natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to Rapamune in maintenance renal transplant patients (6-120 months after transplantation) was assessed in a randomised, multicentre, controlled trial, stratified by calculated GFR at baseline (20-40 mL/ min vs > 40 mL/ min).
Siguranţa şi eficacitatea trecerii de pe inhibitorii de calcineurină pe Rapamune în cadrul tratamentului de întreţinere la pacienţii cu transplant renal (6- 120 de luni după transplant) au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, multicentric, controlat, stratificat la momentul iniţial în funcţie de valoarea calculată a RFG (20- 40 ml/ min vs > 40 mL/ min).
In the patient stratum with baseline calculated GFR > 40 mL/ min, renal function was not improved overall.
În grupul de pacienţi cu o valoare calculată la momentul iniţial a RFG > 40 ml/ min nu s- a constatat o îmbunătăţire globală a funcţiei renale.
In a subset of the study patients with a baseline GFR > 40 mL/ min and normal urinary protein excretion, calculated GFR was higher at 1 and 2 years in patients converted to Rapamune than for the corresponding subset of calcineurin inhibitor continuation patients.
Ratele de
The rates of acute rejection, graft loss, and death were similar, but urinary protein excretion was increased in the Rapamune treatment arm of this subset.
29 respingere acută, pierdere a grefei şi deces au fost similare, dar excreţia urinară de proteine a fost crescută pe braţul de tratament cu Rapamune al acestui subgrup.
Much of the general pharmacokinetic information was obtained using the oral solution, which is summarised first.
Cea mai mare parte a datelor generale de farmacocinetică au fost obţinute cu utilizarea soluţiei orale, informaţiile legate de această formă farmaceutică fiind prezentate primele.
Information directly related to the tablet formulation is summarised specifically in the Oral Tablet section.
Informaţiile legate în mod direct de forma farmaceutică drajeuri sunt prezentate distinct, la secţiunea Drajeuri cu administrare orală.
Oral solution Following administration of the oral solution, sirolimus is rapidly absorbed, with a time to peak concentration of 1 hour in healthy subjects receiving single doses and 2 hours in patients with stable renal allografts receiving multiple doses.
Soluţie orală După administrarea soluţiei orale, sirolimus se absoarbe rapid, timpul de atingere a concentraţiei maxime fiind de 1 oră la subiecţii sănătoşi care au primit o doză unică şi de 2 ore la pacienţii cu alogrefe renale stabile, care primesc doze multiple.
The systemic availability of sirolimus in combination with simultaneously administered ciclosporin (Sandimune) is approximately 14%.
Disponibilitatea sistemică a sirolimusului în asociere cu ciclosporina administrată simultan (Sandimune) este de aproximativ 14%.
The terminal half-life in stable renal transplant patients after multiple oral doses was 62  16 h.
Timpul de înjumătăţire final la pacienţii cu transplant renal stabil, după doze orale multiple, a fost de 62 ± 16 h.
Sirolimus trough concentration data in 35 renal transplant patients > 65 years of age were similar to those in the adult population (n = 822) from 18 to 65 years of age.
30 renal, cu vârste mai mari de 65 de ani, au fost similare cu cele obţinute la populaţia adultă (n = 822), cu vârste cuprinse între 18 şi 65 de ani.
In severe hepatically impaired patients (Child-Pugh classification C), mean values for sirolimus AUC and t1/ 2 were increased 210% and 170% respectively, and CL/ F was decreased by 67% compared to normal healthy subjects.
La pacienţii cu afectare hepatică severă (clasa C conform clasificării Child- Pugh), valorile medii ale ASC şi t1/ 2 pentru sirolimus au crescut respectiv cu 210% şi 170%, iar clearance- ul a scăzut cu 67% comparativ cu subiecţii normali sănătoşi.
30 Oral Tablet In healthy subjects, the mean extent of bioavailability of sirolimus after single-dose administration of the tablet formulation is about 27% higher relative to the oral solution.
Drajeuri cu administrare orală La subiecţii sănătoşi, valoarea medie a biodisponibilităţii sirolimusului după administrarea unei singure doze sub formă de drajeuri este cu aproximativ 27% mai mare faţă de cea pentru soluţia orală.
The mean Cmax was decreased by 35% and mean tmax increased by 82%.
