natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Furthermore, the CHMP did not agree that particles larger then 6 µm are not relevant for the demonstration of efficacy, as even such large particles may penetrate to the peripheral airways. 
Výbor CHMP okrem toho nesúhlasil s tým, že by častice väčšie ako 6 µm neboli dôležité pri preukázaní účinnosti, keďže aj také veľké častice môžu preniknúť do periférnych dýchacích ciest.
The undesirable reflow from suspension formulation into the canister does not occur if the cans are stored in an inverted or lying position but may occur if the inhaler is stored in an upright position. 
Nežiaduce opätovne vtekanie suspenznej formulácie do nádobky sa nevyskytuje, ak sa nádobky uchovávajú v obrátenej alebo ležiacej polohe, ale môže sa vyskytnúť v prípade, ak sa inhalátor uchováva vo vzpriamenej polohe.
a) The Applicant quoted the EMEA draft guideline on orally inhaled products (OIP) which offers the possibility to pool different stages of the Andersen Cascade Impactor. 
Žiadateľ citoval návrh usmernenia agentúry EMEA o orálne inhalovaných liekoch (OIP), ktorý ponúka možnosť skladať rôzne úseky Andersenovho kaskádového impaktora.
Question 4 - Raw data of the comparison with spacer have not been provided and neither the raw data nor results in humid conditions have been provided and discussed. 
Otázka 4 - Nespracované údaje z porovnania s inhalačnou pomôckou neboli poskytnuté, a neboli poskytnuté ani prediskutované ani nespracované údaje, ani výsledky vo vlhkých podmienkach.
Question 6 - The first part of question 5 of the LoQ, “The Applicant should discuss the storage stability of the product, in light of studies demonstrating that the inverted and lying orientations of the device are the most stable” has not been fully answered, since only discussions about upright and lying position, but not about inverted orientation has been submitted. 
Otázka 6 - Prvá časť otázky 5 tohto zoznamu otázok „Žiadateľ by mal prediskutovať stabilitu lieku pri uchovávaní vzhľadom na štúdie ukazujúce, že obrátená a ležiaca orientácia pomôcky sú najstabilnejšie” nebola úplne zodpovedaná, lebo boli predložené len diskusie o vzpriamenej a ležiacej polohe, no nie o obrátenej polohe.
In addition, because two clinical studies are submitted for demonstration of in vivo equivalence and for confirming the in vitro data, the in vitro results obtained under humid condition become less important. 
A keďže sú predložené dve klinické štúdie na preukázanie ekvivalencie in vivo a na potvrdenie in vitro údajov, in vitro výsledky získané za vlhkých podmienok sa stávajú menej dôležitými.
During drug product development, the Applicant optimised the applicator, modifying the shape of the device to make it possible to store the applicator in the two identified required storage orientations. 
Počas vývoja lieku žiadateľ optimalizoval aplikátor s takou úpravou tvaru pomôcky, aby umožnil uchovávanie aplikátora v týchto dvoch identifikovaných požadovaných orientáciách pre uchovávanie.
However, equivalence between the test and reference products has still not been fully demonstrated although this may be addressed by submitting an analysis of the data from the ongoing study 2007-76-DOS-6, the CHMP addressed two outstanding issues to be discussed by the Applicant during an oral explanation: 
Ekvivalencia medzi testovaným a referenčným liekom však nebola stále úplne preukázaná a hoci to možno riešiť predložením analýzy údajov z prebiehajúcej štúdie 2007-76-DOS-6, výbor CHMP určil dve nevyriešené otázky, ktoré má žiadateľ prediskutovať počas ústneho vysvetlenia:
In addition, the Applicant provided a consolidated final protocol consisting of all single protocols retrospectively combined and a retrospectively combined report from all the corresponding study reports including the raw data and study results. 
Žiadateľ okrem toho poskytol spoločný výsledný protokol obsahujúci všetky jednotlivé protokoly retrospektívne zlúčené a retrospektívne zlúčenú správu zo všetkých príslušných správ štúdie včítane nespracovaných údajov a výsledkov štúdie.
