natgillin/translations-raw huggingface dataset:
• If prolonged Grade 4 neutropenia or thrombocytopenia, or thrombocytopenia with bleeding is observed in the previous cycle
Počet krvných doštičiek má byť ≥70 x 109/ l a počet granulocytov (absolute neutrophil count, • ANC) má byť ≥ 1, 0 x 109/ l • Ne- hematologické toxicity majú ustúpiť na stupeň 1 alebo na počiatočnú úroveň
Consider reduction of the melphalan dose by 25% in the next cycle.
Tabuľka 3:
• If platelet counts ≤ 30 × 109/ l or ANC ≤ 0.75 x 109/ l on a VELCADE dosing day (other than Day 1)
Úpravy dávkovania počas ďalších cyklov Toxicita Hematologická toxicita počas cyklu
VELCADE therapy should be withheld
Úprava dávkovania alebo jej odloženie
VELCADE dose should be reduced by 1 dose level (from 1.3 mg/ m2 to 1 mg/ m2, or from 1 mg/ m2 to 0.7 mg/ m2) VELCADE therapy should be withheld until
• Ak pretrváva stupeň 4 neutropénie alebo trombocytopénie, alebo bola v predošlom cykle pozorovaná trombocytopénia s krvácaním
Grade ≥ 3 non-haematological toxicities
V ďalšom cykle zvážte zníženie dávky melfalanu o 25%.
Then, VELCADE may be reinitiated with one dose level reduction (from 1.3 mg/ m2 to 1 mg/ m2, or from 1 mg/ m2 to 0.7 mg/ m2).
Stupeň ≥ 3 ne- hematologickej toxicity Potom možno liečbu VELCADE znovu začať so znížením o jednu úroveň (z 1, 3 mg/ m2 na 1 mg/ m2, alebo z 1 mg/ m2 na 0, 7 mg/ m2).
For VELCADE-related neuropathic pain and/ or peripheral neuropathy, hold and/ or modify VELCADE as outlined in Table 1.
Ak sa v súvislosti s VELCADE vyskytne neuropatická bolesť a/ alebo periférna neuropatia, odložte a/ alebo upravte dávku VELCADE tak, ako sa uvádza v Tabuľke 1.
For additional information concerning melphalan and prednisone, see the corresponding Summary of Product Characteristics.
Ďalšie informácie o melfalane a prednizóne nájdete v príslušnom Súhrne charakteristických vlastností lieku.
24 Method of administration The reconstituted solution is administered as a 3-5 second bolus intravenous injection through a peripheral or central intravenous catheter followed by a flush with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection.
24 Spôsob podávania Roztok po rekonštitúcii sa podáva ako 3- 5 sekundový bolus intravenóznej injekcie cez periférny alebo centrálny intravenózny katéter s následným prepláchnutím injekčným roztokom 9 mg/ ml (0, 9%) chloridu sodného.
Hypersensitivity to bortezomib, boron or to any of the excipients.
Precitlivenosť na bortezomib, bór alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Severe hepatic impairment (see section 4.4).
Závažné poškodenie funkcie pečene (pozri časť 4. 4).
Acute diffuse infiltrative pulmonary and pericardial disease.
Akútna difúzna infiltračná pľúcna a perikardiálna choroba.
Cases of ileus have been uncommonly reported (see section 4.8), therefore patients who experience constipation should be closely monitored.
Mimoriadne sa zaznamenali prípady ilea (pozri časť 4. 8); preto pacienti, ktorí majú problémy s obstipáciou, sa majú starostlivo sledovať.
In addition to peripheral neuropathy, there may be a contribution of autonomic neuropathy to some adverse reactions such as postural hypotension and severe constipation with ileus.
25 Okrem periférnej neuropatie môže vznik autonómnej neuropatie prispievať k niektorým nežiaducim účinkom ako je posturálna hypotenzia a ťažká obstipácia s ileom.
25 Seizures Seizures have been uncommonly reported in patients without previous history of seizures or epilepsy.
Záchvaty sa menej často zaznamenali u pacientov, u ktorých neboli v anamnéze zaznamenané záchvaty alebo epilepsia.
