natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Throat separately (oropharyngeal deposition and hence swallowed dose), Pooling 1:
Žiadateľ poskytol na preukázanie in vitro ekvivalencie medzi testovaným liekom a referenčným liekom in vitro údaje a predložil odôvodnenie pre zlučovanie údajov včítane druhého zlučovania pomocou nasledujúcich zoskupených úsekov: osobitne krk (orofaryngeálne ukladanie a teda prehltnutá dávka), Zlúčenie 1:
Stage 0, 1, and 2 (large non respirable particles deposited in upper airway, which can be ignored as clinically insignificant), Pooling 2:
Úsek 0, 1, a 2 (veľké nedýchateľné častice ukladajúce sa v horných dýchacích cestách, ktoré sa dajú ignorovať ako klinicky nevýznamné), Zlúčenie 2:
Stage 3, 4 and 5 (fine particle dose (FPD) between 1.1 and 4.5 µm, deposited on bronchi and predictive of the in vivo bronchodilator efficacy and of Cmax (early lung bioavailability)) and Pooling 3:
Úsek 3, 4 a 5 (dávka jemných častíc (FPD) medzi 1, 1 a 4, 5 µm ukladajúcich sa v prieduškách a nasvedčujúcich o účinnosti bronchodilatátora in vivo a o Cmax (skorá biologická dostupnosť v pľúcach)), a Zlúčenie 3:
Stage 6, 7, and Filter (reflects extra fine particles deposited in alveoli).
Úsek 6, 7, a filter (odráža mimoriadne jemné častice ukladajúce sa v pľúcnych alveolách).
Particles > 4.5 µm are swallowed and contribute by negligible amount to the early systemic bioavailability (as Cmax) and peak adverse events of inhaled salbutamol.
Častice > 4, 5 µm sa prehĺtajú a prispievajú zanedbateľnou časťou ku skorej systémovej biologickej dostupnosti (ako Cmax) a maximálnym nežiaducim udalostiam inhalovaného salbutamolu.
The Applicant stated that the presented in vitro data can be predictive of pharmacokinetic bioequivalence for Cmax and for peak airway and systemic beta-2 adrenoceptor mediated responses, which are mainly determined by lung bioavailability.
Žiadateľ uviedol, že predložené údaje in vitro môžu napovedať o farmakokinetickej bioekvivalencii pre Cmax a pre maximálne odpovede dýchacích ciest a systémové odpovede sprostredkované beta- 2 adrenoceptormi, ktoré sú určené najmä biologickou dostupnosťou pľúc.
a) The Applicant quoted the EMEA draft guideline on orally inhaled products (OIP) which offers the possibility to pool different stages of the Andersen Cascade Impactor.
a) Žiadateľ citoval návrh usmernenia agentúry EMEA o orálne inhalovaných liekoch (OIP), ktorý ponúka možnosť skladať rôzne úseky Andersenovho kaskádového impaktora.
The particle size is considered to be one of the most significant characteristic influencing deposition in the respiratory tract and can be determined using Cascade Impactor measurements although the in vitro comparison should be performed per impactor stage or justified grouped stages which are relevant to efficacy and safety.
Veľkosť častíc sa považuje za jednu z najdôležitejších vlastností ovplyvňujúcich ukladanie v dýchacom trakte a možno ju určiť pomocou meraní kaskádového impaktora, hoci in vitro porovnanie by malo byť vykonané na jeden úsek impaktora alebo odôvodnené zoskupené úseky, ktoré sú dôležité pre účinnosť a bezpečnosť.
The reason for stage pooling is to become discriminative in terms of lung deposition and the measurement of particle size with an instrument such as an impactor is a way to obtain information on particle size of the aerosolized medication and the particle size distribution.
Dôvodom na skladanie úsekov je vytvárať rozlíšenie, pri ukladaní v pľúcach, a meranie veľkosti častíc je nástrojom, ako napr.: impaktor je spôsob, ako získať informácie o veľkosti častíc aerosólovaného lieku a rozložení veľkosti častíc.
The amount of salbutamol depositing in the lung or in certain regions of the lung has clinical relevance and therefore single stages of the impactor represent a certain particle size or a size-range which correlates to the site of deposition.
Množstvo salbutamolu ukladajúceho sa v pľúcach alebo určitých oblastiach pľúc má klinický význam, a preto jednotlivé úseky impaktora predstavujú určitú veľkosť častíc alebo rozpätie veľkostí, čo koreluje s miestom ukladania.