The CHMP did not agree that this amount of drug is too small to be relevant and could furthermore not support the Applicant claim that stage 1 is related only to safety. 
Výbor CHMP nesúhlasil s tým, že toto množstvo lieku je príliš malé nato, aby bolo významné a výbor preto nemohol podporiť tvrdenie žiadateľa o tom, že úsek 1 je spojený len s bezpečnosťou.
Moreover, the in vitro data for larger particle deposition together with the total (lung +gut) systemic bioavailability as AUC show evidence of overall systemic equivalence. 
Okrem toho in vitro údaje pre ukladanie väčších častíc spolu s celkovou (t.j. pľúcnou + črevnou) systémovou biologickou dostupnosťou ako AUC tvoria dôkaz o celkovej systémovej ekvivalencii.
However, for some substances, clinical efficacy and safety is not represented by a specific stage but a range of stages and therefore, comparison of individual stages cannot detect differences between formulations that may have clinical relevance. 
Pre určité látky však klinická účinnosť a bezpečnosť nie je reprezentovaná konkrétnym úsekom, ale rozpätím úsekov, a preto porovnaním jednotlivých úsekov sa nedajú zistiť rozdiely medzi formuláciami, ktoré môžu byť klinicky významné.
Therefore, the CHMP concluded that the products should be considered as interchangeable. 
Preto výbor CHMP usúdil, že tieto lieky sa majú považovať za vzájomne zameniteľné.
Major objections were raised and because the main issues on quality (in vitro equivalence to the reference product) and the insufficiency of the clinical studies could not be resolved, the procedure was referred to CHMP by a number of objecting concerned member states. 
Boli vznesené vážnejšie výhrady a vzhľadom na to, že hlavné problémy kvality (ekvivalencia in vitro s referenčným liekom) a nedostatočnosť klinických štúdií sa nedali vyriešiť, niekoľko namietajúcich dotknutých členských štátov postúpilo túto vec výboru CHMP.
The Applicant provided raw data obtained under humid condition clearly demonstrating that the aerodynamic characteristic of salbutamol sulphate particles do not change under humid conditions. 
Žiadateľ poskytol nespracované údaje získané za vlhkých podmienok, ktoré jasne ukazovali, že aerodynamické vlastnosti salbutamol sulfátu sa za vlhka nemenia.
As seen in the interim analysis, the intra-subject variability for the pulmonary deposition study is about twice as high as for the systemic safety study, demonstrating that variability increases when only pulmonary deposition is assessed. 
Ako ukázala priebežná analýza, intraindividuálna variabilita pre štúdiu ukladania v pľúcach je asi dvakrát tak vysoká ako pre štúdiu systémovej bezpečnosti, čo ukazuje, že variabilita sa zvyšuje len vtedy, ak sa hodnotí len ukladanie v pľúcach.
Based on the draft OIP guideline, the Applicant initiated two parmacokinetic studies, both with a single dose administration of 800 µg salbutamol in healthy volunteers: studies 2007-59-DOS-5 (systemic safety study) and 2007-76-DOS-6 (pulmonary deposition study). 
Na základe návrhu usmernenia OIP žiadateľ začal s dvoma farmakokinetickými štúdiami, obe s podaním jedinej dávky 800 µg salbutamolu zdravým dobrovoľníkom: štúdie 2007-59-DOS-5 (štúdia systémovej bezpečnosti) a 2007-76-DOS-6 (štúdia ukladania v pľúcach).
The CHMP adopted a List of Questions summarising a number of unresolved issues to be addressed and substantiated by the Applicant. 
Výbor CHMP prijal zoznam otázok zhŕňajúcich nevyriešené problémy, na ktoré sa treba zamerať a odôvodniť ich žiadateľom.
The functionality of the applicator is not affected and therefore the aerosol cloud and the aerodynamic particle size distribution remain the same. 
Funkcia aplikátora nie je zmenená, a preto hmla aerosólu a aerodynamické rozloženie veľkosti častí zostávajú rovnaké.
