natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The final opinion was converted into a Decision by the European Commission on 19 November 2008.
Konečné stanovisko bolo prepracované na rozhodnutie Európskej komisie 19. novembra 2008.
The information given in this document and Annexes reflect only the CHMP Opinion dated 24 July 2008.
Údaje v tomto dokumente a v jeho prílohách odzrkadľujú iba stanovisko výboru CHMP z 24. júla 2008.
The Member States competent authorities will continue to keep the product under regular review.
Kompetentné orgány členských štátov budú uvedené lieky naďalej pravidelne kontrolovať.
London, 14 August 2008 EMEA/ CHMP/ 524284/ 2008
Londýn 14. augusta 2008 EMEA/ CHMP/ 524276/ 2008
Octegra and associated names
Octegra a súvisiace názvy
Octegra film-coated tablets contain 400 mg moxifloxacin as hydrochloride.
Octegra, filmom obalené tablety, obsahuje 400 mg moxifloxacínu vo forme hydrochloridu.
Octegra was initially approved in June 1999.
Liek Octegra bol prvýkrát schválený v júni 1999.
LIST OF THE NAME, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANT(S) IN THE MEMBER STATES
ZOZNAM NÁZVOV, LIEKOVÉ FORMY, SILY LIEKOV, CESTA PODANIA, ŹIADATEĹ/ ŹIADATELIA V ČLENSKÝCH ŠTÁTOCH
FGK Representative Service GmbH Heimeranstrasse 35 80339 München, Germany
FGK Representative Service GmbH Heimeranstrasse 35 80339 Mníchov, Nemecko
Oral
Perorálne použitie
Prolonged-release capsule, hard
Tvrdá kapsula s predľženým uvoľňovaním
United Kingdom
2 Veľká Británia
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF ORACEA
CELKOVÝ SÚHRN ODBORNÉHO HODNOTENIE LIEKU ORACEA
Rosacea is a well-recognized chronic cutaneous disorder, often characterized by remissions and exacerbations, that primarily affects the face causing significant psychological problems in addition to the physical discomfort.
Rosacea je dobre rozlíšiteľné chronické kožné ochorenie, často charakterizované remisiami a exacerbáciami, ktoré v prvom rade postihuje tvár a spôsobuje značné psychologické problémy popri telesných problémoch.
Treatment of rosacea is mainly aimed at reducing the papulopustular lesions while the erythema and telangiectasia components are difficult to alleviate.
Liečba rosacei je zameraná hlavne na redukciu papulopustulárnych lézií, zatiaľ čo súčasti ochorenia erytém a telangiektázia je ťažké zmierňovať.
The only treatments currently widely authorized in the EU are topical therapies containing metronidazole or azelaic acid, which require twice daily administration and may give rise to local adverse events such as skin irritation or worsening of rosacea.
Jedinými spôsobmi liečby, v súčasnosti rozsiahle schválenými v EÚ, sú topické terapie s použitím metronidazolu alebo kyseliny azelaovej, ktoré si vyžadujú podávanie dvakrát denne a môžu spôsobovať vznik lokálnych nežiaducich účinkov, ako sú napr. podráždenie kože alebo zhoršenie rosacei.
Doxycycline, generally in the dose of 100-200 mg daily, has been widely used in clinical practice for the treatment of various infectious diseases for more than 25 years, with a well documented safety profile.
Doxycyklín, obvykle v dávke 100 - 200 mg denne, bol vo veľkom používaný v klinickej praxi na liečbu rôznych infekčných chorôb viac ako 25 rokov a má dobre zdokumentovaný bezpečnostný profil.
According to several international guidelines, doxycycline is also commonly recommended for the treatment of rosacea but is only approved in a few EU countries; consequently the off-label use of doxycycline is widely prescribed in clinical practice for long-term treatment (months to up to several years) of acne vulgaris, with dosages generally higher (100 mg daily) than the proposed dosage for Oracea (40 mg daily).
Podľa niekoľkých medzinárodných predpisov sa doxycyklín bežne odporúča aj na liečbu rosacei, ale je schválený len v niektorých krajinách EÚ, preto sa v klinickej praxi rozsiahle predpisuje neschváleným spôsobom („ off- label “) na dlhodobú (niekoľko mesiacov až niekoľko rokov) liečbu acne vulgaris, s dávkovaním obyčajne vyšším (100 mg denne), než je navrhované dávkovanie pre liek Oracea (40 mg denne).
