natgillin/translations-raw huggingface dataset:
This is in agreement with the conclusions of the Scientific Advisory Group (SAG) consulted.
To je v súlade so závermi vedeckej poradnej skupiny (SAG), ktorá poskytla konzultácie.
The applicant presented his rationale in writing and at an oral explanation.
Žiadateľ predložil svoje odôvodnenie písomne a v rámci ústneho vysvetlenia.
Scientific conclusions and grounds for refusal of the variation presented by the European Medicines Agency
Vedecké závery a odôvodnenie zamietnutia zmeny predložené Európskou agentúrou pre lieky
In addition, some assessments may have been influenced by knowledge of progression status.
Okrem toho, niektoré hodnotenia mohli byť ovplyvnené poznaním stavu progresie.
These apparent responses are not always necessarily indicative of a true antiglioma effect.
Tieto zjavné odpovede nemusia vždy nevyhnutne naznačovať skutočný antigliómový účinok.
Overall, the toxicity of bevacizumab in this regimen and combination did not, in itself, raise major concerns.
Toxicita bevacizumabu v tomto režime a kombinácii sama osebe nevyvolala závažné výhrady.
Similar limitations apply to the determination of performance status.
Podobné nedostatky sa týkajú aj stanovenia stavu výkonnosti.
Furthermore, it was unclear to what extent HRQoL data collection could have been influenced by knowledge of the response status.
Nebolo tiež jasné, do akej miery zber údajov o HRQoL mohol byť ovplyvnený poznaním stavu odpovede.
Disease progression was assessed using adapted Macdonald criteria (Chinot et al., 2013).
Progresia ochorenia bola posúdená pomocou upravených kritérií Macdonalda (Chinot a kol., 2013).
These analyses should be interpreted with caution since relevant data were not collected systematically after disease progression and the consequent impact of (potentially informative) censoring on the results is unclear.
Tieto analýzy by sa mali interpretovať obozretne, keďže príslušné údaje neboli získané systematicky po progresii ochorenia a následný vplyv (potenciálne informačnej) cenzúry výsledkov nie je jasný.
Recommendations following re-examination
Odporúčania po opätovnom preskúmaní stanoviska
This analysis resulted in an estimated benefit of smaller magnitude, based on an analysis that, necessarily but problematically, introduces some informative censoring.
Táto analýza viedla k odhadnutému prínosu menšieho rozsahu na základe analýzy, ktorá nevyhnutne, ale problematicky zavádza určitú informačnú cenzúru.
The CHMP assessed all the detailed grounds for re-examination and argumentations presented by the applicant.
Výbor CHMP posúdil všetky podrobné odôvodnenia opätovného preskúmania stanoviska a argumentácie, ktoré predložil žiadateľ.
However, there are no established methods of analysis that can remedy this after cross-over has occurred.
Nie sú však stanovené metódy analýzy, ktoré to môžu napraviť, keď došlo ku cross-overu.
However, in this analysis, progressive disease (which suffers of the limitations described above) was included as a deterioration event.
Podľa tejto analýzy však bolo progresívne ochorenie (ktoré má opísané nedostatky) uvedené ako zhoršenie.
However, in the absence of established efficacy, the toxicity of this regiment cannot be considered acceptable.
Keďže však účinnosť nebola stanovená, toxicita tohto režimu sa nemôže považovať za prijateľnú.
• In the absence of established efficacy, a positive benefit-risk balance has not been established.
• keďže účinnosť nebola stanovená, nebol stanovený ani pozitívny pomer prínosu a rizika.
While the Applicant acknowledged that limited data was captured beyond the time of progression, they contended that this does not diminish the value of the data captured on study.
Hoci žiadateľ uznal, že obmedzené údaje boli zachytené mimo času progresie, tvrdil, že to neznižuje hodnotu údajov zachytených v štúdii.
Regarding clinical outcomes, the applicant proposed that only maintenance of QoL to the time of disease progression may be expected, and this can be accepted.
Pokiaľ ide o klinické výsledky, žiadateľ navrhol, že sa môže očakávať len zachovanie QoL do času progresie ochorenia, čo sa môže akceptovať.