However, for some substances, clinical efficacy and safety is not represented by a specific stage but a range of stages and therefore, comparison of individual stages cannot detect differences between formulations that may have clinical relevance.
Pre určité látky však klinická účinnosť a bezpečnosť nie je reprezentovaná konkrétnym úsekom, ale rozpätím úsekov, a preto porovnaním jednotlivých úsekov sa nedajú zistiť rozdiely medzi formuláciami, ktoré môžu byť klinicky významné.
b) The Applicant indeed considered that it is the amount of respirable particles < 4.7 µm that will ultimately determine bronchodilator efficacy, particularly for stages 3/ 4/ 5 (i. e. particle size 1.1-4.7 µm) which correspond to bronchial deposition where the airway smooth muscle beta-2 adrenoceptors are located.
b) Žiadateľ skutočne považoval množstvo vdychovateľných častíc < 4, 7 µm za faktor, ktorým sa nakoniec určí účinnosť bronchodilatátora, najmä pre úseky 3/ 4/ 5 (t. j. veľkosť častíc 1, 1- 4, 7 µm), čo zodpovedá ukladaniu v prieduškách, kde sú umiestnené beta- 2 adrenoreceptory hladkého svalstva dýchacích ciest.
The amount of salbutamol impacted on stages comprising throat/ 0/ 1/ 2 are non respirable (i. e. > 4.7 µm) and will correspond to larger particles deposited on the oropharynx (throat stage) and upper airway (stages 0/ 1/ 2).
Množstvo salbutamolu, rozptýlené v úsekoch zahŕňajúce krk/ 0/ 1/ 2, nie je vdychovateľné (t. j. > 4, 7 µm) a bude zodpovedať väčším časticiam ukladaným v ústnej časti hltanu (orofarynx - úsek krku) a horných dýchacích ciest (úseky 0/ 1/ 2).
Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies have shown that the swallowed fraction from oropharyngeal depositions contributes a negligible amount to the early systemic bioavailability and peak adverse effects of inhaled salbutamol and that there is only negligible direct absorption from the oropharynx.
Farmakokinetické a farmakodynamické štúdie ukázali, že prehltnutý podiel z častíc ukladaných v orofaryngeálnej oblasti prispieva zanedbateľnou časťou ku skorej systémovej biologickej dostupnosti a maximálnym nežiaducim udalostiam inhalovaného salbutamolu a že z ústnej časti hltanu existuje len zanedbateľná priama absorpcia.
c) Pooling of stages is justified based on safety and efficacy, taking into account the particularities of salbutamol and its site of action.
7 c) Skladanie úsekov je odôvodnené na základe bezpečnosti a účinnosti, berúc do úvahy osobitosti salbutamolu a miesto jeho pôsobenia.
According to the Applicant, a comparison of the results for the different approaches (individual stages 3, 4 and 5 versus pooled stages 3/ 4/ 5) demonstrates that except for stage 3 (below the -15% limit), both approaches lead to comparable results.
Podľa žiadateľa porovnanie výsledkov rôznych prístupov (jednotlivé úseky 3, 4 a 5 proti zloženým úsekom 3/ 4/ 5) ukazuje, že okrem úseku 3 (menej ako hranica - 15%), oba prístupy vedú k porovnateľným výsledkom.
The difference for stage 3 amounts to a mean difference of only 3.27% (i. e.
Rozdiel pre úsek 3 sa rovná priemernému rozdielu len 3, 27% (t. j.
38.17 µg) of the pooled fine particle dose for stages 3/ 4/ 5.
38, 17 µg) dávky zložených jemných častíc pre úseky 3/ 4/ 5.
This difference is not expected to be of clinical relevance and the two products are therefore considered to exhibit
Nepredpokladá sa, že by tento rozdiel bol klinicky významný a tieto dva lieky sa preto považujú za vykazujúce ekvivalentnú odpoveď bronchodilatátora.
The Applicant concluded that the in vitro data and the negligible clinical relevance of the differences detected were supported by the provided in vivo study.
Žiadateľ usúdil, že tieto in vitro údaje a zanedbateľný klinický význam zistených rozdielov boli podporené poskytnutou in vivo štúdiou.