Valoarea medie a Cmax a scăzut cu aproximativ 35%, iar valoarea medie a tmax a crescut cu aproximativ 82%.
The difference in bioavailability was less marked upon steady-state administration to renal transplant recipients, and therapeutic equivalence has been demonstrated in randomised study of 477 patients.
Diferenţa de biodisponibilitate a fost mai puţin evidentă în cursul administrării constante la pacienţii cu transplant renal, iar echivalenţa terapeutică a fost demonstrată într- un studiu randomizat, efectuat la 477 de pacienţi.
When switching patients between oral solution and tablet formulations, it is recommended to give the same dose and to verify the sirolimus trough concentration 1 to 2 weeks later to assure that it remains within recommended target ranges.
Atunci când se face trecerea pacienţilor de la administrarea soluţiei orale la drajeuri, se recomandă administrarea aceleiaşi doze, precum şi verificarea concentraţiei minime de sirolimus după 1 sau 2 săptămâni, pentru a se asigura de faptul că aceasta se încadrează în intervalul - ţintă recomandat.
Also when switching between different tablet strengths, verification of trough concentrations is recommended.
De asemenea, pentru drajeuri, se recomandă verificarea concentraţiilor minime în cazul trecerii de la o concentraţie la alta.
In 24 healthy volunteers receiving Rapamune tablets with a high-fat meal, Cmax, tmax and AUC showed increases of 65%, 32%, and 23%, respectively.
La 24 de voluntari sănătoşi cărora li s- a administrat Rapamune drajeuri împreună cu o masă bogată în grăsimi, Cmax, tmax şi ASC au prezentat creşteri, de 65%, 32% şi, respectiv, 23%.
To minimise variability, Rapamune tablets should be taken consistently with or without food.
Pentru a reduce la minim gradul de variabilitate, administrarea drajeurilor de Rapamune trebuie să fie însoţită sau nu de alimente, în mod consecvent.
Initial Therapy (2 to 3 months post-transplant):
Tratament iniţial (2 până la 3 luni post- transplant):
In most patients receiving Rapamune tablets with a loading dose of 6 mg followed by an initial maintenance dose of 2 mg, whole blood sirolimus trough concentrations rapidly achieved steady-state concentrations within the recommended target range (4 to 12 ng/ ml, chromatographic assay).
La majoritatea pacienţilor cărora li s- a administrat Rapamune drajeuri, cu o doză de încărcare de 6 mg urmată de o doză de întreţinere iniţială de 2 mg, concentraţiile minime ale sirolimus în sângele integral au atins rapid valori constante, situate în intervalul- ţintă recomandat (între 4 şi 12 ng/ ml, dozare cromatografică).
Sirolimus pharmacokinetic parameters following daily doses of 2 mg Rapamune tablets administered in combination with ciclosporin microemulsion (4 hours prior to Rapamune tablets) and corticosteroids in 13 renal transplant patients, based on data collected at months 1 and 3 after transplantation, were:
31 ciclosporina microemulsie (administrată cu 4 ore înaintea drajeurilor de Rapamune) şi cu corticosteroizi, la 13 pacienţi cu transplant renal, pe baza datelor colectate în lunile 1 şi 3 după transplant, au fost următoarele:
Cmin, ss, 7.39  2.18 ng/ ml; Cmax, ss, 15.0  4.9 ng/ ml; tmax, ss, 3.46  2.40 h; AUC, ss, 230  67 ng h/ ml; CL/ F/ WT, 139  63 ml/ h/ kg (parameters calculated from LC-MS/ MS assay results).
Cmin, ss, 7, 39 ± 2, 18 ng/ ml; Cmax, ss, 15, 0 ± 4, 9 ng/ ml; tmax, ss, 3, 46 ± 2, 40 h; ASCτ, ss, 230 ± 67 ng• h şi ml; CL/ F/ WT, 139 ± 63 ml/ h şi kg (parametri calculaţi conform rezultatelor testului LC- MS/ MS).
The corresponding results for the oral solution in the same clinical trial were Cmin, ss 5.40  2.50 ng/ ml, Cmax, ss 14.4  5.3 ng/ ml, tmax, ss 2.12  0.84 h, AUC, ss 194  78 ng h/ ml, CL/ F/ W 173  50 ml/ h/ kg.
