natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Responders were defined as those patients who 1) experienced a ≥ 30% drop in VASPI score compared to baseline; 2) had stable or decreased concomitant opioid analgesics; and 3) had opiate type unchanged from preinfusion if receiving opiates.
Respondenţii au fost definiţi ca acei pacienţi care 1) au prezentat o scădere ≥ 30% a scorului SVAID faţă de începutul studiului; 2) au prezentat o nevoie stabilă sau în scădere de medicaţie analgezică concomitentă cu opioide; şi 3) dacă au primit opioide, nu au avut nevoie de o schimbare a tipului de opioid faţă de tratamentul primit înainte de perfuzie.
Efficacy results from study 96-002
9 Rezultatele referitoare la eficacitate din studiul 96- 002
Initial Treatment Assignment
Repartizarea iniţială pe loturi de tratament Ziconotidă (n = 169) b
Responders were defined as those patients who 1) experienced a ≥ 30% drop in VASPI score compared to baseline; 2) had stable or decreased concomitant opioid analgesics; and 3) had opiate type unchanged from preinfusion if receiving opiates. b 164 patients provided VASPI scores for ziconotide at the end of titration.
Respondenţii au fost definiţi ca acei pacienţi care 1) au prezentat o scădere ≥ 30% a scorului SVAID faţă de începutul studiului; 2) au prezentat o nevoie stabilă sau în scădere de medicaţie analgezică concomitentă cu opioide; şi 3) dacă au primit opioide, nu au avut nevoie de o schimbare a tipului de opioid faţă de tratamentul primit înainte de perfuzie. b 164 de pacienţi au furnizat scoruri SVAID pentru ziconotidă, la finalul perioadei de ajustare.
The aetiologies of pain in studies 95-001 (malignant pain) and 96-002 (non-malignant pain) were varied and included bone pain (n = 38) mostly due to bone metastases (n = 34), myelopathy (n = 38), half of whom had spinal cord injury with paralysis (n = 19), neuropathy (n = 79), radiculopathy (n = 24), spinal pain (n = 91) mostly due to failed back surgery (n = 82), and other aetiologies (n = 82).
În cadrul studiilor 95- 001 (durere malignă) şi 96- 002 (durere non- malignă), etiologia durerii a fost variată şi a inclus durerea osoasă (n = 38), în cea mai mare parte datorată metastazelor osoase (n = 34), mielopatia (n = 38), pentru care jumătate din cazuri aveau traumatisme ale coloanei vertebrale cu paralizie (n = 19), neuropatia (n = 79), radiculopatia (n = 24), durerea spinală (n = 91) în cele mai multe cazuri datorată intervenţiilor chirurgicale eşuate pe coloana vertebrală (n = 82), şi alte etiologii (n = 82).
The
Toţi pacienţii incluşi în studiul 301 au cunoscut un eşec al tratamentului cu asocieri de analgezice administrate IT, medicii respectivi considerând că 97% dintre aceşti pacienţi sunt refractari la tratamentele disponibile în prezent.
9 majority had spinal pain (n = 134), especially failed back surgery (n = 110); a lower proportion had neuropathy (n = 36).
Majoritatea pacienţilor au avut durere spinală (n = 134), în principal datorată intervenţiilor chirurgicale eşuate pe coloana vertebrală (n = 110); o proporţie mai mică dintre ei au avut neuropatie (n = 36).
The frequency and severity of adverse events were also lower.
Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse a fost, de asemenea, mai mică.
Efficacy results from study 301
10 Rezultatele referitoare la eficacitate din studiul 301
Mean Median Range
Valoare medie Valoare mediană Interval
Responders were defined as those who experienced a ≥ 30% drop in VASPI score compared to baseline.
Respondenţii au fost definiţi ca acei pacienţi care au prezentat o scădere ≥ 30% a scorului SVAIDfaţă de începutul studiului.
Clinical studies 201 and 202 indicate that the combination of IT ziconotide and IT morphine may effectively reduce pain and decrease systemic opioid use over a sustained period of time for patients whose pain was inadequately controlled with their maximum tolerated dose of IT ziconotide (median 8.7 μ g/ day, mean 25.7 μ g/ day – study 201) or with IT morphine (study 202) alone.
