natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The PRAC therefore recommended that the variation to the terms of the marketing authorisation for the above listed products referred to in Annex A, for which the relevant sections of the summary of product characteristics and package leaflet are set out in Annex III of the PRAC recommendation, was warranted. 
Výbor PRAC preto odporučil, že je potrebná zmena podmienok vydania povolenia na uvedenie na trh pre uvedené lieky z prílohy A, a príslušné časti súhrnu charakteristických vlastností lieku a písomnej informácie pre používateľa sú uvedené v prílohe III k odporúčaniu výboru PRAC.
The PRAC, as a consequence, concluded that the benefit-risk balance of the SGLT2 inhibitor containing products identified in Annex A remains favourable, subject to the agreed amendments to the product information and additional pharmacovigilance activities to be reflected in the RMP. 
Preto výbor PRAC dospel k záveru, že pomer prínosu a rizika pre lieky obsahujúce inhibítor SGLT2 identifikované v prílohe A ostáva priaznivý s podmienkou schválených zmien v informáciách o lieku a ďalších farmakovigilančných činností, ktoré sa majú odzrkadľovať v pláne RMP.
The European Commission (EC) triggered a procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004 on 15 April 2016; the PRAC was requested to assess the impact on the benefit-risk balance of canagliflozin containing medicinal products, to assess whether this is a class issue and to issue a recommendation by 31 March 2017 on whether the relevant marketing authorisations should be maintained, varied, suspended or revoked and whether provisional measures are necessary to ensure the safe and effective use of these medicinal products. 
Takisto bol požiadaný, aby do 31. marca 2017 vydal odporúčanie, či sa majú príslušné povolenia na uvedenie na trh zachovať, zmeniť, pozastaviť alebo zrušiť a či sú potrebné predbežné opatrenia na zaistenie bezpečného a účinného používania týchto liekov.
The PRAC also considered that data on amputation events from clinical trials and postmarketing surveillance for dapagliflozin and empagliflozin-containing medicines are either not available to the same extent as for canagliflozin-containing medicines or here were some limitations in the data collection. 
Výbor PRAC tiež usúdil, že údaje o udalostiach amputácie z klinických skúšaní a dohľadu nad liekmi po uvedení na trh pre lieky obsahujúce dapagliflozín a empagliflozín buď nie sú k dispozícii v rovnakom rozsahu ako pre lieky obsahujúce kanagliflozín, alebo v zbere údajov boli určité nedostatky.
The PRAC was also of the view that it is currently not possible to identify an underlying cause for the observed imbalances in amputation risk that would be specifically attributable to canagliflozincontaining medicines and not to the other products of the class. 
Výbor PRAC dospel tiež k názoru, že v súčasnosti nemožno identifikovať základnú príčinu pozorovanej nerovnováhy v riziku amputácie, ktoré by sa mohlo konkrétne pripísať liekom obsahujúcim kanagliflozín a nie iným liekom z tejto triedy.
A Direct Healthcare Professional Communication (DHPC) was circulated on 2 May 2016 to inform healthcare professionals that a two-fold higher incidence of lower limb amputation (primarily of the toe) had been seen in a clinical trial with canagliflozin; in addition, the need to counsel patients about the importance of routine preventative foot care was highlighted. 
Dňa 2. mája 2016 bola distribuovaná priama komunikácia so zdravotníckymi pracovníkmi (DHPC) s cieľom informovať zdravotníckych pracovníkov, že v klinickom skúšaní s kanagliflozínom sa pozoroval dvojnásobne vyšší výskyt amputácie dolnej končatiny (najmä palca).