This probably leading to a higher risk for adverse reactions, such as development of resistance in the commensal microflora.
Toto pravdepodobne vedie k vyššiemu riziku nežiaducich reakcií, ako napr. vzniku rezistencie v normálnej mikroflóre.
Thus, the present application for Oracea (doxycycline 40 mg tablets) is not for a New Chemical Entity but aims to develop a formulation designed for once a day oral administration that could provide steady state doxycycline plasma concentrations at the anti-inflammatory level but not at the antimicrobial level.
Preto táto žiadosť pre liek Oracea (doxycyklín 40 mg tablety) nie je žiadosťou pre novú chemickú látku, ale zameriava sa na vývoj formy určenej na perorálne podávanie raz denne, ktoré by mohlo zabezpečiť plazmatické koncentrácie doxycyklínu v ustálenom stave na protizápalovej úrovni, no nie na úrovni antimikrobiálnej.
The procedure was referred to the CHMP, who raised a number of issues through a List of Questions and a subsequent List of Outstanding Issues, which were addressed by the Applicant.
Tento postup bol postúpený výboru CHMP, ktorý vzniesol množstvo otázok prostredníctvom Zoznamu otázok a nasledujúceho Zoznamu problémov, ktoré treba riešiť, na ktoré sa mal zamerať žiadateľ.
The CHMP considered that the safety of doxycycline (100-200 mg daily) has been established over many decades of clinical use, providing re-assurance on the tolerability of the lower dose of Oracea.
Výbor CHMP usúdil, že bezpečnosť doxycyklínu (100- 200 mg denne) bola preukázaná mnohými desaťročiami klinického používania, s podmienkou opätovného uistenia o tolerancii nižšej dávky lieku Oracea.
The clinical studies showed no treatment-related serious AEs and tolerability seems to be unaffected by gender, age or disease severity.
Klinické štúdie nepreukázali žiadne závažné nežiaduce účinky spojené s liečbou a tolerancia sa zdá byť neovplyvnená pohlavím, vekom alebo závažnosťou ochorenia.
In contrast to higher, antimicrobial doses of doxycycline that may lead to the development of resistance and opportunistic overgrowth, long-term clinical trial experience with doxycycline 40 mg/ day confirms the good tolerability of doxycycline at this dose level during prolonged treatment.
Na rozdiel od vyšších, antimikrobiálnych dávok doxycyklínu, ktoré môžu viesť k vzniku rezistencie a oportunistického nadmerného rastu, skúsenosť z dlhodobých klinických skúšaní s doxycyklínom 40 mg/ deň potvrdzuje dobrú toleranciu doxycyklínu na tejto hladine počas dlhodobej liečby.
Post-marketing experience has not identified any new safety concerns.
Skúsenosti s liekom po uvedení na trh neodhalili žiadne nové obavy týkajúce sa bezpečnosti.
Overall it is estimated that, since authorization, more than 400,000 prescriptions for Oracea were filled at pharmacies in the USA up to November 2007 and the post-marketing experience identified no new safety concerns.
Celkovo sa odhaduje, že od schválenia lieku bolo v lekárňach v USA do novembra 2007 vybavených viac ako 400 000 predpisov na liek Oracea a skúsenosti s liekom po uvedení na trh neodhalili žiadne nové obavy týkajúce sa bezpečnosti.
Regarding efficacy, the Applicant demonstrated the clinical efficacy of Oracea as monotherapy in reducing the papulo-pustular lesion count, through two Phase III double-blinded, randomized, placebo-controlled studies, including over 530 patients.
Čo sa týka účinnosti, žiadateľ preukázal klinickú účinnosť lieku Oracea ako monoterapie v redukcii počtu papulo- pustulárnych lézií prostredníctvom dvoch dvojito zaslepených, randomizovaných štúdií vo fáze III kontrolovaných voči placebu so zapojením viac ako 530 pacientov.
Both studies showed significant superiority of Oracea compared with placebo.
Obe štúdie preukázali významnú superioritu lieku Oracea v porovnaní s placebom.
