natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The Applicant provided data from a study investigating the pharmacokinetics of Rapinyl in 8 opioid tolerant cancer patients, which demonstrated that the pharmacokinetic parameters in patients were not different from those in healthy volunteers, with a similar pharmacokinetic variability.
Žiadateľ poskytol údaje zo štúdie, ktorá skúmala farmakokinetiku lieku Rapinyl u 8 pacientov s rakovinou znášajúcich opiáty, ktorá preukázala, že farmakokinetické parametre u pacientov sa nelíšili od parametrov u zdravých dobrovoľníkov, pričom mali podobnú farmakokinetickú variabilitu.
The Applicant also discussed xerostomia and mucositis and was of the opinion that neither was expected to significantly affect the dissolution or absorption of sublingual Rapinyl, although noting that Rapinyl was not expected to be used in patients with severe mucositis.
Zastával názor, že sa nepredpokladá, aby ktorýkoľvek z týchto stavov významne ovplyvňoval rozpustenie alebo absorpciu sublingválneho lieku Rapinyl, hoci poznamenal, že použitie lieku Rapinyl u pacientov s ťažkou mukozitídou sa nepredpokladá.
The CHMP considered that while there are no reasons to suspect that individualised dose titration would not work for the majority of the patients, the CHMP noted that the highest dose was not studied and considered the study size (n=8) to be too small to draw any reliable conclusions due to the limited number of observations and the absence of statistical analysis of the available data.
Výbor CHMP usúdil, že hoci neexistujú dôvody na podozrenie, že titrácia individuálnej dávky by u väčšiny pacientov nefungovala, výbor CHMP si všimol, že nebola preskúmaná najvyššia dávka, a veľkosť štúdie (n=8) považoval za príliš malú na to, aby bolo možné vyvodiť nejaké spoľahlivé závery z dôvodu obmedzeného počtu pozorovaní a neexistencie štatistickej analýzy dostupných údajov.
The CHMP therefore concluded that the comparability of patients to healthy volunteers was not demonstrated.
Výbor CHMP preto dospel k záveru, že porovnateľnosť pacientov so zdravými dobrovoľníkmi nebola preukázaná.
Conclusion on LoQ In conclusion, the CHMP noted that no new data was provided by the Applicant during the procedure but disagreed with the Applicant point of view that further clinical efficacy and safety data are not needed, indeed the justification relies entirely on a bridging strategy that assumes that the bioavailability obtained with Rapinyl is twice higher than that obtained with Actiq at the same molar dose.
Závery k zoznamu otázok V závere výbor CHMP poznamenal, že žiadateľ v priebehu postupu neposkytol žiadne nové údaje, ale nesúhlasil s hľadiskom žiadateľa, že ďalšie klinické údaje o účinnosti a bezpečnosti nie sú potrebné.
The CHMP considered that this was not demonstrated by the data provided due to the questionability of the reliability of study EN3267-001, because the data does not allow the evaluation of the bioavailability of the two formulations, and because the pooled analysis cannot be endorsed.
Odôvodnenie je skutočne postavené jedine na stratégii premostenia, ktorá predpokladá, že biologická dostupnosť dosiahnutá pri lieku Rapinyl je dvakrát vyššia ako sa dosiahne pri lieku Actiq s rovnakou molárnou dávkou.
Furthermore, the CHMP considered that the provided clinical data on the efficacy and safety of Rapinyl in the treatment of BTP under normal conditions are scarce and that no conclusion could be drawn from the clinical study provided.
Výbor CHMP sa domnieval, že poskytnuté údaje to nepreukázali z dôvodu spochybniteľnosti spoľahlivosti štúdie EN3267- 001, keďže tieto údaje neumožňujú hodnotenie biologickej dostupnosti daných dvoch zložení a pretože zhromaždenú analýzu nemožno potvrdiť.
In addition, because limited PK data are available in patients, these data cannot be compared to the ones obtained in healthy volunteers.
Výbor CHMP ďalej usúdil, že poskytnuté klinické údaje o účinnosti a bezpečnosti lieku Rapinyl pri liečbe BTP za normálnych podmienok sú skromné a že z poskytnutej klinickej štúdie nemožno vyvodiť žiadne závery.
