natgillin/translations-raw huggingface dataset:
In view of (a) the evidence suggesting that linear GdCAs release Gd from their chelating ligand molecules due to the low kinetic and thermodynamic stability; (b) the known toxicity of unchelated gadolinium; (c) the data supporting the ability of linear GdCAs to distribute and accumulate in the brain; (d) the fact that linear agents are retained and persist for up to one year or longer in the brain; and (e) the deposition in other tissues with related harm; PRAC considered that there are reasonable and serious concerns raised as to the potential of neurological harm associated with the accumulation of gadolinium in the brain.
Vzhľadom na a) dôkazy, z ktorých vyplýva, že lineárne látky GdCA uvoľňujú gadolínium zo svojich chelatačných ligandových molekúl v dôsledku nízkej kinetickej a termodynamickej stability; b) známu toxicitu nechelátovaného gadolínia; c) údaje podporujúce schopnosť lineárnych látok GdCA šíriť sa a ukladať v mozgu; d) skutočnosť, že lineárne látky sa zadržiavajú a pretrvávajú v mozgu až jeden rok alebo dlhšie; a e) ukladanie v iných tkanivách so súvisiacim poškodením; výbor PRAC usúdil, že vznesené výhrady sú odôvodnené a závažné vzhľadom na možné neurologické poškodenie súvisiace s hromadením gadolínia v mozgu.
Repeat toxicity studies for gadodiamide showed that the absolute low levels of gadolinium in the brain were observed at 1 week post-dosing.
V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní gadodiamidu sa preukázalo, že jeden týždeň po podaní sa pozorovali absolútne nízke hladiny gadolínia v mozgu.
PRAC also considered the two linear GdCAs, gadoxetic acid (Primovist) and gadobenic acid (Multihance).
Výbor PRAC posudzoval tiež dve lineárne látky GdCA, kyselinu gadoxetovú (Primovist) a kyselinu gadobénovú (Multihance).
The CHMP further considered the statement addressing the potential harm associated with the gadolinium accumulation in the brain: “although no adverse neurological effects, such as cognitive or movement disorders, have been demonstrated to be caused by gadolinium accumulation in the brain, long-term safety data are limited.
Výbor CHMP ďalej posudzoval výrok, ktorý rieši potenciálne poškodenie súvisiace s hromadením gadolínia v mozgu: „hoci sa doteraz nepreukázali žiadne nežiaduce neurologické účinky, ako je poznávacia porucha alebo poruchy pohybu spôsobené hromadením gadolínia v mozgu, dlhodobé údaje o bezpečnosti sú obmedzené.
Intra-articular products containing gadopentetic acid and gadoteric acid are administered at very low doses and present a low risk of tissue accumulation.
Intraartikulárne lieky obsahujúce kyselinu gadopentetovú a kyselinu gadoterovú sa podávajú vo veľmi nízkych dávkach a predstavujú nízke riziko ukladania v tkanivách.
Based on the data available, no specific patient group that would not experience Gd retention in the brain could be identified, as both children and adults are expected to show accumulation of Gd in the brain.
Na základe dostupných údajov sa nedala identifikovať žiadna konkrétna skupina pacientov, v ktorej by sa nevyskytlo zadržiavanie gadolínia v mozgu, keďže sa predpokladá, že hromadenie gadolínia v mozgu sa preukáže u detí aj u dospelých.
Furthermore the CHMP took the opportunity to clarify that toxicities of non-chelated gadolinium discussed in the non-clinical section of the scientific grounds above have been observed with GdCAs in skin and other tissues (leading to NSF and skin plaques), which are considered to be related to Gadolinium released from the chelate.
Výbor CHMP okrem toho využil možnosť vysvetliť, že toxicity nechelátovaného gadolínia, o ktorých sa diskutuje v neklinickej časti vedeckého odôvodnenia vyššie, sa pozorovali pri použití látok GdCA v koži a iných tkanivách (ktoré vedú k NSF a kožným plakom), ktoré pravdepodobne súvisia s gadolíniom uvoľneným z chelátu.
The CHMP, in addition, considers that the benefit-risk balance of intravenous medicinal products containing gadodiamide, gadopentetic acid, and gadoversetamide is no longer favourable.