Since no formal dose-response studies have been conducted, Phase III data were analyzed to investigate the existence of a dose– efficacy relationship.
Keďže neboli vykonané žiadne formálne štúdie skúmajúce odpoveď na dávky, boli analyzované údaje z fázy III, aby sa preskúmala existencia vzťahu dávky a účinnosti.
The applicant concluded that higher mg/ kg doses led to higher plasma concentrations, but did not lead to increased clinical efficacy and that anti-inflammatory– dose doxycycline (40-mg formulation) conferred peak anti-inflammatory efficacy in the treatment of rosacea.
Žiadateľ usudzoval, že vyššie dávky v mg/ kg viedli k vyšším koncentráciám v plazme, ale neviedli k zvýšenej klinickej účinnosti a že doxycyklín v protizápalovej dávke (forma 40 mg) dodával maximálnu protizápalovú účinnosť v liečbe rosacei.
In addition, the preliminary results of a study comparing Oracea (40 mg doxycycline) to 100 mg doxycycline daily, both in conjunction with topical metronidazole, support the non-inferiority hypothesis of the Oracea dosing regimen.
Okrem toho, predbežné výsledky štúdie porovnávajúcej liek Oracea (40 mg doxycyklín) so 100 mg doxycyklínu za deň, obe spolu s topickým metronidazolom, podporujú hypotézu non- inferiority dávkovacieho režimu lieku Oracea.
Provided that the proposed indication mirrors the primary endpoint in the pivotal studies, as currently suggested, the CHMP considered that efficacy could be regarded as sufficiently demonstrated in the presently studied populations in the submitted phase 3 studies.
S podmienkou, že navrhovaná indikácia odráža primárny cieľ v pilotných štúdiách tak, ako je v súčasnosti naznačované, výbor CHMP usúdil, že účinnosť by mohla byť považovaná za dostatočne preukázanú v aktuálne skúmaných populáciách v predložených výsledkoch zo štúdií fázy 3.
The Applicant
Žiadateľ sa zameral na výhradu, že nebola poskytnutá štúdia s komparátorom a argumentoval, že kontrolované klinické skúšanie používajúce účinný komparátor, ako napr. systémový doxycyklín nebol potrebný, lebo vývojový program bol v súlade s množstvom usmernení ICH CPMP/ ICH/ 291/ 95
4 considered that studies against other active treatments were not practical or warranted, in the case of Oracea.
Žiadateľ uvažoval, že štúdie proti iným účinným liekom neboli v prípade lieku Oracea praktické ani zaručené.
In addition, there is a lack of well-characterized comparator as very few EU countries have the indication rosacea approved for doxycycline (100 mg daily), which would present additional challenges studying two unapproved drugs (100 mg doxycycline and Oracea) in one clinical trial.
Okrem toho chýba dobre charakterizovaný komparátor, keďže veľmi málo krajín EÚ má indikáciu rosacea schválenú pre doxycyklín (100 mg denne), čo by predstavovalo ďalšie náročné úlohy skúmaním dvoch neschválených liekov (100 mg doxycyklín a Oracea) v jednej klinickej skúške.
However, studies were conducted to evaluate the efficacy and safety of Oracea in conjunction to active treatment such as metronidazole, showing that Oracea, given as an adjunct to metronidazole, is far superior to metronidazole alone and that no difference in efficacy was found between low and high doses of doxycycline.
Tieto štúdie ukazujú, že liek Oracea, podávaný ako doplnok k metronidazolu, je oveľa lepší ako metronidazol samotný a že nebol zistený žiadny rozdiel v účinnosti medzi nízkymi a vysokými dávkami doxycyklínu.
The CHMP agreed with the ICH guidelines, stating that an active comparator is not required if it is considered ethically and practically feasible to use placebo in the control group.
Výbor CHMP súhlasil s usmerneniami ICH uvádzajúcimi, že účinný komparátor nie je potrebný, ak sa považuje za eticky a prakticky realizovateľné použiť v kontrolnej skupine placebo.
The indication rosacea as defined by the study inclusion criteria was regarded to fulfil these criteria.
Indikácia rosacea, tak ako je definovaná kritériami na zaradenie do štúdie, bola považovaná za indikáciu spĺňajúcu tieto kritériá.