Therefore, the CHMP was unable to agree that the safety and efficacy profile of Rapinyl could be anticipated from the provided documentation.
Tieto údaje sa navyše nemôžu porovnať s údajmi získanými od zdravých dobrovoľníkov, pretože od pacientov sú dostupné len limitované údaje o farmakokinetike.
In conclusion, the CHMP requested additional data supporting the efficacy and safety of Rapinyl (independently of Actiq) in the treatment of BTP and adopted a List of Outstanding Issues.
Výbor CHMP preto nemohol súhlasiť s tým, že z poskytnutej dokumentácie možno predpokladať profil
11 Responses to the LoOI and CHMP assessment
11 bezpečnosti a účinnosti lieku Rapinyl.
The Applicant was able to provide in the response to the LoOI the interim analyses from 2 ongoing Phase III safety and efficacy clinical studies (EN3267-005 and EN3267-007), performed in the US by Endo.
V odpovedi na zoznam nevyriešených otázok dokázal žiadateľ predložiť priebežné analýzy z 2 prebiehajúcich klinických štúdií bezpečnosti a účinnosti Fázy III (EN3267- 005 a EN3267- 007), ktoré v USA vykonáva spoločnosť Endo.
The data submitted builds on clinical data from 221 volunteers and 41 patients.
Predložené údaje vychádzajú z klinických údajov od 221 dobrovoľníkov a 41 pacientov.
The Applicant also provided data demonstrating that Rapinyl met the primary efficacy endpoint (Sum of Pain Intensity Difference from baseline to 30 minutes (SPID30)) and that the results were highly statistically significant (p=0.0004).
Žiadateľ poskytol aj údaje preukazujúce, že Rapinyl splnil primárny koncový bod účinnosti (suma rozdielov intenzity bolesti od východiskovej hodnoty do 30 minút (SPID30)) a že výsledky boli vysoko štatisticky významné (p=0, 0004).
In addition, a clinically relevant time-effect profile appropriate for an episode of breakthrough painl and meaningful clinical benefits for the patients were shown; patients could identify an effective dose of Rapinyl and use it successfully to control multiple episodes of breakthrough pain.
Okrem toho sa preukázal klinicky relevantný profil času a účinku vhodný pre epizódu prelomovej bolesti a zmysluplné klinické prínosy pre pacientov – pacienti mohli určiť účinnú dávku lieku Rapinyl a úspešne ju použiť na kontrolu viacerých epizód prelomovej bolesti.
The Applicant concluded that an optimal dose of Rapinyl provides a rapid onset of analgesia which mirrors the profile of cancer breakthrough pain.
Žiadateľ dospel k záveru, že optimálna dávka lieku Rapinyl poskytuje rýchly nástup analgézie, čo odzrkadľuje profil prelomovej nádorovej bolesti.
The Applicant considered the rate and extent of absorption to be similar for Rapinyl and Actiq and that the similarity in the PK profiles during the first 30-minute rapid absorption phase is established.
Žiadateľ sa domnieval, že rýchlosť a rozsah absorpcie sú pri lieku Rapinyl aj lieku Actiq podobné a že je stanovená podobnosť farmakokinetických profilov počas prvej 30- minútovej fázy rýchlej absorpcie.
Furthermore, the data generated for Rapinyl and the substantial additional cancer patient exposure data demonstrate that volunteers and patients have similar pharmacokinetics, negating the need for additional studies in healthy volunteers.
Údaje zhromaždené pre Rapinyl a podstatné doplňujúce údaje o expozícii pacientov s rakovinou ďalej preukazujú, že dobrovoľníci a pacienti majú podobnú farmakokinetiku, čím sa neguje potreba ďalších štúdií na zdravých dobrovoľníkoch.
The Applicant considered that Rapinyl can be successfully titrated and repeatedly administered effectively and safely to treat patients with multiple episodes of breakthrough pain.
Žiadateľ usudzoval, že Rapinyl sa dá úspešne titrovať a opakovane účinne a bezpečne podať na liečbu pacientov s viacerými epizódami prelomovej bolesti.
Safety data from EN3267-005 and EN3267-007 have also been provided based on an interim cut of the safety database in January 2008, comprising only serious adverse events (SAEs).
