natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Mipomersen is also associated with a high incidence of flu-like symptoms, effect on inflammatory markers and decrease on complement component C3.
Mipomersen je spojený aj s vyšším výskytom symptómov podobných chrípke, účinkom na zápalové markery a znížením hladiny zložky C3 komplementu.
The CHMP acknowledged that in a small population like that of HoFH patients, the collection of a large database is not likely; nevertheless the importance of monitoring the CVS safety data as stressed in this guidance still applies.
Výbor CHMP uznal, že v prípade malej populácie, ako je to u pacientov s HoFH, nie je pravdepodobné, že sa podarí vytvoriť rozsiahlu databázu, stále však platí význam monitorovania údajov o bezpečnosti KVS zdôraznený v tomto usmernení.
Furthermore, although the relevant risks (apart from the off label use) are identified within the RMP, the PRAC considers the RMP insufficient to adequately identify CVS risk.
A navyše, hoci sú v RMP identifikované relevantné riziká (okrem nesprávneho použitia), výbor PRAC považuje RMP za nedostatočný z hľadiska adekvátnej identifikácie rizika KVS.
No conclusive evidence was provided to support the assumption that mipomersen-induced liver steatosis, which is associated with its mechanism of action, has a benign course.
Neboli poskytnuté žiadne presvedčivé dôkazy na podporu tvrdenia, že steatóza pečene vyvolaná mipomersenom, ktorá je spojená s jeho mechanizmom pôsobenia, má benígny priebeh.
Thus, the CHMP concluded that with respect to mipomersen´s hepatotoxicity, no aspects other than the ones already assessed in the initial procedure, which could lead to different conclusions, were presented by the applicant.
Výbor CHMP preto dospel k záveru, že pokiaľ ide o hepatotoxicitu mipomersenu, žiadateľ neprezentoval žiadne iné aspekty ako tie, ktoré sa už posudzovali v rámci pôvodného konania, ktoré by mohli viesť k odlišným záverom.
Following discussions at the Scientific Advisory Group (SAG) meeting in September 2012, the applicant restricted the indication to HoFH patients only, in which the lifetime exposure to extremely high low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels is responsible for CVS morbidity and early age mortality.
V nadväznosti na diskusie na stretnutí Vedeckej poradnej skupiny (SAG) v septembri 2012 žiadateľ obmedzil indikáciu len na pacientov s HoFH, u ktorých je celoživotné vystavenie mimoriadne vysokej hladine cholesterolu prenášaného lipoproteínmi s nízkou hustotou (LDL-C) zodpovedné za morbiditu kardiovaskulárneho systému (KVS) a mortalitu KVS v skorom veku.
In the HoFH, the retention rate was only 8% at 3 years, with 63% withdrawing due to adverse events.
V prípade HoFH bola miera pokračovania v liečbe len 8 % po 3 rokoch, pričom 63 % prípadov predčasného ukončenia bolo v dôsledku nežiaducich udalostí.
Withdrawal rate was similar in HoFH patients and in the full population of OLE CS6 (56%).
Miera predčasného ukončenia bola podobná u pacientov s HoFH a v celej populácii štúdie OLE CS6 (56
Otherwise, additional studies to clarify the drug effect on these parameters are mandatory.” The issue of prospective planning for CVS safety outcome is even more specifically addressed in the recent Draft Guideline on Clinical Investigation of Medicinal Products in the Treatment of Lipid Disorders (EMA/CHMP/718840/2012).
Otázka prospektívneho plánovania hodnotenia bezpečnosti KVS sa ešte konkrétnejšie rieši v najnovšom návrhu usmernenia o klinickom skúmaní liekov pri liečbe lipidových porúch (EMA/CHMP/718840/2012).
There is no proven relationship between mipomersen treatment and the occurrence of neoplasm, mainly due to the low incidence rate, lack of systematic evaluation during the studies, and the short timing after start of mipomersen, but uncertainties about the clinical relevance of these findings remain.
Nie je dokázaný vzťah medzi liečbou mipomersenom a výskytom nádorov, a to najmä z dôvodu nízkeho výskytu, chýbajúceho systematického hodnotenia počas štúdií a nedostatku času po začiatku liečby mipomersenom, ale neistota v súvislosti s klinickým významom týchto zistení pretrváva.