The Applicant should provide evidence based on sensitive clinical studies (preferably studies investigating the relative potency) that a 20 % difference lacks of clinical relevance. 
Žiadateľ by mal na základe citlivých klinických štúdií (najlepšie štúdií skúmajúcich relatívnu silu) poskytnúť dôkaz o tom, že rozdiel 20 % nemá klinický význam.
The Applicant considered that the widening of the limits to +/- 20% is justifiable and demonstrated that the results obtained fall within the +/- 15% range, except for stage 3. 
Žiadateľ uvažoval, že rozšírenie hraníc na +/- 20 % sa dá odôvodniť a ukázal, že získané výsledky zodpovedali rozpätiu +/- 15 % s výnimkou úseku 3.
The reference product in SE is Ventoline Evohaler, 0.1 mg/dose (GlaxoSmithKline AB). 
Referenčným liekom na vedecké hodnotenie je Ventoline Evohaler, 0,1 mg/dávka (GlaxoSmithKline AB).
c. The Applicant should discuss why the ranges of particles that are deposited in the large conducting intrathoracic airways are pooled instead of investigating them with the highest accuracy and precision in the large possible number of categories (stages). 
c) žiadateľ by mal podrobnejšie odôvodiť, prečo boli jednotlivé skupiny častíc, ktoré patria do rôznych rozpätí a ktoré sa ukladajú vo širokých intratorakálnych dýchacích cestách, zlúčené, namiesto toho, aby sa skúmali s čo najvyššou presnosťou a správnosťou v čo najväčšom možnom počte kategórií (úsekov).
Question 7 - In order to complete the comparative study between the reference and the test products, a comparative repriming study after storage at lying position (0°C) (initial stage of can life and partially emptied can) should be carried out to confirm their similarity of behaviour. 
Otázka 7 - Kvôli ukončeniu komparatívnej štúdie medzi referenčným a testovaným liekom treba vykonať komparatívnu reaktivačnú štúdiu po uchovávaní v ležiacej polohe (0 °C) (počiatočná etapa životnosti nádobky a sčasti vyprázdnená nádobka), aby sa potvrdila podobnosť ich správania.
The Applicant considered that the results from study 2007-59-DOS-5 demonstrate bioequivalence in terms of rate and extent of the total systemic absorption of inhaled salbutamol. 
Žiadateľ sa domnieval, že výsledky zo štúdie 2007-59-DOS-5 ukazujú bioekvivalenciu v parametroch rýchlosti a rozsahu celkovej systémovej absorpcie inhalovaného salbutamolu.
Similarly, the final report of the three comparisons should be provided indicating the study dates, the raw data and the study results with its corresponding QA certificate. 
Podobne by mala byť poskytnutá záverečná správa z týchto troch porovnaní s uvedením dátumov štúdií, nespracovaných údajov a výsledkov štúdie so zodpovedajúcim osvedčením o zaistení kvality.
Question 2 - The Applicant´s justification of the selected pooling of stages is not acceptable. 
Otázka 2 - Odôvodnenie zlučovania úsekov vybraných žiadateľom nie je prípustné.
For stages representing extra fine particles (<1.1µm), equivalence was also shown, with the exception of deposition in the filter stage (outside +15% but within +20%). 
Pri úsekoch, ktoré predstavujú mimoriadne jemné častice (<1,1µm), bola ekvivalencia tiež preukázaná, okrem ukladania v úseku filtra (viac ako +15 %, ale menej ako +20 %).
The CHMP stated that the draft guideline proposed a more conservative approach to the applied acceptance range mainly due to lack of experience in this filed and the fact that pooling may mask the differences in the evaluated products, as is the case for the current product. 
Výbor CHMP uviedol, že návrh usmernenia ponúkol konzervatívnejší prístup k použitému rozpätiu prijatia hlavne kvôli nedostatku skúseností a skutočnosti, že zlučovanie môže zahladzovať rozdiely v hodnotených liekoch, ako je to aj v prípade aktuálneho lieku.
The CHMP was of the opinion that the bioequivalence study (2207-59-DOS-5) demonstrated equivalency in safety profile when used without a spacer, as well as similar Cmax and Tmax values. 