Consequently, the CHMP considered the clinical efficacy of Oracea to be sufficiently demonstrated in the two placebo-controlled phase 3 studies and the issue to be resolved.
Preto výbor CHMP považoval klinickú účinnosť lieku Oracea za dostatočne preukázanú v dvoch štúdiách vo fáze 3 kontrolovaných voči placebu a túto otázku za vyriešenú.
Regarding the risk of resistance induction, the Applicant provided data from several studies demonstrating that the 100 mg doxycycline dose leads to marked emergence of resistant strains in the oral and intestinal micro flora.
S ohľadom na riziko vyvolania rezistencie, žiadateľ poskytol údaje z niekoľkých štúdií preukazujúce, že dávka 100 mg doxycyklínu vedie k významnému objaveniu sa rezistentných kmeňov v mikroflóre úst aj čriev.
Six studies addressed the emergence issue in low dose doxycycline (40 mg daily), focusing on the effects on the intestinal microflora, on subgingival microflora and saliva and on the skin flora.
Šesť štúdií sa zameralo na otázku tohto objavenia sa u doxycyklínu v nízkych dávkach (40 mg denne) venujúc sa účinkom na črevnú mikroflóru, na subgingiválnu mikroflóru a sliny a na kožnú flóru.
With regard to target site exposure of bacteria to doxycycline, the Applicant referred to several publications stating that the resulting concentrations of antibacterially-active drug will be very low, leading to a very low risk of resistance pressure.
Dvojito zaslepená štúdia Walkera a kol., 2005, kontrolovaná voči placebu, skúmajúca účinok 20 mg doxycyklínu dvakrát denne neukázala žiadne štatisticky významné rozdiely medzi skupinou s účinným liekom a skupinou s placebom, pri objavení sa baktérií rezistentných na doxycyklín alebo rezistentných voči viacerým liekom vo fekálnych a vaginálnych vzorkách. Pri expozícii cieľového miesta baktérie doxycyklínu, žiadateľ sa odvolával na niekoľko publikácií, ktoré uvádzajú, že výsledné koncentrácie protibakteriálne účinného lieku budú veľmi nízke, čo povedie k veľmi nízkemu riziku rezistenčného tlaku.
Following the administration of the 40 mg modified release formulation of doxycycline, the maximum excreted concentrations of doxycycline will be between 0.03 – 0.16 mg/ L for all excretion mechanisms.
Po podaní 40 mg doxycyklínu vo forme s upraveným uvoľňovaním, maximálne vylučované koncentrácie doxycyklínu budú 0, 03 až 0, 16 mg/ l pre všetky mechanizmy vylučovania.
The binding of doxycycline to plasma proteins, epidermal tissue and faeces must be taken into account as only the free fraction (10%) of doxycycline is antibacterially active following the oral administration of 40 mg doxycycline.
Väzba doxycyklínu na plazmatické proteíny, epidermálne tkanivo a exkrementy sa musí vziať do úvahy, keďže len voľná frakcia (10%) doxycyklínu je po perorálnom podávaní 40 mg doxycyklínu antibakteriálne účinná.
The Applicant also presented data from six placebo- controlled studies conducted in over 400 patients, showing no evidence of increase in resistance of the microbiological flora of the gastrointestinal tract (faeces), vagina, skin, saliva or dental plaque after long-term treatment with doxycycline 40 mg/ day for 6 to 18 months, which is in line with pharmacokinetic investigations on target site exposure.
Žiadateľ tiež predložil údaje zo šiestich štúdií kontrolovaných voči placebu, vykonaných u viac ako 400 pacientov, ktoré nepreukázali žiadny dôkaz vzrastu rezistencie mikrobiologickej flóry gastrointestinálneho traktu (exkrementy), vagíny, kože, slín alebo dentálneho plaku po dlhodobej liečbe doxycyklínom 40 mg/ deň v trvaní 6 až 18 mesiacov, a ktoré sa zhodovali s farmakokinetickými výskumami na expozície cieľového miesta.
Based on these findings it is scientifically reasonable to conclude that the effect of low dose doxycycline on the normal residential flora including E coli, Enterococci, Staphylococci and Streptococci to be almost non-existent and concluded that the risk of inducing resistance development is negligible.
