natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Evaluations in patients who may be considered at higher risk of adverse events when treated with other antianginal medicinal products, e. g. patients with diabetes, Class I and II heart failure, or obstructive airway disease, confirmed that these conditions were not associated with clinically meaningful increases in the incidence of adverse events.
Evaluările făcute la pacienţii consideraţi a avea un risc mai mare de evenimente adverse când sunt trataţi cu alte medicamente antianginoase, de exemplu pacienţi cu diabet zaharat, insuficienţă cardiacă clasa I şi II sau boală obstructivă a căilor respiratorii, au confirmat că aceste condiţii nu s- au asociat cu creşteri semnificative din punct de vedere clinic ale incidenţei evenimentelor adverse.
Elderly, renal impairment, and low weight:
Vârstnici, insuficienţă renală şi greutate corporală scăzută:
In general, adverse events occurred more frequently among elderly patients and patients with renal impairment; however, the types of events in these subgroups were similar to those observed in the general population.
Totuşi, tipurile de evenimente apărute la aceste subgrupuri au fost similare cu cele observate la populaţia generală.
Of the most commonly reported, the following events occurred more often with Ranexa (placebo-corrected frequencies) in elderly (≥ 75 years of age) than younger patients (< 75 years of age): constipation (8% versus 5%), nausea (6% versus 3%), hypotension (5% versus 1%), and vomiting (4% versus 1%).
Dintre cele mai frecvent raportate, următoarele evenimente au apărut mai frecvent cu Ranexa (frecvenţe corectate faţă de placebo) la vârstnici (≥ 75 de ani) decât la pacienţii mai tineri (< 75 de ani): constipaţie (8% comparativ cu 5%), greaţă (6% comparativ cu 3%), hipotensiune arterială (5% comparativ cu 1%) şi vărsături (4% comparativ cu 1%).
6 events and their placebo-corrected frequencies included: constipation (8% versus 4%), dizziness (7% versus 5%), and nausea (4% versus 2%).
7 La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei ≥ 30– 80 ml/ min) în comparaţie cu cei cu funcţie renală normală (clearance al creatininei > 80 ml/ min), cele mai frecvent raportate evenimente şi frecvenţele corectate faţă de placebo au inclus: constipaţie (8% comparativ cu 4%), ameţeală (7% comparativ cu 5%) şi greaţă (4% comparativ cu 2%).
In general, the type and frequency of adverse events reported in patients with low body weight (≤ 60 kg) were similar to those of patients with higher weight (> 60 kg); however, the placebo- corrected frequencies of the following common adverse events were higher in low body weight than heavier patients: nausea (14% versus 2%), vomiting (6% versus 1%), and hypotension (4% versus 2%).
În general, tipul şi frecvenţa evenimentelor adverse raportate la pacienţii cu greutate corporală scăzută (< 60 kg) au fost similare cu cele raportate la pacienţii cu greutate mai mare (> 60 kg); totuşi, frecvenţele corectate faţă de placebo ale următoarelor evenimente adverse frecvente au fost mai mari la cei cu greutate corporală scăzută decât la cei cu greutate mai mare: greaţă (14% comparativ cu 2%), vărsături (6% comparativ cu 1%) şi hipotensiune arterială (4% comparativ cu 2%).
Laboratory findings:
Rezultate de laborator:
Small, clinically insignificant, reversible elevations in serum creatinine levels have been observed in healthy subjects and patients treated with Ranexa.
S- au observat creşteri mici, reversibile, nesemnificative clinic ale valorilor creatininei serice la subiecţi sănătoşi şi la pacienţi trataţi cu Ranexa.
A renal function study in healthy volunteers demonstrated a reduction in creatinine clearance with no change in glomerular filtration rate consistent with inhibition of renal tubular secretion of creatinine.
Un studiu al funcţiei renale la voluntari sănătoşi a demonstrat o reducere a clearance- ului creatininei, fără nici o modificare a ratei filtrării glomerulare, în concordanţă cu inhibarea secreţiei tubulare a creatininei.
In an oral high-dose tolerability study in angina patients, the incidence of dizziness, nausea, and vomiting increased in a dose-dependent manner.