Výbor CHMP bol toho názoru, že bioekvivalenčná štúdia (2207-59-DOS-5) preukázala ekvivalenciu v bezpečnostnom profile, ak sa používa bez inhalačnej pomôcky ako aj podobné hodnoty Cmax a Tmax.
The particle size is considered to be one of the most significant characteristic influencing deposition in the respiratory tract and can be determined using Cascade Impactor measurements although the in vitro comparison should be performed per impactor stage or justified grouped stages which are relevant to efficacy and safety. 
Veľkosť častíc sa považuje za jednu z najdôležitejších vlastností ovplyvňujúcich ukladanie v dýchacom trakte a možno ju určiť pomocou meraní kaskádového impaktora, hoci in vitro porovnanie by malo byť vykonané na jeden úsek impaktora alebo odôvodnené zoskupené úseky, ktoré sú dôležité pre účinnosť a bezpečnosť.
Sabumalin is a metered dose aerosol inhaler containing a suspension formulation of salbutamol sulphate 100 µg/spray, with HFA 134a as propellant. 
Sabumalin je dávkovací aerosólový inhalátor obsahujúci suspenznú liekovú formuláciu salbutamol sulfátu 100 µg/vstreknutie, s nosičom HFA 134a.
Following an additional request for clinical spacer studies, the Applicant decided to extend the previously submitted in vitro equivalence study with spacer use, including 7 generic and 10 reference batches (compared to 2 and 3 previously). 
Po ďalšej požiadavke na klinické štúdie s inhalačnou pomôckou sa žiadateľ rozhodol rozšíriť predtým predloženú štúdiu ekvivalencie in vitro s použitím inhalačnej pomôcky o zahrnutie 7 generických a 10 referenčných šarží (v porovnaní s predošlými 2 a 3).
The pooling method used and the addition of the spacer is likely to mask differences in quality between the two products. 
Použitá metóda zlučovania a pridanie inhalačnej pomôcky slúži pravdepodobne na zahladenie rozdielov kvality medzi týmito dvoma liekmi.
The in vitro tests performed in humid environment show nonequivalence due to superiority in the stages with the finest particles both separately and after pooling. 
Vykonané testy in vitro vo vlhkom prostredí ukazujú neekvivalenciu kvôli superiorite v etapách s najjemnejším časticami, ale oddelene a po zložení.
The CHMP noted the Applicant response, but considered that the data was not analysed according to the methodological requirements for clinical comparison. 
Výbor CHMP vzal odpoveď žiadateľa na vedomie, ale usúdil, že údaje neboli analyzované podľa metodických požiadaviek na klinické porovnávanie.
Applicant also decided to generate additional spacer data in order to obtain more reliable information on the particle size distribution when the compared inhalers are fitted with their respective spacer devices. 
Žiadateľ sa tiež rozhodol vytvoriť ďalšie údaje s inhalačnou pomôckou, aby získal spoľahlivejšie informácie o rozložení veľkosti častíc pri porovnaní inhalátorov vybavených príslušnými inhalačnými pomôckami.
The CHMP noted the position of the Applicant but considered that this oversimplifies the effect of all generated particles on the respiratory and alimentary tract and that it is difficult to define the role of the individual stages in terms of safety and efficacy, effects such as differences in breathing patterns, aerosol velocity in entering the airways and the shape of the plume must be taken into account. 
Výbor CHMP vzal stanovisko žiadateľa na vedomie, ale usúdil, že toto príliš zjednodušuje vplyv všetkých vytvorených častíc na dýchací a tráviaci trakt a že je ťažké definovať úlohu jednotlivých úsekov pomocou parametrov bezpečnosti a účinnosti, pretože sa musia zohľadniť také účinky, ako sú rozdiely v modeloch dýchania, rýchlosť aerosólu pri vstupe do dýchacích ciest a aj tvar oblaku častíc.
The CHMP noted the additional data but remained of the opinion that the pooling method masked the differences between the test products and that in addition, the used spacer decreased the amount of the larger particles and increased the amount of fine particles. 
