natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Procedure for the decision on the internal triggering for producing a second generation is described in OECD Guidance Document 117(39) for those regulatory authorities using internal triggers.
Vzhľadom na rozsah základných údajov a porovnateľnosť testov všeobecnej toxicity je však bežne preferovaným druhom potkan a kritériá a odporúčania uvedené v tejto testovacej metóde sa vzťahujú na tento druh.
INITIAL CONSIDERATIONS AND OBJECTIVES
Ak sa použije iný druh, je potrebné uviesť odôvodnenie a vykonať príslušné úpravy protokolu.
The main objective of the Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study is to evaluate specific life stages not covered by other types of toxicity studies and test for effects that may occur as a result of pre- and postnatal chemical exposure.
Kmene s nízkou plodnosťou, alebo o ktorých je známe, že majú vysoký výskyt spontánnych vývojových porúch, sa nemajú používať.
For reproductive endpoints, it is envisaged that, as a first step and when available, information from repeat-dose studies (including screening reproductive toxicity studies, e.g. OECD TG 422 (32)), or short term endocrine disrupter screening assays, (e.g. Uterotrophic assay — test method B.54 (36); and Hershberger assay — test method B.55 (37)) is used to detect effects on reproductive organs for males and females.
Vek, telesná hmotnosť a kritériá použitia
This might include spermatogenesis (testicular histopathology) for males and oestrous cycles, follicle counts/oocyte maturation and ovarian integrity (histopathology) for females.
Používať sa musia zdravé rodičovské zvieratá, ktoré neboli podrobené predchádzajúcim pokusom.
The Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study then serves as a test for reproductive endpoints that require the interaction of males with females, females with conceptus, and females with offspring and the F1 generation until after sexual maturity (see OECD Guidance Document 151 supporting this test method (40)).
Študovať je potrebné samcov aj samice, pričom samice by musia byť virgínne a negravidné.
The test method is designed to provide an evaluation of the pre- and postnatal effects of chemicals on development as well as a thorough evaluation of systemic toxicity in pregnant and lactating females and young and adult offspring.
Zvieratá generácie P musia byť sexuálne zrelé, podobnej hmotnosti (v rámci pohlavia) na začiatku podávania látky, podobného veku (približne 90 dní) pri párení a mali by byť reprezentatívnymi predstaviteľmi skúmaného druhu a kmeňa.
Detailed examination of key developmental endpoints, such as offspring viability, neonatal health, developmental status at birth, and physical and functional development until adulthood, is expected to identify specific target organs in the offspring.
Zvieratá sa majú po príchode aklimatizovať aspoň 5 dní.
In addition, the study will provide and/or confirm information about the effects of a test chemical on the integrity and performance of the adult male and female reproductive systems.
Zvieratá sa náhodne rozdelia do kontrolných a testovaných skupín tak, aby výsledkom boli porovnateľné stredné hodnoty hmotnosti jednotlivých skupín (t. j. ± 20 % strednej hodnoty).
Specifically, but not exclusively, the following parameters are considered:
Teplota v miestnosti pre pokusné zvieratá má byť 22 °C (± 3 °C).
gonadal function, the oestrous cycle, epididymal sperm maturation, mating behaviour, conception, pregnancy, parturition, and lactation.
Relatívna vlhkosť má byť 30 – 70 %, pričom ideálny rozsah je 50 – 60 %.
Furthermore, the information obtained from the developmental neurotoxicity and developmental immunotoxicity assessments will characterise potential effects in those systems.
Umelé osvetlenie má byť zapnuté 12 hodín a 12 hodín má byť tma.
The data derived from these tests should allow the determination of No-Observed Adverse Effect Levels (NOAELs), Lowest Observed Adverse Effect Levels (LOAELs) and/or benchmark doses for the various endpoints and/or be used to characterise effects detected in previous repeat-dose studies and/or serve as a guide for subsequent testing.
Používať sa môže bežné laboratórne krmivo s neobmedzenou dodávkou pitnej vody.
A schematic drawing of the protocol is presented in Figure 1.
