto, sev, vir, spol, težo in starost preskusnih živali.
For feeding, conventional laboratory diets may be used with an unlimited supply of drinking water.
Vsaki živali se dodeli edinstvena identifikacijska številka, s katero se označi.
The type of food and water should be reported and both should be analysed for contaminants.
Živali iz vseh preskusnih skupin morajo imeti čim bolj enako težo in starost ter biti v običajnem razponu vrst in seva iz študije.
Animals may be housed individually or be caged in small groups of the same sex.
Za vsako velikost odmerka je treba uporabiti mlade odrasle samice, ki še niso kotile.
Mating procedures should be carried out in cages suitable for the purpose.
Sorojenci se ne smejo pariti, kar je treba skrbno zagotoviti.
After evidence of copulation or no later than day 15 of pregnancy, mated animals should be caged separately in delivery or maternity cages.
Dan brejosti (DB) 0 je dan, ko se opazi vaginalni čep in/ali seme.
Cages should be arranged in such a way that possible effects due to cage placement are minimised.
Pri nakupu brejih živali pri dobavitelju je treba omogočiti ustrezen čas aklimatizacije (npr. 2–3 dni).
Mated females should be provided with appropriate and defined nesting materials when parturition is near.
Sparjene samice je treba na nepristranski način razdeliti v kontrolne in tretirane skupine ter jih med skupinami čim bolj enakomerno porazdeliti (npr. za zagotovitev enakomerne porazdelitve med skupinami, kot je razdelitev na podlagi telesne teže, se priporoča stratificiran naključni postopek).
It is well known that inappropriate handling or stress during pregnancy can result in adverse outcomes, including prenatal loss and altered foetal and postnatal development.
Samice, ki jih osemeni isti samec, je treba enakomerno razdeliti med skupine.
To guard against foetal loss from factors which are not treatment-related, animals should be carefully handled during pregnancy, and stress from outside factors such as excessive outside noise should be avoided.
POSTOPEK
Preparation of the animals
Število in spol živali
Healthy animals should be used, which have been acclimated to laboratory conditions and have not been subjected to previous experimental procedures, unless the study is incorporated in another study (see paragraph 3).
Vsaka preskusna in kontrolna skupina mora vključevati zadostno število brejih samic, ki bodo izpostavljene preskusni kemikaliji, za zagotovitev, da se skoti ustrezno število potomcev za vrednotenje nevrotoksičnosti.
The test animals should be characterised as to species, strain, source, sex, weight and age.
Za vsak odmerek je priporočenih 20 zarodov.
Each animal should be assigned and marked with a unique identification number.
Zasnove za odmerjanje v ponovitveni in postopni skupini so dovoljene, če je doseženo skupno število zarodov na skupino in se za ponovitve upoštevajo ustrezni statistični modeli.
The animals of all test groups should, as nearly as practicable, be of uniform weight and age, and should be within the normal range of the species and strain under study.
Na poporodni dan (PPD) 4 ali pred njim (dan kotitve je PPD 0) je treba velikost posameznega zaroda prilagoditi z naključno izločitvijo odvečnih mladičev, da so vsi zarodi enako veliki (23).
Young adult nulliparous female animals should be used at each dose level.
Velikost zaroda ne sme presegati povprečne velikosti zaroda za uporabljeni sev glodavcev (8–12).
Siblings should not be mated, and care should be taken to ensure this.
V zarodu mora biti čim bolj uravnoteženo število mladih samcev in samic.
Gestation Day (GD) 0 is the day on which a vaginal plug and/or sperm are observed.
Selektivna izločitev mladičev, npr. na podlagi telesne teže, ni primerna.
Adequate acclimation time (e.g. 2-3 days) should be allowed when purchasing time-pregnant animals from a supplier.
Po standardizaciji zarodov (izločevanju) in pred nadaljnjim preskušanjem funkcionalnih končnih točk je treba posamezne mladiče, ki so predvideni za preskušanje pred odstranitvijo od sesanja in po njej, označiti z edinstvenimi oznakami s pomočjo katere koli primerne humane metode označevanja mladičev (npr. 24).
Mated females should be assigned in an unbiased way to the control and treatment groups, and as far as possible, they should be evenly distributed among the groups (e.g. a stratified random procedure is recommended to provide even distribution among all groups, such as that based on body weight).
Dodelitev živali za funkcionalne in vedenjske preskuse, tehtanje možganov ter nevropatološka vrednotenja
Females inseminated by the same male should be equalised across groups.
Preskusna metoda omogoča različne pristope glede na dodelitev živali, ki so bile izpostavljene in utero in v obdobju laktacije, za funkcionalne in vedenjske preskuse, spolno zrelost, določanje teže možganov ter nevropatološko vrednotenje (25).