In a single-agent Phase III randomised, comparative study the incidence of heart failure in the VELCADE group was similar to that in the dexamethasone group.
V III. fáze randomizovanej porovnávacej štúdie s jedným liekom bola incidencia srdcovej nedostatočnosti v skupine liečenej s VELCADE porovnateľná s incidenciou v skupine liečenej dexametazónom.
Therefore, this specific regimen with concomitant administration with high-dose cytarabine (2g/ m2 per day) by continuous infusion over 24 hours is not recommended.
Z toho dôvodu sa táto špecifická liečba so súčasne podávanou vysokou dávkou cytarabínu (2g/ m2 denne) kontinuálnou infúziou počas 24 hodín neodporúča.
Such patients should be monitored closely.
Títo pacienti sa majú dôsledne sledovať.
Hepatic reactions
Reaktivita pečene
26 Rare cases of acute liver failure have been reported in patients receiving multiple concomitant medications and with serious underlying medical conditions.
U pacientov vo vážnom stave, ktorí sú liečení súčasne viacerými liekmi, bolo menej často hlásené akútne zlyhanie pečene.
Therefore patients should be closely monitored when given bortezomib in combination with potent CYP3A4 inhibitors (e. g. ketoconazole, ritonavir).
27 Preto majú byť pacienti starostlivo monitorovaní, ak sa im podáva bortezomib v kombinácii so silnými CYP3A4 inhibítormi (napr. ketokonazol, ritonavir).
Patients should be closely monitored when given bortezomib in combination with CYP2C19- inhibitors (e. g. fluoxetine).
Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní, ak sa im podáva bortezomib v kombinácii s CYP2C19 inhibítormi (napr. fluoxetín).
27 4.6 Pregnancy and lactation
4. 6 Gravidita a laktácia
Animal studies to determine the effects of bortezomib parturition and post-natal development were not conducted (see section 5.3).
Nerealizovali sa žiadne štúdie na zvieratách, ktoré by stanovili vplyv bortezomibu na pôrodnosť alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5. 3).
The following undesirable effects were considered by the investigators to have at least a possible or probable causal relationship to VELCADE during the conduct of 5 non-comparative Phase II studies and 1 comparative Phase III trial VELCADE vs dexamethasone in 663 patients with relapsed or refractory multiple myeloma, of whom 331 received VELCADE as single agent.
U nasledujúcich nežiaducich účinkov investigátori predpokladali minimálny možný alebo pravdepodobný kauzálny vzťah k podávaniu VELCADE v rámci 5 nekomparatívnych štúdii II. fázy a 1 komparatívnej štúdie III. fázy VELCADE verzus dexametazón u 663 pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, z nich 331 dostávalo iba samotný VELCADE.
Adverse reactions are listed below by system organ class and frequency grouping.
28 Nežiaduce účinky sú uvedené nižšie podľa orgánového systému a frekvencie výskytu.
28 Blood and lymphatic system disorders (see section 4.4) Very common:
Poruchy krvi a lymfatického systému (pozri časť 4. 4.) Veľmi časté: trombocytopénia, neutropénia, anémia.
Metabolism and nutrition disorders Very common:
Poruchy endokrinného systému Menej časté: nedostatočná sekrécia antidiuretického hormónu (ADH).
Common: dehydration, hypokalaemia, hyperglycaemia.
Poruchy metabolizmu a výživy Veľmi časté: znížená chuť do jedla.
peripheral neuropathy, peripheral sensory neuropathy (see section 4.4),
Poruchy nervového systému (pozri časti 4. 4 a 4. 7) Veľmi časté: periférna neuropatia, periférna senzorická neuropatia (pozri časť 4. 4), parestézia, bolesť hlavy.
Common: polyneuropathy, peripheral neuropathy aggravated, dizziness (excluding vertigo), dysgeusia, dysaesthesia, hypoaesthesia, tremor.