Într- un studiu al tolerabilităţii dozelor orale mari la pacienţii cu angină pectorală, incidenţa ameţelii, a greţii şi a vărsăturilor a crescut dependent de doză.
In addition to these adverse events, diplopia, lethargy, and syncope were observed in an intravenous overdose study in healthy volunteers.
Într- un studiu al supradozei administrate intravenos la voluntari sănătoşi, în plus faţă de aceste reacţii adverse s- au observat diplopie, letargie şi sincopă.
Approximately 62% of ranolazine is bound to plasma proteins, and therefore, complete clearance by haemodialysis is unlikely.
Deoarece aproximativ 62% din ranolazină este legată de proteinele plasmatice, este puţin probabil clearance- ul complet prin hemodializă.
Pharmacotherapeutic group:
5. 1 Proprietăţi farmacodinamice
Other cardiac preparations, ATC code:
Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru afecţiuni cardiace, codul ATC:
The mechanism of action of ranolazine is largely unknown.
Mecanismul de acţiune al ranolazinei este în mare măsură necunoscut.
Clinical evidence of inhibition of the late sodium current by ranolazine is provided by a significant shortening of the QTc interval and an improvement in diastolic relaxation in an open-label study of 5 patients with a long QT syndrome (LQT3 having the SCN5A ∆ KPQ gene mutation).
Evidenţa clinică a inhibării curentului tardiv de sodiu prin ranolazină este dată de scurtarea considerabilă a intervalului QTc şi de o îmbunătăţire a relaxării diastolice într- un studiu deschis la 5 pacienţi cu sindrom de interval QT lung (LQT3 având mutaţia genetică SCN5A ∆KPQ).
Pharmacodynamic effects
8 Efecte farmacodinamice
Minimal decreases in mean heart rate (< 2 beats per minute) and mean systolic blood pressure (< 3 mm Hg) were observed in patients treated with ranolazine either alone or in combination with other antianginal medicinal products in controlled studies.
Efecte hemodinamice: în cadrul unor studii controlate au fost observate scăderi minime ale frecvenţei cardiace medii (< 2 bătăi pe minut) şi ale presiunii sistolice medii (< 3 mm Hg) la pacienţi trataţi fie numai cu ranolazină, fie în asociere cu alte medicamente antianginoase.
Electrocardiographic effects:
Efecte electrocardiografice:
Dose and plasma concentration-related increases in the QTc interval (about 6 msec at 1000 mg twice daily), reductions in T wave amplitude, and in some cases notched T waves, have been observed in patients treated with Ranexa.
La unii pacienţi trataţi cu Ranexa au fost observate creşteri ale intervalului QTc legate de doză şi de concentraţia plasmatică (aproximativ 6 msec la 1000 mg de două ori pe zi), reduceri ale amplitudinii undei T şi, în unele cazuri, unde T crestate.
A population analysis of combined data from
Se crede că aceste efecte ale ranolazinei asupra traseului electrocardiogramei rezultă din inhibarea curentului de potasiu rapid rectificat, care prelungeşte potenţialul de acţiune ventricular, şi din inhibarea curentului tardiv de sodiu, care scurtează potenţialul de acţiune ventricular.
7 1,308 patients and healthy volunteers demonstrated a mean increase in QTc from baseline of 2.4 msec per 1000 ng/ ml ranolazine plasma concentration.
O analiză populaţională a datelor combinate de la 1308 pacienţi şi voluntari sănătoşi a demonstrat o creştere mică a QTc de la valoarea de bază de 2, 4 msec per 1000 ng/ ml concentraţie plasmatică de ranolazină.
This value is consistent with data from pivotal clinical studies, where mean changes from baseline in QTcF (Fridericia’ s correction) after doses of 500 and 750 mg twice daily were 1.9 and 4.9 msec, respectively.
Această valoare este în conformitate cu datele provenind din studii clinice pivot, unde, modificările medii faţă de valoarea de bază a QTcF (cu corecţie Fridericia) după doze de 500 şi 750 mg de două ori pe zi au fost de 1 - 9, respectiv de 4, 9 msec.