PROCEDURE
Drugi preskusi nevrovedenjske funkcije (npr. socialno vedenje), nevrokemije ali nevropatologije se lahko dodajo glede na posamezni primer, če se ne ogrozi celovitost izvirnega preskusa.
Number and sex of animals
Iz vsake tretirane skupine se izberejo mladiči, ki se nato dodelijo za oceno končnih točk na PPD 4.
Each test and control group should contain a sufficient number of pregnant females to be exposed to the test chemical to ensure that an adequate number of offspring are produced for neurotoxicity evaluation.
Mladiče je treba izbrati tako, da sta oba spola iz vsakega zaroda v vsaki tretirani skupini čim bolj enakomerno zastopana v vseh preskusih.
A total of 20 litters are recommended at each dose level.
Za preskušanje motorične aktivnosti je treba preskusiti isti par mladega samca in samice pri vseh starostih pred odstranitvijo od sesanja (glej odstavek 35).
Replicate and staggered-group dosing designs are allowed if total numbers of litters per group are achieved, and appropriate statistical models are used to account for replicates.
Pri vseh drugih preskusih se lahko za različne vedenjske preskuse dodelijo isti ali ločeni pari samcev in samic.
On or before postnatal day (PND) 4 (day of delivery is PND 0), the size of each litter should be adjusted by eliminating extra pups by random selection to yield a uniform litter size for all litters (23).
Za primerjalne preskuse kognitivne funkcije med odstavljenci in odraslimi živalmi bo morda treba dodeliti različne mladiče, da se preprečijo zavajajoči učinki starosti in predhodnega usposabljanja na te meritve (26) (27).
The litter size should not exceed the average litter size for the strain of rodents used (8-12).
Pri odstranitvi od sesanja (PPD 21) se lahko mladiči, ki niso bili izbrani za preskušanje, humano odstranijo.
The litter should have, as nearly as possible, equal numbers of male and female pups.
Navesti je treba vsako spremembo razdelitve mladičev.
Selective elimination of pups, e.g. based upon body weight, is not appropriate.
Statistična enota meritve mora biti zarod (ali mati) in ne mladič.
After standardisation of litters (culling) and prior to further testing of functional endpoints, individual pups that are scheduled for pre-weaning or post-weaning testing should be identified uniquely, using any suitable humane method for pup identification (e.g. 24).
Obstaja več načinov za dodelitev mladičev za preglede pred odstranitvijo od sesanja in po njej, kognitivne preskuse, patološke preglede itd. (glej sliko 1 za splošni načrt in Dodatek 1 za primere dodelitve).
Assignment of animals for functional and behavioural tests, brain weights, and neuropathological evaluations
Priporočena najmanjša števila živali v posamezni tretirani skupini za preglede pred odstranitvijo od sesanja in po njej so naslednja:
The test method allows various approaches with respect to the assignment of animals exposed in utero and through lactation to functional and behavioural tests, sexual maturation, brain weight determination, and neuropathological evaluation (25).
Klinična opazovanja in telesna teža
Other tests of neurobehavioral function (e.g. social behaviour), neurochemistry or neuropathology can be added on a case-by-case basis, as long as the integrity of the original required tests are not compromised.
Vse živali
Pups are selected from each dose group and assigned for endpoint assessments on or after PND 4.
Podrobna klinična opazovanja
Selection of pups should be performed so that to the extent possible both sexes from each litter in each dose group are equally represented in all tests.
20/spol (1/spol/zarod)
For motor activity testing the same pair of male and female pups should be tested at all pre-weaning ages (see paragraph 35).
Teža možganov (po fiksaciji), PPD 11–22
For all other tests the same or separate pairs of male and female animals may be assigned to different behavioural tests.
10/spol (1/zarod)
Different pups may need to be assigned to weanling versus adult tests of cognitive function in order to avoid confounding the effects of age and prior training on these measurements (26)(27).
Teža možganov (nefiksirani), ~ PPD 70
At weaning (PND 21), pups not selected for testing can be disposed of humanely.
Nevropatologija (fiksacija s potopitvijo ali perfuzijo), PPD 11–22
Any alterations in pup assignments should be reported.
Nevropatologija (fiksacija s perfuzijo), PPD ~ 70
The statistical unit of measure should be the litter (or dam) and not the pup.
Spolna zrelost
There are different ways to assign pups to the pre-weaning and post-weaning examinations, cognitive tests, pathological examinations, etc., (see Figure 1 for general design and Appendix 1 for examples of assignment).
Drugi razvojni znaki (neobvezno)
Recommended minimum numbers of animals in each dose group for pre-weaning and post-weaning examinations are as follows:
Vedenjska ontogenija
Clinical observations and bodyweight
Motorična aktivnost
All animals
Motorična in senzorična funkcija
Detailed clinical observations
Učenje in spominjanje
20/sex (1/sex/litter)
10/spol [1] (1/zarod)
Brain weight (post fixation) PND 11-22
Odmerjanje
10/sex (1/litter)
Uporabiti je treba najmanj tri velikosti odmerkov in hkratni kontrolni vzorec.