Časté: polyneuropatia, zhoršená periférna neuropatia, závraty (okrem vertiga), dysgeúzia, dyzestézia, hypestézia, tremor.
Eye disorders Common: vision blurred (see section 4.7), eye pain.
29 Poruchy oka Časté: rozmazané videnie (pozri časť 4. 7), bolesť oka.
Ear and labyrinth disorders Common: vertigo.
Poruchy ucha a labyrintu Časté: vertigo.
29 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Very Common:
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Veľmi časté: dyspnoe Časté: námahové dyspnoe, epistaxa, kašeľ, rinorea.
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common:
Poruchy pečene a žlčových ciest (pozri časť 4. 4) Menej časté: hepatitída, hepatálna hemorágia, hypoproteinémia, hyperbilirubinémia.
rash.
Poruchy kože a podkožného tkaniva Veľmi časté: ekzantém.
Common: periorbital oedema, urticaria, rash pruritic, pruritus, erythema, sweating increased, dry skin, eczema.
Časté: periorbitálny edém, urtikária, svrbivý ekzantém, pruritus, erytém, zvýšené potenie, suchá koža, ekzém.
Musculoskeletal and, connective tissue bone disorders Very Common:
Menej časté: vaskulitídový ekzantém, erytematózny ekzantém, fotosenzitívna reakcia, kontúzia, generalizovaný pruritus, makulárny ekzantém, papulózny ekzantém, psoriáza, generalizovaný ekzantém, edém očných viečok, edém tváre, dermatitída, alopécia, ochorenie nechtov, hypo - a hyperpigmentácie kože, atopická dermatitída, abnormálna štruktúra ochlpenia, potničky, nočné potenie, tlaková bolesť, ichtyóza, kožné uzlíky.
myalgia.
30 Poruchy kostrovej a svalovej sústavy, spojivového tkaniva a kostí Veľmi časté: myalgia.
Renal and urinary disorders Common: renal impairment, dysuria.
Poruchy obličiek a močových ciest Časté: poškodenie funkcie obličiek, dyzúria.
General disorders and administration site conditions Very Common:
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov Menej časté: testikulárna bolesť, erektilná dysfunkcia.
fatigue (see section 4.7), pyrexia.
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Veľmi časté: únava (pozri časti 4. 7), pyrexia.
30 Summary of safety data in patients with previously untreated multiple myeloma:
Súhrn údajov o bezpečnosti u pacientov, u ktorých nebol doteraz liečený mnohopočetný myelóm:
Treatment emergent drug-related adverse reactions reported in ≥ 10% of patients treated with VELCADE in combination with melphalan and prednisone -------------- Vc+M+P ------------ ---------------- M+P ---------------
Vyskytujúce sa nežiaduce reakcie na liek hlásené u ≥ 10% pacientov liečených s VELCADE v kombinácii s melfalanom a prednizónom -------------- Vc+M+P ------------- ---------------- M+P ---------------
MedDRA System Organ Class
Trieda orgánových systémov podľa Celkovo Stupeň toxicity, n (%) Celkovo Stupeň toxicity, n (%) databázy MedDRA Prednostný názov Infekcie a nákazy
Total Toxicity Grade, n
n (%)
(%) Total Toxicity Grade, n (%)
≥4 n (%) 3
Preferred Term Infections and Infestations
31 -------------- Vc+M+P ------------- ---------------- M+P ---------------
n (%) 3
3
39 (12) 42 (12) 18 (5) 11 (3) 7 (2)
39 42 18 11 7
64 (19) 6 (2)
19 (6)
Peripheral Neuropathy Neuralgia Paraesthesia Gastrointestinal disorders
Periférna neuropatia Neuralgia Parestézia Poruchy gastrointestinálneho traktu
Nausea Diarrhoea Vomiting Constipation Abdominal Pain Upper Skin and subcutaneous tissue disorders
Nauzea Hnačka Vracanie Zápcha Bolesť hornej časti brucha Poruchy kože a podkožného tkaniva
0 7 (2) 0
7 (2)
Fatigue Asthenia Pyrexia
Únava Asténia
Three (3%)
V tejto štúdii bola reaktivácia herpesu zoster častejšia u pacientov liečených s Vc+M+P v porovnaní s M+P (11% verzus 3%).