Cmin, ss 5, 40 ± 2, 50 ng/ ml, Cmax, ss 14, 4 ± 5, 3 ng/ ml, tmax, ss 2, 12 ± 0, 84 h, ASCτ, ss 194 ± 78 ng• h şi ml, CL/ F/ W 173 ± 50 ml/ h şi kg.
Whole blood trough sirolimus concentrations, as measured by LC/ MS/ MS, were significantly correlated (r2 = 0.85) with AUC , ss.
Concentraţiile minime ale sirolimus în sângele integral, măsurate prin LC/ MS/ MS, se corelează în mod semnificativ (r2 = 0, 85) cu ASCτ, ss.
Based on monitoring in all patients during the period of concomitant therapy with ciclosporin, mean (10th, 90th percentiles) troughs (expressed as chromatographic assay values) and daily doses were 8.6  3.0 ng/ ml (5.0 to 13 ng/ ml) and 2.1  0.70 mg (1.5 to 2.7 mg), respectively (see section 4.2).
4. 2).
From month 3 to month 12, following discontinuation of ciclosporin, mean (10th, 90th percentiles) troughs (expressed as chromatographic assay values) and daily doses were 19  4.1 ng/ ml (14 to 24 ng/ mL) and 8.2  4.2 mg (3.6 to 13.6 mg), respectively (see section 4.2).
4. 2).
31 Carcinogenicity studies conducted in mouse and rat showed increased incidences of lymphomas (male and female mouse), hepatocellular adenoma and carcinoma (male mouse) and granulocytic leukaemia (female mouse).
Studiile de carcinogenitate efectuate la şoarece şi şobolan au indicat o incidenţă crescută a limfoamelor (masculi şi femele de şoarece), adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare (masculi de şoarece) şi leucemiei granulocitare (femele de şoarece).
(see section 4.6).
La şobolani, sirolimus a produs embrio/ fetotoxicitate, exprimată prin intermediul mortalităţii şi a reducerii greutăţii fetale (cu întârzieri asociate de osificare scheletală) (vezi pct.
6.
4. 6).
Lactose monohydrate Macrogol Magnesium stearate Talc.
Lactoză monohidrat Macrogol Stearat de magneziu Talc.
Macrogol Glyceryl monooleate Pharmaceutical glaze Anhydrous calcium sulphate Microcrystalline cellulose Sucrose Titanium dioxide Poloxamer 188  -tocopherol Povidone Carnauba wax:
Macrogol Monooleat de gliceril Glazură farmaceutică Sulfat de calciu anhidru Celuloză microcristalină Zahăr Dioxid de titan Poloxamer 188 α- tocoferol Povidonă Ceară Carnauba:
Red opacode S-1-15095 (shellac glaze ~45% in ethanol, red iron oxide (E172), isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, propylene glycol, ammonium hydroxide, simethicone).
Opacode roşu S- 1- 15095 (glazură shellac ~45% în etanol, oxid roşu de fer (E172), alcool izopropilic, alcool n- butilic, propilenglicol, hidroxid de amoniu, simeticonă).
Keep the blister in the outer carton in order to protect from light.
A se ţine blisterul în cutie, pentru a fi protejat de lumină.
32 6.5 Nature and contents of container
6. 5 Natura şi conţinutul ambalajului
Clear polyvinyl chloride (PVC)/ polyethylene (PE)/ polychlorotrifluoroethylene (Aclar) aluminium blister packages of 30 and 100 tablets.
Cutii cu blistere de aluminiu, transparente, din clorură de polivinil (PVC) / polietilenă (PE) / policlorotrifluoroetilenă (Aclar), cu 30 şi 100 drajeuri.
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
EU/ 1/ 01/ 171/ 007- 8
14 March 2001 Date of latest renewal:
14 martie 2001 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei:
Rapamune 2 mg coated tablets.
Rapamune 2 mg, drajeuri.
Each tablet contains 2 mg sirolimus.
Fiecare drajeu conţine sirolimus 2 mg.
Yellow to beige coloured, triangular-shaped coated tablet marked “ RAPAMUNE 2 mg ” on one side.
Drajeuri de culoare galben- bej, de formă triunghiulară, marcate cu textul “ RAPAMUNE 2 mg ” pe una dintre feţe.