Veľkú pozornosť je potrebné venovať obsahu fytoestrogénov v krmive, keďže vysoká úroveň fytoestrogénov v krmive môže ovplyvniť niektoré sledované reprodukčné parametre.
The test chemical is administered continuously in graduated doses to several groups of sexually mature males and females.
Odporúčajú sa normované krmivá s otvorenou receptúrou, v ktorých je obsah estrogénových chemikálií znížený (2) (30).
P males are further treated at least until weaning of the F1.
Obsah, homogénnosť a stabilitu testovanej chemikálie v krmive je potrebné overovať.
They should be treated for a minimum of 10 weeks.
Potravu a pitnú vodu je potrebné pravidelne analyzovať na obsah kontaminantov.
They may be treated for longer if there is a need to clarify effects on reproduction.
Vzorky každej dávky krmiva používaného počas štúdie sa uchovávajú vo vhodných podmienkach (t. j. zmrazené na – 20 °C) až do vypracovania správy pre prípad, že by si výsledky vyžadovali ďalšiu analýzu zložiek krmiva.
Treatment of the P females is continued during pregnancy and lactation until termination after the weaning of their litters (i.e. 8-10 weeks of treatment).
Zvieratá sú umiestnené v klietkach v malých skupinách rovnakého pohlavia a rovnakej testovanej skupiny.
The F1 offspring receive further treatment with the test chemical from weaning to adulthood.
Môžu byť umiestnené individuálne, aby sa predišlo možným poraneniam (napríklad samce po období párenia).
If a second generation is assessed (see OECD Guidance Document 117(39)), the F1 offspring will be maintained on treatment until weaning of the F2, or until termination of the study.
Párenie prebieha vo vhodných klietkach.
Clinical observations and pathology examinations are performed on all animals for signs of toxicity, with special emphasis on the integrity and performance of the male and female reproductive systems and the health, growth, development and function of the offspring.
Po preukázanej kopulácii je potrebné samice, u ktorých sa predpokladá, že sú gravidné, umiestniť oddelene v pôrodných alebo materských klietkach, kde im bude poskytnutý vhodný a stanovený materiál na hniezdenie.
At weaning, selected offspring are assigned to specific subgroups (cohorts 1-3, see paragraphs 33 and 34 and Figure 1) for further investigations, including sexual maturation, reproductive organ integrity and function, neurological and behavioural endpoints, and immune functions.
Vrhnuté mláďatá sú umiestnené so svojimi matkami až do odstavenia.
In conducting the study, the guiding principles and considerations outlined in the OECD Guidance Document No 19 on the recognition, assessment, and use of clinical signs as humane endpoints for experimental animals used in safety evaluations (34) should be followed.
Zvieratá generácie F1 sú umiestnené v malých skupinách rovnakého pohlavia a rovnakej testovanej skupiny od odstavenia do ukončenia.
When a sufficient number of studies are available to ascertain the impact of this new study design, the test method will be reviewed and if necessary revised in light of experience gained.
Ak je to vedecky odôvodnené, zvieratá môžu byť umiestnené individuálne.
Scheme of the Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study
Úroveň fytoestrogénov obsiahnutých vo zvolenom materiáli na hniezdenie musí byť minimálna.
DESCRIPTION OF THE METHOD/PREPARATIONS FOR THE TEST
Počet a identifikácia zvierat
Selection of animal species and strain
Každá testovaná a kontrolná skupina spravidla pozostáva z dostatočného počtu páriacich sa dvojíc tak, aby výsledkom bolo najmenej 20 gravidných samíc na dávkovú skupinu.
The choice of species for the reproductive toxicity test should be carefully considered in light of all available information.
Cieľom je dosiahnuť dostatočný počet gravidít, aby sa zabezpečilo zmysluplné hodnotenie potenciálu chemikálie pôsobiť na fertilitu, graviditu a materské správanie generácie P a na rast a vývoj potomstva generácie F1 od oplodnenia po dosiahnutie zrelosti.
However, because of the extent of background data and the comparability to general toxicity tests, the rat is normally the preferred species, and criteria and recommendations given in this test method refer to this species.