Studiile clinice 201 şi 202 au indicat faptul că utilizarea asocierii de ziconotidă IT şi morfină IT ar putea reduce durerea în mod eficient şi scădea, totodată, cantitatea de medicaţie opioidă sistemică utilizată pe termen lung, la pacienţii a căror durere a fost insuficient controlată cu doza maximă tolerată de aceştia pentru ziconotidă IT (valoare mediană 8, 7 μg/ zi, valoare medie 25, 7 μg/ zi – studiul 201) sau cu morfină IT (studiul 202), administrate în monoterapie.
When adding IT ziconotide to stable doses of IT morphine, as with the initiation of IT ziconotide monotherapy, the appearance of psychotic adverse events (e. g., hallucinations, paranoid reactions) or discontinuation due to increased adverse events may occur.
În cazul adăugării ziconotidei IT la dozele stabile de morfină IT, ca şi în cazul iniţierii monoterapiei cu ziconotidă IT, poate interveni apariţia de evenimente adverse de tip psihotic (de exemplu, halucinaţii, reacţii paranoide) sau necesitatea întreruperii tratamentului datorită amplificării evenimentelor adverse.
The CSF pharmacokinetics of ziconotide have been studied following one-hour IT infusions of 1 - 10 μ g of ziconotide in patients with chronic pain.
Parametrii farmacocinetici ai ziconotidei la nivelul LCR au fost studiaţi în urma perfuziilor IT cu durata de o oră a unei doze de 1 - 10 μg de ziconotidă, la pacienţi cu durere cronică.
The plasma pharmacokinetics following intravenous doses (0.3 – 10 μ g/ kg/ 24 hr) were also studied.
Au fost, de asemenea, studiaţi parametrii farmacocinetici plasmatici, în urma administrării intravenoase (doze de 0, 3 – 10 μg/ kg/ 24 h).
Fluid
Mediu
matrix
lichid
patients Intrathecal
pacienţi Intratecal
30,460 ± 6,366 (29,320)
30. 460 ± 6. 366 (29. 320)
CL = clearance; Vd = distribution volume; t½ = half life
CL = clearance; Vd = volum de distribuţie; t½ = timp de înjumătăţire
Absorption:
11 Absorbţie:
Following one-hour IT administration (1 – 10 μ g), both cumulative exposure (AUC; range:
În urma administrării IT cu durata de o oră (1 – 10 μg), atât valoarea concentraţiilor cumulate (ASC; interval:
83.6 – 608 ng/ h/ ml) and peak exposure (Cmax; range:
83, 6 – 608 ng/ h/ ml) cât şi cea a concentraţiilor maxime (Cmax; interval:
Plasma concentrations
16, 4 - 132 ng/ ml) au fost variabile şi dependente de doză, dar proporţionalitatea lor faţă de doză a părut să fie doar una aproximativă.
10 following continuous (≥ 48 h) IT infusion (≤ 21.6 μ g/ day) appear to be relatively low and typically undetectable (i. e., about 80% of plasma samples collected from pain patients contain no quantifiable medicinal product; < 0.04 ng/ ml).
Concentraţiile plasmatice observate în urma administrării în perfuzie IT (≤ 21, 6 μg/ zi) continuă (≥ 48 h) par să fie relativ scăzute şi, de obicei, nedetectabile (mai exact, aproximativ 80% din mostrele de plasmă recoltate de la pacienţii cu dureri nu au conţinut cantităţi cuantificabile de medicament; < 0, 04 ng/ ml).
Median ziconotide CSF volume of distribution (Vd:
Valoarea mediană a volumului de distribuţie în LCR pentru ziconotidă (Vd:
99 ml) is between the spinal cord CSF volume (approximately 75 ml) and total CSF volume (approximately 130 ml).
99 ml) este situată între volumul spinal de LCR (aproximativ 75 ml) şi volumul total de LCR (aproximativ 130 ml).
Upon reaching the systemic circulation, ziconotide appears to be more extensively distributed, based on a plasma distribution volume of approximately 30 l and is only about 53% bound (non-specifically) to human plasma proteins.