Furthermore, there is a potential risk of irreversibility of liver disease even if mipomersen-treatment is stopped.
Ďalej hrozí potenciálne riziko nezvratnosti choroby pečene aj po zastavení liečby mipomersenom.
Mipomersen may be immunogenic and antibodies were detected in 65% of subjects taking the product.
Mipomersen môže byť imunogénny, pričom u 65 % pacientov užívajúcich liek sa zistili protilátky.
Mipomersen treatment can cause liver enzyme elevations and hepatic steatosis and this may induce steatohepatitis.
Liečba mipomersenom môže spôsobovať zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov a steatózu pečene, čo môže vyvolať steatohepatitídu.
In addition, complement activation was more pronounced in patients with antibody formation.
U pacientov s tvorbou protilátok bola navyše výraznejšia aktivácia komplementu.
On the other hand, given the absence of events in the placebo arms of the combined pivotal phase 3 studies in patients at very high cardiovascular risk, the relatively small sample size and short study duration, this finding might also be attributed to a chance.
Na druhej strane, vzhľadom na neprítomnosť udalostí v ramenách s placebom v kombinovaných hlavných štúdiách fázy 3 u pacientov s veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom, pomerne malú veľkosť vzorky a krátke trvanie štúdie možno toto zistenie prisúdiť aj náhode.
To conclude on ground 2, the discussion provided by the applicant for the reexamination of Kynamro does not provide a new insight to the former CHMP assessment on mipomersen treatment and CVS risk.
Na záver možno v súvislosti s odôvodnením č. 2 konštatovať, že diskusia, ktorú poskytol žiadateľ na účely opätovného preskúmania lieku Kynamro, neobsahuje nové informácie súvisiace s predchádzajúcim posúdením liečby mipomersenom a rizika KVS výborom CHMP.
Kynamro is an apolipoprotein B (apo B) synthesis inhibitor indicated as an adjunct to maximally tolerated lipid-lowering medicines and diet to reduce low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) in adult patients with homozygous familial hypercholesterolaemia (HoFH).
Kynamro je inhibítor syntézy apolipoproteínu B (apo B) indikovaný ako prídavný liek k maximálne tolerovaným liekom na zníženie hladiny lipidov a k diéte určený na zníženie cholesterolu prenášaného lipoproteínmi s nízkou hustotou (LDLC) u dospelých pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (HoFH).
Focusing on the targeted HoFH population, the CHMP noted that the withdrawal rate for HoFH patients who had been enrolled in the pivotal 6 months DB study CS5 and consented to further participate in the OL extension study CS6 (for one or two years, including the time in CS5), was approximately 60% (23/38) within the first two years.
Výbor CHMP sa zameral na cieľovú populáciu s HoFH a konštatoval, že miera predčasného ukončenia liečby u pacientov s HoFH, ktorí boli zaradení do hlavnej 6mesačnej dvojito zaslepenej štúdie CS5 a súhlasili s ďalšou účasťou na otvorenej rozšírenej štúdii CS6 (v dĺžke jeden alebo dva roky vrátane času v štúdii CS5), bola približne 60 % (23/38) počas prvých dvoch rokov.
Concern remains about the potential progression of fatty liver disease to steatohepatitis and fibrosis, for which monitoring of patients at risk of developing inflammatory and fibrotic changes includes repeated liver biopsy.
Pretrvávajú obavy v súvislosti s potenciálnym rozvojom tukovej choroby pečene na steatohepatitídu a fibrózu, pri ktorých monitorovanie pacientov s rizikom rozvoja zápalových a fibróznych zmien zahŕňa opakovanú biopsiu pečene.
With regard to ground 3, the CHMP concluded that the high withdrawal rate is not per se regarded as a sufficient reason to withhold approval of an effective treatment option in a population of very high CVS risk, but, on a population level, the low tolerability resulting in low treatment adherence will have a negative impact on the utility of a treatment intended for long-term/life-long use.