• The PRAC was of the view that it is currently not possible to identify an underlying cause for the observed imbalances in amputation risk that would be specifically attributable to canagliflozin-containing medicines and not to the other products of the class; 
Výbor PRAC dospel k názoru, že v súčasnosti nemožno identifikovať základnú príčinu pozorovanej nerovnováhy v riziku amputácie, ktoré by sa mohlo konkrétne pripísať liekom obsahujúcim kanagliflozín a nie iným liekom z tejto triedy,
• The PRAC noted that data on amputation events from clinical trials and post-marketing surveillance for dapagliflozin and empagliflozin-containing medicines are either not available to the same extent as for canagliflozin-containing medicines or there were some limitations in the data collection of these events; 
Výbor PRAC poznamenal, že údaje o udalostiach amputácie z klinických skúšaní a dohľadu nad liekmi po uvedení na trh pre lieky obsahujúce dapagliflozín a empagliflozín buď nie sú k dispozícii v rovnakom rozsahu ako pre lieky obsahujúce kanagliflozín, alebo v zbere údajov o týchto udalostiach boli určité nedostatky,
For canagliflozin, lower limb amputations (mainly of the toe) have been also included, as an adverse drug reaction, in the product information; 
V informáciách o lieku pre kanagliflozín sa tiež uvádza amputácia dolnej končatiny (hlavne palca) ako nežiaduci účinok,
Having considered all available data, the PRAC was of the view that the growing data on amputation in the CANVAS and CANVAS-R trial confirm an increased amputation risk for canagliflozin; it is unlikely that the difference in amputation risk seen with canagliflozin compared to placebo is a finding by chance. 
Výbor PRAC vzal na vedomie všetky dostupné údaje a dospel k názoru, že pribúdajúce údaje o amputácii v skúšaniach CANVAS a CANVAS-R potvrdzujú zvýšené riziko amputácie súvisiace s kanagliflozínom.
The Applicant argued that the fulfilment of both conditions is confirmed and that accuracy can be estimated. 
Žiadateľ argumentoval, že splnenie obidvoch podmienok je potvrdené a že presnosť možno odhadnúť.
It is therefore unknown how the terminal phase and the residual area were calculated. 
Preto nie je známe, ako bola vypočítaná terminálna fáza a reziduálna oblasť.
GROUNDS FOR NEGATIVE OPINION 
ODÔVODNENIE NEGATÍVNEHO STANOVISKA
The procedure was therefore referred to the CHMP and a List of Questions was adopted: 
Konanie bolo preto predložené výboru CHMP a bol prijatý zoznam otázok:
(Invented) Name 
(Vymyslený) názov Sila
The National Competent Authorities, coordinated by the Reference Member State, shall ensure that the following conditions are fulfilled by the Marketing Authorisation Holders: 
Príslušné vnútroštátne úrady koordinované referenčným členským štátom majú zabezpečiť, aby držitelia rozhodnutia o registrácii splnili nasledujúce podmienky:
As a consequence, all or almost all the volunteers had one or several points with values below the limit of quantification (BLQ). 
V dôsledku toho mali všetci alebo takmer všetci dobrovoľníci jeden alebo niekoľko bodov s hodnotami nižšími ako je hranica kvantifikácie (BLQ).
It is thus impossible to calculate any AUC with a minimum robustness. 
Teda nie je možné vypočítať žiadnu AUC s minimálnou spoľahlivosťou.
Moreover, in certain volunteers (based on the submitted data) the terminal phase was derived from Cmax. 
V prípade niektorých dobrovoľníkov (na základe predložených údajov) bola navyše terminálna fáza odvodená z Cmax.
However, excluding subject 24 because of low itraconazole plasma concentrations is not acceptable. 
Vylúčenie subjektu č. 24 pre nízke koncentrácie itrakonazolu v plazme však nie je prijateľné.
The product was authorised in the reference member state under Article 10.1 of Directive 2001/83/EC and the application was submitted in the concerned member states under the Mutual recognition procedure. 
Liek bol registrovaný v referenčnom členskom štáte v súlade s článkom 10 ods.1 smernice 2001/83/ES a žiadosť bola predložená v príslušných členských štátoch v súlade s postupom vzájomného uznávania.
- the exclusion of an outlier subject is not accepted, as the data must be interpreted in its totality, 
- vylúčenie odlišného subjektu sa neakceptuje, pretože údaje sa musia interpretovať vo svojej celistvosti;
Therefore, bioequivalence can be considered to be proven for the 35 subjects who were included in the analysis. 
Bioekvivalencia sa teda môže považovať za dokázanú v prípade 35 jedincov, ktorí boli zahrnutí do analýzy.