Odată ajunsă în circulaţia sistemică, ziconotida pare să se distribuie pe o scară mai largă, ţinând cont de volumul de distribuţie plasmatică de aproximativ 30 l şi de faptul că se leagă (nespecific) pe proteinele plasmatice umane într- o proporţie de numai 53%.
Following passage into the systemic circulation, ziconotide is expected to be primarily susceptible to proteolytic cleavage by various ubiquitous peptidases/ proteases present in most organs (e. g., kidney, liver, lung, muscle, etc.), and thus degraded to peptide fragments and its individual constituent free amino acids.
În urma trecerii în circulaţia sistemică, este de aşteptat ca ziconotida să fie cu precădere supusă clivajului proteolitic de către diversele peptidaze/ proteaze ubicuitare prezente în majoritatea organelor (de exemplu rinichi, ficat, plămâni, muşchi, etc.), fiind astfel degradată la fragmente peptidice şi aminoacizii individuali constituenţi, aflaţi în stare liberă.
Due to the wide distribution of these peptidases it is not expected that hepatic or renal impairment would affect the systemic clearance of ziconotide.
Dată fiind larga distribuţie a acestor peptidaze, nu este de aşteptat ca prezenţa insuficienţei hepatice sau renale să afecteze clearance- ul sistemic al ziconotidei.
It is unlikely that the degradation products of ziconotide will have significant biological activity, as peptides consisting of the individual peptide loop structures have been found to have binding affinities for N-type voltage sensitive calcium channels that are several orders of magnitude lower than that of the parent (ziconotide) compound.
Este improbabil ca produşii de degradare ai ziconotidei să aibă o activitate biologică semnificativă, întrucât s- a constatat că peptidele cu conformaţie individuală circulară prezintă afinităţi de legare pentru canalele de calciu de tip N, voltaj- dependente, cu câteva ordine de mărime mai mici decât cele ale moleculei din care provin (ziconotida).
Mean ziconotide CL (0.38 ml/ min) approximates adult human CSF turnover rate (0.3 - 0.4 ml/ min).
Valoarea medie a clearance- ului pentru ziconotidă (0, 38 ml/ min) este apropiată de cea a ratei de reînnoire a LCR uman, la adulţi (0, 3 – 0, 4 ml/ min).
Hence, ziconotide appears to be mainly eliminated from the CSF (mean t½ = 4.6 hr) by bulk flow of CSF out of the CNS through the arachnoid villi with subsequent transfer into the systemic circulation.
Prin urmare, eliminarea ziconotidei din LCR (valoarea medie a t½ = 4, 6 h) pare să se facă în principal prin ieşirea nediferenţiată a LCR din SNC prin vilii arahnoidieni, fiind astfel transferată în circulaţia sistemică.
Very low circulating plasma concentrations of ziconotide may be observed following IT administration due to both the low IT infusion rate and relatively rapid plasma clearance.
În urma administrării IT, pot fi observate concentraţii foarte scăzute ale ziconotidei în plasmă, datorându- se atât vitezei de perfuzie IT foarte mici cât şi valorii relativ mari a clearance- ului plasmatic.
The mean plasma elimination half-life (t½) is 1.3 hr.
Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) este de 1, 3 ore.
Ziconotide is a relatively small molecular weight peptide (MW = 2,639) and is filtered by the kidney glomerulus, but only minimal amounts of ziconotide (< 1%) are recovered in human urine following intravenous infusion.
Ziconotida este o peptidă cu greutate moleculară relativ mică (GM = 2. 639) şi este filtrată în glomerulii renali, dar numai cantităţi foarte mici de ziconotidă (< 1%) sunt recuperate în urina umană, în urma perfuziei intravenoase.
Specific populations:
Grupuri speciale de pacienţi:
No formal studies assessing the impact of renal or hepatic dysfunction have been conducted; however, given that peptidases are present in various body organs, it is not anticipated that renal or hepatic dysfunction will significantly impact systemic exposure of ziconotide.