Na základe týchto nálezov je po odbornej stránke pochopiteľné usudzovať, že účinok doxycyklínu v nízkych dávkach na bežnú usídlenú flóru obsahujúcu E coli, enterokoky, stafylokoky a streptokoky nie je temer žiadny a usúdilo sa, že riziko vyvolania rezistencie je zanedbateľné.
The CHMP acknowledges that available studies and pharmacokinetic data indicate that Oracea (40 mg doxycycline daily) is less likely to induce resistance in the normal micro biota than 100 mg doxycycline daily, and thus does not consider this issue to be a major objection that should preclude an approval of the product.
Výbor CHMP potvrdzuje, že dostupné štúdie a farmakokinetické údaje naznačujú, že u lieku Oracea (40 mg doxycyklínu za deň) je menej pravdepodobné vyvolanie rezistencie v normálnej mikroflóre než u 100 mg doxycyklínu za deň, a preto nepovažuje túto otázku za dôležitú námietku, ktorá by znemožňovala schválenie lieku.
However, increased knowledge of the ecological effects of long-term administration of low-dose doxycycline is highly desirable, and the Applicant is requested to commit to submitting a study protocol for a well designed post-marketing clinical study investigating emergence of resistance in relevant bacterial groups in the intestinal and upper respiratory tract for validation and to carry out a study accordingly within 3 months of approval.
Sú však veľmi potrebné väčšie znalosti o ekologických účinkoch dlhodobého podávania doxycyklínu v nízkych dávkach a od žiadateľa sa požaduje, aby sa zaviazal predložiť protokol štúdie pre dobre navrhnutú postmarketingovú klinickú štúdiu, ktorá by skúmala objavenie sa rezistencie v príslušných bakteriálnych skupinách v črevnom a hornom dýchacom trakte, schválenie a štúdia vykonať v súlade s tým do 3 mesiacov od schválenia lieku.
The data resulting from this study should be provided to the relevant national competent authorities for assessment.
Údaje vyplývajúce z tejto štúdie by mali byť poskytnuté príslušným národným úradom na zhodnotenie.
The Applicant was also requested to reflect information on this issue in sections 4.4 and 5.1 of the SPC.
Žiadateľa tiež požiadali, aby informácia o tomto probléme bola zahrnutá do častí 4. 4 a 5. 1 SPC.
Finally, the CHMP also acknowledged the difficulty in breaking down the different subgroups of rosacea since symptoms often overlap between the different subtypes and recognised that Oracea is aimed towards the treatment of papules and pustules rather than treatment of rosacea as a whole or treatment of a specific subtype.
Nakoniec výbor CHMP tiež potvrdil ťažkosti pri analýze rôznych podskupín ochorenia rosacea, keďže symptómy sa často medzi rôznymi podskupinami prekrývajú a pripustil, že Oracea je určená skôr na liečbu papúl a pustúl než na liečbu rosacei ako celku alebo na liečbu konkrétneho podtypu ochorenia.
The CHMP was also satisfied with the explanation on the exclusion criteria of nodule numbers, as no effect on nodules is claimed in the proposed indication.
Výbor CHMP bol spokojný aj s objasnením o vylučovacích kritériách počtu uzlíkov, keďže účinok na uzlíky je vyjadrený v navrhovanej indikácii.
Regarding erythema, the CHMP considered that despite the absence of evidence of a positive effect on erythema, there are no indications of any risk of worsening of erythema during Oracea therapy.
Pri erytéme, výbor CHMP usúdil, že napriek chýbajúcim
5 two placebo-controlled studies submitted indicated no specific safety concerns in this subgroup.
6 dôkazom o pozitívnom účinku na erytém, počas terapie liekom Oracea neexistujú žiadne náznaky rizika zhoršenia erytému.
The CHMP proposed the amendment of section 4.4 of the SPC, in order to minimise the risk for withholding treatment from patients with ocular rosacea.
Výbor CHMP navrhol úpravu časti 4. 4 SPC kvôli zníženiu rizika pre odoprenie liečby pacientov s očnou rosaceou.
The CHMP also considered that the survey referred to by the Applicant, showing that papulopustular lesions are readily recognized and rated by dermatologists providing a qualitative as well as quantitative measurement, was relevant; therefore the currently proposed indication was considered clinically applicable and practical.