As it was stated in the protocol of the trial, the elimination half-life of the drug is about 26 hours. 
Ako bolo uvedené v protokole skúšky, polčas eliminácie lieku je asi 26 hodín.
The problem is thus not only the five subjects of the original dossier but also the absence of pharmacokinetic calculations. 
Problém teda netvorí len týchto päť bodov pôvodnej dokumentácie, ale aj neprítomnosť farmakokinetických výpočtov.
The CHMP therefore adopted a List of Outstanding Issues: 
Výbor CHMP preto prijal zoznam nevyriešených záležitostí:
Likewise it will be important to take into account the last quantified concentration in comparison with the value of the lower limit of quantification (LLOQ). 
Podobne bude dôležité vziať do úvahy poslednú kvantifikovanú koncentráciu v porovnaní s hodnotou dolnej hranice kvantifikácie (ďalej len LLOQ).
Please provide the raw data of all volunteers used for calculations. 
Predložte prvotné údaje o všetkých dobrovoľníkoch použitých pre výpočty.
ANNEX II SCIENTIFIC CONCLUSIONS 
PRÍLOHA II VEDECKÉ ZÁVERY
In nearly all cases (65/70), the obtained values were not higher than 3 times the LLOQ and in no cases was the last quantified sample higher than 4 times the LLOQ. 
Takmer vo všetkých prípadoch (65/70) získané hodnoty neboli vyššie ako trojnásobok LLOQ a v žiadnom prípade nebola posledná kvantifikovaná vzorka vyššia ako štvornásobok LLOQ.
The Applicant provided both values (precision and accuracy) for both products (hidroxi-itraconazol and itraconazol) from the 6 chromatograms obtained. 
Žiadateľ poskytol obidve hodnoty (presnosť a správnosť) pre obidva lieky (hydroxyitrakonazol a itrakonazol) zo 6 získaných chromatogramov.
If the actual LOQ of the method is much lower than that assumed, this may result in a greater error factor, in particular for the determination of terminal phase of extrapolated line and residual area. 
Ak je aktuálna hranica kvantifikácie metódy oveľa nižšia ako predpoklad, môže to viesť k väčšiemu faktoru chyby, najmä pri určovaní terminálnej fázy extrapolačnej priamky a reziduálnej oblasti.
The oral bioavailability of itraconazole is maximal when the capsules are taken immediately after a full meal. 
Orálna biologická dostupnosť itrakonazolu je maximálna, keď sa kapsuly užívajú ihneď po hlavnom jedle.
The CHMP recalculated the 90% confidence intervals and obtained comparable results to those provided by the Applicant. 
Výbor CHMP prepočítal 90 % intervaly spoľahlivosti a získal výsledky porovnateľné s tými, ktoré predložil žiadateľ.
The Applicant also provided all the different pharmacokinetic parameters, among others the area under the curve until the last quantified concentration (AUCt). 
Žiadateľ tiež predložil všetky odlišné farmakokinetické parametre, okrem iného plochu pod krivkou až do poslednej kvantifikovanej koncentrácie (AUCt).
In the Applicant study, mean results of this pharmacokinetic parameter were 19.3 and 19.0 hours for the reference and the test compounds, respectively. 
V štúdii žiadateľa boli priemerné hodnoty výsledkov tohto farmakokinetického parametra 19,3 hodín pre referenčnú a 19,0 hodín pre testovanú zlúčeninu.
The confidence intervals and the value of relative bioavailability for the 3 parameters (Cmax, AUCt and AUCinf) were provided. 
Boli poskytnuté intervaly spoľahlivosti a hodnota relatívnej biologickej dostupnosti pre 3 parametre (Cmax, AUCt a AUCinf).
Acceptable explanations to exclude pharmacokinetic data or to exclude a subject would be protocol violations, which are not observed in this study. 
Prijateľné vysvetlenia pre vylúčenie farmakokinetických údajov alebo pre vylúčenie subjektu by bolo porušením protokolu, čo sa nepozoruje v tejto štúdii.