31 of the 91 patients in the Vc+M+P treatment group who received prophylactic anti-virals developed herpes zoster reactivation.
U troch (3%) z 91 pacientov v skupine liečenej Vc+M+P, ktorým boli profylakticky podávané antibiotiká, sa vyvinula reaktivácia herpesu zoster.
Post Marketing Experience
Postmarketingové skúsenosti
Clinically significant adverse reactions are listed in Table 6, if they have been reported during post approval use of VELCADE and may or may not have been reported in clinical trials.
V tabuľke 6 sú uvedené klinicky významné nežiaduce účinky, ktoré boli zaznamenané pri používaní lieku VELCADE po jeho schválení, a mohli alebo nemuseli byť zaznamenané v rámci klinických štúdií.
Their frequency is not known.
Ich frekvencia nie je známa.
Immune system disorders
Nežiaduce reakcie z postmarketingových hlásení Infekcie a nákazy Herpetická meningoencefalitída, septický šok Neznáme:
Nervous system disorders
32 Poruchy imunitného systému Angioedém Neznáme:
Cardiac tamponade, pericarditis, cardiac and cardiopulmonary arrest, Not known:
Poruchy nervového systému Encefalopatia, autonómna neuropatia Neznáme:
ventricular arrhythmias, atrio-ventricular block complete, atrial fibrillation, tachycardia, sinus and ventricular tachycardia
Poruchy oka Očný herpes Neznáme:
Other antineoplastic agent, ATC code:
Iné antineoplastické látky, ATC kód:
The ubiquitin-proteasome pathway plays an essential role in regulating the turnover of specific proteins, thereby maintaining homeostasis within cells.
Ubiquitin- proteazómová cesta hrá základnú úlohu pri riadení premeny špecifických proteínov, čím sa udržuje homeostáza v bunkách.
Bortezomib is highly selective for the proteasome.
33 Bortezomib je vysoko selektívny na proteazóm.
NF-kB is a transcription factor whose activation is required for many aspects of tumourigenesis, including cell growth and survival, angiogenesis, cell-cell interactions, and metastasis.
NF- kB je transkripčný faktor, ktorého aktivácia je potrebná v mnohých aspektoch tumorogenézy, vrátane rastu a prežívania bunky, angiogenézy, medzibunkových interakcií a tvorby metastáz.
Experiments have demonstrated that bortezomib is cytotoxic to a variety of cancer cell types and that cancer cells are more sensitive to the proapoptotic effects of proteasome inhibition than normal cells.
Experimenty ukázali, že bortezomib je cytotoxický pre rôzne typy nádorových buniek a že nádorové bunky sú citlivejšie na proapoptotické vplyvy proteazómovej inhibície ako zdravé bunky.
Clinical efficacy in previously untreated multiple myeloma A prospective Phase III, international, randomized (1:1), open-label clinical study (VISTA) of 682 patients was conducted to determine whether VELCADE (1.3 mg/ m2) in combination with melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) resulted in improvement in time to progression (TTP) when compared to melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) in patients with previously untreated multiple myeloma.
Vykonala sa fáza III. prospektívnej, medzinárodnej, randomizovenej (1: 1), otvorenej klinickej štúdie (VISTA) s 682 pacientmi, aby sa zistilo, či VELCADE (1, 3 mg/ m2) v kombinácii s melfalanom (9 mg/ m2) a prednizónom (60 mg/ m2) priniesol zlepšenie v čase do progresie (time to progression, TTP) v porovnaní s melfalanom (9 mg/ m2) a prednizónom (60 mg/ m2) u pacientov s doteraz neliečeným mnohopočetným meylómom.