Výbor CHMP okrem toho usudzuje, že pomer prínosu a rizika intravenóznych liekov obsahujúcich gadodiamid, kyselinu gadopentetovú a gadoversetamid už nie je priaznivý.
Therefore, PRAC considered that restriction of the use of linear GdCAs to certain indications or to certain groups of patients would not be justified and would still leave patients exposed to the risk of gadolinium brain accumulation and that risk minimisation measures such as warnings in the SmPC or other contraindications would not limit the exposure to linear GdCAs as no safe level of gadolinium brain accumulation has been established.
Výbor PRAC preto usúdil, že obmedzenie používania lineárnych látok GdCA na určité indikácie alebo určité skupiny pacientov by nebolo odôvodnené a pacienti by stále boli vystavení riziku hromadenia gadolínia v mozgu a také opatrenia na minimalizovanie rizika, ako sú upozornenia v súhrne charakteristických vlastností lieku alebo iné kontraindikácie by neobmedzili vystavenie lineárnym látkam GdCA, keďže sa neurčila bezpečná hladina hromadenia gadolínia v mozgu.
In view of the claim regarding the cardiac indication of Omniscan, the PRAC highlighted that the primary goal of cardiac perfusion imaging is the detection of myocardial ischemia in patients with suspected coronary artery disease or cardiomyopathy.
Pokiaľ ide o tvrdenie týkajúce sa kardiackej indikácie pre liek Omniscan, výbor PRAC zdôraznil, že hlavným cieľom zobrazovania perfúzie myokardu je zistenie ischémie myokardu u pacientov s podozrením na ischemickú chorobu srdca alebo kardiomyopatiu.
In view of the claimed differences of hypersensitivity reactions with Omniscan versus other GdCAs based on meta-analyses of available epidemiological data, PRAC considered these differences are too subtle to influence the benefit-risk balance, and that extremely large clinical trials would be necessary to confirm a statistical difference in frequency of hypersensitivity reactions.
Pokiaľ ide o nárokované rozdiely v reakciách z precitlivenosti medzi liekom Omniscan a inými liekmi GdCA na základe meta-analýz dostupných epidemiologických údajov, výbor PRAC považoval tieto rozdiely za príliš malé na to, aby ovplyvnili pomer prínosu a rizika a na potvrdenie štatistického rozdielu vo frekvencii reakcií z precitlivenosti by boli potrebné mimoriadne rozsiahle klinické skúšania.
• PRAC considered options for risk minimisation measures.
• výbor PRAC posudzoval možnosti opatrení na minimalizovanie rizika.
Regarding the validity of an ex-vivo distribution study by Frenzel et al (2017), PRAC acknowledged the study does not contribute to the understanding in which form exactly Gd-based contrast agents are stored in the body, however PRAC considered that the study confirms, in line with other studies, that linear chelators lead to a higher amount of stored Gd and that there is a difference between linear and macrocyclic chelators in respect to binding to insoluble macromolecules.
Pokiaľ ide o platnosť štúdie distribúcie ex-vivo, ktorú uskutočnili Frenzel et al (2017), výbor PRAC uznal, že táto štúdia neprispieva k pochopeniu, presne v akej forme sa kontrastné látky na báze gadolínia ukladajú v tele, výbor PRAC však usúdil, že štúdia potvrdzuje v súlade s ďalšími štúdiami, že lineárne chelátory vedú k vyššiemu množstvu uloženého gadolínia a že je rozdiel medzi lineárnymi a makrocyklickými chelátormi, pokiaľ ide o naviazanie na nerozpustné makromolekuly.
In rat studies, residual Gd found in the rat brain after repeated administration of linear GdCAs was present in at least 3 distinctive forms - soluble small molecules, presumably intact GdCA, soluble macromolecules and to the largest extent an insoluble form.
V štúdiách na potkanoch sa zistilo, že v mozgu potkanov je po opakovanom podaní lineárnych látok GdCA prítomné reziduálne gadolínium aspoň v troch rôznych formách - ako rozpustné malé molekuly, pravdepodobne intaktná látka GdCA, rozpustné makromolekuly a v najväčšej miere ako nerozpustná forma.