Nu au fost efectuate studii formale pentru a evalua impactul disfuncţiilor hepatice sau renale; cu toate acestea, dată fiind prezenţa peptidazelor în diverse organe, nu se anticipează ca disfuncţiile hepatice sau renale să aibă un impact semnificativ asupra expunerii sistemice la ziconotidă.
Preclinical toxic effects related to ziconotide administration were observed only at exposures considered sufficiently in excess of the human exposure to indicate little risk in clinical use.
Efectele toxice legate de administrarea ziconotidei, observate în condiţii preclinice, au fost observate numai la nivele de expunere considerate suficient de mari faţă de expunerea la om, pentru a indica un nivel de risc scăzut al utilizării clinice.
In subchronic continuous intrathecal infusion studies in rats and dogs, behavioural effects were seen at doses ≥ 8-fold the maximum recommended clinical intrathecal infusion dose of 21.6 μ g/ day (on a mg/ kg basis).
12 perfuzie intratecală maximă recomandată, de 21, 6 μg/ zi (calculată în mg/ kg).
These effects were defined by exaggerated pharmacological actions of ziconotide and not by neurotoxic lesions or target organ toxicity.
Aceste efecte au fost determinate de acţiuni farmacologice exagerate ale ziconotidei şi nu de leziuni neurotoxice sau de toxicitate de organ- ţintă.
Observations included transient and reversible neurological effects consisting of tremors, uncoordinated movements and hyper- and hypoactivity.
Observaţiile au inclus efectele neurologice tranzitorii şi reversibile reprezentate de tremor, mişcării necoordonate, precum şi de hiper - şi hipoactivitate.
Ziconotide did not induce bacterial gene mutation and was not
Ziconotida nu a indus mutaţii genetice la bacterii şi nu a fost genotoxică.
However, ziconotide did not induce cell transformation in the in vitro Syrian hamster embryo (SHE) assay and did not increase cell proliferation (pre-neoplastic lesion formation) or apoptosis after subchronic intrathecal exposure in dogs.
Cu toate acestea, ziconotida nu a indus transformarea celulară în cadrul testului in vitro pe embrion de hamster sirian (EHS) şi nu a crescut rata proliferării celulare (formarea de leziuni pre- neoplazice) sau a apoptozei în urma expunerii subcronice pe cale intratecală la câini.
No adverse effects on female reproduction and post-natal development in rats were seen at systemic exposures up to 2,300 times human exposures at the maximum recommended intrathecal dose.
La şobolani, la valori ale concentraţiei sistemice ce depăşeau de 2. 300 de ori valorile concentraţieiila om în condiţiile dozei intratecale maxime recomandate, nu au fost observate efecte adverse asupra funcţiei reproductive feminine şi a dezvoltării postnatale.
Ziconotide was not teratogenic in rats and rabbits at exposures < 100 times human plasma levels.
Ziconotida nu a fost teratogenă la şobolani şi iepuri, la valori ale concentraţiei < 100 ori faţă de valorile concentraţiei plasmatice la om.
Methionine Sodium chloride Water for injections Hydrochloric acid (pH adjuster) Sodium hydroxide (pH adjuster)
Metionină Clorură de sodiu Apă pentru preparate injectabile Acid clorhidric (pentru ajustare de pH) Hidroxid de sodiu (pentru ajustare de pH)
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2°C – 8°C, unless dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Dacă nu este utilizat imediat, intervalul şi condiţiile de depozitare în perioada până la utilizare sunt în responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească, în mod normal, 24 ore la 2°C - 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a fost făcută în condiţii aseptice controlate şi validate.
Store in a refrigerator (2°C - 8°C).
13 A se păstra la frigider (2°C - 8°C).
Single-use Type I glass vials with butyl rubber stoppers coated with fluorinated polymer.
Flacoane pentru utilizare unică, din sticlă de tip I, cu dopuri din cauciuc butilic şi acoperite cu polimer fluorurat.
If dilution is required, Prialt must be diluted aseptically with preservative-free sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection before use.
Dacă este necesară diluarea, Prialt trebuie diluat în condiţii aseptice, înainte de utilizare, cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ ml (0, 9%) fără conservanţi.
