natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Based on physicochemical properties and the high degree of protein binding, bosentan is not expected to be removed from the circulation by dialysis to any significant extent (see section 4.2).
4. 2).
A 2-year carcinogenicity study in mice showed an increased combined incidence of hepatocellular adenomas and carcinomas in males, but not in females, at plasma concentrations about 2 to 4 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
Într- un studiu de carcinogenitate cu durata de 2 ani s- a evidenţiat la şoarecii masculi o incidenţă crescută asociată adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, dar nu şi la femele, în cazul unor concentraţii plasmatice de aproximativ 2- 4 ori mai mari decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor terapeutice.
In rats, oral administration of bosentan for 2 years produced a small, significant increase in the combined incidence of thyroid follicular cell adenomas and carcinomas in males, but not in females, at plasma concentrations about 9 to 14 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
La şobolani, administrarea orală de bosentan, timp de 2 ani, a determinat la şobolanii masculi o creştere mică dar semnificativă a incidenţei asociate adenoamelor şi carcinoamelor cu celule foliculare tiroidiene, dar nu şi la femele, în cazul unor concentraţii plasmatice de aproximativ 9- 14 ori mai mari decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor terapeutice.
There was evidence for a mild thyroid hormonal imbalance induced by bosentan in rats.
La şobolani, au existat dovezi ale unui uşor dezechilibru hormonal tiroidian indus de către bosentan.
However, there was no evidence of bosentan affecting thyroid function (thyroxine, TSH) in humans.
Cu toate acestea, nu au existat dovezi conform cărora bosentanul ar afecta funcţia tiroidiană (determinări ale tiroxinei şi ale TSH - ului) la om.
Bosentan has been shown to be teratogenic in rats at plasma levels higher than 1.5 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
La şobolani, s- a dovedit că bosentanul este teratogen în cazul unor concentraţii plasmatice mai mari de 1, 5 ori decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor terapeutice.
The similarities of the pattern of malformations observed with other ET receptor antagonists and in ET knock-out mice indicate a class effect.
Similitudinile dintre tipurile malformaţiilor observate în cazul utilizării altor antagonişti ai receptorilor ET şi la şoarecii cărora li s- au inactivat genele responsabile pentru sinteza ET indică posibilitatea ca acestea să fie un efect de clasă.
Appropriate precautions must be taken for women of child-bearing potential (see sections 4.3, 4.4, 4.6).
4. 3, 4. 4 şi 4. 6).
In fertility studies in male and female rats at plasma concentrations 21 and 43 times, respectively, the expected therapeutic level in humans, no effects on sperm count, motility and viability, or on mating performance or fertility were observed, nor was there any adverse effect on the development of the pre-implantation embryo or on implantation.
În studiile de fertilitate efectuate la şobolanii masculi şi femele, la concentraţii plasmatice mai mari de 21 şi, respectiv, 43 ori decât cele obţinute la om în cazul utilizării dozelor terapeutice nu s- au observat efecte asupra numărului de spermatozoizi, asupra motilităţii şi viabilităţii acestora, sau asupra numărului de naşteri sau a fertilităţii şi nici asupra embrionului înainte de nidare sau asupra nidării.
Maize starch Pregelatinised starch Sodium starch glycollate Povidone Glycerol dibehenate Magnesium stearate
Nucleul comprimatului Amidon de porumb Amidon pregelatinizat Amidonglicolat de sodiu Povidonă Dibehenat de gliceril Stearat de magneziu
Hypromellose Glycerol triacetate Talc Titanium dioxide (E171) Iron oxide yellow (E172) Iron oxide red (E172) Ethylcellulose
Filmul comprimatului Hipromeloză Triacetină Talc Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Oxid roşu de fer (E172) Etilceluloză
18 Do not store above 30°C.
A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.
PVC/PE/PVDC/aluminium-blisters containing 14 film-coated tablets.
Blistere din PVC/ PE/ PVDC/ aluminiu a câte 14 comprimate filmate.
