natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Other treated fungal infections (with often partial or complete response) included isolated cases of Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. including P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis and Trichosporon spp. including T. beigelii infections.
Alte infecţii fungice tratate (frecvent cu răspuns parţial sau complet) au inclus cazuri izolate de Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluzând P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis şi Trichosporon spp., incluzând infecţii cu T. beigelii.
In vitro activity against clinical isolates has been observed for Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, with most strains being inhibited by concentrations of voriconazole in the range 0.05 to 2µg/ ml.
Activitatea in vitro faţă de cazuri clinice izolate a fost observată în cazul Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, majoritatea tulpinilor fiind inhibate de voriconazol în concentraţii de 0, 05- 2 μg/ ml.
15 In vitro activity against the following pathogens has been shown, but the clinical significance is unknown:
16 Faţă de următorii agenţi patogeni a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu semnificaţie clinică necunoscută:
Curvularia spp. and Sporothrix spp.
Curvularia spp. şi Sporothrix spp.
Clinical isolates with decreased susceptibility to voriconazole have been identified.
Au fost identificate izolate clinice cu sensibilitate redusă la voriconazol.
However, elevated minimum inhibitory concentrations did not always correlate with clinical failure and clinical success has been observed in patients infected with organisms resistant to other azoles.
Totuşi, valorile crescute ale concentraţiilor minime inhibitorii nu au fost totdeauna corelate cu eşecul clinic, iar la pacienţii cu microorganisme rezistente la alţi azoli a fost constatată eficacitatea clinică.
Correlation of in vitro activity with clinical outcome is difficult owing to the complexity of the patients studied in clinical trials; breakpoints for voriconazole remain to be established.
Datorită complexităţii populaţiei studiate, este dificil să se facă o corelaţie între activitatea in vitro şi rezultatele clinice; limitele eficacităţii voriconazolului urmează să fie stabilite.
Clinical Experience Successful outcome in this section is defined as complete or partial response.
Succesul terapeutic este considerat în continuare ca răspuns complet sau parţial.
The efficacy and survival benefit of voriconazole versus conventional amphotericin B in the primary treatment of acute invasive aspergillosis was demonstrated in an open, randomised, multicentre study in 277 immunocompromised patients treated for 12 weeks.
Eficacitatea şi rata de supravieţuire în cazul voriconazolului faţă de cele ale amfotericinei B convenţionale, utilizate în tratamentul primar al aspergilozei acute invazive, au fost demonstrate într- un studiu deschis, randomizat, multicentric, cu 277 pacienţi imunocompromişi trataţi timp de 12 săptămâni.
A satisfactory global response (complete or partial resolution of all attributable symptoms signs, radiographic/ bronchoscopic abnormalities present at baseline) was seen in 53% of voriconazole-treated patients compared to 31% of patients treated with comparator.
Un răspuns global satisfăcător (rezoluţie completă sau parţială a tuturor semnelor şi simptomelor, anomaliilor radiografice/ bronhoscopice prezente iniţial) a fost observat la 53% din pacienţii trataţi cu voriconazol, faţă de 31% dintre pacienţii trataţi cu o medicaţie de comparaţie.
The 84-day survival rate for voriconazole was statistically significantly higher than that for the comparator and a clinically and statistically significant benefit was shown in favour of voriconazole for both time to death and time to discontinuation due to toxicity.
Rata de supravieţuire de 84 zile în cazul voriconazolului a fost semnificativ statistic mai mare în cazul voriconazolului, faţă de comparator, iar în cazul timpului până la deces şi timpului până la întreruperea tratamentului datorită toxicităţii medicamentoase s- a înregistrat un beneficiu clinic şi statistic semnificativ în cazul voriconazolului.
This study confirmed findings from an earlier, prospectively designed study where there was a positive outcome in subjects with risk factors for a poor prognosis, including graft versus host disease, and, in particular, cerebral infections (normally associated with almost 100% mortality).
Acest studiu a confirmat rezultatele unui studiu prospectiv anterior, cu rezultate pozitive la subiecţii cu risc crescut pentru un prognostic nefavorabil, inclusiv boala de rejet de grefă şi, în particular, infecţiile cerebrale (de obicei, asociate cu o mortalitate de aproape 100%).
Candidaemia in non-neutropenic patients The efficacy of voriconazole compared to the regimen of amphotericin B followed by fluconazole in the primary treatment of candidaemia was demonstrated in an open, comparative study.
Candidemia la pacienţi non- neutropenici Într- un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu un regim cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul primar al candidemiei.