Summary of the applicant's response to the grounds for re-examination:
Súhrn odpovede žiadateľa na odôvodnenie opätovného preskúmania:
Bevacizumab was administered at a dose of 10 mg/kg every two weeks in the concurrent phase and the maintenance phase, and at a dose of 15 mg/kg every three weeks in the monotherapy phase.
Bevacizumab sa podával v dávke 10 mg/kg každé dva týždne v súbežnej fáze a udržiavacej fáze, a v dávke 15 mg/kg každé tri týždne v monoterapeutickej fáze.
Changes in corticosteroid use, normally considered indicative for disease progression are confounded by the overlapping physiological effects of corticosteroids and bevacizumab.
Zmeny v používaní kortikosteroidov, ktoré sa za normálnych okolností považujú za ukazovateľ progresie ochorenia, sú skreslené prekrývaním fyziologických účinkov kortikosteroidov a bevacizumabu.
An effect was claimed based on analysis of the secondary endpoint time to definitive deterioration in HRQoL.
Účinok bol nárokovaný na základe analýzy sekundárneho koncového bodu, času do definitívneho zhoršenia HRQoL.
Reliability of PFS: The applicant considered that the robustness and reliability of the primary analysis of PFS was confirmed in a number of predefined and post-hoc sensitivity analyses.
Spoľahlivosť PFS: Žiadateľ usúdil, že robustnosť a spoľahlivosť primárnej analýzy PFS sa potvrdili v niekoľkých definovaných analýzach a post-hoc analýzach citlivosti.
Nominally, statistically significant results were retained for some parameters when PD was not counted as a deterioration event.
Štatisticky významné výsledky boli nominálne ponechané pre niektoré parametre, keď sa PD nepovažovala za zhoršenie.
Based on the arguments of the applicant and all the supporting data on safety and efficacy, the CHMP re-examined its initial opinion and in its final opinion concluded by majority decision that the efficacy of the above mentioned medicinal product is not sufficiently demonstrated, and, therefore maintains its recommendation for the refusal of the variation of the Marketing Authorisation for the above mentioned medicinal product.
Na základe argumentov žiadateľa a všetkých podporných údajov o bezpečnosti a účinnosti výbor CHMP opätovne preskúmal svoje pôvodné stanovisko a v záverečnom stanovisku dospel na základe väčšinového rozhodnutia k záveru, že účinnosť uvedeného lieku nie je dostatočne preukázaná, a preto trvá na svojom odporúčaní zamietnuť zmenu v povolení na uvedenie na trh pre uvedený liek.
The applicant provided an additional post-hoc PFS analysis where all progressions exclusively based on non-index lesions were not regarded as a PFS event.
Žiadateľ predložil ďalšiu post-hoc analýzu PFS, podľa ktorej sa všetky progresie založené výlučne na neoznačených léziách nepovažovali za udalosť PFS.
It has not been established that the most likely cause for the failure to demonstrate an OS benefit is confounded by post-progression treatments (including crossover to bevacizumab) rather than lack of an effect.
Nebolo stanovené, že najpravdepodobnejšia príčina nepreukázania prínosu pre OS je skreslená terapiami po progresii (vrátane prechodu na bevacizumab) a nie nedostatočným účinkom.
The applicant concluded that despite the obvious flaws and biases of the exploratory survival analyses these analyses indicated a beneficial effect of bevacizumab.
Žiadateľ dospel k záveru, že napriek zjavným nedostatkom a chybám prieskumných analýz prežitia, tieto analýzy naznačujú prínos bevacizumabu.
The median PFS was estimated to be 10.6 months in the bevacizumab arm and 6.2 months in the placebo arm.
Odhad priemerného PFS bol 10,6 mesiacov v skupine užívajúcej bevacizumab a 6,2 mesiacov v skupine užívajúcej placebo.
Although standard response assessment criteria have been further developed (RANO criteria) aiming to minimise this issue and inform treatment decisions, validation of these criteria as clinical benefit endpoints is still ongoing (Wen et al., 2010).
Aj keď sa štandardné kritériá hodnotenia odpovede (kritériá RANO) ďalej vyvíjajú, aby sa minimalizoval tento problém a poskytli informácie o rozhodnutiach súvisiacich s liečbou, validácia týchto kritérií ako parametrov klinického prínosu stále prebieha (Wen a kol., 2010).