Caucasian/ asian/ black/ other Karnofsky performance status score ≤ 70 Hemoglobin < 100 g/ l Platelet count < 75 x 109/ l
Rasa: biela/ ázijská/ čierna/ iná Hodnotenie celkového stavu - Karnofsky ≤70 Hemoglobín < 100 g/ l Počet krvných doštičiek < 75 x 109/ l Charakteristika choroby
87%
87% /
/ 11% / 2% / 0% 33% 36% 1%
11% / 2% / 0% 33% 36% 1%
33 Disease Characteristics Type of myeloma (%):
Druh myelómu (%):
IgG/ IgA/ Light chain Median β 2-microglobulin (mg/ l)
IgG/ IgA/ Ľahký reťazec Stredná hodnota β2- mikroglobulínu (mg/ l) Stredná hodnota albumínu (g/ l) Klírens kreatinínu ≤30 ml/ min [n (%)]
24% / 8% 4.2
/ 24% / 8% 4, 2 33, 0 20 (6%)
62% /
62%
26% / 8% 4.3
/ 26% / 8% 4, 3 33, 0 16 (5%)
Efficacy results are presented in Table 8:
Výsledky účinnosti sa uvádzajú v Tabuľke 7:
Summary of Efficacy Analyses in the VISTA study Efficacy endpoint Time to progression
Tabuľka 7 – Súhrn analýzy účinnosti v štúdii VISTA Výsledná účinnosť Čas do progresie –
Hazard ratiob
(17, 6, 24, 7)
(17.6, 24,7)
(14, 1, 17, 9)
(14.1, 17.9)
M+P n=338
Events (deaths) n (%) Hazard ratiob (95% CI) p-value c
Prípady (úmrtia) n (%) Miera rizikab (95% CI) p- hodnota c Miera odpovede populáciae n = 668
PRf n (%) nCR n (%) CR + PRf n (%) p-valued
PRf n (%) NCR n (%) CR + PRf n (%) p- hodnotad Zníženie sérového M- proteínu populáciag n=667
136 (40) 5 (1) 238 (71)
136 (40) 5 (1) 238 (71) n=336
103 (31) 0 115 (35)
103 (31) 0 115 (35) n=331
Median Mediana response duration
Stredná hodnota Stredná hodnotaa trvania odpovede
(95% CI) p-value c
(95% CI) p- hodnota c a Kaplanov- Meierov odhad b
Hazard ratio estimate is based on a Cox proportional-hazard model adjusted for stratification factors: beta2-microglobulin, albumin, and region.
Odhad miery rizika je založený na Coxovom modeli proporcionálnych rizík upravenom pre stratifikačné faktory: beta2- mikroglobulín, albumín a región.
A hazard ratio less than 1 indicates an advantage for VMP c p-value based on the stratified log-rank test adjusted for stratification factors: β 2-microglobulin, albumin, and region d p-value for Response Rate (CR + PR) from the Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test adjusted for the stratification factors e Response population includes patients who had measurable disease at baseline f EBMT criteria g All randomized patients with secretory disease NE:
Miera rizika menšia ako 1 znamená výhodu pre VMP c p- hodnota založená na rozvrstvenom log- rank teste upravenom pre stratifikačné faktory: ß2 - mikroglobulín, albumín a región d p- hodnota pre mieru odpovede (CR + PR) z Cochranovho- Mantelovho- Haenszelovho chí- kvadrant testu upraveného pre stratifikačné faktory e Reagujúca populácia zahŕňa pacientov, ktorí mali na začiatku merateľné ochorenie f EBMT kritérium g Všetci randomizovaní pacienti s ochorením vylučovania NE:
Clinical efficacy in relapsed or refractory multiple myeloma The safety and efficacy of VELCADE were evaluated in 2 studies at the recommended dose of 1.3 mg/ m2: a Phase III randomized, comparative study, versus dexamethasone (Dex), of 669 patients with relapsed or refractory multiple myeloma who had received 1-3 prior lines of therapy, and a Phase II single-arm study of 202 patients with relapsed and refractory multiple myeloma, who had received at least 2 prior lines of treatment and who were progressing on their most recent treatment.