V súvislosti s odôvodnením č. 3 dospel výbor CHMP k záveru, že vysokú mieru predčasného ukončenia liečby nemožno ako takú považovať za dostatočný dôvod na zamietnutie schválenia účinnej možnosti liečby v populácii s veľmi vysokým rizikom KVS, ale na úrovni populácie bude mať nízka tolerancia vedúca k nízkej úrovni dodržania liečby negatívny vplyv na užitočnosť liečby určenej na dlhodobé/celoživotné užívanie.
As part of their discussions, the CHMP discussed whether a Marketing Authorisation under exceptional circumstances for Kynamro in the restricted claimed indication as presented by the applicant during the oral explanation could be considered.
V rámci svojich diskusií výbor CHMP diskutoval o tom, či možno uvažovať o udelení povolenia na uvedenie na trh za mimoriadnych okolností pre liek Kynamro s obmedzenou uvedenou indikáciou, ktorú predložil žiadateľ počas ústneho vysvetlenia.
• CHMP ground 1: The long-term consequences of mipomersen-induced liver steatosis are of major concern and difficult to monitor in clinical practice through non-invasive tests;
Odôvodnenie výboru CHMP č. 1: dlhodobé dôsledky steatózy pečene vyvolanej mipomersenom vyvolávajú závažné obavy, pričom je náročné monitorovať ich v klinickej praxi pomocou neinvazívnych testov.
- a median increase in hepatic fat fraction of 9.6% in mipomersen treated patients versus 0.02% in placebo-treated patients was observed,
- pozoroval sa nárast mediánu frakcie pečeňového tuku o 9,6 % u pacientov liečených mipomersenom oproti 0,02 % u pacientov liečených placebom,
The applicant argues that the degree of LDL reduction observed with mipomersen treatment is expected to result in a potential reduction in coronary heart disease risk greater than 50%, which is based on meta-analyses of data from multiple studies (Baigent, 2010, the Lancet).
Žiadateľ tvrdí, že úroveň zníženia hladiny LDL pozorovaná pri liečbe mipomersenom by mala podľa očakávania viesť k potenciálnemu zníženiu rizika koronárnej choroby srdca o viac než 50 %, pričom vychádza z metaanalýzy údajov z viacerých štúdií (Baigent, 2010, Lancet).
Importantly, steatosis is plausibly correlated with the effect on cholesterol levels, which introduces an additional doubt on the long-term sustainability of this therapy, particularly in those patients where the beneficial effect in the lipid profile is more marked.
Čo je dôležité, s účinkom na hladinu cholesterolu pravdepodobne koreluje steatóza, čím vznikajú ďalšie pochybnosti o dlhodobej udržateľnosti tejto liečby najmä u pacientov s výraznejším priaznivým účinkom na lipidový profil.
Within (maximal) 2 years of treatment almost 50% (18/38) of these HoFH patients withdrew from treatment due to AEs, mainly due to injection site reactions (ISRs), flu-like symptoms (FLS) and liver enzyme elevations.
Počas (maximálne) 2 rokov liečby takmer 50 % (18/38) z týchto pacientov s HoFH ukončilo liečbu z dôvodu nežiaducich udalostí, najmä v dôsledku reakcií v mieste podania injekcie, symptómov podobných chrípke a zvýšenia hladiny pečeňových enzýmov.
Considering that liver fat accumulation correlates with its effects on LDL, this hepatic effect is likely to appear in virtually all patients in whom the drug is exerting a significant effect.
Vzhľadom na to, že hromadenie pečeňového tuku koreluje s účinkom lieku na LDL, tento účinok na pečeň sa pravdepodobne vyskytne v podstate u všetkých pacientov, u ktorých má liek významný účinok.
The applicant presents a comprehensive approach to risk management for liver effects, including hepatic transaminase monitoring, liver imaging to assess hepatic fat, and observations of clinical signs/symptoms of possible liver damage.
Žiadateľ predstavil komplexný prístup k riadeniu rizík súvisiacich s účinkami na pečeň vrátane monitorovania pečeňových transamináz, zobrazovacích vyšetrení pečene na účely hodnotenia pečeňového tuku a pozorovania klinických príznakov/symptómov možného poškodenia pečene;
Exclusion criteria were also in place to ensure adequate hepatic function based on laboratory values (ALT, ALT > 1.5 x ULN).