Finally, the applicant provided a post-hoc analysis in line with the RANO criteria (Wen et al., 2010), which are the current standard used in clinical trials.
Žiadateľ predložil tiež post-hoc analýzu v súlade s kritériami RANO (Wen a kol., 2010), ktoré sú súčasným štandardom používaným v klinických skúšaniach.
At the time of disease progression, the data indicated a trend for deterioration in functional status and HRQoL compared to the assessments prior to progression, which underscores the clinical importance for the patients of delaying the time until disease progression.
V čase progresie ochorenia údaje naznačovali trend zhoršovania funkčného stavu a HRQoL v porovnaní s hodnoteniami pred progresiou, čo zdôrazňuje klinický význam oddialenia progresie ochorenia pre pacientov.
Due to these reasons, the clinical relevance of the observed difference in the primary analysis of PFS is unknown.
Klinický význam pozorovaného rozdielu v primárnej analýze PFS preto nie je známy.
Absence of OS benefit: According to the applicant, the use of subsequent lines of therapy, that often included bevacizumab, may have confounded the result.
Neprítomnosť prínosu pre OS: Použitie následných línií liečby, ktoré často zahŕňali bevacizumab, mohlo podľa žiadateľa skresliť výsledok.
Regarding the MRI evaluation of disease progression, the CHMP maintained the view that the impact of the use of adapted criteria in Study BO21990 remains unclear.
Pokiaľ ide o hodnotenie progresie ochorenia na základe MRI, výbor CHMP trvá na svojom názore, že vplyv použitia upravených kritérií v štúdii BO21990 stále nie je jasný.
In particular, the applicant did not clearly justify how the criteria chosen to exclude specific patients or events in the various sensitivity analyses were able to address the biases/uncertainties around the assessment of progression.
Žiadateľ okrem toho jasne neodôvodnil, ako kritériá zvolené na vylúčenie konkrétnych pacientov alebo udalostí v rôznych analýzach citlivosti môžu vyriešiť chyby/nejasnosti týkajúce sa posúdenia progresie.
The number of PD events may have been overestimated in the placebo arm and underestimated in the bevacizumab arm.
Počet PD udalostí v skupine užívajúcej placebo mohol byť nadhodnotený a v skupine užívajúcej bevacizumab mohol byť podhodnotený.
The analyses of the secondary endpoint health-related quality of life (HRQoL) did not show an advantage of addition of bevacizumab to standard treatment.
Analýzy sekundárneho koncového bodu, kvality života súvisiacej so zdravím (HRQoL), nepreukázali výhodu pridania bevacizumabu k štandardnej liečbe.
Several strategies were applied prospectively in Avaglio in order to minimize the possibility of incorrectly interpreting the MRI scan including implementation of an algorithm for the determination of pseudo-progression.
V štúdii Avaglio sa prospektívne použilo niekoľko stratégií, aby sa minimalizovala možnosť nesprávnej interpretácie MRI snímky vrátane implementácie algoritmu na stanovenie pseudoprogresie.
The results of the post hoc analysis according to the RANO criteria were not considered sufficiently robust to resolve the uncertainties around the PFS results.
Výsledky post hoc analýzy podľa kritérií RANO sa nepovažovali za dostatočne robustné na vyriešenie nejasností v súvislosti s výsledkami PFS.
However, the CHMP concluded that the positive effects claimed by the applicant are mainly driven by the inclusion of PD as an event in these analyses, and therefore, they cannot provide independent support or insight into the clinical benefits of delaying progression.
Výbor CHMP však dospel k záveru, že pozitívne účinky, na ktoré si nárokuje žiadateľ, sú spôsobené najmä uvedením PD ako udalosti v týchto analýzach, a preto nemôžu poskytnúť nezávislú podporu alebo hlbší pohľad na klinický prínos oddialenia progresie.
Radiotherapy and TMZ were administered in line with standard regimens used in the setting of newly diagnosed glioblastoma (Stupp et al., 2005).