In a large outcome study (MERLIN-TIMI 36) in 6,560 patients with UA/ NSTEMI ACS, there was no difference between Ranexa and placebo in the risk of all-cause mortality (relative risk ranolazine: placebo 0.99), sudden cardiac death (relative risk ranolazine: placebo 0.87), or the frequency of symptomatic documented arrhythmias (3.0% versus 3.1%).
Rezultatele unui studiu larg privind mortalitatea (MERLIN- TIMI 36) la 6560 de pacienţi cu UA/ NSTEMI SAC, au arătat că nu există diferenţe între Ranexa şi placebo în ceea ce priveşte riscul mortalităţii generale (riscul relativ ranolazină: placebo 0, 99), moarte subită de cauză cardiacă (riscul relativ ranolazină: placebo 0, 87) sau frecvenţa aritmiilor cardiace documentate (3, 0% comparativ cu 3, 1%).
No proarrhythmic effects were observed in 3,162 patients treated with Ranexa based on 7-day Holter monitoring in the MERLIN-TIMI 36 study.
Nu s- au observat efecte proaritmice la 3162 pacienţi trataţi cu Ranexa în urma monitorizării Holter timp de 7 zile în cadrul unui studiu MERLIN- TIMI 36.
There was a significantly lower incidence of arrhythmias in patients treated with Ranexa (74%) versus placebo (83%), including ventricular tachycardia ≥ 8 beats (5% versus 8%).
S- a înregistrat o incidenţă semnificativ mai mică a aritmiilor la pacienţi trataţi cu Ranexa (74%) comparativ cu placebo (83%), incluzând tahicardia ventriculară ≥ 8 bătăi (5% comparativ cu 8%).
Clinical studies have demonstrated the efficacy and safety of Ranexa in the treatment of patients with chronic angina, either alone or when the benefit from other antianginal medicinal products was sub-optimal.
Studiile clinice au demonstrat că eficacitatea şi siguranţa utilizării Ranexa în tratamentul pacienţilor cu angină pectorală cronică, atât în monoterapie, cât şi în cazul în care beneficiile administrării altor medicamente antianginoase au fost sub nivelul optim.
In the pivotal study, CARISA, Ranexa was added to treatment with atenolol 50 mg once daily, amlodipine 5 mg once daily, or diltiazem 180 mg once daily.
În cadrul studiului pivot, CARISA, s- a adăugat Ranexa la tratamentul cu atenolol 50 mg o dată pe zi, amlodipină 5 mg o dată pe zi sau diltiazem 180 mg o dată pe zi.
However, there was no difference in exercise duration between the two doses (24 seconds compared to placebo; p ≤ 0.03).
Totuşi, nu a existat nici o diferenţă în ceea ce priveşte durata efortului în cazul celor două doze (24 de secunde în comparaţie cu placebo p ≤ 0, 03).
Tolerance to ranolazine did not develop during treatment and a rebound increase in angina attacks was not observed following abrupt discontinuation.
În timpul tratamentului nu s- a dezvoltat toleranţă la ranolazină şi nu s- a observat o creştere de rebound a atacurilor anginoase în urma întreruperii bruşte a tratamentului.
The improvement in exercise duration in women was about 33% of the improvement in men at the 1000 mg twice-daily dose level.
Îmbunătăţirea duratei efortului la femei a reprezentat aproximativ 33% din îmbunătăţirea duratei efortului la bărbaţi, la o doză de
However, men and women had similar reductions in frequency of angina attacks and nitroglycerin consumption.
Totuşi, s- au înregistrat reduceri similare ale frecvenţei atacurilor anginoase şi ale consumului de nitroglicerină la femei şi la bărbaţi.
In a second study, ERICA, Ranexa was added to treatment with amlodipine 10 mg once daily (the maximum labelled dose).
Într- un al doilea studiu, ERICA, s- a adăugat Ranexa la tratamentul cu amlodipină 10 mg o dată pe zi (doza maximă indicată pe etichetă).
Ranexa resulted in significant decreases in the number of angina attacks per week (p = 0.028) and consumption of short-acting nitroglycerin (p = 0.014) compared to placebo.
Administrarea Ranexa a avut drept rezultat scăderea semnificativă a numărului de atacuri anginoase pe săptămână (p = 0, 028) şi a consumului de nitroglicerină cu acţiune rapidă (p = 0, 014), în comparaţie cu lotul placebo.