Three hundred and seventy non-neutropenic patients (above 12 years of age) with documented candidaemia were included in the study, of whom 248 were treated with voriconazole.
În studiu au fost incluşi 370 pacienţi non- neutropenici (cu vârste peste 12 ani) şi candidemie confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol.
In the primary analysis, successful response as assessed by a Data Review Committee (DRC) blinded to study medication was defined as resolution/ improvement in all clinical signs and symptoms of infection with eradication of Candida from blood and infected deep tissue sites at 12 weeks after the end of therapy (EOT).
În analiza primară, succesul terapeutic, conform unui comitet de evaluare a datelor (care nu a fost informat cu privire la medicamentele investigate), a fost definit ca rezoluţia/ ameliorarea tuturor semnelor şi simptomelor clinice de infecţie, cu eradicarea candidemiei şi a infecţiei cu Candida din ţesuturile profunde, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.
In a secondary analysis, which utilised DRC assessments at the latest evaluable time point (EOT, or 2, 6, or 12 weeks after EOT) voriconazole and the regimen of amphotericin B followed by fluconazole had successful response rates of 65% and 71%, respectively.
În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus, la diferite momente faţă de terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea
The Investigator’ s assessment of successful outcome at each of these time points is shown in the following table.
17 acestuia) voriconazolul şi regimul cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol, ratele succesului terapeutic au fost de 65% şi, respectiv, 71%.
16 Timepoint _
Momentul
EOT 2 weeks after EOT
La terminarea tratamentului La 2 săptămâni de la terminarea tratamentului
Serious refractory Candida infections The study comprised 55 patients with serious refractory systemic Candida infections (including candidaemia, disseminated and other invasive candidiasis) where prior antifungal treatment, particularly with fluconazole, had been ineffective.
Infecţii severe refractare cu Candida Studiul a cuprins 55 pacienţi cu infecţii severe refractare cu Candida (inclusiv candidemie, candidoză sistemică şi alte forme invazive), la care tratamentele antifungice iniţiale, în mod particular cu fluconazol, nu au dat rezultate.
In fluconazole-resistant non albicans species, a successful outcome was seen in 3/ 3 C. krusei (complete responses) and 6/ 8 C. glabrata (5 complete, 1 partial response) infections.
În cazul speciilor non- albicans rezistente la fluconazol, rezultate pozitive au fost obţinute pentru infecţiile cu C. krusei – 3/ 3 (răspuns complet) şi C. glabrata – 6/ 8 (5 răspunsuri complete şi 1 răspuns parţial).
Successful response to voriconazole therapy was seen in 16 (6 complete, 10 partial responses) of 28 patients with S. apiospermum and in 2 (both partial responses) of 7 patients with S. prolificans infection.
S- au înregistrat răspunsuri pozitive cu voriconazol la 16 din 28 de pacienţi infectaţi cu S. apiospermum (6 răspunsuri complete şi 10 răspunsuri parţiale) şi la 2 din 7 pacienţi infectaţi cu S. prolificans (ambele răspunsuri parţiale).
Seven (3 complete, 4 partial responses) of 17 patients were successfully treated with voriconazole.
7 din 17 pacienţi (3 răspunsuri complete, 4 răspunsuri parţiale) au fost trataţi cu succes cu voriconazol.
Four additional patients with fusariosis had an infection caused by several organisms; two of them had a successful outcome.
Alţi 4 pacienţi cu fusarioză au avut infecţii produse de mai multe microorganisme; 2 din aceştia au fost trataţi cu succes.
Duration of treatment In clinical trials, 561 patients received voriconazole therapy for greater than 12 weeks, with 136 patients receiving voriconazole for over 6 months.
Durata tratamentului În cadrul studiilor clinice, 561 pacienţi au fost trataţi cu voriconazol pentru mai mult de 12 săptămâni, 136 de pacienţi primind voriconazol timp de peste 6 luni.
Experience in paediatric patients Sixty one paediatric patients aged 9 months up to 15 years who had definite or probable invasive fungal infections, were treated with voriconazole.
Experienţa în pediatrie 61 pacienţi cu vârste cuprinse între 9 luni şi 15 ani, cu infecţii fungice diseminate, confirmate sau suspecte, au fost trataţi cu voriconazol.
This population included 34 patients 2 to < 12 years old and 20 patients 12-15 years of age.
Această populaţie a inclus 34 de pacienţi cu vârste între 2 şi < 12 ani şi 20 de pacienţi cu vârste cuprinse între 12 şi 15 ani.