III. fáza randomizovanej porovnávacej štúdie s dexametazónom (Dex) u 669 pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí už podstúpili 1- 3 predchádzajúce liečby, a II. fáza jednoramennej štúdie u 202 pacientov s recidivujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí podstúpili najmenej 2 predchádzajúce liečby, a u ktorých došlo k progresii ochorenia po poslednej liečbe.
Dosing regimens in Phase II and Phase III studies Phase/ arm Treatment schedule
Dávkovací režim v štúdiách II. fázy a III. fázy Fáza
Day 1,4,8,11, (rest Day 12-21) 1.3 mg/ m2 (intravenous bolus) Vc* 1.3 mg/ m2 a) Days 1,4,8,11, (Rest Day 12-21) (intravenous bolus) b) Days 1,8,15,22 Dex 40 mg (oral) c) Days 1– 4, 9 – 12, 17– 20Days 1– 4
(intravenózny bolus) (rozšírenie **) 1, 3 mg/ m2
Q3 weeks x 8 cycles (extension**) a) Q3weeks x 8, then b) Q5 weeks x 3 a) Q5 week x 4 b) Q4 week x 5
(intravenózny bolus) a) Q3 týždne x 8, potom b) Q5 týždne x 3
Myeloma IgG Myeloma IgA Myeloma light chain Median duration since diagnosis (yrs) Chromosome 13 abnormalities
Hemoglobín < 100g/ l Priemerný klírens kreatinínu, ml/ min (rozpätie) Myelóm IgG Myelóm IgA Myelóm ľahkých reťazcov Stredná dĺžka trvania od diagnózy (roky) Abnormality chromozómu 13 Priemerná hodnota β2- mikroglobulínu (mg/ l) 3, 5
60% 24% 14% 4.0 15%
44% 74 (14- 221) 60% 24% 14% 4, 0 15%
60% 23% 12% 3.5 25.7%
32% 73, 3 (15, 6- 170, 7) 60% 23% 12% 3, 5 25, 7% 3, 7
59% 24% 13% 3.1 25.0%
28% 73, 3 (15, 3- 261, 1) 59% 24% 13% 3, 1 25, 0% 3, 6
35 Median β 2 microglobulin (mg/ l) Median number prior treatment lines* (range)
Priemerný počet predchádzajúcich terapií * (rozpätie)
3.5 6 (2-15)
6 (2- 15)
3.7 2 (1-7)
2 (1- 7)
3.6 2 (1-8)
2 (1- 8)
Table 11:
36 Tabuľka 11:
Patient exposure to treatment with VELCADE during Phase II Vc
Fáza II Vc
Phase II and III studies Phase III Phase III Vc Dex
Fáza III Vc
27% (8 cycles) NA n = 63 pts (median 7 cycles) or total median 14 cycles (range 7-32)
27% (8 cyklov) NA n = 63 pacientov (priemer 7 cyklov) alebo celkový priemer 14 cyklov (rozpätie 7- 32)
As a result of a preplanned interim analysis, the dexamethasone arm was halted at the recommendation of the data monitoring committee and all patients randomised to dexamethasone were then offered VELCADE, regardless of disease status.
Na základe výsledkov plánovanej predbežnej analýzy, bola liečba v dexametazónovej skupine podľa odporúčaní komisie pre monitoring dát zastavená a všetkým pacientom randomizovaným na dexametazón bol potom poskytnutý VELCADE bez ohľadu na stav ich ochorenia.