The concentration of the solution used in the infusion pump must be no lower than 5 μ g/ ml ziconotide in an external pump and 25 μ g/ ml in an internal pump.
Concentraţia soluţiei utilizate pentru pompa de perfuzie nu trebuie să fie mai mică de 5 μg/ ml ziconotidă în cazul pompelor externe şi 25 μg/ ml în cazul pompelor interne.
Prialt has been shown to be chemically and physically compatible with the implantable Synchromed pump and the external CADD-Micro pump at the concentration levels indicated above.
Prialt s- a dovedit compatibil din punct de vedere chimic şi fizic cu pompa Synchromed implantabilă şi cu pompa externă CADD- Micro, la concentraţiile indicate mai sus.
Stability has been demonstrated for 21 days at room temperature in the CADD-Micro pump.
Stabilitatea a fost demonstrată pentru 21 de zile, la temperatura camerei, în cazul pompei CADD- Micro.
CE marked pumps equivalent to the Synchromed and CADD-Micro pump should be used to deliver Prialt.
Pentru administrarea Prialt trebuie utilizate pompe cu marcajul CE, echivalente ale pompelor Synchromed şi CADD- Micro.
Pumps previously used to deliver other medicinal products must be washed out three times with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection (preservative-free) before being filled with Prialt.
Pompele care au fost utilizate pentru administrarea altor medicamente trebuie spălate de trei ori cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ ml (0, 9%) (fără conservanţi) înainte de a fi încărcate cu Prialt.
Prior to initiation of therapy, an internal pump must be rinsed three times with 2 ml of Prialt at 25 μ g/ ml.
Înainte de începerea tratamentului, o pompă internă trebuie clătită de trei ori cu 2 ml de Prialt, la concentraţie de 25 μg/ ml.
The concentration of Prialt in a naïve pump may be reduced due to adsorption onto the surfaces of the device, and/ or dilution by the residual space of the device.
Concentraţia de Prialt în interiorul unei pompe care nu a fost expusă anterior la medicament ar putea fi redusă din cauza adsorbţiei pe suprafeţele dispozitivului, şi/ sau efectului de diluare dat de spaţiul rezidual al dispozitivului.
Prialt is a clear and colourless solution.
Prialt este o soluţie limpede şi incoloră.
The solution should not be used if discoloured or cloudy or if particulate matter is observed.
Soluţia nu trebuie utilizată în cazul în care prezintă modificari de culoare sau este tulburesau dacă se observă particule.
For single use only.
14 De utilizare unică.
Any unused solution should be discarded according to local regulations.
Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie eliminată în conformitate cu reglementările locale.
Eisai Ltd., 3 Shortlands London W6 8EE United Kingdom
Eisai Ltd., 3 Shortlands London W6 8EE Marea Britanie
EU/ 1/ 04/ 302/ 001 – 1 ml solution for infusion.
EU/ 1/ 04/ 302/ 001 – 1 ml soluţie perfuzabilă.
EU/ 1/ 04/ 302/ 002 – 2 ml solution for infusion.
EU/ 1/ 04/ 302/ 002 – 2 ml soluţie perfuzabilă.
EU/ 1/ 04/ 302/ 003 – 5 ml solution for infusion.
EU/ 1/ 04/ 302/ 003 – 5 ml soluţie perfuzabilă.
21 February 2005
21 februarie 2005
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) www. emea. europa. eu
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website- ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) www. emea. europa. eu
Prialt 25 micrograms/ ml solution for infusion.
Prialt 25 micrograme/ ml soluţie perfuzabilă.
One ml solution contains 25 μ g ziconotide (as ziconotide acetate).
Un ml soluţie conţine ziconotidă (sub formă de ziconotidă acetat) 25 μg.
Each vial contains 500 μ g ziconotide (as ziconotide acetate).
Fiecare flacon conţine 500 μg ziconotidă (sub formă de ziconotidă acetat).
When low doses of ziconotide are required, for example when initiating titration, ziconotide must be diluted before use with preservative-free sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection.
Atunci când sunt necesare doze mici de ziconotidă, de exemplu la iniţierea adaptării dozei, aceasta trebuie diluată înainte de utilizare cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ ml (0, 9%) fără conservanţi.