Ak sa nedosiahne zamýšľaný počet gravidných zvierat, neznamená to nevyhnutne neplatnosť štúdie, keďže je potrebné každý prípad hodnotiť individuálne a zohľadniť pritom možnú príčinnú súvislosť s testovanou chemikáliou.
If another species is used, justification should be given and appropriate modifications to the protocol will be necessary.
Každému zvieraťu generácie P sa pred začiatkom podávania dávok pridelí jeho vlastné identifikačné číslo.
Strains with low fecundity or a well-known high incidence of spontaneous developmental defects should not be used.
Ak laboratórne historické údaje naznačujú, že výrazná časť samíc nemusí vykazovať pravidelné (štvordňové alebo päťdňové) estrálne cykly, odporúča sa posúdiť estrálne cykly pred začiatkom podávania látky.
Age, body weight and inclusion criteria
Alternatívne sa môže skupina zväčšiť tak, aby bolo zabezpečené, že v každej skupine bude mať na začiatku testovania pravidelné (štvordňové alebo päťdňové) estrálne cykly najmenej 20 samíc.
Healthy parental animals, which have not been subjected to previous experimental procedures, should be used.
Každé mláďa z potomstva generácie F1 sa jednoznačne identifikuje pri prvom vyšetrení v 0. alebo 1. postantálny deň.
Both males and females should be studied and the females should be nulliparous and non-pregnant.
Dostupné informácie o testovanej chemikálii
The P animals should be sexually mature, of similar weight (within sex) at initiation of dosing, similar age (approximately 90 days) at mating, and representative of the species and strain under study.
Prehľad existujúcich informácií je dôležitý pre prijímanie rozhodnutí o spôsobe podávania, voľbe nosiča, výbere druhu zvieraťa, voľbe dávok a prípadných úpravách harmonogramu dávkovania.
Animals should be acclimated for at least 5 days after arrival.
Preto je potrebné pri plánovaní rozšírenej jednogeneračnej štúdie reprodukčnej toxicity brať do úvahy všetky dôležité dostupné informácie o testovanej chemikálii, t. j. fyzikálno-chemické, toxikokinetické (vrátane metabolizmu konkrétneho druhu), toxikodynamické vlastnosti, vzťahy medzi štruktúrou a aktivitou, metabolické procesy in vitro, výsledky predchádzajúcich štúdií toxicity a relevantné informácie o štrukturálnych analógoch.
The animals are randomly assigned to the control and treatment groups, in a manner, which results in comparable mean body weight values among the groups (i.e. ± 20 % of the mean).
Predbežné informácie o absorpcii, distribúcii, metabolizme a eliminácii, ako aj o bioakumulácii sa dajú odvodiť z chemickej štruktúry, fyzikálno-chemických vlastností, miery viazania proteínov plazmy alebo z toxikokinetických štúdií, zatiaľ čo výsledky štúdií toxicity poskytujú doplňujúce informácie, napríklad o hladine bez pozorovaného nepriaznivého účinku (NOAEL), o metabolizme alebo indukcii metabolizmu.
The temperature in the experimental animal room should be 22 °C (± 3 °C).
Posúdenie toxikokinetických údajov
Relative humidity should be between 30-70 %, with an ideal range of 50-60 %.
Toxikokinetické údaje z predchádzajúcich štúdií venovaných určovaniu rozsahu dávky alebo iných štúdií sa síce nevyžadujú, sú však nesmierne užitočné pri navrhovaní plánu štúdie, voľbe hladiny dávky a interpretácii výsledkov.
Artificial lighting should be set at 12 hours light, 12 hours dark.
Zvlášť prínosné sú údaje, ktoré:
Conventional laboratory diets may be used with an unlimited supply of drinking water.
verifikujú vystavenie vyvíjajúcich sa plodov a mláďat testovanej chemikálii (alebo príslušných metabolitov), 2) poskytujú odhad vnútornej dozimetrie a 3) hodnotia potenciálnu saturáciu kinetických procesov v závislosti od dávky.
Careful attention should be given to diet phytoestrogen content, as a high level of phytoestrogen in the diet might affect some reproductive endpoints.