The CHMP noted the position of the Applicant but considered that this oversimplifies the effect of all generated particles on the respiratory and alimentary tract and that it is difficult to define the role of the individual stages in terms of safety and efficacy, effects such as differences in breathing patterns, aerosol velocity in entering the airways and the shape of the plume must be taken into account.
Výbor CHMP vzal stanovisko žiadateľa na vedomie, ale usúdil, že toto príliš zjednodušuje vplyv všetkých vytvorených častíc na dýchací a tráviaci trakt a že je ťažké definovať úlohu jednotlivých úsekov pomocou parametrov bezpečnosti a účinnosti, pretože sa musia zohľadniť také účinky, ako sú rozdiely v modeloch dýchania, rýchlosť aerosólu pri vstupe do dýchacích ciest a aj tvar oblaku častíc.
Furthermore, the CHMP did not agree that particles larger then 6 µm are not relevant for the demonstration of efficacy, as even such large particles may penetrate to the peripheral airways.
Výbor CHMP okrem toho nesúhlasil s tým, že by častice väčšie ako 6 µm neboli dôležité pri preukázaní účinnosti, keďže aj také veľké častice môžu preniknúť do periférnych dýchacích ciest.
The in-vitro data without spacer suggests inferiority in stages 0, 1, 2 and 3 and similarity for stages 4, 5, 6, 7 and the filter stage, which suggests a similar Cmax and a superior AUC or similar AUC if the small amount in stages 0/ 1/ 2 were negligible.
Údaje in vitro bez inhalačnej pomôcky naznačujú inferioritu v úsekoch 0, 1, 2 a 3 a podobnosť v úsekoch 4, 5, 6, 7 a úseku filtra, čo napovedá o podobnom Cmax a superiorite AUC alebo podobnosti AUC, ak by malé množstvo v úsekoch 0/ 1/ 2 bolo zanedbateľné.
The in vivo bioequivalence study shows an equivalent but statistically significant superiority for the test product for Cmax and a shorter Tmax, indicating that the test product has a slightly higher peripheral deposition.
Štúdia bioekvivalencie in vivo ukazuje ekvivalentnú, ale štatisticky významnú superioritu pre testovaný liek pri Cmax a kratší Tmax, čo naznačuje, že testovaný liek má trocha vyššie ukladanie v periférnych cestách.
Therefore, the different cloud size/ shape or the humid environment that exists in the respiratory tree may be relevant.
Odlišná veľkosť/ tvar hmly aerosólu lieku alebo vlhké prostredie, ktoré v dýchacom strome existuje, preto môžu byť dôležité.
The in vitro tests performed in humid environment show non- equivalence due to superiority in the stages with the finest particles both separately and after pooling.
Vykonané testy in vitro vo vlhkom prostredí ukazujú neekvivalenciu kvôli superiorite v etapách s najjemnejším časticami, ale oddelene a po zložení.
Question 3 - The Applicant´s justification to widen the acceptance range taken from the draft guideline is not acceptable.
Otázka 3 - Tvrdenie žiadateľa o rozšírení rozpätia prijatia prevzatom z návrhu usmernenia nie je prípustné.
The Applicant should provide evidence based on sensitive clinical studies (preferably studies investigating the relative potency) that a 20% difference lacks of clinical relevance.
Žiadateľ by mal na základe citlivých klinických štúdií (najlepšie štúdií skúmajúcich relatívnu silu) poskytnúť dôkaz o tom, že rozdiel 20% nemá klinický význam.
The Applicant stated that for pharmacokinetic studies, equivalence is conventionally demonstrated by applying a +/ - 20% limit for the 90% CI and therefore applied these limits to the FDP comparison, despite the recent EMEA guidance recommending +/ - 15% limits for in vitro equivalence and +/ - 20% limits for in vivo pharmacokinetic equivalence.
Žiadateľ uviedol, že pre farmakokinetické štúdie je ekvivalencia bežne preukazovaná s použitím hranice + / - 20% pre 90% interval spoľahlivosti (CI), a preto použil tieto hranice na porovnanie FDP, napriek nedávnemu usmerneniu EMEA odporúčajúcemu hranicu + / - 15% pre in vitro ekvivalenciu a hranicu + / - 20% pre farmakokinetickú in vivo ekvivalenciu.
The Applicant considered that the widening of the limits to +/ - 20% is justifiable and demonstrated that the results obtained fall within the +/ - 15% range, except for stage 3.