Furthermore, the elimination half-life of itraconazole is about 26 hours and blood samples were obtained over at least 3-times the elimination half-life. 
Polčas eliminácie itrakonazolu je asi 26 hodín a krvné vzorky sa získali počas najmenej trojnásobku polčasu eliminácie.
The Applicant also provided the raw data for all volunteers as requested by the CHMP. 
Žiadateľ predložil aj prvotné údaje pre všetkých dobrovoľníkov, ako to požadoval výbor CHMP.
Therefore, selecting the last sample point as being at +96 hours corresponds to more than 3 half-lives (based on the theoretical a priori information) and more than 5 half-lives (based on the experimental value obtained in the study). 
+96 hodín preto zodpovedá viac ako 3 polčasom (podľa teoretickej apriórnej informácie) a viac ako 5 polčasom (podľa experimentálnej hodnoty získanej v štúdii).
Regarding the arbitrary acceptance of the lower limit of quantification (LLOQ), the Applicant considered that the LLOQ is complying with the requirements recommended by the FDA in relation to “response compared to blank response” and “precision and accuracy”. 
Pokiaľ ide o ľubovoľné prijatie dolnej hranice kvantifikácie (LLOQ), žiadateľ usúdil, že LLOQ zodpovedá požiadavkám, ktoré odporúča FDA vo vzťahu k „reakcii v porovnaní so žiadnou reakciou” a „presnosti a správnosti”.
Therefore, pharmacokinetic and bioequivalence results were analysed with all the data available obtained from 35 of the 36 volunteers included in the study, after removing volunteer 24 who presented a clearly atypical absorption pattern that prevented evaluating the area under the curve. 
Preto sa analyzovali farmakokinetické výsledky a výsledky bioekvivalencie so všetkými dostupnými údajmi získanými od 35 z 36 dobrovoľníkov zapojených do štúdie po vylúčení dobrovoľníka č. 24, ktorý prejavoval výrazne atypický vzorec absorpcie, ktorý zabránil vyhodnotiť plochu pod krivkou.
Using this approach, the regression with the best adjustment is retained from the experimental data in order to provide a reliable estimation of the elimination constant and thereby of the pharmacokinetic parameters derived from it. 
Pomocou tohto prístupu sa z experimentálnych údajov zachová regresia s najlepším nastavením, aby sa získal spoľahlivý odhad eliminačnej konštanty, a tým aj z nej odvodených farmakokinetických parameterov.
With regards to the terminal phase being derived from Cmax in certain volunteers, this could be a matter of concern if the pharmacokinetic analysis applied had been compartmental, as it would suggest that a fast disposition phase did not exist in those cases compared with the remaining ones. 
Pokiaľ ide o záverečnú fázu odvodenú z Cmax v prípade niektorých dobrovoľníkov, ktorá by mohla vyvolať znepokojenie, ak by aplikovaná farmakokinetická analýza bola kompartmentová, pretože by to naznačovalo, že rýchla dispozičná fáza v týchto prípadoch neexistuje v porovnaní so zvyšnými prípadmi.
Values for the pharmacokinetic parameters were presented, but without any documentation of their calculation, preventing verification. 
Boli predložené hodnoty pre farmakokinetické parametre, ale bez akejkoľvek dokumentácie o ich výpočte, čo zabraňuje vo verifikácii.
The sampling schedule should cover the plasma concentration time curve long enough to provide a reliable estimate of the extent of exposure which is achieved if AUCt is at least 80% of the AUC . 
Schéma odoberania vzoriek by mala zachytávať krivku času koncentrácie v plazme dostatočne dlhú na získanie spoľahlivého odhadu miery expozície, ktorá sa dosiahne, ak je AUCt najmenej 80 % z AUC∞.
Regarding the statement that elimination phase was not achieved in some volunteers, the Applicant considered that the assessment of whether a volunteer has achieved elimination phase needs to take into account the experimental sample points and the concentrations values obtained. 
Pokiaľ ide o vyjadrenie, že eliminačná fáza nebola v prípade niektorých dobrovoľníkov dosiahnutá, žiadateľ usúdil, že zhodnotenie skutočnosti, či dobrovoľník dosiahol eliminačnú fázu, vyžaduje, aby sa zohľadnili body experimentálnych vzoriek a získané hodnoty koncentrácií.