GdCAs can be differentiated by their structure: linear (gadodiamide, gadopentetic acid, gadobenic acid, gadoxetic acid, gadoversetamide) or macrocyclic (gadoteridol, gadobutrol, gadoteric acid), and by the overall charge on the complex formed (ionic or non-ionic).
Látky GdCA sa môžu rozlišovať podľa štruktúry: lineárne (gadodiamid, kyselina gadopentetová, kyselina gadobénová, kyselina gadoxetová, gadoversetamid) alebo makrocyklické (gadoteridol, gadobutrol, kyselina gadoterová) a podľa celkového náboja vytvoreného komplexu (iónové a neiónové).
In addition, with regards to the SmPCs of macrocyclic GdCAs (Dotarem, Prohance, and Gadovist) recommending higher dose in CNS imaging to improve visualisation and angiography but not in whole body imaging, PRAC considered that clinically relevant differences in diagnostic performance between Multihance and macrocyclic agents need to be supported by robust evidence from comparative clinical studies rather than a comparison of the approved SmPCs, which may have limitations.
Okrem toho, pokiaľ ide o súhrny charakteristických vlastností lieku pre makrocyklické látky GdCA (Dotarem, Prohance a Gadovist), v ktorých sa odporúča vyššia dávka pri zobrazovaní CNS na zlepšenie vizualizácie a angiografie, nie však pri zobrazovaní celého tela, výbor PRAC usúdil, že klinicky významné rozdiely v diagnostickom výkone medzi liekom Multihance a makrocyklickými látkami musia byť podporené presvedčivými dôkazmi z komparatívnych klinických štúdií namiesto porovnania schválených súhrnov charakteristických vlastností lieku, ktoré môžu obsahovať nedostatky.
With regards to the claim of a lower risk of cardiovascular adverse events for Multihance, PRAC considered that nonclinical data as well as available clinical data do not indicate a difference in cardiovascular risk (inducing QT prolongation) within the delayed phase liver imaging agents.
Pokiaľ ide o nárok na nižšie riziko kardiovaskulárnych nežiaducich udalostí v súvislosti s liekom Multihance, výbor PRAC usúdil, že z neklinických údajov a dostupných klinických údajov nevyplýva rozdiel v kardiovaskulárnom riziku (indukovanie predĺženia intervalu QT) pri použití látok na zobrazovanie pečene v neskorej fáze.
However, in view of the extent of the hepatic uptake, the high dose (0.05 mmol/kg body weight) required and the long time to the onset of delayed phase imaging (40 mins), the PRAC considered that the benefit of gadobenic acid containing products in all the authorised indication including the liver imaging does not outweigh the potential and identified risks associated to the use of this product.
Vzhľadom na rozsah vychytávania v pečeni, potrebnú vysokú dávku (0,05 mmol/kg telesnej hmotnosti) a dlhý čas do nástupu zobrazovania v neskorej fáze (40 minút) však výbor PRAC usúdil, že prínos liekov obsahujúcich kyselinu gadobénovú vo všetkých schválených indikáciách vrátane zobrazovania pečene neprevyšuje potenciálne a identifikované riziká súvisiace s používaním tohto lieku.
Gadolinium-associated plaques with sclerotic bodies on histology have been reported with some gadolinium-containing contrast agents in patients who do not otherwise have symptoms or signs of nephrogenic systemic fibrosis.
V prípade niektorých kontrastných látok obsahujúcich gadolínium boli hlásené plaky súvisiace s gadolíniom so sklerotickými telieskami na základe histologického vyšetrenia u pacientov, ktorí inak nemajú symptómy ani príznaky nefrogénnej systémovej fibrózy.
No such enhancement was observed with gadoterate meglumine (Dotarem).
Takéto zvýšenie kontrastu sa nepozorovalo pri použití gadoterát meglumínu (Dotarem).
• Based on non-clinical and clinical data, both linear and macrocyclic agents have the ability to distribute to the brain.
• na základe neklinických a klinických údajov majú lineárne aj makrocyklické látky schopnosť šíriť sa v mozgu.
• the study results from the Mayo Clinic Study of Ageing (MCSA) study (McDonald et al. 2017, manuscript in preparation), are limited by small sample sizes, relatively short follow-up with regard to potential long-term effects, lack of discussion of sensitivity of the envisaged endpoints regarding detection of potential adverse effects, lack of full detailed information on statistical methods and their robustness and that they are overall too limited to provide reassurance about the safety of usage of GdCAs.