Žiadateľ uvažoval, že rozšírenie hraníc na + / - 20% sa dá odôvodniť a ukázal, že získané výsledky zodpovedali rozpätiu + / - 15% s výnimkou úseku 3.
For stages representing extra fine particles (< 1.1µm), equivalence was also shown, with the exception of deposition in the filter stage (outside +15% but within +20%).
Pri úsekoch, ktoré predstavujú mimoriadne jemné častice (< 1, 1µm), bola ekvivalencia tiež preukázaná, okrem ukladania v úseku filtra (viac ako +15%, ale menej ako +20%).
In absolute terms, the values outside the +/ - 20% limit represent a negligible mean difference which is clinically irrelevant in the context of any overall potential increase in systemic exposure.
V absolútnych číslach predstavujú hodnoty mimo hranice + / - 20% zanedbateľný priemerný rozdiel, ktorý je v kontexte celkového potenciálneho rastu systémovej expozície klinicky nevýznamný.
Based on the draft OIP guideline, the Applicant initiated two parmacokinetic studies, both with a single dose administration of 800 µg salbutamol in healthy volunteers: studies 2007-59-DOS-5 (systemic safety study) and 2007-76-DOS-6 (pulmonary deposition study).
Na základe návrhu usmernenia OIP žiadateľ začal s dvoma farmakokinetickými štúdiami, obe s podaním jedinej dávky 800 µg salbutamolu zdravým dobrovoľníkom: štúdie 2007- 59- DOS- 5 (štúdia systémovej bezpečnosti) a 2007- 76- DOS- 6 (štúdia ukladania v pľúcach).
As seen in the interim analysis, the intra-subject variability for the pulmonary deposition study is about twice as high as for the systemic safety study, demonstrating that variability increases when only pulmonary deposition is assessed.
Ako ukázala priebežná analýza, intraindividuálna variabilita pre štúdiu ukladania v pľúcach je asi dvakrát tak vysoká ako pre štúdiu systémovej bezpečnosti, čo ukazuje, že variabilita sa zvyšuje len vtedy, ak sa hodnotí len ukladanie v pľúcach.
The Applicant considered that the results from study 2007-59-DOS-5 demonstrate bioequivalence in terms of rate and extent of the total systemic absorption of inhaled salbutamol.
Žiadateľ sa domnieval, že výsledky zo štúdie 2007- 59- DOS- 5 ukazujú bioekvivalenciu v parametroch rýchlosti a rozsahu celkovej systémovej absorpcie inhalovaného salbutamolu.
Based on the submitted expert report from study 2007-76-DOS-6, the Applicant concluded that “ the presented in vitro data for fine particle dose and the in vivo data for lung bioavailability as Cmax clearly point to the presence of therapeutic equivalence within the 20% limits for both airway and systemic beta-2 adrenoceptor mediated peak effects.
Na základe predloženej odbornej správy zo štúdie 2007- 76- DOS- 6 žiadateľ usúdil, že „ predložené in vitro údaje pre dávku jemných častí a in vivo údaje pre biologickú dostupnosť pľúc ako Cmax jasne poukazujú na výskyt terapeutickej ekvivalencie v rámci hraníc 20% pre maximálne účinky sprostredkované aj dýchacími cestami, aj systémovými beta- 2 adrenoreceptormi.
Moreover, the in vitro data for larger particle deposition together with the total (lung +gut) systemic bioavailability as AUC show evidence of overall systemic equivalence.
Okrem toho in vitro údaje pre ukladanie väčších častíc spolu s celkovou (t. j. pľúcnou + črevnou) systémovou biologickou dostupnosťou ako AUC tvoria dôkaz o celkovej systémovej ekvivalencii.
On the basis of these data the two formulations are considered to exhibit an equivalent therapeutic ratio and to be clinically interchangeable”.
Na základe týchto údajov sa tieto dve liekové formulácie považujú za vykazujúce ekvivalentný terapeutický pomer a za vzájomne zameniteľné “.
The CHMP stated that the draft guideline proposed a more conservative approach to the applied acceptance range mainly due to lack of experience in this filed and the fact that pooling may mask the differences in the evaluated products, as is the case for the current product.
Výbor CHMP bol toho názoru, že
The CHMP was of the opinion that the bioequivalence study (2207-59-DOS-5) demonstrated equivalency in safety profile when used without a spacer, as well as similar Cmax and Tmax values.