Prijali sa aj kritériá vylúčenia na zaistenie adekvátnej funkcie pečene na základe laboratórnych hodnôt (ALT, ALT >
As liver biopsy was not performed on a regular basis in the mipomersen study programme, it is not clear whether a small or a significant proportion of patients with mipomersen-induced steatosis also had inflammatory changes and fibrosis, i.e. might develop steatohepatitis, which may not be reversible after stopping the treatment.
Keďže v rámci programu štúdií s mipomersenom sa pravidelne neuskutočňovala biopsia pečene, nie je jasné, či k zápalovým zmenám a fibróze došlo u malého alebo významného podielu pacientov so steatózou vyvolanou mipomersenom, teda či sa u nich mohla rozvinúť steatohepatitída, ktorá po zastavení liečby nemusí byť reverzibilná.
For the individual patient, the worst case scenario could be that they might not obtain the potential benefit of mipomersen in terms of reduced CVS morbidity/mortality because they cannot tolerate long-term treatment, but might be harmed by progressive liver disease resulting from mipomersen-induced steatohepatitis.
V prípade každého pacienta môže byť najhorším scenárom to, že nebude mať potenciálny úžitok z mipomersenu, pokiaľ ide o zníženie morbidity/mortality KVS, pretože nedokáže tolerovať dlhodobú liečbu, ale môže ho ohroziť postupujúca choroba pečene spôsobená steatohepatitídou vyvolanou mipomersenom.
For a medicinal product that is intended to protect patients at high CV risk, the data on Major Adverse Cardiac Event (MACE) during the phase 3 studies raise a safety concern.
Tento liek je učený na ochranu pacientov s vysokým KV rizikom, ale údaje o významných nežiaducich srdcových udalostiach (MACE) počas štúdií fázy 3 spôsobujú bezpečnostné obavy.
• Within the context of the small number of patients tested, the 6-month treatment time of placebo-controlled studies, and the 6-month follow-up time, final conclusions regarding CVS adverse effects as demonstrated in the clinical studies cannot be reached at this time; however, the results of analyses performed to date do not provide support for a difference in the rate of MACE between treatment groups.
• vzhľadom na nízky počet testovaných pacientov, 6-mesačnú dobu liečby v štúdiách kontrolovaných placebom a 6-mesačnú dobu následných kontrol nie je v súčasnosti možné dospieť ku konečným záverom v súvislosti s nežiaducimi účinkami na KVS, ktoré sa zistili v klinických štúdiách, ale výsledky doterajších analýz nepodporujú tvrdenie o rozdiele v miere MACE medzi liečebnými skupinami.
The long-term benefit/risk of mipomersen remains undetermined, even if the indication is restricted to patients with HoFH.
dlhodobý pomer prínosu a rizika mipomersenu zostáva nestanovený, aj keď sa indikácia obmedzí na pacientov s HoFH.
However, while it is agreed that the LDL reduction is predictive of a long-term CVS risk reduction, the implied magnitude of reduction of CHD risk of 50% is speculative.
Hoci však existuje zhoda v súvislosti s tým, že zníženie hladiny LDL predikuje dlhodobé zníženie rizika KVS, uvádzaný rozsah zníženia rizika koronárnej choroby srdca o 50 % je špekulatívny.
The withdrawal rate - even if “similar to that observed with statins and other lipidlowering therapies and with other approved SC injectable therapies studied in similar long-term studies” as claimed by the applicant - must be seen in the context of the identified safety concerns and the limited population studied.
Miera predčasného ukončenia liečby - hoci bola „podobná ako miera pozorovaná pri liečbe statínmi a inými liekmi na zníženie hladiny lipidov, ako aj inými schválenými liekmi podávanými injekčne pod kožu skúmanými v podobných dlhodobých štúdiách,“ ako uviedol žiadateľ - sa musí posudzovať v kontexte identifikovaných bezpečnostných rizík a obmedzenej veľkosti skúmanej populácie.