(McDonald et al. 2017, rukopis sa pripravuje) sú obmedzené vzhľadom na malé veľkosti vzoriek, relatívne krátke sledovanie možných dlhodobých účinkov, nedostatočnú diskusiu o citlivosti predpokladaných parametrov, pokiaľ ide o zistenie potenciálnych nežiaducich účinkov, nedostatok úplných podrobných informácií o štatistických metódach a ich presvedčivosť a ich celkové prílišné obmedzenie na poskytnutie uistenia o bezpečnosti používania látok GdCA.
The benefit-risk balance of medicinal products containing intravenous gadobenic acid (in all other indications than liver imaging), gadodiamide, gadopentetic acid (IV presentation), and gadoversetamide is no longer favourable and these marketing authorisations should be suspended.
Pomer prínosu a rizika liekov obsahujúcich intravenóznu kyselinu gadobénovú (vo všetkých ďalších indikáciách okrem zobrazovania pečene), gadodiamid, kyselinu gadopentetovú (intravenózna forma) a gadoversetamid už nie je priaznivý a tieto povolenia na uvedenie na trh by sa mali pozastaviť.
There are practical difficulties in clinical daily life for implementing an effective restriction of the number of doses administered during the lifetime of a patient.
V každodennej klinickej praxi existujú problémy s uplatnením účinného obmedzenia na niekoľko dávok podaných počas života pacienta.
For the suspension of intravenous medicinal products containing gadodiamide, gadopentetic acid, and gadoversetamide to be lifted, the marketing authorisation holder(s) shall submit evidence:
Na zrušenie pozastavenia intravenóznych liekov obsahujúcich gadodiamid, kyselinu gadopentetovú a gadoversetamid držiteľ (držitelia) povolenia na uvedenie na trh predloží (predložia) dôkazy:
Firstly, PRAC noted that accumulation in the brain is an intrinsic property of intravenous linear GdCAs and therefore, information on brain accumulation in the SmPC will not lead to a reduction of potential risks associated with this accumulation.
Výbor PRAC konštatoval, že hromadenie v mozgu je prirodzenou vlastnosťou intravenóznych lineárnych látok GdCA, a preto informácia o hromadení v mozgu uvedená v súhrne charakteristických vlastností lieku nepovedie k zníženiu potenciálnych rizík súvisiacich s týmto hromadením.
• The restriction of the use of linear GdCAs will still leave patients in the remaining population exposed to the risk of harm, without knowing safe threshold level for retention in the brain and other tissues of the body to dechelated gadolinium.
Obmedzenie používania lineárnych látok GdCA však nezabráni tomu, aby pacienti vo zvyšnej populácii neboli vystavení riziku poškodenia bez poznania bezpečnej prahovej hladiny pre zadržiavanie v mozgu a iných tkanivách tela v prípade dechelátovaného gadolínia.
Two linear GdCAs, gadoxetic acid and gadobenic acid, have been shown to have an uptake by hepatocytes and are the only liver-specific agents that can provide both the dynamic and the delayed phase imaging.
Preukázalo sa, že dve lineárne látky GdCA, kyselina gadoxetová a kyselina gadobénová, sú vychytávané hepatocytmi a sú to jediné látky špecifické pre pečeň, ktoré môžu zabezpečiť zobrazovanie v dynamickej fáze aj v neskorej fáze.
For the linear agent gadoxetic acid that has shown clinical utility in liver imaging, in view of its substantial liver uptake, its administration at a low dose (0.025 mmol/kg of body weight) and the short time to the delayed phase scanning (20 mins), the PRAC considered that it provides an additional benefit to patient management with an exposure to gadolinium that is minimised by the low dose administered and the short time to the delayed phase.
Pokiaľ ide o lineárnu látku, kyselinu gadoxetovú, ktorej klinická prospešnosť sa preukázala pri zobrazovaní pečene, vzhľadom na jej podstatné vychytávanie v pečeni, podávanie v nízkej dávke (0,025 mmol/kg telesnej hmotnosti) a krátky čas do snímkovania v neskorej fáze (20 minút) výbor PRAC usúdil, že táto látka poskytuje ďalší prínos pre manažment pacientov s vystavením gadolíniu, ktoré je minimalizované nízkou podanou dávkou a krátkym časom do neskorej fázy.