Poskytli sa aj údaje o bezpečnosti zo štúdií EN3267- 005 a EN3267- 007 na základe priebežného obmedzenia bezpečnostnej databázy v januári 2008, ktorá zahŕňala len závažné nežiaduce udalosti (SAE).
Up to this date there were no reports of any SAEs assessed as being related to Rapinyl in either study.
K uvedenému dátumu neboli hlásené žiadne SAE hodnotené ako udalosti súvisiace s liekom Rapinyl v niektorej zo štúdií.
As the safety of transmucosal fentanyl is well described, any relevant safety issues would have been observed as serious events.
Keďže bezpečnosť transmukozálneho fentanylu je dobre opísaná, všetky relevantné bezpečnostné otázky by sa sledovali ako závažné udalosti.
The Applicant also defended the 800ug dose and discussed the safety of Rapinyl when superimposed on a continuous fentanyl or non-fentanyl opioid pain therapy and considered that the transmucosal delivery of fentanyl produces consistent results, independent of the type of baseline therapy.
Žiadateľ taktiež obhajoval dávku 800 µg a diskutoval o bezpečnosti lieku Rapinyl pri naložení na kontinuálnu terapiu bolesti fentanylom alebo opiátmi inými než fentanyl a usúdil, že transmukozálny prísun fentanylu prináša jednotné výsledky nezávisle od typu východiskovej terapie.
In conclusion, the Applicant considered that the results from studies EN3267-005 and EN3267-007 confirm the conclusions based on the original bridging strategy and demonstrate that Rapinyl can be safely and effectively used to treat multiple episodes of cancer breakthrough pain in opioid-tolerant patients.
V závere žiadateľ usúdil, že výsledky štúdií EN3267- 005 a EN3267- 007 potvrdzujú dané závery založené na pôvodnej stratégii premostenia a ukazujú, že Rapinyl sa môže bezpečne a účinne použiť na liečbu viacerých epizód nádorovej prelomovej bolesti u pacientov liečených opiátmi.
The Applicant believes that the original bridging strategy plus the significant body of confirmatory efficacy and safety data in cancer patients provided demonstrate that Rapinyl does indeed have a positive benefit-risk profile.
Žiadateľ sa domnieva, že pôvodná stratégia premostenia plus významný súbor poskytnutých potvrdzujúcich údajov o účinnosti a bezpečnosti u pacientov s rakovinou preukazujú, že Rapinyl skutočne má pozitívny profil prínosu a rizika.
Notwithstanding this, the Applicant remains committed to the proposed comprehensive risk management plan that will be put in place.
Žiadateľ je i napriek tomu ďalej zaviazaný k navrhovanému plánu komplexného riadenia rizika, ktorý sa zavedie.
The CHMP acknowledged the data submitted, noting and assessing the data from the clinical studies EN3267-005 and EN3267-007.
Výbor CHMP uznal poskytnuté údaje, pričom zaznamenal a posúdil údaje z klinických skúšok EN3267- 005 a EN3267- 007.
The main use of the referred interim analyses is in the detection of any new safety signals and as a comparison of the efficacy in relation to earlier findings.
Hlavné využitie spomínaných priebežných analýz spočíva v detekcii akýchkoľvek nových bezpečnostných signálov a v porovnaní účinnosti vzhľadom na skoršie zistenia.
The CHMP considered that the information provided was sufficient for concluding that repeat dose data following Actiq and Rapinyl are similar, and the dose proportionalilty between Actiq and Rapinyl was considered as established through the single dose data, pending further clinical safety and efficacy data.
Výbor CHMP usúdil, že poskytnuté informácie postačovali na vyvodenie záveru, že údaje o opakovaných dávkach po lieku Actiq a lieku Rapinyl sú podobné, a že priama úmernosť dávok medzi liekom Actiq a liekom Rapinyl sa považovala za stanovenú prostredníctvom údajov o jednej dávke pričom sa čaká na ďalšie klinické údaje o bezpečnosti a účinnosti.
The CHMP also agreed that the proposed dose range for Rapinyl is sufficiently documented and that further efficacy and safety data on dose titration is not necessary.
Výbor CHMP súhlasil aj s tým, že navrhované rozmedzie dávok lieku Rapinyl je dostatočne zdokumentované a že ďalšie údaje o účinnosti a bezpečnosti k titrácii dávky nie sú potrebné.