As a result, WinNonlin cannot calculate the portion of area until infinite and the AUCinf therefore appears to be missing. 
Softvér WinNonlin preto nedokáže vypočítať pomer oblasti až do nekonečna, a preto sa zdá, že AUCinf bude chýbať.
Some variability coefficients and data on the variability of the main pharmacokinetic parameters of the parent drug were provided but its origin could not be determined. 
Boli predložené niektoré koeficienty variability a údaje o variabilite hlavných farmakokinetických parametroch pôvodného lieku, ale jeho pôvod nebolo možné určiť.
Volunteer number 24 showed a decreased absorption with 52% of the sampling points BLQ, and only one sampling point with quantifiable values from his maximum concentration. 
Počet dobrovoľníkov 24 preukázal zníženú absorpciu s hodnotou bodov odoberania vzoriek BLQ 52 % a len jeden bod odoberania vzoriek s kvantifikovateľnými hodnotami z jeho maximálnej koncentrácie.
- of the CHMP considered that bioequivalence could not be shown, 
- výbor CHMP usúdil, že bioekvivalencia sa nemohla preukázať;
The analytical centre gives only numerical results when the concentration is not BLQ, so is not possible to perform any calculations with these results. 
Analytické stredisko poskytuje len numerické výsledky, keď koncentrácia nie je nižšia ako hranica kvantifikácie, takže s týmito výsledkami nie je možné uskutočniť žiadne výpočty.
No volunteers had to be removed by misinterpretation or an incorrect use of values below the LOQ and furthermore, the Applicant provided the calculated 90% confidence intervals for all 36 subjects and by exclusion of subject 24. 
Žiaden dobrovoľník nemusel byť vylúčený pre nesprávnu interpretáciu alebo nesprávne použitie hodnôt nižších ako hranica kvantifikácie a žiadateľ okrem toho predložil vypočítané 90 % intervaly spoľahlivosti pre všetkých 36 jedincov s vylúčeným subjektom č. 24.
The Applicant stated that because the method to calculate the area under the curve is not described in the European guide (EMA), the method described in the FDA guide (page 9, paragraph III.A.8c) was used, applying the software WinNonlin which uses the module NCA (“Non compartmental Analysis”). 
Žiadateľ uviedol, že vzhľadom na to, že v Európskej príručke (EMA) nie je opísaná metóda na výpočet plochy pod krivkou, bola použitá metóda opísaná v príručke FDA (9. strana, odsek III.A.8c) s pomocou softvéru WinNonlin, ktorý využíva modul NCA (nekompartmentová analýza).
However, the CHMP noted that the Applicant did not properly determine the LOQ limits and did not provide detailed information on the choice of points for the calculation of the terminal phase, nor on the points chosen for the individual profile and segments. 
Výbor CHMP však poznamenal, že žiadateľ neurčil správne hranice kvantifikácie a neposkytol podrobné informácie o výbere bodov pre výpočet terminálnej fázy, ani o bodoch zvolených pre jednotlivé profily a segmenty.
One of the metabolites is hydroxy-itraconazole, which has in vitro antifungal activity comparable to itraconazole. 
Jedným z metabolitov je hydroxyitrakonazol, ktorý má in vitro fungicídny účinok porovnateľný s itrakonazolom.
The confidence interval range for total and residual areas does not explain nor improve the credibility of the calculations, especially as no estimator points were provided. 
Rozsah intervalu spoľahlivosti pre celkovú a reziduálnu oblasť nevysvetľuje ani nezvyšuje spoľahlivosť výpočtov, najmä keď neboli poskytnuté žiadne body referenčnej vzorky.
The Applicant submitted Cmax, AUCt and AUCinf values for all the volunteers and stated that the design of the study included sampling times in the absorption and late elimination phases in order to use results not exceeding the limit of quantification. 