Zohľadniť treba aj ďalšie toxikokinetické údaje, ako sú profily metabolitov, priebeh závislosti koncentrácie od času atď., pokiaľ sú k dispozícii.
Standardised, open-formula diets in which estrogenic chemicals have been reduced are recommended (2)(30).
Doplňujúce toxikokinetické údaje sa dajú získať aj v priebehu hlavnej štúdie za predpokladu, že to neprekáža pri získavaní a interpretácii hlavných sledovaných parametrov štúdie.
The choice of diet may be influenced by the need to ensure a suitable admixture of a test chemical when administered by this method.
Ako všeobecné usmernenie platí, že pri plánovaní rozšírenej jednogeneračnej štúdie reprodukčnej toxicity sú užitočné tieto súbory toxikokinetických údajov:
Content, homogeneity and stability of the test chemical in the diets should be verified.
v pokročilom období gravidity (napríklad 20. deň gravidity) – materská krv a krv plodu,
The feed and drinking water should be regularly analysed for contaminants.
uprostred obdobia laktácie (10. postnatálny deň) – materská krv, krv mláďaťa a/alebo mlieko,
Samples of each batch of the diet used during the study should be retained under appropriate conditions (e.g. frozen at – 20 °C), until finalisation of the report, in case the results necessitate a further analysis of diet ingredients.
obdobie krátko po odstavení (napríklad 28. postnatálny deň) – vzorky krvi odstaveného mláďaťa.
Animals should be caged in small groups of the same sex and treatment group.
Pri určovaní konkrétnych analytov (napríklad parentálnej, pôvodnej chemikálie a/alebo metabolitov) a plánu odberu vzoriek je potrebné uplatniť pružnosť.
They may be housed individually to avoid possible injuries (e.g. males after the mating period).
Napríklad počet a načasovanie odberov vzoriek v určený deň bude závisieť od priebehu expozície a od predchádzajúcich znalostí o toxikokinetických vlastnostiach negravidných zvierat.
Mating procedures should be carried out in suitable cages.
V prípade dietetických štúdií postačuje odber vzoriek každý určený deň v jednom stabilnom čase, keďže dávkovanie pomocou sondy môže zaručiť dodatočné časy odberu vzoriek s cieľom získať lepší odhad rozsahu vnútorných dávok.
After evidence of copulation, females that are presumed to be pregnant are housed separately in parturition or maternity cages where they are provided with appropriate and defined nesting materials.
V žiadny deň odberu vzoriek však nie je potrebné vytvárať plne koncentrovaný časový priebeh.
If scientifically justified, animals can be housed individually.
Hoci protokol je vypracovaný pre prípad podávania testovanej chemikálie v krmive, môže sa upraviť na podávanie inými cestami (v pitnej vode, sondou, inhaláciou, dermálne), v závislosti od vlastností chemikálie a požadovaných informácií.
The level of phytoestrogens contained in the selected bedding material should be minimal.
Voľba nosiča
Number and identification of animals
V prípade potreby sa testovaná chemikália rozpustí alebo rozptýli vo vhodnom nosiči.
Normally, each test and control group should contain a sufficient number of mating pairs to yield at least 20 pregnant females per dose group.
Odporúča sa, aby sa podľa možnosti najskôr zvážilo použitie vodného roztoku/suspenzie, potom roztoku/suspenzie v oleji (napríklad kukuričný olej).
The objective is to produce enough pregnancies to ensure a meaningful evaluation of the potential of the chemical to affect fertility, pregnancy and maternal behaviour of the P generation and growth and development of the F1 offspring, from conception to maturity.
Pre iné nosiče ako voda majú byť známe toxické vlastnosti nosiča.
Failure to achieve the desired number of pregnant animals does not necessarily invalidate the study and should be evaluated on a case-by-case basis, considering a possible causal relationship to the test chemical.
Je potrebné určiť stabilitu testovanej chemikálie v nosiči.
Each P animal is assigned a unique identification number before dosing starts.