One-hundred and ninety-one patients were randomised to treatment with Ranexa 500 mg twice daily, 1000 mg twice daily, 1500 mg twice daily, and matching placebo, each for 1 week in a crossover design.
Au fost aleşi aleator o sută nouăzeci şi unu de pacienţi în vederea tratamentului cu Ranexa 500 mg de două ori pe zi, 1000 mg de două ori pe zi, 1500 mg de două ori pe zi şi combinat cu placebo, fiecare pentru o săptămână, într- un studiu încrucişat.
Ranexa was significantly superior to placebo in prolonging exercise time, time to angina, and time to 1 mm ST segment depression at all doses studied with an observed dose-response relationship.
Ranexa a fost semnificativ superior faţă de placebo în prelungirea duratei efortului, a timpului scurs până la apariţia anginei şi a timpului scurs până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului ST pentru toate dozele studiate, observându- se o relaţie între doză şi răspuns.
Improvement of exercise duration was statistically significant compared to placebo for all three doses of ranolazine from 24 seconds at 500 mg twice daily to 46 seconds at 1500 mg twice daily, showing a dose-related response.
Îmbunătăţirea duratei efortului a fost semnificativă statistic în comparaţie cu placebo pentru toate cele trei doze de ranolazină, de la 24 de secunde la 500 mg de două ori pe zi la 46 secunde la 1500 mg de două ori pe zi, indicând o relaţie doză- răspuns.
In this study, exercise duration was longest in the 1500 mg group; however, there was a disproportional increase in side effects, and the 1500 mg dose was not studied further.
În cadrul acestui studiu, cea mai lungă durată a efortului s- a înregistrat la grupul căruia i s- a administrat 1500 mg; touşi, deoarece incidenţa reacţiilor adverse a înregistrat o creştere disproporţionată, efectul administrării dozei de 1500 mg nu a mai fost studiat.
8 death (relative risk ranolazine: placebo 0.87), or the frequency of symptomatic documented arrhythmias (3.0% versus 3.1%) between Ranexa and placebo when added to standard medical therapy (including beta-blockers, calcium channel blockers, nitrates, anti-platelet agents, lipid-lowering medicinal products, and ACE inhibitors).
În cadrul unui studiu extins (MERLIN- TIMI 36) la 6560 de pacienţi cu UA/ NSTEMI SAC, nu a existat nici o diferenţă între riscul de mortalitate indiferent de cauză (riscul relativ ranolazină: placebo 0, 99), moarte subită de cauză cardiacă (riscul relativ ranolazină: placebo 0, 87) sau frecvenţa aritmiilor simptomatice documentate (3, 0% în comparaţie cu 3, 1%) dintre Ranexa şi placebo, atunci când s- a adăugat la terapia standard, incluzând beta- blocante, blocante ale canalului de calciu, nitraţi, antiagregante plachetare, medicamente hipolipemiante şi inhibitori ai ECA).
Approximately one-half of the patients in MERLIN-TIMI 36 had a history of angina.
Aproximativ jumătate din pacienţii din cadrul studiului MERLIN- TIMI 36 au prezentat angină pectorală în antecedente.
The results showed that exercise duration was 31 seconds longer in ranolazine patients versus placebo patients (p = 0.002).
Rezultatele indică faptul că durata efortului a fost cu 31 secunde mai mare la pacienţii trataţi cu ranolazină faţă de placebo (p = 0, 002).
The Seattle Angina Questionnaire showed significant effects on several dimensions, including angina frequency (p < 0.001), compared to placebo-treated patients.
Chestionarul Seattle privind angina pectorală a indicat efecte semnificative asupra mai multor parametrii, inclusiv frecvenţa anginei (p < 0, 001), în comparaţie cu pacienţii cărora li s- a administrat placebo.
A small proportion of non-Caucasians was included in the controlled clinical studies; therefore, no conclusions can be drawn regarding the effect and safety in non-Caucasians.
În studiile clinice controlate, populaţia non- caucaziană a fost inclusă într- o mică proporţie; prin urmare, nu au putut fi trase concluzii în ceea ce priveşte efectul şi siguranţa la non- caucazieni.