Rádioterapia a TMZ sa podávali v súlade so štandardnými režimami používanými v prípade novodiagnostikovaného glioblastómu (Stupp a kol., 2005).
All the additional analyses cannot exclude the possibility of important bias and the estimated effect is not regarded as sufficiently reliable to conclude that a clinically relevant therapeutic efficacy has been established.
Všetky ďalšie analýzy nemôžu vylúčiť možnosť veľkej chyby a odhadnutý účinok sa nepovažuje za dostatočne spoľahlivý na vyvodenie záveru, že bola stanovená klinicky významná terapeutická účinnosť.
According to the applicant, the KPS results showed a delay in time to definitive deterioration in KPS in favour of bevacizumab irrespective of whether PD was included (pre-specified) or excluded (exploratory) as an event.
Výsledky KPS podľa žiadateľa preukázali oddialenie definitívneho zhoršenia KPS v prospech bevacizumabu bez ohľadu na to, či bola PD ako udalosť uvedená (špecifikované) alebo vylúčená (prieskumné).
Overall the conclusion on the efficacy of bevacizumab in this setting was that the clinical relevance of the observed effect on PFS cannot be determined and that a relevant effect has not been established on the basis of any other clinical relevant endpoint.
Celkový záver o účinnosti bevacizumabu v týchto podmienkach bol, že klinický význam pozorovaného účinku na PFS sa nedá stanoviť a že príslušný účinok nebol stanovený na základe žiadneho iného klinicky významného koncového bodu.
The most frequent toxicity associated with the bevacizumab treatment group were gastrointestinal (nausea, constipation, vomiting), alopecia, fatigue, thrombocytopenia, headache and hypertension.
Najčastejšia toxicita v skupine liečenej bevacizumabom bola gastrointestinálna (nevoľnosť, zápcha, vracanie), alopécia, únava, trombocytopénia, bolesť hlavy a hypertenzia.
Concerning overall survival, the CHMP acknowledged that no OS benefit had been observed in Study BO21990, a finding consistent with the result of the RTOG 0825 trial.
Pokiaľ ide o celkové prežitie, výbor CHMP uznal, že v štúdii BO21990 sa nepozoroval žiadny prínos pre OS, čo je konzistentné s výsledkom skúšania RTOG 0825.
The applicant did not convincingly show that the sensitivity analyses performed were able to mitigate the risk of systematic biases in the evaluation of PFS and were adequate to provide sufficient reassurance that bevacizumab produces a PFS increase of clinically important magnitude.
Žiadateľ presvedčivo nepreukázal, že uskutočnené analýzy citlivosti môžu znížiť riziko systematických chýb pri hodnotení PFS a sú primerané na dostatočné ubezpečenie, že bevacizumab vedie k predĺženiu PFS v klinicky významnom rozsahu.
Study methodology including imaging and disease assessment criteria: The applicant considered that the pivotal study (Avaglio) was designed using standard methodology in GBM for the assessment of tumour growth and followed the current clinical practice.
Metodika štúdie vrátane zobrazovania a kritérií na posudzovanie ochorenia: Žiadateľ usúdil, že hlavná štúdia (Avaglio) bola navrhnutá s použitím štandardnej metodiky pri GBM na posudzovanie rastu nádoru a bola v nej dodržaná súčasná klinická prax.
The analysis OS showed no statistically significant difference in survival time between the bevacizumab arm and the placebo arm (HR 0.89, 95% CI 0.75-1.07, p=0.2135).
Analýza OS nepreukázala štatisticky významný rozdiel v čase prežitia medzi skupinou užívajúcou bevacizumab a skupinou užívajúcou placebo (HR 0,89, 95 % IS 0,75 ─ 1,07, p=0,2135).
Clinical relevance of PFS: The applicant considered that Avaglio study used a variety of validated and reliable measures to assess the clinical status that captured the patient's perspective (health-related quality of life [HRQOL]), neurocognitive function (Mini Mental Status Examination [MMSE]), and functional status (Karnofsky Performance Status [KPS]).