26, week 52 and week 72 is too small to draw firm conclusions regarding long-term effects on liver fat accumulation with mipomersen treatment.
a 72. týždni príliš malý na vyvodenie jednoznačných záverov v súvislosti s dlhodobými účinkami hromadenia pečeňového tuku pri liečbe mipomersenom.
The CHMP noted that in two phase 3 studies (ISIS 301012-CS7 and ISIS 301012CS12) hepatic fat fraction was assessed with magnetic resonance imaging (MRI) at baseline and Week 28 (or early termination):
Výbor CHMP konštatoval, že v dvoch štúdiách fázy 3 (ISIS 301012-CS7 a ISIS 301012-CS12) sa frakcia pečeňového tuku hodnotila vyšetrením magnetickou rezonanciou (MRI) na začiatku liečby a v 28. týždni (alebo pri predčasnom ukončení):
There is no known threshold at which hepatic steatosis or liver fat fraction results in inflammation and progressive liver disease, which renders the monitoring of onset of liver related adverse events difficult.
Nie je známa prahová hodnota, pri ktorej steatóza pečene alebo frakcia pečeňového tuku vedú k zápalu a postupujúcej chorobe pečene, čo sťažuje monitorovanie nástupu nežiaducich udalostí súvisiacich s pečeňou.
In case of the pivotal study in HoFH patients (ISIS 301012-CS5) patients with a documented history of hepatic disease, liver cirrhosis, or liver steatosis were also excluded.
V prípade hlavnej štúdie u pacientov s HoFH (ISIS 301012-CS5) boli vylúčení aj pacienti so zdokumentovanou históriou choroby pečene, cirhózy pečene alebo steatózy pečene.
The applicant claims that in the majority of patients ALT and AST levels stabilize or decrease even with continued treatment or they return to (near) baseline following discontinuation of mipomersen treatment.
Žiadateľ tvrdí, že u väčšiny pacientov sa hladiny ALT a AST stabilizovali alebo klesli, a to aj pri pokračujúcej liečbe, prípadne sa po prerušení liečby mipomersenom vrátili (takmer) na hodnoty na začiatku liečby.
It cannot be taken for granted that the proposed extrapolations apply, i.e. whether the observed LDL reduction in HoFH patients, starting from LDL levels at the upper end of the scale, will translate into equally large CVS risk reductions as claimed for statin treated broad hyperlipidaemic populations of different states of health.
Nemožno považovať za isté, že platia navrhované extrapolácie, teda že sa pozorované zníženie hladiny LDL u pacientov s HoFH, ktoré začína na hladinách LDL z hornej časti stupnice, prejaví aj rovnako veľkým znížením rizika KVS, ako sa uvádza pre veľké hyperlipidemické populácie pacientov s rôznym zdravotným stavom liečených statínmi.
Overall, based on the assessment of the detailed grounds for re-examination submitted by the applicant, including the revised risk management proposals for monitoring of liver lipids and liver toxicity, and the revised restricted indication, as applied for by the applicant, the CHMP concluded that the benefit/risk of Kynamro remains unfavourable.
Na základe posúdenia podrobného odôvodnenia opätovného preskúmania predloženého žiadateľom vrátane revidovaných návrhov v rámci riadenia rizík týkajúcich sa monitorovania pečeňových lipidov a pečeňovej toxicity a revidovanej obmedzenej indikácie, o ktorej schválenie požiadal žiadateľ, dospel výbor CHMP k celkovému záveru, že pomer prínosu a rizika lieku Kynamro zostáva nepriaznivý.
Though such liver disease could develop after long-term treatment, and thus patients could have experienced CVS benefit, hepatotoxicity could also develop as sequel to liver enzyme elevations following only short term treatment, even if patients are discontinued early.
Hoci sa toto ochorenie pečene môže rozvinúť až po dlhodobej liečbe, keď sa už u pacientov mohol prejaviť prínos pre KVS, hepatotoxicita sa môže rozvinúť aj následkom zvýšenia hladiny pečeňových enzýmov i po krátkodobej liečbe, a to aj v prípade skorého prerušenia liečby.
Mipomersen is a drug that is intended for life-long administration; therefore further long-term data on hepatic safety in HoFH patients are essential before marketing authorisation could be granted.