Žiadateľ predložil hodnoty Cmax, AUCt a AUCinf pre všetkých dobrovoľníkov a uviedol, že rozvrh štúdie zahŕňa časy odoberania vzoriek vo fázach absorpcie a neskorej eliminácie, aby sa použili výsledky, ktoré neprekračujú limit kvantifikácie.
Peak plasma levels are reached within 3 to 4 hours following an oral dose. 
Najvyššie hodnoty itrakonazolu v plazme sa dosiahnu do 3 až 4 hodín po orálnej dávke.
Itraconazole is an antimycoticum active against infections caused by dermatophytes, yeasts, Aspergillus spp, Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, and various other yeasts and fungi. 
Itrakonazol je antimykotikum, účinné proti infekciám zapríčineným dermatofytmi, kvasinkami, Aspergillus spp., Histoplazma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp.,
Itraconazole shows a rather long tmax (about 6 h) as a result of the long elimination half-life, however estimation of AUC was at least 4 times the tmax, indicating that in these subjects the drug has been absorbed from the gastrointestinal-tract, and that the drug in the body is not dependent on differences between the 2 formulations. 
Itrakonazol prejavuje skôr dlhý tmax (asi 6 hod.) ako výsledok dlhého polčasu eliminácie, avšak odhad AUC bol najmenej štvronásobok tmax, z čoho vyplýva, že v prípade týchto jedincov sa liek absorboval z gastrointestinálneho traktu a že liek v tele nie je závislý od rozdielov medzi týmito 2 zmesami.
The pharmacokinetic analysis applied, following the recommendations from the regulatory agencies, was non-compartmental amodelistic. 
Použitá farmakokinetická analýza bola podľa odporúčaní regulačných úradov nekompartmentová amodelistická.
The applicant is asked to justify the results of the presented bioequivalence study, mainly the calculation of the AUCinf and z (last exponential elimination constant) as well as to provide all AUCt data. 
Žiadateľ bol vyzvaný, aby odôvodnil výsledky predloženej štúdie bioekvivalencie, najmä výpočtu AUCinf a λz (posledná exponenciálna eliminačná konštanta) a aby predložil všetky údaje o AUCt.
The Marketing Authorisation Holder should submit the result of a properly conducted bioequivalence study, in compliance with the Questions & Answers document of the CHMP EWP subgroup on pharmacokinetics on the Bioavailability and Bioequivalence Guideline. 
Držiteľ rozhodnutia o registrácii by mal predložiť výsledok náležite vykonanej štúdie bioekvivalencie v súlade s otázkami a odpoveďami podskupiny pre farmakokinetiku pracovnej skupiny pre účinnosť výboru CHMP týkajúcich sa usmernenia o biologickej dostupnosti a bioekvivalencii.
The CHMP expressed doubts on the quality of LOQ, noting the lack of summary specifications and concluded that similar problems of residual areas are likely to affect further subjects beyond the five already identified. 
Výbor CHMP vyjadril pochybnosti o kvalite hranice kvantifikácie, pričom si všimol nedostatok súhrnných špecifikácií, a dospel k záveru, že podobné problémy reziduálnych oblastí pravdepodobne ovplyvnia okrem piatich zistených bodov aj ďalšie body.
- the benefit risk of the generic product Prokanazol is considered to be negative, 
Prokanazol sa považuje za negatívny,
Czech Republic PRO.MED.CS Praha a.s. Tel ská 1 
Česká republika PRO.MED.CS Praha a.s.
The algorithm used to calculate the “last exponential elimination constant” in the NCA module is based on least squares regression and adjustment by the determination coefficient (square R) as a function of the number of points employed in the calculations. 
Algoritmus použitý na výpočet „poslednej exponenciálnej eliminačnej konštanty” v module NCA je založený na regresii najmenších štvorcov a úprave pomocou determinačného koeficientu (štvorec R) ako funkcie počtu bodov použitých vo výpočtoch.
In conclusion, the Applicant did not provide sufficient information on the sample size, the power test or the coefficients of inter- and intra-variability. 
A teda žiadateľ nepredložil dostatočné informácie o veľkosti vzorky, teste účinnosti ani o koeficientoch vnútornej a vonkajšej variability.