For liver imaging, some GdCAs allow the possibility of a delayed phase imaging.
Pri zobrazovaní pečene niektoré látky GdCA umožňujú zobrazovanie v neskorej fáze.
Therefore, it is considered that gadoxetic acid brings an additional benefit to patient management with an exposure to gadolinium that is minimised by the low dose administered, the very significant hepatic uptake and the short time to the delayed phase scanning.
Preto sa usúdilo, že kyselina gadoxetová poskytuje ďalší prínos pre manažment pacientov s vystavením gadolíniu, ktoré sa minimalizuje podaním nízkej dávky, je vo veľkej miere vychytávaná v pečeni a má krátky čas do snímkovania v neskorej fáze.
Adverse effects might be delayed and might be subtle, including effect on fine motor skills or cognitive impairment, particularly in those with ongoing neurological disease.
Nežiaduce účinky by mohli byť oneskorené a mierne a mohli by zahŕňať ovplyvnenie jemnej motoriky alebo poznávaciu poruchu, najmä u osôb s existujúcim neurologickým ochorením.
Based on the knowledge of the function of the affected brain areas (including DN and GP), these effects would include effects on fine motor skills or cognitive impairment, particularly in those with ongoing neurological disease which may mask these events.
Na základe poznatkov o funkcii postihnutých oblastí mozgu (vrátane DN a GP) by tieto účinky mohli zahŕňať vplyv na jemnú motoriku alebo poznávaciu poruchu, najmä u osôb s existujúcim neurologickým ochorením, ktoré môže maskovať tieto udalosti.
Gadoxetic acid has a substantial liver uptake, is administered at a low dose (0.025 mmol/kg of body weight) and has a short time to delayed phase scanning (20 mins).
Kyselina gadoxetová sa vychytáva v pečeni vo veľkej miere, podáva sa v nízkej dávke (0,025 mmol/kg telesnej hmotnosti) a má krátky čas do snímkovania v neskorej fáze (20 minút).
Spontaneous release of Gd from its chelator, competition of Gd with other metals (e.g. in metal rich areas of the brain), and competition of the chelator with other chelators (e.g. macromolecules) can occur in the body.
V tele sa môže vyskytnúť spontánne uvoľňovanie gadolínia z chelátora, súťaženie gadolínia s inými kovmi (napr. v oblastiach mozgu bohatých na kovy) a súťaženie chelátora s inými chelátormi (napr. makromolekuly).
The implemented risk minimisation measures appear to be effective based on annual reviews of spontaneous case reports.
Na základe každoročného preskúmania spontánnych prípadových hlásení sa zdá, že zavedené opatrenia na minimalizovanie rizika sú účinné.
Particularly zinc, copper and iron (Frenzel et al., 2008) are described as competing metals which can liberate Gd; glycosaminoglycans like heparin may bind Gd and thereby remove it from its pharmacological chelator.
Ako súťažiace kovy, ktoré môžu uvoľniť gadolínium, sú opísané najmä zinok, meď a železo (Frenzel et al., 2008); glykozaminoglykány, napríklad heparín, sa môžu naviazať na gadolínium, a tak ho vytesniť z farmakologického chelátora.
In view of the affected brain areas (including DN and GP), potential neurological effects would include effects on fine motor skills or cognitive impairment, particularly in patients with ongoing neurological disease, which may mask these events.
Vzhľadom na postihnuté oblasti mozgu (vrátane DN a GP) by možné neurologické účinky zahŕňali vplyv na jemnú motoriku alebo poznávaciu poruchu, najmä u pacientov s existujúcim neurologickým ochorením, ktoré môže maskovať tieto udalosti.
These products have an uptake by hepatocytes and can provide in addition to the dynamic phase imaging a delayed phase imaging for highly vascularised hepatic lesions and to detect lesions that are visible only in the delayed phase.
Tieto lieky sú vychytávané hepatocytmi a okrem zobrazovania v dynamickej fáze môžu poskytnúť aj zobrazovanie v neskorej fáze v prípade vysoko vaskulariziovaných lézií v pečeni a zistiť lézie, ktoré sú viditeľné len v neskorej fáze.