The majority (57/ 61) had failed previous antifungal therapies.
Majoritatea (57/ 61) a fost tratată anterior cu alte antifungice, dar fără rezultate.
Therapeutic studies included 5 patients aged 12-15 years, the remaining patients received voriconazole in the compassionate use programmes.
Studiile terapeutice au inclus 5 pacienţi cu vârste între 12 şi 15 ani, ceilalţi pacienţi beneficiind de tratament cu voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes).
Underlying diseases in these patients included haematological malignancies and aplastic anaemia (27 patients) and chronic granulomatous disease (14 patients).
Bolile asociate ale acestor pacienţi au inclus afecţiuni hematologice maligne şi
The most commonly treated fungal infection was aspergillosis (43/ 61; 70%).
Majoritatea infecţiilor fungice tratate au fost aspergiloze (43/ 61; 70%).
Clinical Studies Examining QT Interval A placebo-controlled, randomized, single-dose, crossover study to evaluate the effect on the QT interval of healthy volunteers was conducted with three oral doses of voriconazole and ketoconazole.
Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QT A fost realizat la voluntari sănătoşi un studiu clinic cu trei doze orale de voriconazol şi ketoconazol, randomizat, încrucişat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea efectului asupra intervalului QT.
The placebo-adjusted mean maximum increases in QTc from baseline after 800, 1200 and 1600 mg of voriconazole were 5.1, 4.8, and 8.2 msec, respectively and 7.0 msec for ketoconazole 800 mg.
Creşterile medii ale valorilor maxime ale QTc faţă de valoarea de bază, ajustate în funcţie de placebo, după doze de voriconazol de 800 mg, 1200 mg şi 1600 mg, au fost de 5, 1 msec, 4, 8 msec, 8, 2 msec şi, respectiv, 7 msec, corespunzător dozei de ketoconazol de 800 mg.
No 17 subject in any group had an increase in QTc of ≥ 60 msec from baseline.
Niciun subiect nu a prezentat o creştere a QTc > 60 msec faţă de valoarea de bază.
General pharmacokinetic characteristics The pharmacokinetics of voriconazole have been characterised in healthy subjects, special populations and patients.
Caracteristici farmacocinetice generale Farmacocinetica voriconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, categorii speciale de populaţie şi la pacienţi.
During oral administration of 200 mg or 300 mg twice daily for 14 days in patients at risk of aspergillosis (mainly patients with malignant neoplasms of lymphatic or haematopoietic tissue), the observed pharmacokinetic characteristics of rapid and consistent absorption, accumulation and non- linear pharmacokinetics were in agreement with those observed in healthy subjects.
În cursul administrării orale a 200 mg sau 300 mg, de două ori pe zi, timp de 14 zile, la pacienţi cu risc de aspergiloză (îndeosebi pacienţi cu afecţiuni limfatice sau hematopoietice maligne), caracteristicile farmacocinetice observate în cazul absorbţiei rapide şi constante, acumulării şi farmacocineticii nelineare au fost concordante în ceea ce priveşte viteza şi amplitudinea cu cele observate la subiecţii sănătoşi.
It is estimated that, on average, increasing the oral dose from 200 mg twice daily to 300 mg twice daily leads to a 2.5-fold increase in exposure (AUCτ).
Se estimează că, în medie, creşterea dozei orale de la 200 mg de două ori pe zi la 300 mg de două ori pe zi duce la creşterea expunerii (ASCτ) de 2, 5 ori.
Without the loading dose, accumulation occurs during twice daily multiple dosing with steady- state plasma voriconazole concentrations being achieved by day 6 in the majority of subjects.
În lipsa dozei de încărcare, după administrarea de doze multiple de două ori pe zi, se produce acumulare, concentraţiile plasmatice constante ale voriconazolului fiind atinse din ziua a 6- a la majoritatea subiecţilor.
Absorption Voriconazole is rapidly and almost completely absorbed following oral administration, with maximum plasma concentrations (Cmax) achieved 1-2 hours after dosing.
Absorbţie Voriconazolul este absorbit rapid şi aproape complet în urma administrării orale, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) fiind atinse la 1- 2 ore de la administrare.
When multiple doses of voriconazole are administered with high fat meals, Cmax and AUCτ are reduced by 34% and 24%, respectively.
La administrarea de doze multiple de voriconazol în timpul meselor bogate în grăsimi, Cmax şi ASCτ se reduc cu 34%, respectiv cu 24%.