Actelion Registration Ltd BSI Building 13th Floor 389 Chiswick High Road London W4 4AL United Kingdom
Actelion Registration Ltd BSI Building 13th Floor 389 Chiswick High Road London W4 4AL Marea Britanie
Date of first authorisation:15 May 2002
15 mai 2002
Date of renewal:
Data reînnoirii autorizaţiei:
15 May 2007
15 mai 2007
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
Informaţii detaliate privind acest produs medicamentos sunt disponibile pe website- ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http: // www. emea. europa. eu /.
Orange-white, oval, biconvex, film-coated tablets, embossed with “125” on one side.
Comprimate filmate de culoare alb- portocalie, ovale, biconvexe, gravate cu,, 125 ” pe o parte.
Efficacy has been shown in: • Primary (idiopathic and familial) PAH • PAH secondary to scleroderma without significant interstitial pulmonary disease • PAH associated with congenital systemic-to-pulmonary shunts and Eisenmenger’s physiology
Eficacitatea a fost demonstrată în: • HAP primară (idiopatică şi familială) • HAP secundară sclerodermiei, fără boală pulmonară interstiţială semnificativă • HAP asociată unei cardiopatii congenitale cu şunt sistemico- pulmonar (stânga – dreapta) la care s- a dezvoltat sindrom Eisenmenger.
Pulmonary arterial hypertension.
Hipertensiunea arterială pulmonară.
In the case of clinical deterioration (e.g., decrease in 6-minute walk test distance by at least 10% compared with pre-treatment measurement) despite Tracleer treatment for at least 8 weeks (target dose for at least 4 weeks), alternative therapies should be considered.
În cazul deteriorării clinice (de exemplu: scăderea cu cel puţin 10% a distanţei parcurse în cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute comparativ cu determinarea efectuată înainte de tratament) în ciuda tratamentului cu Tracleer timp de cel puţin 8 săptămâni (din care 4 săptămâni cu doza ţintă), trebuie avute în vedere alte tratamente alternative.
A careful risk/benefit assessment should be made, taking into consideration that the liver toxicity is dose dependent (see sections 4.4 and 5.1).
Trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului risc/ beneficiu, luând în considerare că toxicitatea hepatică este dependentă de doza administrată (vezi pct.
20 Discontinuation of treatment
4. 4 şi 5. 1).
Systemic sclerosis with ongoing digital ulcer disease
22 Scleroza sistemică cu ulcere digitale evolutive
The patient’s response to treatment and need for continued therapy should be re-evaluated on a regular basis.
Răspunsul pacientului la tratament şi necesitatea continuării tratamentului trebuie re- evaluate în mod periodic.
A careful risk/benefit assessment should be made, taking into consideration the liver toxicity of bosentan (see sections 4.4 and 4.8).
4. 4 şi 4. 8).
No dose adjustment is needed in patients with mild hepatic impairment (i.e., Child-Pugh class A) (see section 5.2).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (adică, clasa A Child - Pugh) (vezi pct.
This study was primarily designed to assess pharmacokinetics in children.
23 Acest studiu a fost proiectat, în primul rând, pentru evaluarea parametrilor farmacocinetici la copii.
21 sub-optimal effect on pulmonary vasculature.
5. 2) acesata putând asigura un efect sub cel considerat optim, asupra vascularizaţiei pulmonare.
However the safety of higher doses has not been established in children.
Cu toate acestea nu s- a stabilit profilul de siguranţă al administrării dozelor mai mari la copii.
There is no experience in children below 3 years.
Nu există experienţă privind utilizarea la copiii cu vârsta sub 3 ani.
- Systemic sclerosis with ongoing digital ulcer disease:
Scleroza sistemică cu ulcere digitale evolutive:
• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients • Child-Pugh Class B or C, i.e., moderate to severe hepatic impairment (see section 5.2) • Baseline values of liver aminotransferases, i.e., aspartate aminotransferases (AST) and/or alanine aminotransferases (ALT), greater than 3 times the upper limit of normal (see section 4.4) • Concomitant use of cyclosporine A (see section 4.5) • Pregnancy • Women of childbearing potential who are not using reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.5 and 4.6)
4. 4, 4. 5 şi 4. 6)
Transfer to a therapy that is recommended at the severe stage of the disease (e.g., epoprostenol) should be considered if the clinical condition deteriorates (see section 4.2).
4. 2).
The benefit/risk balance of bosentan has not been established in patients with WHO class I functional status of pulmonary arterial hypertension.