8 bioekvivalenčná štúdia (2207- 59- DOS- 5) preukázala ekvivalenciu v bezpečnostnom profile, ak sa používa bez inhalačnej pomôcky ako aj podobné hodnoty Cmax a Tmax.
Question 4 - Raw data of the comparison with spacer have not been provided and neither the raw data nor results in humid conditions have been provided and discussed.
Otázka 4 - Nespracované údaje z porovnania s inhalačnou pomôckou neboli poskytnuté, a neboli poskytnuté ani prediskutované ani nespracované údaje, ani výsledky vo vlhkých podmienkach.
8 The Applicant provided raw data obtained under humid condition clearly demonstrating that the aerodynamic characteristic of salbutamol sulphate particles do not change under humid conditions.
Žiadateľ poskytol nespracované údaje získané za vlhkých podmienok, ktoré jasne ukazovali, že aerodynamické vlastnosti salbutamol sulfátu sa za vlhka nemenia.
In addition, because two clinical studies are submitted for demonstration of in vivo equivalence and for confirming the in vitro data, the in vitro results obtained under humid condition become less important.
A keďže sú predložené dve klinické štúdie na preukázanie ekvivalencie in vivo a na potvrdenie in vitro údajov, in vitro výsledky získané za vlhkých podmienok sa stávajú menej dôležitými.
The Applicant also decided to generate additional spacer data in order to obtain more reliable information on the particle size distribution when the compared inhalers are fitted with their respective spacer devices.
Žiadateľ sa tiež rozhodol vytvoriť ďalšie údaje s inhalačnou pomôckou, aby získal spoľahlivejšie informácie o rozložení veľkosti častíc pri porovnaní inhalátorov vybavených príslušnými inhalačnými pomôckami.
The data clearly shows that the spacer induces a significant depletion of large particles in the throat and an increase in fine particle dose (< 5 µm particles), with the confidence intervals for the single impactor stages within the +/ - 20% limit, except for stage 0.
Tieto údaje jasne ukazujú, že inhalačná pomôcka vyvoláva značné zredukovanie veľkých častíc v krku a zvýšenie dávky jemných častíc (častíc < 5 µm), s intervalmi spoľahlivosti pre jednotlivé úseky impaktora v rámci hranice + / - 20%, s výnimkou úseku 0.
The Applicant considered that the overall data demonstrate that spacer use results in the same high extent of in vitro equivalence as inhaler testing without this device.
Žiadateľ usúdil, že celkové údaje ukazujú to, že použitie inhalačnej pomôcky spôsobilo rovnako vysokú mieru in vitro ekvivalencie ako testovanie inhalátora bez tejto pomôcky.
The CHMP noted the inclusion of the requested raw data but considered that the results did not demonstrate similarity in all stages and that it was therefore difficult to conclude on therapeutic equivalence.
Výbor CHMP vzal na vedomie, že požadované nespracované údaje boli zohľadnené, pričom však usúdil, že tieto výsledky nepreukázali podobnosť vo všetkých úsekoch a že je preto ťažké potvrdiť terapeutickú ekvivalenciu.
The CHMP requested the Applicant to provide data from a PK study with concomitant use of a spacer.
Výbor CHMP požadoval, aby žiadateľ poskytol údaje z FK štúdie so súbežným použitím inhalačnej pomôcky.
Question 5 - The Applicant should justify why the product is considered equivalent when the particle size comparison with spacer is not able to demonstrate equivalence in the pool of throat + stage 0 + stage 1, pooled as desired by the Applicant with the 20% acceptance range and pool of stages 2 + 3, as desired by the Applicant, with the 15% acceptance range, mainly because the sample size of this comparison has not been calculated appropriately.
Otázka 5 - Žiadateľ by mal odôvodniť, prečo sa liek považuje za ekvivalentný, keď sa porovnaním veľkostí častíc s inhalačnou pomôckou nedokáže preukázať ekvivalencia v zložení krk + úsek 0 + úsek 1, zlúčené podľa požiadavky žiadateľa s rozpätím prijatia 20%, a zložení úsekov 2 + 3, podľa požiadavky žiadateľa s rozpätím prijatia 15%, a to najmä preto, že veľkosť vzorky tohto porovnania nebola správne vypočítaná.