The absorption of voriconazole is not affected by changes in gastric pH.
Absorbţia voriconazolului nu este influenţată de modificarea pH- ului gastric.
Distribution The volume of distribution at steady state for voriconazole is estimated to be 4.6 l/ kg, suggesting extensive distribution into tissues.
Distribuţie Volumul de distribuţie al voriconazolului în faza de platou este estimat la 4, 6 l/ kg, sugerând distribuţia largă în ţesuturi.
Cerebrospinal fluid samples from eight patients in a compassionate programme showed detectable voriconazole concentrations in all patients.
Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr- un program de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate programme) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi aceşti pacienţi.
Metabolism In vitro studies showed that voriconazole is metabolised by the hepatic cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4.
Metabolism Studiile in vitro au demonstrat că voriconazolul este metabolizat de izoenzimele CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4 ale citocromului hepatic P450.
For Caucasians and Blacks the prevalence of poor metabolisers is 35%.
De exemplu, se presupune că 15- 20% din populaţia asiatică sunt metabolizatori lenţi.
Studies conducted in Caucasian and Japanese healthy subjects have shown that poor metabolisers have, on average, 4-fold higher voriconazole exposure (AUCτ) than their homozygous extensive metaboliser counterparts.
Studiile realizate pe populaţia sănătoasă caucaziană şi japoneză au arătat că indivizii metabolizatori lenţi prezintă în medie, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 4 ori mai mare
Subjects who are heterozygous extensive metabolisers have on average 2- fold higher voriconazole exposure than their homozygous extensive metaboliser counterparts.
Heterozigoţii metabolizatori rapizi au, în general, o expunere (ASCτ) la voriconazol de 2 ori mai mare decât în cazul homozigoţilor metabolizatori rapizi.
The major metabolite of voriconazole is the N-oxide, which accounts for 72% of the circulating radiolabelled metabolites in plasma.
Metabolitul principal al voriconazolului este N- oxidul, care reprezintă 72% din metaboliţii plasmatici radiomarcaţi.
Excretion Voriconazole is eliminated via hepatic metabolism with less than 2% of the dose excreted unchanged in the urine.
Excreţie Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.
18 is recovered in the urine after multiple intravenous dosing and 83% in the urine after multiple oral dosing.
După administrarea de voriconazol radiomarcat, aproximativ 80% din radioactivitate se regăseşte în urină după administrarea intravenoasă de doze multiple şi 83% în urină după administrarea orală de doze multiple.
The majority (> 94%) of the total radioactivity is excreted in the first 96 hours after both oral and intravenous dosing.
Majoritatea radioactivităţii totale (> 94%) este excretată în primele 96 de ore de la administrarea orală sau intravenoasă.
The terminal half-life of voriconazole depends on dose and is approximately 6 hours at 200 mg (orally).
Timpul terminal de înjumătăţire plasmatică a voriconazolului depinde de doză şi este de aproximativ 6 ore pentru doza orală de 200 mg.
Because of non-linear pharmacokinetics, the terminal half-life is not useful in the prediction of the accumulation or elimination of voriconazole.
Din cauza farmacocineticii nelineare, timpul terminal de înjumătăţire plasmatică nu este util în aprecierea acumulării sau a eliminării voriconazolului.
Pharmacokinetic-Pharmacodynamic relationships In 10 therapeutic studies, the median for the average and maximum plasma concentrations in individual subjects across the studies was 2425 ng/ ml (inter-quartile range 1193 to 4380 ng/ ml) and 3742 ng/ ml (inter-quartile range 2027 to 6302 ng/ ml), respectively.
Relaţii farmacocinetică – farmacodinamie În cadrul a 10 studii terapeutice, media concentraţiilor plasmatice medii şi maxime la subiecţi a fost de 2425 ng/ ml (interval intercuartil 1193- 4380 ng/ ml), respectiv 3742 ng/ ml (interval intercuartil 2027- 6302 ng/ ml).
A positive association between mean, maximum or minimum plasma voriconazole concentration and efficacy in therapeutic studies was not found.
Aceste studii nu au relevat posibilitatea unei asocieri pozitive între concentraţia plasmatică medie, maximă sau minimă şi eficacitatea voriconazolului.
Pharmacokinetic-Pharmacodynamic analyses of clinical trial data identified positive associations between plasma voriconazole concentrations and both liver function test abnormalities and visual disturbances.