In addition, there is solid experience in treating BTP in patients with chronic cancer already receiving a stable dose of background analgesia with strong opioids.
Okrem toho existujú isté skúsenosti s liečbou BTP u pacientov s chronickou rakovinou, ktorí už dostávajú stabilnú dávku základnej analgézie so silnými opiátmi.
However, although the interim data support the proposed dose range for Rapinyl, the CHMP requested additional clinical data clearly demonstrating the efficacy/ safety of Rapinyl.
Napriek tomu, že priebežné údaje podporujú navrhované dávkové rozmedzie lieku Rapinyl, výbor CHMP požadoval ďalšie klinické údaje jednoznačne preukazujúce účinnosť/ bezpečnosť lieku Rapinyl.
The CHMP considered the pharmacokinetic data in healthy volunteers vs. patients to be limited; however it agreed that the available data do not indicate alarming differences.
Výbor CHMP usudzuje, že farmakokinetické údaje u zdravých dobrovoľníkov v porovnaní s pacientmi sú obmedzené, hoci súhlasil, že dostupné údaje nevykazujú varovné rozdiely.
The CHMP considered that while the efficacy data showed statistically significant difference in favour of Rapinyl versus placebo on SPID 30, the CHMP considered that the primary endpoints should include the assessment of pain intensity difference by simple scale and to define responder.
12 Výbor CHMP sa domnieval, že keďže údaje o účinnosti vykázali pri hodnotení SPID 30 štatisticky významný rozdiel v prospech lieku Rapinyl v porovnaní s placebom, podľa stanoviska výboru CHMP by primárne koncové body mali zahŕňať posúdenie rozdielov intenzity bolesti pomocou jednoduchej mierky a určiť reagujúce osoby.
In this study, the primary criteria chosen (SPID) and the time chosen for assessment of efficacy (30 min) do not seem appropriate to evaluate the efficacy of a treatment on BTP episodes, which are known to present a median duration of 30 min.
V tejto štúdii sa zvolené primárne kritériá (SPID) a čas zvolený na posúdenie účinnosti (30 min) nezdajú byť vhodné na zhodnotenie účinnosti liečby pri epizódach BTP, ktorých stredné trvanie je podľa poznatkov 30 minút.
Furthermore, while the reasons given by the
Výbor CHMP zastával stanovisko, že žiadateľ by mal poskytnúť analýzu percentuálneho údaju 30% a 50% reagujúcich osôb pri 10 a 15 minútach, aby bolo možné lepšie vyhodnotiť klinicky relevantný profil času a účinku.
12 Applicant for analyzing only SAEs at this stage are endorsed, and the absence of new important safety issues was considered re-assuring by the CHMP, a full safety analysis should be provided by the Applicant.
Ďalej, i napriek tomu, že v tejto fáze sa schvaľujú dôvody uvedené žiadateľom na analýzu len závažných nežiaducich udalostí a že výbor CHMP pokladal neprítomnosť nových významných bezpečnostných záležitostí za upokojujúcu, žiadateľ by mal poskytnúť úplnú bezpečnostnú analýzu.
Finally, the CHMP considered that the database on efficacy and safety of Rapinyl in the treatment of cancer patients with BTP is rather poor and requested further safety analyses to be provided: detailed exposition of patients to Rapinyl, full safety analysis, narratives of the deaths.
Výbor CHMP napokon usúdil, že databáza účinnosti a bezpečnosti lieku Rapinyl pri liečbe BTP u pacientov s rakovinou je pomerne slabá a že je potrebné poskytnúť ďalšie bezpečnostné analýzy: podrobnú expozíciu pacientov pre liek Rapinyl, úplnú bezpečnostnú analýzu, slovný opis úmrtí.
Based on the review of the data and the responses, the CHMP considered the application for Rapinyl to be approvable, provided that the Applicant addressed the List of Remaining Issues satisfactorily.
Na základe posúdenia údajov a odpovedí výbor CHMP považoval žiadosť týkajúcu sa lieku Rapinyl za schváliteľnú, pokiaľ žiadateľ uspokojivo odpovie na zoznam zostávajúcich otázok.