Výber dávky
If laboratory historical data suggest that a significant proportion of females may not show regular (4 or 5-day) oestrous cycles, then an assessment of oestrous cycles before start of treatment is advised.
Štúdia by spravidla mala zahŕňať najmenej tri hladiny dávky a súbežnú kontrolu.
Alternatively, the group size may be increased to ensure that at least 20 females in each group would have regular (4 or 5-day) oestrous cycles at start of treatment.
Pri voľbe vhodných dávok výskumník zváži všetky dostupné informácie vrátane informácií o podávaní dávok z predchádzajúcich štúdií, toxikokinetických údajov o gravidných alebo negravidných zvieratách, rozsahu laktačného prenosu a odhadov expozície ľudí.
All F1 offspring are uniquely identified when neonates are first examined on postnatal day (PND) 0 or 1.
Ak sú k dispozícii toxikokinetické údaje, ktoré ukazujú, že saturácia toxikokinetických procesov závisí od veľkosti dávky, je potrebné dať pozor, aby sa predišlo vysokým hladinám dávok, ktoré zjavne vykazujú saturáciu, samozrejme za predpokladu, že očakávané expozície ľudí ležia výrazne pod bodom saturácie.
Records indicating the litter of origin should be maintained for all F1 animals, and F2 animals where applicable, throughout the study.
V takých prípadoch by najvyššia hladina dávky mala byť na úrovni zlomového bodu prechodu k nelineárnemu toxikokinetickému správaniu, alebo iba tesne nad týmto bodom.
Available information on the test chemical
Ak chýbajú príslušné toxikokinetické údaje, hladiny dávok je založená na toxických účinkoch, pokiaľ nie je obmedzená fyzikálnou/chemickou podstatou testovanej chemikálie.
The review of existing information is important for decisions on the route of administration, the choice of the vehicle, the selection of animal species, the selection of dosages and potential modifications of the dosing schedule.
Ak sú hladiny dávok založené na toxicite, najvyššia dávka sa vyberie tak, aby indukovala systémovú toxicitu, ale nespôsobovala uhynutie alebo vážne utrpenie zvierat.
Therefore, all the relevant available information on the test chemical, i.e. physico-chemical, toxicokinetics (including species-specific metabolism), toxicodynamic properties, structure-activity relationships (SARs), in vitro metabolic processes, results of previous toxicity studies and relevant information on structural analogues should be taken into consideration in planning the Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study.
Vyberá sa klesajúca postupnosť hladiny dávok s cieľom preukázať akúkoľvek závislosť účinku od dávky a stanoviť hodnotu hladín bez pozorovaného nepriaznivého účinku (NOAEL), alebo dávky v blízkosti hranice zistenia, čo by umožnilo odvodenie referenčnej dávky pre najcitlivejšie sledované parametre.
Preliminary information on absorption, distribution, metabolism and elimination (ADME) and bioaccumulation may be derived from chemical structure, physico-chemical data, extent of plasma protein binding or toxicokinetic (TK) studies, while results from toxicity studies give additional information, e.g. on NOAEL, metabolism or induction of metabolism.
Aby sa predišlo veľkému rozstupu medzi hladinami NOAEL a hladinami s najnižším pozorovateľným nepriaznivým účinkom (LOAEL), často sú najvhodnejšie dvojúrovňové alebo štvorúrovňové intervaly.
Consideration of toxicokinetic data
Pridanie štvrtej testovacej skupiny je často výhodnejšie než používanie veľmi veľkého intervalu (napríklad viac ako faktor 10) medzi hladinami dávok.
Although not required, TK data from previously conducted dose range-finding or other studies are extremely useful in the planning of the study design, selection of dose levels and interpretation of results.
So zvieratami v kontrolnej skupine sa musí zaobchádzať tak isto ako so zvieratami v testovaných skupinách, s výnimkou podania testovanej látky.
Of particular utility are data which:
Táto skupina je netestovaná alebo zdanlivo testovaná kontrolná skupina, prípadne kontrolná skupina s podávaním nosiča, ak sa používa nosič na podávanie testovanej látky.
verify exposure of developing foetuses and pups to the test chemical (or relevant metabolites), 2) provide an estimate of internal dosimetry, and 3) evaluate for potential dose-dependent saturation of kinetic processes.