36 Table 12:
Tabuľka 12:
Summary of Disease Outcomes from the Phase III and Phase II studies
Súhrn výsledkov liečby zo štúdií III. fázy a II. fázy
Phase III Phase III
Fáza III
Phase III > 1 Prior line of
Fáza III 1 predchádzajúca
≥ 2
Fáza III > 1 predchádzajúca
Phase II prior
Fáza II ≥2 predchá -
All patients
Všetci pacienti liečba
1 Prior line of therapy
liečba
Dex Vc Dex Vc Dex
udalosti Čas do
Vc
n=333a
Dex Vc Dex Vc Dex
n=336a
events TTP, days
n=119a
=132a 212d
169d
=119a 169d
progresie
n =200a 148b
189b
n =217a 87b
212d
n
148b
Best
n=312c
response (%) CR
odpoveď (%)
Vc n =315c 20 (6) b
20 (6) b
Dex n =312c 2 (< 1) b
2 (< 1) b
CR+ nCR + PR CR + nCR+
56 (18) CR+ nCR + PR
146 (46)
CR + nCR+
242 (8.0)
(35) **
126 (4.1)
(5, 6)
385*
(4, 1)
Time to response CR + PR (days) a
odpovede CR + PR (dní) a
Metabolism In vitro studies with human liver microsomes and human cDNA-expressed cytochrome P450 isozymes indicate that bortezomib is primarily oxidatively metabolized via cytochrome P450 enzymes, 3A4,
Metabolizmus In vitro štúdie na mikrozómoch ľudskej pečene a ľudskej cDNA, ktorá indukuje izoenzýmy cytrochrómu P450 naznačujú, že bortezomib je primárne metabolizovaný oxidáciou prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450, 3A4, 2C19 a 1A2.
Elimination The mean elimination half-life of bortezomib upon multiple dosing ranged from 40-193 hours.
Bortezomib je eliminovaný rýchlejšie po prvej dávke v porovnaní s nasledujúcimi dávkami.
Special populations Hepatic impairment Formal studies in patients with severely impaired hepatic function have not been conducted to date (see section 4.4).
38 Osobitné skupiny pacientov Porucha funkcie pečene Oficiálne štúdie u pacientov s ťažko poškodenou funkciou pečene neboli doteraz uskutočnené (pozri časť 4. 4).
Bortezomib was positive for clastogenic activity (structural chromosomal aberrations) in the in vitro chromosomal aberration assay using Chinese hamster ovary cells (CHO) at concentrations as low as 3.125 μ g/ ml, which was the lowest concentration evaluated.
Chinese hamster ovary) pri nízkych koncentráciách 3, 125 μg/ ml, čo bola najnižšia hodnotená koncentrácia.
In multi-cycle general toxicity studies conducted in the rat and monkey, the principal target organs included the gastrointestinal tract, resulting in vomiting and/ or diarrhoea, haematopoietic and lymphatic tissues resulting in peripheral blood cytopenias, lymphoid tissue atrophy and hematopoietic bone marrow hypocellularity: peripheral neuropathy (observed in monkeys, mice and dogs) involving sensory nerve axons; and mild changes in the kidneys.
Vo viac- cyklových štúdiách celkovej toxicity vykonaných na potkanoch a opiciach patrili k hlavným cieľovým orgánom tráviaci systém s prejavmi vracania a/ alebo hnačkami; hematopoetické a lymfatické tkanivo s prejavom cytopénie periférnej krvi, atrofie lymfatického tkaniva a hematopoetickou hypocelularitou kostnej drene; periférna neuropatia (pozorovaná na opiciach, myšiach a psoch) zahŕňajúca senzitívne nervové axóny; a mierne zmeny na obličkách.
6.3 Incompatibilities
39 6. 2 Inkompatibility
Type 1 glass 10 ml-vial with a grey bromobutyl stopper and an aluminium seal, with a royal blue cap.
Sklenená 10 ml injekčná liekovka typu I. so sivým brómbutylovým uzáverom a hliníkovým tesnením, s uzáverom kráľovskej modrej farby.
Instructions for reconstitution Each 10 ml vial must be reconstituted with 3.5 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) for injection.
Návod na rekonštitúciu Obsah každej injekčnej liekovky sa musí rekonštituovať s 3, 5 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ ml (0, 9%).
39 Disposal For single use only.
Likvidácia Len na jednorazové použitie.
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg, 30 B-2340 Beerse Belgium
Turnhoutseweg 30 B- 2340 Beerse Belgicko
40 ANNEX II
41 PRÍLOHA II
• OTHER CONDITIONS
Plán riadenia rizík
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 2.0 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Žiadosti o registráciu lieku a všetkých následných aktualizácií RMP schválených CHMP.