Absorption:
10 Absorbţie:
The mean absolute bioavailability of ranolazine after oral administration of immediate- release ranolazine tablets ranged from 35− 50%, with large inter-individual variability.
Valoarea medie a biodisponibilităţii absolute a ranolazinei după administrarea orală a comprimatelor de ranolazină cu eliberare imediată este cuprinsă între 35−50%, cu mari variaţii inter - individuale.
There was a 2.5- to 3-fold increase in steady-state AUC as the dose was increased from 500 mg to 1000 mg twice daily.
S- a înregistrat o creştere de 2, 5 până la de 3 ori a ASC la starea de echilibru, deoarece doza a fost mărită de la 500 mg la 1000 mg de două ori pe zi.
In a pharmacokinetic study in healthy volunteers, steady-state Cmax was, on average, approximately 1770 (SD 1040) ng/ ml, and steady-state AUC0-12 was, on average, 13,700 (SD 8290) ng x h/ ml following a dose of 500 mg twice daily.
În cadrul unui studiu farmacocinetic la voluntari sănătoşi, Cmax la starea de echilibru, a fost, în medie, de aproximativ 1770 (DS 1040) ng/ ml şi ASC0- 12 la starea de echilibru, a fost, în medie, de 13700 (DS 8290) ng x h/ ml după o doză de 500 mg de două ori pe zi.
Approximately 62% of ranolazine is bound to plasma proteins, mainly alpha-1 acid glycoprotein and weakly to albumin.
Aproximativ 62% din ranolazină este legată de proteinele plasmatice, în special de alfa- 1 acid glicoproteină şi în proporţie mică de albumină.
Ranolazine is eliminated primarily by metabolism.
Ranolazina este eliminată în principal prin metabolizare.
Following oral administration of a single 500 mg dose of [14C]-ranolazine to healthy subjects, 73% of the radioactivity was recovered in urine and 25% in faeces.
După administrarea orală a unei singure doze de 500 mg de [14C] - ranolazină la subiecţi sănătoşi, 73% din radioactivitate s- a regăsit în urină şi 25% în fecale.
Clearance of ranolazine is dose-dependent, decreasing with increased dose.
Clearance- ul ranolazinei este dependent de doză, scăzând o dată cu creşterea dozei.
The elimination half-life is about 2− 3 hours after intravenous administration.
Timpul de înjumătăţire prin eliminare este de aproximativ 2– 3 ore după administrarea intravenoasă.
Ranolazine undergoes rapid and extensive metabolism.
Ranolazina este metabolizată rapid şi în proporţie mare.
In healthy young adults, ranolazine accounts for approximately 13% of the radioactivity in plasma following a single oral 500 mg dose of [14C]-ranolazine.
La adulţii tineri sănătoşi, ranolazina reprezintă aproximativ 13% din radioactivitatea plasmatică după o singură doză orală de 500 mg de [14C] - ranolazină.
A large number of metabolites has been identified in human plasma (47 metabolites), urine (> 100 metabolites), and faeces (25 metabolites).
A fost identificat un număr mare de metaboliţi în plasma umană (47 de metaboliţi), în urină (> 100 de metaboliţi) şi în fecale (25 de metaboliţi).
Fourteen primary pathways have been identified of which O-demethylation and N-dealkylation are the most important.
Au fost identificate 14 căi principale, dintre care O- demetilarea şi N- dezalchilarea sunt cele mai importante.
The influence of various factors on the pharmacokinetics of ranolazine was assessed in a population pharmacokinetic evaluation in 928 angina patients and healthy subjects.
Grupuri speciale Influenţa diferiţilor factori asupra farmacocineticii ranolazinei a fost evaluată printr- un studiu farmacocinetic populaţional la 928 pacienţi cu angină pectorală şi subiecţi sănătoşi.
Gender effects:
Influenţa sexului:
Gender had no clinically relevant effect on pharmacokinetic parameters.
Sexul nu are nici o influenţă relevantă din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici.
Age alone had no clinically relevant effect on pharmacokinetic parameters.
Considerată izolat, vârsta nu are nici o influenţă relevantă din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici.