Klinický význam PFS: Žiadateľ usúdil, že v štúdii Avaglio boli použité rôzne schválené a spoľahlivé merania na posúdenie klinického stavu, ktorý zachytáva perspektívu pacienta (kvalitu života súvisiacu so zdravím [HRQOL]), neurokognitívnu funkciu (test hodnotenia psychického stavu [MMSE]) a funkčný stav (stav výkonnosti podľa Karnofského [KPS]).
• The efficacy of bevacizumab in combination with radiotherapy and temozolomide for the treatment of adult patients with newly diagnosed glioblastoma has not been sufficiently demonstrated;
• účinnosť bevacizumabu v kombinácii s rádioterapiou a temozolomidom pri liečbe dospelých pacientov s novo diagnostikovaným glioblastómom nebola dostatočne preukázaná,
Thus, the CHMP maintained the view that it was not possible to estimate with sufficient confidence the magnitude of the gain in tumour control provided by bevacizumab when added to standard of care.
Výbor CHMP teda trvá na svojom názore, že nie je možné s dostatočnou istotou odhadnúť rozsah prínosu pre kontrolu nádorov pri použití bevacizumabu, keď je pridaný k štandardnej starostlivosti.
The observed efficacy results in study BO21990 were overall consistent with the results reported from another trial investigating the effect of bevacizumab in glioblastoma (RTOG0825), i.e., no effect on OS, no benefit in terms of HRQoL, and possibly even a detriment in neurocognitive functioning (as suggested in study RTOG0825).
Výsledky účinnosti pozorované v štúdii BO21990 boli celkovo konzistentné s výsledkami, ktoré boli hlásené z iného skúšania skúmajúceho účinok bevacizumabu v prípade glioblastómu (RTOG0825), t. j. nepozoroval sa žiadny účinok na OS, žiadny prínos, pokiaľ ide o HRQoL a pozorovalo sa možno dokonca poškodenie neurokognitívnej funkcie (ako vyplýva zo štúdie RTOG0825).
The demonstration of efficacy was based on a randomized, double-blind, placebo controlled, multicenter phase III trial (study BO21990, “AVAglio”) of bevacizumab, temozolomide and radiotherapy (concomitant phase) followed by bevacizumab and temozolomide (maintenance phase) followed by bevacizumab (monotherapy phase) versus placebo, temozolomide (TMZ) and radiotherapy followed by placebo and temozolomide followed by placebo in patients with newly diagnosed glioblastoma (GBM).
Preukázanie účinnosti bolo založené na randomizovanom, dvojito zaslepenom multicentrickom skúšaní fázy 3, kontrolovanom placebom (štúdia BO21990, AVAglio), v ktorom sa skúmal bevacizumab, temozolomid a rádioterapia (súbežná fáza) u pacientov s novo diagnostikovaným glioblastómom (GBM), po ktorých nasledoval bevacizumab a temozolomid (udržiavacia fáza) a potom nasledoval bevacizumab (monoterapeutická fáza) v porovnaní s placebom, temozolomidom (TMZ) a rádioterapiou, po ktorých nasledovalo placebo a temozolomid a potom nasledovalo placebo.
The SAG also commented on the long survival observed for numerous patients with early progression and concluded that this finding was counterintuitive and possibly a further indication of the lack of clinical meaningfulness of the PFS adjudication criteria used in the study.
Vedecká poradná skupina tiež komentovala dlhé prežitie pozorované u mnohých pacientov so včasnou progresiou a dospela k záveru, že toto zistenie nie je intuitívne a možno naznačuje nedostatočný klinický význam kritérií posudzovania PFS použitých v štúdii.
In conclusion, as the clinical relevance of the efficacy results is uncertain, and the benefit-risk balance of bevacizumab as an add-on therapy to standard of care for newly diagnosed glioblastoma is considered negative.
Teda keďže klinický význam výsledkov účinnosti nie je jasný, pomer prínosu a rizika bevacizumabu ako doplňujúcej liečby k štandardnej starostlivosti v prípade novo diagnostikovaného glioblastómu sa považuje za negatívny.
No new safety signals with bevacizumab were observed in study BO21990, but there was a higher incidence of Grade 3 and 4 AEs, SAEs, non-progression deaths, and discontinuations of treatment in the bevacizumab group.