Brain weight (unfixed) ~ PND 70
Velikost odmerkov se razporedi tako, da se učinki strupenosti stopnjujejo.
Neuropathology (immersion or perfusion fixation) PND 11-22
Če največji odmerek ni omejen s fizikalno-kemijskimi ali biološkimi lastnostmi kemikalije, ga je treba izbrati tako, da izzove določene strupene učinke pri materi (npr. klinični znaki, manjše pridobivanje telesne teže (ne več kot 10 %) in/ali dokaz za toksičnost, pri kateri se omeji odmerek, v tarčnem organu).
Neuropathology (perfusion fixation) PND ~ 70
Velik odmerek je z nekaterimi izjemami lahko omejen na 1000 mg/kg/dan telesne teže.
Sexual maturation
Pričakovana izpostavljenost pri ljudeh lahko na primer kaže na potrebo po uporabi večjega odmerka.
Other developmental landmarks (optional)
Namesto tega se lahko izvedejo pilotne študije ali predhodne študije za ugotavljanje območja, da se določi največji odmerek, ki ga je treba uporabiti in bi moral povzročiti minimalno stopnjo strupenih učinkov pri materi.
Behavioural ontogeny
Če se s standardno študijo strupenosti za razvoj ali pilotno študijo dokaže, da je preskusna kemikalija strupena za razvoj, mora biti največja velikost odmerka največji odmerek, ki ne bo povzročil čezmernih strupenih učinkov pri potomcih ali smrti in utero ali pred rojstvom ali deformnosti, ki lahko prepreči smiselno vrednotenje nevrotoksičnosti.
Motor activity
Najmanjša velikost odmerka naj ne bi povzročila dokazov o strupenih učinkih pri materi ali razvoju, vključno z nevrotoksičnostjo.
Motor and sensory function
Izbere se padajoče zaporedje velikosti odmerkov, da se pokažejo vsi z odmerkom povezani odzivi in velikost odmerka, pri kateri ni opaženih škodljivih učinkov (NOAEL) ali odmerki blizu meje zaznavnosti, ki omogoča določitev standardnega odmerka.
Learning and memory
Za padajoče zaporedje velikosti odmerkov so pogosto optimalni dvakratni do štirikratni intervali, pogosto pa je bolje dodati še dodatno četrto skupino odmerkov, kot uporabiti zelo velike intervale (npr. več kot faktor 10) med odmerki.
10/sex [1] (1/litter)
Pri izbiri velikosti odmerkov je treba upoštevati vse obstoječe podatke o strupenosti ter dodatne informacije o presnovi in toksikokinetiki preskusne kemikalije ali sorodnih snovi.
Dosage
Te informacije lahko pomagajo tudi pri dokazovanju ustreznosti režima odmerjanja.
At least three dose levels and a concurrent control should be used.
Na podlagi izpostavljenosti in farmakokinetičnih informacij (28) (29) je treba pri mladičih razmisliti o uporabi neposrednega odmerjanja.
The dose levels should be spaced to produce a gradation of toxic effects.
Pred izvajanjem študije neposrednega odmerjanja je treba skrbno obravnavati prednosti in slabosti (30).
Unless limited by the physico-chemical nature or biological properties of the chemical, the highest dose level should be chosen with the aim to induce some maternal toxicity (e.g. clinical signs, decreased body weight gain (not more than 10 %) and/or evidence of dose-limiting toxicity in a target organ).
Vsem živalim je treba običajno dati enako količino preskusne kemikalije ali nosilca na podlagi telesne teže.
The high dose may be limited to 1000 mg/kg/day body weight, with some exceptions.
učinke na absorpcijo, porazdelitev, presnovo ali zadrževanje preskusne kemikalije;
For example, expected human exposure may indicate the need for a higher dose level to be used.
in učinke na porabo vode ali hrane oziroma prehranjenost živali.
Alternatively, pilot studies or preliminary range-finding studies should be performed to determine the highest dosage to be used which should produce a minimal degree of maternal toxicity.
Nosilec ne sme povzročati učinkov, ki bi lahko vplivali na razlago študije, ne sme biti nevrovedenjsko strupen ali imeti učinkov na razmnoževanje ali razvoj.
If the test chemical has been shown to be developmentally toxic either in a standard developmental toxicity study or in a pilot study, the highest dose level should be the maximum dose which will not induce excessive offspring toxicity, or in utero or neonatal death or malformations, sufficient to preclude a meaningful evaluation of neurotoxicity.