Výbor CHMP zohľadnil tieto ďalšie údaje, ale naďalej zastával názor, že metóda zlučovania zahladzuje rozdiely medzi testovanými liekmi a okrem toho použitá inhalačná pomôcka znížila podiel väčších častíc a zvýšila podiel jemných častíc.
The in-vitro data without spacer suggests inferiority in stages 0, 1, 2 and 3 and similarity for stages 4, 5, 6, 7 and the filter stage, which suggests a similar Cmax and a superior AUC or similar AUC if the small amount in stages 0/1/2 were negligible. 
Údaje in vitro bez inhalačnej pomôcky naznačujú inferioritu v úsekoch 0, 1, 2 a 3 a podobnosť v úsekoch 4, 5, 6, 7 a úseku filtra, čo napovedá o podobnom Cmax a superiorite AUC alebo podobnosti AUC, ak by malé množstvo v úsekoch 0/1/2 bolo zanedbateľné.
According to the Applicant, a comparison of the results for the different approaches (individual stages 3, 4 and 5 versus pooled stages 3/4/5) demonstrates that except for stage 3 (below the -15% limit), both approaches lead to comparable results. 
Podľa žiadateľa porovnanie výsledkov rôznych prístupov (jednotlivé úseky 3, 4 a 5 proti zloženým úsekom 3/4/5) ukazuje, že okrem úseku 3 (menej ako hranica -15
In conclusion a Potential Serious Risk to Public Health was no longer identified and the CHMP concluded that the products are bioequivalent and that the benefit-risk ratio is positive. 
Na základe týchto zistení už nebolo identifikované potenciálne závažné riziko pre verejné zdravie a výbor CHMP usúdil, že tieto lieky sú bioekvivalentné a že pomer prínosu a rizika je pozitívny.
The in vivo bioequivalence study shows an equivalent but statistically significant superiority for the test product for Cmax and a shorter Tmax, indicating that the test product has a slightly higher peripheral deposition. 
Štúdia bioekvivalencie in vivo ukazuje ekvivalentnú, ale štatisticky významnú superioritu pre testovaný liek pri Cmax a kratší Tmax, čo naznačuje, že testovaný liek má trocha vyššie ukladanie v periférnych cestách.
- the CHMP considered that a similar particle size distribution between the test and the reference product was demonstrated, 
- výbor CHMP usúdil, že sa preukázalo podobné rozloženie veľkosti častíc medzi testovaným a referenčným liekom,
The new formal protocol of the performed retrospective analysis and the new final report on the in vitro data indicated that the 90% CI remained outside the 15% or 20% acceptance range for stage 0, stage 1 and stage 2 and within the 20% CI but outside the 15% CI for stage 3 the 90% CI. 
Nový formálny protokol vykonanej retrospektívnej analýzy a nová výsledná správa o in vitro údajoch naznačovali, že 90 % intervalu spoľahlivosti (CI) zostalo mimo rozpätia prijatia 15 % alebo 20 % pre úsek 0, úsek 1 a úsek 2 a v rámci 20 % CI, ale viac ako 15 % CI pre úsek 3: 90 % CI.
- the CHMP concluded that the products are bioequivalent and that the benefit-risk ratio is positive, 
- výbor CHMP usúdil, že tieto lieky sú bioekvivalentné a že pomer prínosu a rizika je pozitívny,
Question 5 - The Applicant should justify why the product is considered equivalent when the particle size comparison with spacer is not able to demonstrate equivalence in the pool of throat + stage 0 + stage 1, pooled as desired by the Applicant with the 20 % acceptance range and pool of stages 2 + 3, as desired by the Applicant, with the 15 % acceptance range, mainly because the sample size of this comparison has not been calculated appropriately. 