In relation to the statement about the macrocyclic early washout “macrocyclic agents show only a transient increase in Gd in the brain and undergo early washout”, the CHMP considered it sufficient to reflect the observation that measurements of gadolinium in the brain over longer periods showed differences between linear and macrocyclic agents in terms of accumulation over time.
Pokiaľ ide o výrok o skorom odstránení makrocyklických látok, že „makrocyklické látky vykazujú len dočasné zvýšenie gadolínia v mozgu a podliehajú skorému odstráneniu“, výbor CHMP považoval tento výrok za dostatočne odzrkadľujúci pozorovanie, že merania gadolínia v mozgu počas dlhších období preukázali rozdiely medzi lineárnymi a makrocyklickými látkami, pokiaľ ide o hromadenie v priebehu času.
physiology and functionality of many different areas of the body and internal organs as part of a diagnostic workup investigating a wide range of diseases including cancer, inflammatory diseases and degenerative conditions.
Preukázalo sa, že zvýšenie kontrastu je dôležité pre vizualizáciu anatómie, fyziológie a funkčnosti mnohých oblastí tela a vnútorných orgánov v rámci diagnostického vyšetrenia rôznych ochorení vrátane rakoviny, zápalových ochorení a degeneratívnych ochorení.
PRAC noted that gadoxetic acid has only the liver imaging indication.
Výbor PRAC konštatoval, že kyselina gadoxetová je indikovaná len na zobrazovanie pečene.
• Based on non-clinical data, both linear and macrocyclic agents have the ability to distribute to the brain.
• na základe neklinických údajov majú lienárne aj makrocyklické látky schopnosť šíriť sa v mozgu.
• variation to the terms of the marketing authorisation for the macrocyclic agents (gadoteridol (Prohance), gadobutrol (Gadovist), gadoteric acid (Dotarem and Artirem)) with changes to SmPC sections 4.1 and 4.2.
• zmene v povolení na uvedenie na trh pre makrocyklické látky [gadoteridol (Prohance), gadobutrol (Gadovist), kyselina gadoterová (Dotarem a Artirem)] so zmenami v častiach súhrnu charakteristických vlastností lieku 4.1 a 4.2.
While accumulation in terms of T1w signal intensity increases and gadolinium measured in the brain (likely in the form of intact GdCA molecule) has been seen in the short term with these agents, long-term persistence in the brain was not be observed.
Aj keď sa pozorovalo krátkodobé hromadenie týchto látok, pokiaľ ide o zvýšenie intenzity signálu na T1-váženom obraze a meranie gadolínia v mozgu (pravdepodobne vo forme intaktnej molekuly GdCA), dlhodobé pretrvávanie v mozgu sa nepozorovalo.
Gadobenic acid also has shown to have clinical utility in the liver and undergoes hepatic uptake but to a lesser extent, requires a high dose (0.05 mmol/kg body weight), and a long time to the onset of delayed phase imaging (40 mins).
Preukázalo sa, že aj kyselina gadobénová je klinicky prospešná pri zobrazovaní pečene a podlieha vychytávaniu v pečeni, ale v menšej miere, musí sa podávať vo vysokej dávke (0,05 mmol/kg telesnej hmotnosti) a má dlhý čas do nástupu zobrazovania v neskorej fáze (40 minút).
Duration of gadolinium retention in the brain
Trvanie zadržiavania gadolínia v mozgu
Macrocyclic agents show only a transient increase in Gd in the brain and undergo early washout.
Makrocyklické látky vykazujú len dočasné zvýšenie gadolínia v mozgu a podliehajú skorému odstráneniu,
For these products, the PRAC considered that the risk can be managed though restriction of use, in the lowest dose that provides sufficient enhancement for diagnostic purposes and through appropriate warning in the product information in order to minimise the potential for accumulation of gadolinium in the brain and other organs and tissues.
Výbor PRAC v súvislosti s týmito látkami usúdil, že riziko môže byť riadené obmedzením používania, najnižšou dávkou, ktorá poskytuje dostatočné zvýšenie kontrastu na diagnostické účely a príslušným upozornením v informáciách o lieku s cieľom minimalizovať možnosť hromadenia gadolínia v mozgu a iných orgánoch a tkanivách.