Analize farmacocinetice- farmacodinamice în cadrul studiilor clinice au relevat asocieri pozitive între concentraţiile plasmatice de voriconazol, pe de o parte, şi tulburările hepatice funcţionale şi cele de vedere, pe de altă parte.
Pharmacokinetics in special patient groups Gender In an oral multiple dose study, Cmax and AUCτ for healthy young females were 83% and 113% higher, respectively, than in healthy young males (18-45 years).
Sex Într- un studiu cu doze orale multiple, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu 83%, respectiv cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18- 45 ani).
In the same study, no significant differences in Cmax and AUCτ were observed between healthy elderly males and healthy elderly females (≥ 65 years).
În acelaşi studiu, nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între bărbaţii vârstnici sănătoşi şi femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani).
Elderly In an oral multiple dose study Cmax and AUCτ in healthy elderly males (≥ 65 years) were 61% and 86% higher, respectively, than in healthy young males (18-45 years).
Vârstnici Într- un studiu cu doze orale multiple Cmax şi ASCτ la bărbaţii vârstnici sănătoşi (> 65 ani) au fost cu 61%, respectiv cu 86% mai mari decât la bărbaţii tineri sănătoşi (18- 45 ani).
No significant differences in Cmax and AUCτ were observed between healthy elderly females (≥ 65 years) and healthy young females (18- 45 years).
Nu au fost observate diferenţe semnificative în ceea ce priveşte Cmax şi ASCτ între femeile vârstnice sănătoase (> 65 ani) şi femeile tinere sănătoase (18- 45 ani).
The safety profile of voriconazole in young and elderly patients was similar and, therefore, no dosage adjustment is necessary for the elderly (see section 4.2).
4. 2).
Paediatric The recommended oral dose in paediatrics is based on a population pharmacokinetic analysis of data obtained from 47 immunocompromised paediatric patients aged 2 to < 12 years old who were evaluated in a pharmacokinetic study examining multiple oral suspension doses of 4 and 6 mg/ kg twice daily.
20 Copii Doza recomandată la copii a fost stabilită pe baza datelor din analiza farmacocineticii populaţionale, la 47 copii imunocompromişi, cu vârste între 2 şi < 12 ani, la care farmacocinetica a fost evaluată într - un studiu utilizând doze multiple de suspensie orală de 4 şi 6 / mg/ kg administrate de două ori pe zi.
A comparison of the paediatric and adult population pharmacokinetic data indicated that in order to obtain comparable exposures to those obtained in adults following a maintenance dose of 200 mg twice daily, 200 mg of oral suspension twice daily is required in paediatric patients, independent of body weight.
Din compararea datelor de farmacocinetică la copii cu cele de la adulţi, a rezultat că, pentru a obţine expuneri similare cu cele de la adulţi în cazul dozei de întreţinere de 200 mg de două ori pe zi, la copii este necesară o doză de suspensie orală de 200 mg de două ori pe zi, indiferent de greutatea corporală.
In paediatric patients there is a general trend towards low bioavailability at lower body weights and high bioavailability at higher body weights (approaching the extent demonstrated in adults).
La copii, biodisponibilitatea tinde, în general, să fie mică în cazul greutătii corporale mai mici şi să fie mare în cazul greutăţii corporale mai mari (apropiindu- se de nivelul observat la adulţi).
Based on the population pharmacokinetic analysis, no dosage adjustment according to age or weight is warranted in patients aged 2 to < 12 years old at the 200 mg b. i. d. oral suspension dosing regimen.
Conform analizei farmacocineticii populaţionale, nu este necesară nicio ajustare a dozelor în funcţie de vârstă şi greutate la pacienţi cu vârste între 2 şi < 12 ani, la doze de soluţie orală de 200 mg de două ori pe zi.
A loading dose is not indicated in paediatric patients.
La copii, nu este necesară nicio doză de încărcare.
19 Renal impairment In an oral single dose (200 mg) study in subjects with normal renal function and mild (creatinine clearance 41-60 ml/ min) to severe (creatinine clearance < 20 ml/ min) renal impairment, the pharmacokinetics of voriconazole were not significantly affected by renal impairment.
Insuficienţă renală Într- un studiu cu doze orale unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă renală uşoară (clearance- ul creatininei de 41- 60 ml/ min) până la severă (clearance- ul creatininei < 20 ml/ min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost influenţată semnificativ de insuficienţa renală.
The plasma protein binding of voriconazole was similar in subjects with different degrees of renal impairment.
Legarea voriconazolului de proteinele plasmatice a fost similară la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă renală.