9 Body weight:
Greutatea corporală:
Compared to subjects weighing 70 kg, exposure was estimated to be about 1.4-fold higher in subjects weighing 40 kg.
Comparativ cu subiecţii care cântăresc 70 kg, s- a estimat că expunerea a fost de aproximativ 1, 4 ori mai mare la subiecţii care cântăresc 40 kg.
CHF:
11 ICC:
CHF NYHA Class III and IV were estimated to have about 1.3-fold higher plasma concentrations.
S- a estimat că ICC NYHA Clasa III şi IV au prezentat concentraţii plasmatice de 1, 3 ori mai mari.
In a study evaluating the influence of renal function on ranolazine pharmacokinetics, ranolazine AUC was on average 1.7- to 2-fold higher in subjects with mild, moderate, and severe renal impairment compared with subjects with normal renal function.
În cadrul unui studiu de evaluare a influenţei funcţiei renale asupra farmacocineticii ranolazinei, ASC a ranolazinei a fost în medie de 1, 7 până la de 2 ori mai mare la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală.
There was a large inter-individual variability in AUC in subjects with renal impairment.
A existat o mare variabilitate inter- individuală a ASC la subiecţii cu insuficienţă renală.
In the population pharmacokinetic analysis, a 1.2-fold increase in ranolazine exposure was estimated in subjects with moderate impairment (creatinine clearance 40 ml/ min).
În cadrul analizei farmacocinetice populaţionale, s- a estimat o creştere de 1, 2 ori a expunerii la ranolazină la subiecţii cu insuficienţă moderată (clearence al creatininei 40 ml/ min).
In subjects with severe renal impairment (creatinine clearance 10– 30 ml/ min), a 1.3- to 1.8-fold increase in ranolazine exposure was estimated.
La subiecţii cu insuficienţă renală severă (clearence al creatininei 10– 30 ml/ min), s- a estimat o creştere a expunerii la ranolazină de 1, 3– 1, 8 ori.
The pharmacokinetics of ranolazine have been evaluated in patients with mild or moderate hepatic impairment.
Farmacocinetica ranolazinei a fost evaluată la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.
Ranolazine AUC was unaffected in patients with mild hepatic impairment but increased 1.8-fold in patients with moderate impairment.
ASC a ranolazinei nu a fost afectată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, dar a crescut de 1, 8 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată.
Paediatrics:
Copii şi adolescenţi:
The pharmacokinetic parameters of ranolazine have not been studied in the paediatric population (< 18 years).
Parametrii farmacocinetici ai ranolazinei nu au fost studiaţi la copii şi adolescenţi (< 18 ani).
Ranolazine was associated with convulsions and increased mortality in rats and dogs at plasma concentrations approximately 3-fold higher than at the proposed maximum clinical dose.
În cadrul studiilor clinice nu s- au observat reacţii adverse, dar au fost înregistrate la animale, la concentraţii similare cu expunerea clinică, după cum urmează: ranolazina s- a asociat cu convulsii şi a crescut mortalitatea la şobolani şi câini la concentraţii plasmatice de aproximativ 3 ori mai mari decât doza clinică maximă propusă.
Chronic toxicity studies in rats indicated that treatment was associated with adrenal changes at exposures slightly greater than those seen in clinical patients.
Studiile de toxicitate cronică la şobolani au indicat faptul că tratamentul s- a asociat cu modificări adrenergice la expuneri uşor mai mari decât cele observate la pacienţi.
No similar changes have been identified in humans.
Nu s- au înregistrat modificări similare la om.
No effect on the adreno-cortical axis was noted in humans.
La om, nu s- a observat nici un efect asupra axei corticosuprarenaliene.
In long-term carcinogenicity studies at doses of ranolazine up to 50 mg/ kg/ day (150 mg/ m2/ day) in mice and 150 mg/ kg/ day (900 mg/ m2/ day) in rats, no relevant increases in the incidence of any tumour types were seen.
În studiile pe termen lung de carcinogenitate, la doze de ranolazină de până la 50 mg/ kg şi zi (150 mg/ m2 şi zi) la şoareci şi 150 mg/ kg şi zi (900 mg/ m2 şi zi) la şobolani, nu s- au înregistrat creşteri relevante ale incidenţei nici unui tip de tumoră.