Ciclosporin should be progressively discontinued over 4 to 8 weeks and the Rapamune dose should be adjusted to obtain whole blood trough levels of 12 to 20 ng/ ml
Administrarea ciclosporinei trebuie întreruptă progresiv pe parcursul a 4 până la 8 săptămâni, iar doza de Rapamune va trebui ajustată astfel încât să se obţină concentraţii minime în sângele integral de 12 până la 20 ng/ ml (dozare cromatografică; vezi Monitorizarea terapiei medicamentoase).
34 (chromatographic assay; see Therapeutic drug monitoring).
Rapamune trebuie administrat în asociere cu corticosteroizi.
In patients for whom ciclosporin withdrawal is either unsuccessful or cannot be attempted, the combination of ciclosporin and Rapamune should not be maintained for more than 3 months post-transplantation.
La aceşti pacienţi,
In such patients, when clinically appropriate, Rapamune should be discontinued and an alternative immunosuppressive regimen instituted.
35 acolo unde situaţia clinică o permite, se va întrerupe administrarea Rapamune şi se va institui un tratament imunosupresor alternativ.
Limited pharmacokinetic information is available in children and adolescents (see section 5.2).
5. 2)..
Following the discontinuation of ciclosporin therapy, a target trough range of 12 to 20 ng/ ml (chromatographic assay) is recommended.
36 După întreruperea tratamentului cu ciclosporină, se recomandă un interval- ţintă pentru concentraţia minimă de 12 până la 20 ng/ ml (dozare cromatografică).
The recommended ranges 24-hour trough concentration for sirolimus are based on chromatographic methods.
Intervalele pentru valoarea recomandată a concentraţiei minime pe 24 de ore pentru sirolimus se bazează pe metode cromatografice.
36 In hepatically impaired patients, it is recommended that sirolimus whole blood trough levels be closely monitored.
Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor minime de sirolimus în sângele integral la pacienţii cu funcţie hepatică afectată.
37 Cytomegalovirus (CMV) prophylaxis is recommended for 3 months after transplantation, particularly for patients at increased risk for CMV disease.
Profilaxia pentru citomegalovirus (CMV) este recomandată timp de 3 luni după transplant, în special la pacienţii care prezintă un risc crescut de îmbolnăvire cu CMV.
Sirolimus tablets contain sucrose and lactose.
Sirolimusul drajeuri conţine zahăr şi lactoză.
Sirolimus did not affect the pharmacokinetics of either diltiazem or its metabolites desacetyldiltiazem and desmethyldiltiazem.
Sirolimus nu a afectat farmacocinetica nici pentru diltiazem şi nici pentru metaboliţii săi, desacetildiltiazem şi
39 the results cannot exclude the possibility of changes in the pharmacokinetics that might affect the efficacy of the oral contraceptive during long term treatment with Rapamune.
Alte interacţiuni posibile Inhibitorii moderaţi şi slabi de CYP3A4 pot scădea metabolizarea sirolimusului, crescând nivelurile sanguine ale acestuia (de exemplu, blocanţii de canale de calciu: nicardipină; antifungice: clotrimazol, fluconazol; antibiotice: troleandomicină; alte substanţe: bromcriptină, cimetidină, danazol, inhibitori de protează).
Following administration of radiolabelled sirolimus, radioactivity is excreted in the milk of lactating rats.
41 În urma administrării de sirolimus marcat radioactiv, s- a constatat excreţia de radioactivitate în laptele şobolanilor aflaţi în perioada de lactaţie.
The most commonly reported adverse drug reactions (occurring in > 10% of patients) are thrombocytopenia, anaemia, pyrexia, hypertension, hypokalaemia, hypophosphataemia, urinary tract infection, hypercholesterolaemia, hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia, abdominal pain, lymphocoele, peripheral oedema, arthralgia, acne, diarrhoea, pain, constipation, nausea, headache, increased blood creatinine, and increased blood lactate dehydrogenase (LDH).
Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la medicament (apărute la > 10% dintre pacienţi) sunt trombocitopenia, anemia, febra, hipertensiunea arterială, hipokaliemia, hipofosfatemia, infecţia de tract urinar, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, durerea abdominală, limfocelul, edemul periferic, artralgia, acneea, diareea, durerile, constipaţia, greaţa, cefaleea, creşterea creatininemiei şi creşterea lactat- dehidrogenazei (LDH) sanguine.