Responses to the Remaining Issues and CHMP assessment
Odpovede na zoznam zostávajúcich otázok a hodnotenie výboru CHMP
The Applicant confirmed that the tablets used in the Endo Phase III studies, EN3267-005 and EN3267-007, are qualitatively and quantitatively identical to the tablets currently under review in Europe and that the manufacturing process is the same using fentanyl citrate from the same supplier, with identical specifications.
Žiadateľ potvrdil, že tablety používané v štúdiách spoločnosti Endo Fázy III (EN3267- 005 a EN3267 - 007) sú kvalitatívne aj kvantitatívne rovnaké tablety ako tablety aktuálne posudzované v Európe a že výrobný proces je rovnaký s využitím fentanylcitrátu od toho istého dodávateľa s rovnakými špecifikáciami.
This allows the extrapolation of the conclusions from these studies to Rapinyl.
To umožňuje extrapoláciu záverov z týchto štúdií na Rapinyl.
The CHMP agreed and considered the issue to be resolved.
Výbor CHMP súhlasil a považoval túto otázku za vyriešenú.
The Applicant provided further reassurances on the use of Rapinyl in patiens with mucositis, based on publications and guidelines, concluding that patients with mild/ moderate mucositis can use oral medication, while transmucosal forms of fentanyl are not suitable for use in patients with severe mucositis where other routes of analgesia administration are preferable.
Žiadateľ poskytol ďalšie uistenia týkajúce sa použitia lieku Rapinyl u pacientov s mukozitídou na základe publikácií a usmernení, pričom dospel k záveru, že pacienti s miernou/ strednou mukozitídou môžu užívať perorálne lieky, avšak transmukozálne formy fentanylu nie sú vhodné na použitie u pacientov s ťažkou mukozitídou, kde sa uprednostňujú iné cesty podania analgézie.
The Applicant implemented a revised a cautionary statement in section 4.4 of the SPC, recommending extra caution during the titration of patients with mouth wounds or mucositis.
Žiadateľ zaviedol revidované upozornenie v časti 4. 4 súhrnu SPC, kde odporučil mimoriadnu opatrnosť počas titrácie u pacientov s ranami v ústach alebo mukozitídou.
The Applicant further described data from the time of the safety cut-off (Jan-08) and considered that the derived information compared favourably to values quoted for Effentora and Actiq, although the reason for patient drop-out was not provided by the sponsor.
Žiadateľ ďalej opísal údaje z doby bezpečnostného obmedzenia (január 2008) a usudzoval, že porovnanie odvodených informácií vyznievalo priaznivo pre hodnoty uvádzané pre Effentora a Actiq, hoci sponzor neuviedol dôvody odstúpenia pacientov.
In addition, the oral cavity was inspected by the clinician or nurse 15-20 minutes after treatment to check for local irritation, no abnormal results were identified and the tablets were well tolerated after both single and repeat doses.
Nezistili sa žiadne abnormálne výsledky a tablety boli dobre tolerované po jednej aj opakovanej dávke.
The CHMP considered that the number of patients successfully titrating to an effective dose is close to the one observed for both Actiq and Effentora and observed that as 97% of the patients successfully titrating to an effective dose were able to complete the randomisation phase of the study, no particular safety issues were identified.
Výbor CHMP sa domnieval, že počet pacientov s úspešnou titráciou k účinnej dávke sa približuje počtu pacientov sledovaných pri liekoch Actiq a Effentora, a všimol si, že sa nezistili ďalšie bezpečnostné otázky, keďže 97% pacientov, ktorí dosiahli úspešnú titráciu k účinnej látke, dokázalo ukončiť randomizačnú fázu štúdie.
The Applicant referred to the provided analysis of Pain Intensity Difference (PID) for Rapinyl compared to placebo from the 10 minute time point in the EN3267-005 study.
Žiadateľ sa odvolal na poskytnutú analýzu rozdielov intenzity bolesti (PID) pre Rapinyl v porovnaní s placebom z 10- minútového časového bodu v štúdii EN3267- 005.
While no analysis of 30% and 50% responders at 10 and 15 minutes was conducted in the interim analysis, this analysis was requested from the sponsor in the final clinical study report.