Otázka 5 - Žiadateľ by mal odôvodniť, prečo sa liek považuje za ekvivalentný, keď sa porovnaním veľkostí častíc s inhalačnou pomôckou nedokáže preukázať ekvivalencia v zložení krk + úsek 0 + úsek 1, zlúčené podľa požiadavky žiadateľa s rozpätím prijatia 20 %, a zložení úsekov 2 + 3, podľa požiadavky žiadateľa s rozpätím prijatia 15 %, a to najmä preto, že veľkosť vzorky tohto porovnania nebola správne vypočítaná.
The supplied data on particle size distribution did not allow the prediction of the lung deposition pattern affecting clinical efficacy and safety and the aerodynamic particle size distribution differed significantly between the two products. 
Predložené údaje o rozložení veľkosti častíc neumožňujú prognózu modelu ukladania lieku v pľúcach, ktoré ovplyvňuje klinickú účinnosť a bezpečnosť a aerodynamické rozloženie veľkosti častíc sa medzi týmito dvoma liekmi značne líšilo.
The CHMP concluded that the applied product had not shown enough similarity to the reference product to establish therapeutic equivalence with regards to efficacy and safety and therefore adopted a list of seven Outstanding Issues to be addressed by the Applicant. 
Výbor CHMP usúdil, že liek z predloženej žiadosti nepreukázal dostatok podobnosti s referenčným liekom nato, aby sa mohla určiť terapeutická ekvivalencia vzhľadom na účinnosť a bezpečnosť, a preto prijal zoznam siedmich nevyriešených problémov, na ktoré sa žiadateľ má zamerať.
Particles >4.5 µm are swallowed and contribute by negligible amount to the early systemic bioavailability (as Cmax) and peak adverse events of inhaled salbutamol. 
Častice >4,5 µm sa prehĺtajú a prispievajú zanedbateľnou časťou ku skorej systémovej biologickej dostupnosti (ako Cmax) a maximálnym nežiaducim udalostiam inhalovaného salbutamolu.
The Applicant concluded that the in vitro data and the negligible clinical relevance of the differences detected were supported by the provided in vivo study. 
Žiadateľ usúdil, že tieto in vitro údaje a zanedbateľný klinický význam zistených rozdielov boli podporené poskytnutou in vivo štúdiou.
The CHMP requested the Applicant to provide data from a PK study with concomitant use of a spacer. 
Výbor CHMP požadoval, aby žiadateľ poskytol údaje z FK štúdie so súbežným použitím inhalačnej pomôcky.
Therefore the CHMP considered in vivo data to be necessary to confirm therapeutic equivalence. 
Preto výbor CHMP usúdil, že na potvrdenie terapeutickej ekvivalencie budú potrebné údaje in vivo.
b) The Applicant indeed considered that it is the amount of respirable particles <4.7 µm that will ultimately determine bronchodilator efficacy, particularly for stages 3/4/5 (i.e. particle size 1.1-4.7 µm) which correspond to bronchial deposition where the airway smooth muscle beta-2 adrenoceptors are located. 
Žiadateľ skutočne považoval množstvo vdychovateľných častíc <4,7 µm za faktor, ktorým sa nakoniec určí účinnosť bronchodilatátora, najmä pre úseky 3/4/5 (t.j. veľkosť častíc 1,1-4,7 µm), čo zodpovedá ukladaniu v prieduškách, kde sú umiestnené beta-2 adrenoreceptory hladkého svalstva dýchacích ciest.
Question 1- The Applicant should provide the protocol of the in vitro comparisons of the particle size distributions in dry conditions, humid conditions and with spacer where all the relevant information should have been pre-specified, e.g. objective, sample size required to demonstrate equivalence in the predefined pools of stages within a pre-specified acceptance range, the pre-specified batches and the pre-specified statistical methods. 
Otázka 1 - Žiadateľ by mal poskytnúť protokol in vitro porovnaní o rozložení veľkosti častíc v suchých podmienkach, vlhkých podmienkach a s inhalačnou pomôckou, pričom všetky dôležité informácie majú byť stanovené vopred, t.j. cieľ, veľkosť vzorky potrebná na preukázanie ekvivalencie vo vopred určených zložených úsekoch v rámci vopred stanoveného rozpätia prijatia, vopred stanovených šaržiach a vopred stanovených štatistických metódach.