40 Adverse reactions based on experience from clinical trials and postmarketing experience are presented in the following table by system organ class and frequency of occurrence.
Reacţiile adverse cunoscute din cadrul studiilor clinice şi experienţei ulterioare punerii pe piaţă sunt prezentate în tabelul de mai jos, pe aparate, sisteme şi organe, în funcţie de frecvenţa de apariţie.
Thrombocytopenia Anaemia
Infecţii şi infestări
Immune system disorders
Infecţii de tract urinar
Hypersensitivity reactions, including anaphylactic/ anaphylactoid reactions, angioedema, exfoliative dermatitis, and hypersensitivity vasculitis (see section 4.4)
Sepsis Pneumonie Pielonefrită Herpes simplex Infecţii fungice, virale şi bacteriene (precum infecţiile cu micobacterii, incluzând tuberculoza, virusul Epstein- Barr, CMV şi Herpes zoster)
41 System Organ Class
42 Clasificarea pe aparate, sisteme
Metabolism and Hypokalaemia nutrition disorders
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Hypophosphataemia Hypercholesterolaemia Hyperglycaemia Hypertriglyceridaemia
Limfom / tulburare limfoproliferativă post- transplant Pancitopenie
Pancreatitis
43 Clasificarea pe aparate, sisteme
Renal and urinary disorders General Oedema peripheral disorders and Pyrexia administration Pain site conditions
Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Proteinuria Impaired healing Oedema
Proteinurie Proces anormal de vindecare Edem
Investigations Blood lactate dehydrogenase increased Blood creatinine increased
sanguine Creşterea creatininemiei
42 Cases of BK virus associated nephropathy, as well as cases of JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), have been reported in patients treated with immunosuppressants, including Rapamune.
La pacienţii trataţi cu imunosupresoare, inclusiv Rapamune, s- au raportat cazuri de nefropatie asociată cu virusul BK şi cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată cu virusul JC.
Hepatotoxicity has been reported, the risk may increase as the trough sirolimus level increases.
S- au raportat cazuri de hepatotoxicitate; riscul poate creşte pe măsură ce creşte concentraţia minimă de sirolimus.
These effects have been reversible upon discontinuation of Rapamune in most cases (see section 5.3).
5. 3).
43 Among 89 patients known to be EBV seronegative prior to transplantation, 13 (15.6%) were reported to have developed PTLD.
Dintre cei 89 de pacienţi cunoscuţi a fi seronegativi pentru VEB înaintea transplantului, la 13 (15, 6%) s- a raportat apariţia BLPT.
The inhibition of mTOR results in blockage of several specific signal transduction pathways.
Studiile experimentale sugerează faptul că sirolimusul se leagă de proteina citosolică specifică FKPB- 12, iar complexul FKPB 12- sirolimus inhibă activarea factorului- ţintă al rapamicinei la mamifere (mTOR), o kinază de importanţă critică pentru desfăşurarea ciclului celular.
The safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to Rapamune in maintenance renal transplant patients (6-120 months after transplantation) was assessed in a randomised, multicentre, controlled trial, stratified by calculated GFR at baseline (20-40 mL/ min vs > 40 mL/ min).
Siguranţa şi eficacitatea trecerii de pe inhibitorii de calcineurină pe Rapamune în cadrul tratamentului de întreţinere la pacienţii cu transplant renal (6- 120 de luni după transplant) au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, multicentric, controlat, stratificat la momentul iniţial în funcţie de valoarea calculată a RFG (20- 40 ml/ min vs > 40 ml/ min).
At 2 years, the rate of non-melanoma skin malignancies was significantly lower in the Rapamune conversion group as compared to the calcineurin inhibitors continuation group (1.8% and 6.9%).
46 La 2 ani, incidenţa malignităţilor altele decât melanomul de piele a fost semnificativ mai mică în grupul în care a fost efectuată trecerea pe Rapamune, comparativ cu grupul în care s- a continuat tratamentul cu inhibitori de calcineurină (1, 8% şi 6, 9%).
In a subset of the study patients with a baseline GFR > 40 mL/ min and normal urinary protein excretion, calculated GFR was higher at 1 and 2 years in patients converted to Rapamune than for the corresponding subset of calcineurin inhibitor continuation patients.