V zvezi z novimi nosilci je treba poleg kontrolne skupine, tretirane z nosilcem, vključiti tudi kontrolno skupino, tretirano z nepravim nadomestkom.
The lowest dose level should aim to not produce any evidence of either maternal or developmental toxicity including neurotoxicity.
Z živalmi v kontrolni(-h) skupini(-ah) se ravna na enak način kot z živalmi v preskusni skupini.
A descending sequence of dose levels should be selected with a view to demonstrating any dose-related response and a No-Observed-Adverse Effect Level (NOAEL), or doses near the limit of detection that would allow the determination of a benchmark dose.
Dajanje odmerkov
Two- to four-fold intervals are frequently optimal for setting the descending dose levels, and the addition of a fourth dose group is often preferable to using very large intervals (e.g. more than a factor of 10) between dosages.
Preskusno kemikalijo ali nosilec je treba dajati na način, ki je najprimernejši za možno izpostavljenost pri ljudeh, ter na podlagi razpoložljivih podatkov o presnovi in distribuciji pri preskusnih živalih.
Dose levels should be selected taking into account all existing toxicity data as well as additional information on metabolism and toxicokinetics of the test chemical or related materials.
Način dajanja odmerka je običajno oralen (npr.z gavažo, hrano ali pitno vodo), vendar se lahko glede na lastnosti in pričakovane ali znane načine izpostavljenosti pri ljudeh uporabijo tudi drugi načini (npr. prek kože, z vdihavanjem);
This information may also assist in demonstrating the adequacy of the dosing regimen.
Odmerek za vsako žival mora običajno temeljiti na zadnji posamični določitvi telesne teže.
The concurrent control group should be a sham-treated control group or a vehicle-control group if a vehicle is used in administering the test chemical.
Preskusno kemikalijo ali nosilec je treba sparjenim samicam dajati vsaj vsak dan od dneva ugnezditve (DB 6) do konca laktacije (PPD 21), da so mladiči izpostavljeni preskusni kemikaliji med nevrološkim razvojem pred rojstvom in po njem.
All animals should normally be administered the same volume of either test chemical or vehicle on a body weight basis.
Starost, pri kateri se začne odmerjanje, ter trajanje in pogostost odmerjanja se lahko prilagodijo, če dokazi podpirajo zasnovo poskusa, ki je primernejši za izpostavljenost pri ljudeh.
effects on the absorption, distribution, metabolism, or retention of the test chemical;
Odmerjanje se lahko začne ob začetku brejosti (DB 0), čeprav je treba upoštevati, da lahko preskusne kemikalije povzročijo izgubo pred ugnezditvijo.
effects on the chemical properties of the test chemical which may alter its toxic characteristics;
Z dajanjem odmerka na DB 6 se prepreči to tveganje, vendar razvojne faze med DB 0 in 6 niso tretirane.
and effects on the food or water consumption or the nutritional status of the animals.
Če laboratorij kupi breje živali, začetek odmerjanja na DB 0 ni mogoč, zato je DB 6 primeren čas za začetek.
The vehicle should not cause effects that could interfere with the interpretation of the study neither should it be neurobehaviourally toxic nor have effects on reproduction or development.
Pri živalih, ki niso skotile vseh potomcev, se odmerjanje na dan kotitve ne izvede.
For novel vehicles, a sham-treated control group should be included in addition to a vehicle control group.
Dokaz o stalni izpostavljenosti se lahko pridobi npr. na podlagi farmakokinetičnih informacij, strupenosti za potomce ali spremembami biomarkerjev (28).
Animals in the control group(s) should be handled in an identical manner to test group animals.
OPAZOVANJA
The test chemical or vehicle should be administered by the route most relevant to potential human exposure, and based on available metabolism and distribution information in the test animals.
Pri vseh materah je treba vsaj enkrat na dan skrbno opazovati njihovo zdravstveno stanje, vključno z obolevnostjo in smrtnostjo.
The route of administration will generally be oral (e.g.gavage, dietary, via drinking water), but other routes (e.g. dermal, inhalation) may be used depending on the characteristics and anticipated or known human exposure routes (further guidance is provided in the Guidance Document 43(8)).
V obdobjih tretiranja in opazovanja je treba redno izvajati več podrobnih kliničnih opazovanj (vsaj dve v obdobju odmerjanja med brejostjo in dve v obdobju odmerjanja med laktacijo) z vsaj desetimi materami na velikost odmerka.
Justification should be provided for the route of administration chosen.
Živali morajo zunaj njihove domače kletke opazovati usposobljeni tehniki, ki niso seznanjeni s tretiranjem živali, in sicer po standardiziranih postopkih, da se čim bolj zmanjšata stres za živali in pristranskost opazovalca ter zagotovi čim bolj konstantna zanesljivost med opazovalci.