Keďže v priebežnej analýze sa nevykonával rozbor 30% a 50% reagujúcich osôb v 10. a 15. minúte, od sponzora sa v konečnej správe o klinickej štúdii tento rozbor vyžiadal.
In the absence of the data, the Applicant provided data demonstrating a direct correlation between 33% responder analysis and PID, and used the current available pain data and the PID values to estimate the responder rates between active and placebo treatment at earlier time points.
Žiadateľ za neexistencie týchto údajov poskytol údaje, ktoré preukazovali priamu koreláciu medzi analýzou 33% reagujúcich osôb a PID a použil aktuálne dostupné údaje o bolesti a hodnotách PID na účely odhadu miery reagujúcich osôb medzi aktívnou liečbou a liečbou placebom v skorších časových bodoch.
While not validated, the results obtained from the extrapolations compared favourably to Effentora and Actiq.
Výsledky získané z extrapolácie, hoci neboli validované, vyznievali priaznivo v porovnaní s liekom Effentora a liekomActiq.
In conclusion, the Applicant believes that the demonstration of a statistically significant improvement in PID at 10 and 15 minutes in EN3267- 005 is the appropriate, clinically relevant measure of the early effectiveness of Rapinyl, and that an improvement in PID is directly reflected in an increase in responder rate.
Na záver možno uviesť, že žiadateľ sa domnieva, že preukázanie štatisticky významného zlepšenia pri hodnotení PID v 10. a 15. minúte v štúdii EN3267- 005 je vhodná a klinicky relevantná mierka počiatočnej účinnosti lieku Rapinyl a že zlepšenie hodnotenia PID sa priamo ukazuje v náraste miery reagujúcich osôb.
The Applicant also presented and extensively discussed exposure data for the 131 patients that successfully titrated in studies EN3267-005 and 007 and for the patients completing the 3 and 12-month follow-up periods.
Žiadateľ predložil a obšírne opísal údaje o expozícii od 131 pacientov s úspešnou titráciou v štúdiách EN3267- 005 a 007, ako aj od pacientov, ktorí dokončili obdobia kontroly v 3. a 12. mesiaci.
The Applicant discussed the previously provided SAE dataset up to the 18th January 2008 safety cut- off and considered that the new safety data supplemented the bridging strategy and was in line with a further review of SAE data up to the 15th May-08.
13 Žiadateľ sa venoval aj už poskytnutému súboru údajov závažných nežiaducich udalostí do bezpečnostného obmedzenia z 18. januára 2007 a usúdil, že nové bezpečnostné údaje doplnili stratégiu premostenia a boli v súlade s ďalším preskúmaním údajov o SAE do 15. mája 2008.
The Applicant described the observed SAE signals and noted that only one case was evaluated as related to the study drug by the investigator..
Žiadateľ opísal pozorované signály SAE a poznamenal, že len jeden prípad bol skúšajúcim vyhodnotený ako prípad súvisiaci so skúšaným liekom.
The Applicant also discussed the difference between the volunteers (opioid-naïve) and the target patient population (chronic opioid users), noting that the pattern of related events was consistent with available literature on the safety profile of fentanyl products and the absence of dose-related trends in the incidence of adverse events.
Žiadateľ sa venoval aj rozdielu medzi dobrovoľníkmi (bez skúsenosti s opiátmi) a cieľovou populáciou pacientov (chronickými používateľmi opiátov), pričom si všimol, že vzor súvisiacich udalostí sa zhoduje s dostupnou literatúrou o bezpečnostnom profile fentanylových liekov a neexistenciou trendov súvisiacich s dávkou pri výskyte nežiaducich udalostí.
A large number of Rapinyl doses have been administered during these Phase III studies and high doses of Rapinyl have been used for long periods of administration without any cause for concern over the nature and frequency of reported SAEs.
Počas týchto štúdií Fázy III sa podal veľký počet dávok lieku Rapinyl a zároveň sa po dlhú dobu podávali vysoké dávky lieku Rapinyl bez akéhokoľvek dôvodu k obavám týkajúcim sa charakteru a frekvencii hlásených závažných nežiaducich udalostí.
Thus the Applicant considered the safety-profile of Rapinyl to be appropriate for this indication.
Žiadateľ preto považoval bezpečnostný profil lieku Rapinyl za vhodný na danú indikáciu.