Într- un subgrup de pacienţi de studiu cu o valoare la momentul iniţial a RFG > 40 ml/ min şi cu excreţie urinară normală a proteinelor, rata calculată a RFG a fost mai mare, la 1 şi 2 ani, la pacienţii trecuţi pe Rapamune faţă de subgrupul corespondent de pacienţi la care s- a continuat administrarea inhibitorilor de calcineurină.
45 Much of the general pharmacokinetic information was obtained using the oral solution, which is summarised first.
Cea mai mare parte a datelor generale de farmacocinetică au fost obţinute cu utilizarea soluţiei orale, informaţiile legate de această formă farmaceutică fiind prezentate primele.
After a single dose of [14C] sirolimus in healthy volunteers, the majority (91.1%) of radioactivity was recovered from the faeces, and only a minor amount (2.2%) was excreted in urine.
47 radioactiv cu 14C la voluntari sănătoşi, majoritatea radioactivităţii (91, 1%) a fost regăsită în fecale şi numai o mică parte (2, 2%) a fost excretată în urină.
Sirolimus trough concentration data in 35 renal transplant patients > 65 years of age were similar to those in the adult population (n = 822) from 18 to 65 years of age.
Datele privind concentraţia minimă de sirolimus la un lot de 35 de pacienţi cu transplant renal, cu vârste mai mari de 65 de ani, au fost similare cu cele obţinute la populaţia adultă (n = 822), cu vârste cuprinse între 18 şi 65 de ani.
46 Oral Tablet In healthy subjects, the mean extent of bioavailability of sirolimus after single-dose administration of the tablet formulation is about 27% higher relative to the oral solution.
Drajeuri cu administrare orală La subiecţii sănătoşi, valoarea medie a biodisponibilităţii sirolimusului după administrarea unei singure doze sub formă de drajeuri este cu aproximativ 27% mai mare faţă de cea pentru soluţia orală.
When switching patients between oral solution and tablet formulations, it is recommended to give the same dose and to verify the sirolimus trough concentration 1 to 2 weeks later to assure that it remains within recommended target ranges.
Atunci când se face trecerea pacienţilor de la administrarea soluţiei orale la drajeuri, se recomandă administrarea, aceleiaşi doze, precum şi verificarea concentraţiei minime de sirolimus după 1 sau 2 săptămâni, pentru a se asigura de faptul că aceasta se încadrează în intervalul - ţintă recomandat.
Sirolimus concentrations, following the administration of Rapamune tablets (5 mg) to healthy subjects as single doses are dose proportional between 5 and 40 mg.
Concentraţiile de sirolimus, în urma administrării de Rapamune drajeuri (5 mg) la voluntari sănătoşi în
Sirolimus pharmacokinetic parameters following daily doses of 2 mg Rapamune tablets administered in combination with ciclosporin microemulsion (4 hours prior to Rapamune tablets) and corticosteroids in 13 renal transplant patients, based on data collected at months 1 and 3 after transplantation, were:
Parametrii de farmacocinetică ai sirolimusului în urma administrării Rapamune drajeuri, în doze zilnice de 2 mg, în asociere cu ciclosporina microemulsie (administrată cu 4 ore înaintea drajeurilor de Rapamune) şi cu corticosteroizi, la 13 pacienţi cu transplant renal, pe baza datelor colectate în lunile 1 şi 3 după transplant, au fost următoarele:
From month 3 to month 12, following discontinuation of ciclosporin, mean (10th, 90th percentiles) troughs (expressed as chromatographic assay values) and daily doses were 19  4.1 ng/ ml (14 to 24 ng/ ml) and 8.2  4.2 mg (3.6 to 13.6 mg), respectively (see section 4.2).
4. 2).
Sirolimus was not mutagenic in the in vitro bacterial reverse mutation assays, the Chinese hamster ovary cell chromosomal aberration assay, the mouse lymphoma cell forward mutation assay, or the in vivo mouse micronucleus assay.
Sirolimusul nu s- a dovedit mutagenic in vitro, în testul mutaţiei bacteriene inverse, în testul aberaţiei cromozomiale pe celulele ovariene de hamster chinezesc, în testul mutaţiei progresive pe celule de limfom de şoarece sau in vivo în testul micronucleilor de şoarece.