Mipomersen je liek určený na celoživotné užívanie, takže pred udelením povolenia na jeho uvedenie na trh je rozhodujúce získať ďalšie dlhodobé údaje o pečeňovej bezpečnosti u pacientov s HoFH.
The applicant addressed the CHMP's concerns of liver and cardiovascular safety, tolerability and patient retention, as well as post-approval management plans, in light of the benefit/risk in the HoFH population, which the applicant believes is positive.
Žiadateľ reagoval na výhrady výboru CHMP týkajúce sa pečeňovej a kardiovaskulárnej bezpečnosti, tolerancie, miery pokračovania pacientov v liečbe a plánov riadenia po schválení v súvislosti s pomerom prínosu a rizika v populácii s HoFH, ktorý žiadateľ považuje za pozitívny.
A detrimental effect of mipomersen on CVS risk has not been shown but cannot be excluded since data are too limited.
Škodlivý účinok mipomersenu na riziko KVS sa nepreukázal, ale keďže údaje sú príliš obmedzené,
Retrospectively analysed CVS risk
Retrospektívne analyzované kardiovaskulárne riziko
The applicant presented an updated proposed SmPC and RMP, and the postauthorisation safety study (PASS) and believes that mipomersen would serve as an important therapeutic option to help address the significant unmet medical need of patients with HoFH.
Žiadateľ predložil aktualizovaný navrhovaný súhrn charakteristických vlastností lieku a plán v oblasti riadenia rizík (RMP), ako aj štúdiu bezpečnosti po uvedení lieku na trh (PASS), a domnieva sa, že mipomersen by predstavoval dôležitú liečebnú možnosť na uspokojenie významnej neuspokojenej potreby liečby pacientov s HoFH.
There is a concern that this could progress to hepatic fibrosis and ultimately cirrhosis, over the course of several years still remained.
Stále pretrvávajú obavy, že v priebehu niekoľkých rokov by to mohlo viesť až k pečeňovej fibróze a nakoniec k cirhóze.
Treatment with mipomersen results in a statistically significant decline of 24.7% and 35.9% in LDL-C levels at Primary Efficacy Time point (PET) versus baseline in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia (HoFH) and severe heterozygous familial hypercholesterolaemia (HeFH) on top of statins, respectively.
Liečba mipomersenom vedie k štatisticky významnému poklesu hladiny LDL-C v primárnom časovom bode účinnosti (PET) o 24,7 % a 35,9 % v porovnaní s hodnotou na začiatku liečby u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (HoFH), resp. závažnou heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (HeFH) liečených navyše statínmi.
• Effects of mipomersen on the liver (including increases in hepatic transaminases and hepatic fat) decrease or stabilize with continued treatment in most patients and return towards baseline when patients discontinue mipomersen treatment.
• účinky mipomersenu na pečeň (vrátane zvýšenia hladiny pečeňových transamináz a pečeňového tuku) sa s pokračujúcou liečbou u väčšiny pacientov znižujú alebo stabilizujú, pričom keď pacienti prerušia liečbu mipomersenom, vrátia sa na hodnoty na začiatku liečby.
Potential negative effects on cardiovascular risk factors may counteract the potential beneficial effect on CV outcome due to reduction in LDL-C.
Potenciálne negatívne účinky na kardiovaskulárne rizikové faktory môžu pôsobiť proti potenciálnemu priaznivému účinku na kardiovaskulárne (KV) výsledky v dôsledku zníženia hladiny LDL-C.
Clinical studies have not been prospectively planned nor adjudicated for CVS safety outcomes so that only limited conclusions can be drawn from the presented data.
Klinické štúdie neboli prospektívne plánované ani vyhodnocované z hľadiska bezpečnosti KVS, takže z predložených údajov možno vyvodiť len obmedzené závery.
Given that withdrawals are mainly due to intolerance, it is unlikely that retention rates may be improved in a less selected population in standard practice;
Vzhľadom na to, že predčasné ukončenia sú hlavne dôsledkom netolerancie, je nepravdepodobné, že v bežnej praxi by bolo možné zlepšiť mieru pokračovania v liečbe v prípade menej selektovanej populácie.