Following an additional request for clinical spacer studies, the Applicant decided to extend the previously submitted in vitro equivalence study with spacer use, including 7 generic and 10 reference batches (compared to 2 and 3 previously).
Po ďalšej požiadavke na klinické štúdie s inhalačnou pomôckou sa žiadateľ rozhodol rozšíriť predtým predloženú štúdiu ekvivalencie in vitro s použitím inhalačnej pomôcky o zahrnutie 7 generických a 10 referenčných šarží (v porovnaní s predošlými 2 a 3).
The equivalence limits were set at 80 - 125%.
Hranice ekvivalencie boli určené ako 80 - 125%.
For stages with a small deposition of particles and a relatively high standard deviation it is particularly critical to reach a confidence interval within the defined limits.
Pre úseky s malým ukladaním častíc a relatívne vysokou štandardnou odchýlkou je mimoriadne dôležité dosiahnuť interval spoľahlivosti v rámci definovaných hraníc.
Single stage comparison revealed that most of the values are within the ± 15% range (except from stage 0, 1 and filter) and after pooling, all values were within the ± 15% range.
Porovnanie jednotlivých úsekov odhalilo, že väčšina hodnôt leží v rámci rozpätia ±15% (okrem úseku 0, 1 a filtra) a po zložení boli všetky hodnoty v rámci rozpätia ±15%.
The fine particle dose ratio was 1.01 and the corresponding confidence interval was 0.97 – 1.04 and the data therefore clearly demonstrate that the expected spacer effect is identical for test and reference product.
Pomer dávky jemných častíc bol 1, 01 a zodpovedajúci interval spoľahlivosti 0, 97 – 1, 04 a údaje preto jasne ukazujú, že očakávaný vplyv inhalačnej pomôcky je rovnaký pre testovaný aj referenčný liek.
The Applicant also included results from a comparative pharmacokinetic study evaluating systemic safety, which demonstrates equivalence and considered that the equivalence of the Cmax values as identified from the systemic safety study supports the prediction of equivalent lung bioavailability and equivalent lung deposition.
Žiadateľ tiež zaradil výsledky z komparatívnej farmakokinetickej štúdie hodnotiacej systémovú bezpečnosť, ktoré ukazujú ekvivalenciu a uvažoval, že ekvivalencia hodnôt Cmax tak, ako je určené zo štúdie systémovej bezpečnosti podporuje prognózu o ekvivalentnej biologickej dostupnosti pľúc a ekvivalentnom ukladaní v pľúcach.
The CHMP noted the additional data but remained of the opinion that the pooling method masked the differences between the test products and that in addition, the used spacer decreased the amount of the larger particles and increased the amount of fine particles.
Výbor CHMP zohľadnil tieto ďalšie údaje, ale naďalej zastával názor, že metóda zlučovania zahladzuje rozdiely medzi testovanými liekmi a okrem toho použitá inhalačná pomôcka znížila podiel väčších častíc a zvýšila podiel jemných častíc.
Although the claim of the Applicant that the PK bioequivalence study demonstrated equivalence without spacer was endorsed, the CHMP did not support the assumption that the data with the use of a spacer would provide the same evidence of equivalence and therefore considered that a PK study with a spacer is mandatory.
Hoci sa potvrdilo tvrdenie žiadateľa, že FK bioekvivalenčná štúdia preukázala ekvivalenciu bez inhalačnej pomôcky, výbor CHMP nepodporil predpoklad, že by tieto údaje bez používania inhalačnej pomôcky poskytli rovnaké dôkazy o ekvivalencii a preto usúdil, že FK štúdia s inhalačnou pomôckou je povinná.
Question 6 - The first part of question 5 of the LoQ, “ The Applicant should discuss the storage stability of the product, in light of studies demonstrating that the inverted and lying orientations of the device are the most stable” has not been fully answered, since only discussions about upright and lying position, but not about inverted orientation has been submitted.
Otázka 6 - Prvá časť otázky 5 tohto zoznamu otázok „ Žiadateľ by mal prediskutovať stabilitu lieku pri uchovávaní vzhľadom na štúdie ukazujúce, že obrátená a ležiaca orientácia pomôcky sú najstabilnejšie ” nebola úplne zodpovedaná, lebo boli predložené len diskusie o vzpriamenej a ležiacej polohe, no nie o obrátenej polohe.
The Applicant is required to present this discussion.
Od žiadateľa sa požaduje, aby túto rozpravu predložil.