Ak sa pri podávaní testovanej látky používa nosič, kontrolná skupina ho dostane v najvyššom objeme, v akom je použitý v testovaných skupinách.
Additional TK data, such as metabolite profiles, concentration-time courses, etc. should also be considered, if they are available.
Limitný test
Supplemental TK data may also be collected during the main study, provided that it does not interfere with the collection and interpretation of the main study endpoints.
Ak neexistuje dôkaz toxicity pri dávke najmenej 1000 mg/kg telesnej hmotnosti/deň v rámci štúdie s opakovanými dávkami, alebo ak sa toxicita neočakáva na základe údajov štruktúrne a/alebo metabolicky príbuzných chemikálií, ktoré vykazujú podobnosť metabolických vlastností in vivo/in vitro, nemusí byť nevyhnutné vykonať štúdiu s použitím viacerých hladín dávky.
As a general guide, the following TK data set would be useful in planning the Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study:
V takých prípadoch sa rozšírená jednogeneračná štúdia reprodukčnej toxicity môže vykonať s použitím kontrolnej skupiny a jednej dávky najmenej 1000 mg/kg telesnej hmotnosti/deň.
Late pregnancy (e.g. Gestation Day 20) — maternal blood and foetal blood
Ak sa však pri tejto limitnej dávke zistí dôkaz reprodukčnej alebo vývojovej toxicity, budú potrebné ďalšie štúdie pri nižších hladinách dávky, aby sa stanovila hodnota NOAEL.
Mid-lactation (PND 10) — maternal blood, pup blood and/or milk
Tieto úvahy o limitnom teste sa uplatňujú iba v prípade, keď expozícia ľudí neindikuje potrebu skúmania pri vyššej hladine dávky.
Early post-weaning (e.g. PND 28) — weanling blood samples.
POSTUPY
For example, the number and timing of sample collection on a given sampling day will be dependent upon route of exposure and prior knowledge of TK properties in non-pregnant animals.
Preferovanou metódou podávania látky je expozícia prostredníctvom krmiva.
However, it is not necessary to generate a full concentration time-course on any of the sampling days.
V štúdiách, pri ktorých sa látka podáva v krmive alebo pitnej vode, mláďatá dostanú dodatočne testovanú látku priamo, keď začnú jesť samostatne počas posledného týždňa laktácie.
If necessary, blood can be pooled by sex within litters for fetal and neonatal analyses.
Ak je vylučovanie testovanej chemickej látky v mlieku slabé a neexistuje dôkaz o sústavnej expozícii potomstva, treba zvážiť úpravy plánu štúdie.
Selection of the route should take into consideration the route(s) most relevant for human exposure.
V týchto prípadoch je potrebné uvažovať o priamom podávaní dávky mláďatám počas obdobia laktácie na základe dostupných toxikokinetických informácií, toxicity potomstva alebo zmien biomarkerov (3) (4).
Although the protocol is designed for administration of the test chemical through the diet, it can be modified for administration by other routes (drinking water, gavage, inhalation, dermal), depending on the characteristics of the chemical and the information required.
Pred začatím realizácie štúdií s priamym podávaním dávok dojčeným mláďatám je potrebné dôkladne zvážiť všetky prínosy a nevýhody (5).
Choice of the vehicle
Dávkovací plán a podávanie dávok
Where necessary, the test chemical is dissolved or suspended in a suitable vehicle.
Niektoré informácie o estrálnom cykle, histopatológii reprodukčného traktu samcov a samíc a o testikulárnej/epididymálnej analýze spermií môžu byť dostupné z predchádzajúcich štúdií toxicity s opakovanými dávkami v primeranom trvaní.
It is recommended that, where possible, the use of an aqueous solution/suspension is considered first, followed by consideration of a solution/suspension in oil (e.g. corn oil).
U samíc to predstavuje 3 – 4 úplné estrálne cykly a to by malo byť dostatočné na zistenie akýchkoľvek nepriaznivých účinkov na tieto cykly.