Výbor CHMP tiež zvážil, že prieskum, na ktorý sa odvolával žiadateľ, preukazujúci, že papulopustulárne lézie sú ľahko rozpoznateľné a hodnotené dermatológmi s podmienkou kvalitatívneho ako aj kvantitatívneho merania, bol dôležitý, preto sa aktuálne navrhovaná indikácia považovala za klinicky použiteľnú a praktickú.
In conclusion, the CHMP considers the efficacy of Oracea to reduce papulopustular lesions in adult patients with facial rosacea to be sufficiently demonstrated.
V závere výbor CHMP uvažuje, že účinnosť lieku Oracea na redukciu papulopustulárnych lézií u dospelých pacientov s rosaceou tváre bola dostatočne preukázaná.
The extensive clinical experience of long- term treatment with doxycycline at higher dosages (100-200 mg daily) and the fact that all Phase 3 studies indicate that Oracea is well tolerated and demonstrates a safety profile comparable to placebo was considered reassuring.
Rozsiahle klinické skúsenosti s dlhodobou liečbou doxycyklínom vo vyšších dávkach (100- 200 mg za deň) a tá skutočnosť, že všetky štúdie vo fáze 3 naznačujú, že Oracea je dobre tolerovaný liek a preukazuje bezpečnostný profil porovnateľný s placebom, boli považované za opätovné uistenie.
However, the studies submitted concerning the absence of risk for selection of antibiotic resistance in the normal microbiota were not considered as fully convincing, due to limitations in the methods used.
Predložené štúdie týkajúce sa absencie rizika pre selekciu rezistencie voči antibiotikám v normálnej mikroflóre však neboli považované za úplne presvedčivé kvôli obmedzeniam použitých metód.
Consequently, the CHMP required a commitment from the Applicant to perform an appropriate post-marketing study in order to further elucidate the risk for emergence of resistance in the intestinal and upper respiratory microflora associated with the long- term use of Oracea.
Kvôli tomu výbor CHMP požadoval prísľub od žiadateľa, že vykoná vhodnú postmarketingovú štúdiu, aby sa ďalej objasnilo riziko pre objavenie sa rezistencie v črevnej mikroflóre a mikroflóre horného dýchacieho traktu spojené s dlhodobým použitím lieku Oracea.
The scope, design and endpoints of the study should be in line with similar trials published in the literature and the study protocol should be validated by and submitted to the National Competent Authority of the Reference Member State within three months of approval.
Rozsah, návrh a ciele štúdie by mali byť v súlade s podobnými skúškami publikovanými v literatúre a protokol štúdie by mal byť schválený a predložený príslušnému štátnemu úradu referenčného členského štátu do troch mesiacov od schválenia.
The Applicant should complete this study and file a report within a reasonable period of time (e. g.
Žiadateľ má túto štúdiu dokončiť a zostaviť správu do primeranej doby (napr.
2 years) from the date of approval.
2 roky) od dátumu schválenia.
The Applicant was also requested to revise the SPC for Oracea, in sections 4.4 and 5.1 due to the lack of experience in patients with ocular rosacea, as seen in the adopted revised Product Information.
Žiadateľ bol tiež požiadaný, aby zrevidoval SPC pre liek Oracea v častiach 4. 4 a 5. 1 kvôli nedostatku skúseností u pacientov s očnou rosaceou podľa toho, ako to môže vidieť v upravenej revidovanej Informácii o lieku.
In assessing the benefit/ risk of Oracea, the current situation of limited treatment options for rosacea was taken into consideration, as well as the fact that Oracea is expected to provide an alternative to the international guidelines recommending off-label use of doxycycline (or other tetracycline derivates) for the treatment of rosacea, with the associated decrease in risk for adverse events.
Pri hodnotení prínosov / rizík lieku Oracea, boli vzaté do úvahy aktuálne obmedzené možnosti liečby pre rosaceu, a tiež tá skutočnosť, že od lieku Oracea sa očakáva, že poskytne alternatívu k medzinárodným usmerneniam odporúčajúcim použitie „ off- label “ doxycyklínu (alebo iných tetracyklínových derivátov) na liečbu rosacei s pridruženým znížením rizika nežiaducich udalostí.