(See section 6.6).
6. 6).
15 Use in paediatric patients (< 18 years of age)
16 Utilizarea la copii şi adolescenţi (cu vârsta < 18 ani)
Use in patients with impaired renal function
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală
Cognitive and neuropsychiatric adverse reactions, particularly confusion, are common in patients treated with ziconotide.
17 Reacţiile adverse de ordin cognitiv şi neuropsihic, în special confuzia, sunt frecvente în rândul pacienţilor trataţi cu ziconotidă.
16 Episodes of acute psychiatric disturbances, such as hallucinations, paranoid reactions, hostility, delirium, psychosis and manic reactions have been reported in patients treated with ziconotide.
La pacienţii trataţi cu ziconotidă au fost raportate episoade de tulburări psihice acute, precum halucinaţii, reacţii paranoide, ostilitate, delir, psihoză şi reacţii maniacale.
Medicinal products that affect specific peptidases/ proteases would not be expected to impact upon ziconotide plasma exposure.
Nu este de aşteptat ca medicamentele care afectează peptidazele/ proteazele specifice să aibă un impact asupraconcentraţiei plasmatice de ziconotidă.
Adding IT ziconotide to stable doses of IT morphine (see section 5.1), is possible but requires special attention, as a high rate of neuropsychiatric adverse events (confusion/ thinking abnormal, paranoid reactions and hallucinations, and abnormal gait), some of them serious, was observed in Study 202 despite a low dose of ziconotide.
5. 1) este posibilă, dar solicită o atenţie deosebită, deoarece în cadrul studiului 202 a fost observată o rată înaltă a evenimentelor adverse neuropsihice (confuzie/ anomalii de gândire, reacţii paranoide şi halucinaţii, precum şi anomalii de mers), unele dintre ele severe, în ciuda dozei mici de ziconotidă utilizată.
Vomiting and anorexia, and peripheral edema were also observed when IT ziconotide was added to IT morphine.
În cazul adăugării de ziconotidă IT la morfină IT au fost observate, de asemenea, vărsături, anorexie şi edem periferic.
No data are available regarding the concomitant use of partial opioid agonists (e. g. buprenorphine) with ziconotide.
18 Nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea concomitentă a agoniştilor parţiali ai opioizilor (de exemplu, buprenorfina) cu ziconotidă.
17 4.6 Pregnancy and lactation
4. 6 Sarcina şi alăptarea
Common: anxiety, auditory hallucination, insomnia, agitation, disorientation, hallucination, visual hallucination, depression, paranoia, irritability, depression aggravated, nervousness, affect lability, mental status changes, anxiety aggravated, confusion aggravated
Frecvente: anxietate, halucinaţii auditive, insomnie, agitaţie, dezorientare, halucinaţii, halucinaţii vizuale, depresie, paranoia, iritabilitate, agravarea depresiei, nervozitate, labilitate afectivă, schimbări ale statusului mental, agravarea anxietăţii, agravarea confuziei
Uncommon: delirium, psychotic disorder, suicidal ideation, suicide attempt, thought blocking, abnormal dreams
19 Mai puţin frecvente: delir, tulburări psihotice, ideaţie suicidară, tentative de suicid, blocaj de gândire, vise anormale
Common: pain in limb, myalgia, muscle spasms, muscle cramp, muscle weakness, arthralgia, peripheral swelling
20 Frecvente: dureri ale membrelor, mialgie, spasme musculare, crampe musculare, slăbiciune musculară, artralgie, edem periferic
19 Renal and urinary disorders
Tulburări renale şi ale căilor urinare
In intravenous infusion studies, healthy male volunteers received ziconotide at doses of up to 70,000 μ g/ day or 3,200 times the maximum recommended daily intrathecal infusion dose.
În cadrul studiilor cu ziconotidă în perfuzie intravenoasă, la voluntari sănătoşi de sex masculin s a administrat ziconotidă într- o doză de cel mult 70. 000 μg/ zi, echivalentul a de 3. 200 de ori doza zilnică maximă recomandată pentru perfuzia intratecală.