V štúdii BO21990 sa nepozorovali žiadne nové bezpečnostné signály súvisiace s bevacizumabom, ale pozoroval sa vyšší výskyt nežiaducich udalostí 3. a 4. stupňa, výskyt závažných nežiaducich udalostí, výskyt úmrtí bez progresie ochorenia a ukončenia liečby v skupine liečenej bevacizumabom.
The primary analysis of PFS showed a statistically significant difference in favour of bevacizumab (HR 0.64, 95%CI 0.55-0.74; p<0.0001).
Primárna analýza PFS preukázala štatisticky významný rozdiel v prospech bevacizumabu (HR 0,64, 95 % IS 0,55 ─
Overall conclusion on grounds for re-examination
Celkový záver o odôvodnení opätovného preskúmania stanoviska
Thus, with the evidence provided, the efficacy of bevacizumab has not been convincingly demonstrated.
Teda účinnosť bevacizumabu nebola na základe predložených dôkazov presvedčivo preukázaná.
Key post-hoc sensitivity analyses that took into account the concerns raised by the CHMP on the reliability of the imaging technique to detect disease progression excluded patients 1) with potential or confirmed pseudo-progression, 2) with possible pseudo-progression in the Pl+RT/T arm and possible pseudo-response in the Bv+RT/T arm and 3) with PFS < Day 93 to avoid any potential impact of pseudo-progression and post-radiation imaging changes at the first disease assessment.
Hlavné post-hoc analýzy citlivosti, ktoré zohľadňujú výhrady vznesené výborom CHMP v súvislosti so spoľahlivosťou metódy zobrazovania na detekciu progresie ochorenia, vylúčili pacientov 1) s potenciálnou alebo potvrdenou pseudoprogresiou, 2) s možnou pseudoprogresiou v skupine užívajúcej Pl+RT/T a možnou pseudoodpoveďou v skupine užívajúcej Bv+RT/T a 3) s PFS <
Therefore, the CHMP has recommended the refusal of the variation of the marketing authorisation for Avastin in the treatment of adult patients with newly diagnosed glioblastoma in combination with radiotherapy and temozolomide.
Výbor CHMP preto odporučil zamietnutie zmeny v povolení na uvedenie na trh pre liek Avastin pri liečbe dospelých pacientov s novo diagnostikovaným glioblastómom v kombinácii s rádioterapiou a temozolomidom.
Following the above CHMP opinion, the applicant requested re-examination and submitted on 22 July 2014 its detailed grounds for the request for re-examination of the CHMP opinion recommending the refusal of the granting of the marketing authorisation.
júla 2014 predložil podrobné odôvodnenie žiadosti o opätovné preskúmanie stanoviska výboru CHMP odporúčajúceho zamietnutie vydania povolenia na uvedenie na trh.
Other endpoints including corticosteroid use, and sign and symptoms of GMB also need special consideration in light of the nature of the mechanism of bevacizumab.
Vzhľadom na povahu mechanizmu bevacizumabu vyžadujú mimoriadnu pozornosť tiež ďalšie koncové body vrátane používania kortikosteroidov, príznakov a symptómov GMB.
Therefore, the CHMP concluded on 22 May 2014 that the benefit/risk ratio of bevacizumab in combination with radiotherapy and temozolomide for the treatment of adult patients with newly diagnosed glioblastoma was negative.
mája 2014 dospel k záveru, že pomer prínosu a rizika bevacizumabu v kombinácii s rádioterapiou a temozolomidom pri liečbe dospelých pacientov s novo diagnostikovaným glioblastómom je negatívny.
The MAH for Avastin applied for an extension of indication to include Avastin in combination with radiotherapy and temozolomide for the treatment of adult patients with newly diagnosed glioblastoma.
Držiteľ povolenia na uvedenie na trh pre liek Avastin požiadal o rozšírenie indikácie tak, aby zahŕňala liek Avastin v kombinácii s rádioterapiou a temozolomidom na liečbu dospelých pacientov s novo diagnostikovaným glioblastómom.
Overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) as assessed by the investigator were co-primary endpoints of the trial.
K spoločným primárnym koncovým bodom skúšania patrilo celkové prežitie (OS) a prežitie bez progresie (PFS) ochorenia vyhodnotené skúšajúcim.