Nu s- a stabilit raportul risc/ beneficiu al administrării bosentanului la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară aflaţi în clasa funcţională I OMS.
Elevations in liver aminotransferases, i.e., aspartate and alanine aminotransferases (AST and/or ALT), associated with bosentan are dose dependent.
Creşterile valorilor concentraţiilor aminotransferazelor hepatice, adică aspartat şi alanin aminotransferazele (AST şi/ sau ALT), asociate administrării bosentanului, sunt dependente de doza administrată.
The se increases may be partly due to competitive inhibition of the elimination of bile salts from hepatocytes but other mechanisms, which have not been clearly established, are probably also involved in the occurrence of liver dysfunction.
Aceste creşteri se pot atribui parţial inhibării competitive a sărurilor biliare la nivelul hepatocitelor dar alte mecanisme, care nu au fost stabilite cu certitudine, sunt probabil, de asemenea, implicate în apariţia insuficienţei hepatice.
Liver dysfunction risk may also be increased when medicinal products that are inhibitors of the bile salt export pump (BSEP), e.g., rifampicin, glibenclamide and cyclosporine A (see sections 4.3 and 4.5), are co- administered with bosentan, but limited data are available.
Riscul de apariţie a insuficienţei hepatice poate fi, de asemenea, crescut când se administrează, în asociere cu bosentan, medicamente care sunt inhibitori ai pompei de export a
Recommendations in case of ALT/AST elevations
Recomandări în cazul creşterilor valorilor ALT/ AST
22 ALT/AST levels > 3 and ≤ 5 × ULN
Valorile ALT/ AST > 3 şi ≤ 5 x LSVN
In case of associated clinical symptoms of liver injury, i.e., nausea, vomiting, fever, abdominal pain, jaundice, unusual lethargy or fatigue, flu-like syndrome (arthralgia, myalgia, fever), treatment must be stopped and re-introduction of Tracleer is not to be considered.
În cazul asocierii simptomelor clinice de lezare hepatică, adică greaţă, vărsături, febră, durere abdominală, icter, letargie sau fatigabilitate neobişnuită, sindrom asemănător gripei (artralgii, mialgii, febră), tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie avută în vedere reluarea administrării Tracleer.
In placebo-controlled studies, bosentan-related decreases in haemoglobin concentration were not progressive, and stabilised after the first 4–12 weeks of treatment.
În cadrul studiilor controlate cu placebo, scăderile concentraţiei de hemoglobină asociate administrării bosentanului nu au fost progresive şi s- au stabilizat după primele 4- 12 săptămâni de tratament.
Before the initiation of Tracleer treatment in women of child-bearing potential, the absence of pregnancy should be checked, appropriate advice on reliable methods of contraception provided, and reliable contraception initiated.
25 Înainte de începerea tratamentului cu Tracleer la femeile aflate în perioada fertilă, trebuie confirmată absenţa sarcinii, trebuie oferite îndrumări adecvate cu privire la metodele contraceptive eficace şi trebuie iniţiată utilizarea unei metode contraceptive eficace.
23 Pulmonary veno-occlusive disease
Boală pulmonară veno- ocluzivă
However, 1,611 patients (804 Tracleer- and 807 placebo-treated patients) with severe chronic heart failure (CHF) were treated for a mean duration of 1.5 years in a placebo- controlled study (study AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]).
Cu toate acestea, în cadrul unui studiu controlat cu placebo (studiul AC- 052- 301/ 301 [ENABLE 1 & 2]) s- a administrat tratament cu o durată medie de 1, 5 ani la 1611 pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică (ICCr) severă (la 804 pacienţi s- a administrat Tracleer, iar la 807 pacienţi s- a administrat placebo).
Consequently, it is recommended that patients be monitored for signs of fluid retention (e.g., weight gain), especially if they concomitantly suffer from severe systolic dysfunction.
De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie monitorizaţi pentru observarea semnelor de retenţie lichidiană (de exemplu: creşterea în greutate), în special dacă suferă concomitent de insuficienţă sistolică severă.
Concomitant use with other medicinal products
26 Utilizarea concomitentă a altor medicamente
The possibility 24 of altered efficacy of medicinal products metabolised by these isoenzymes should be considered.
Trebuie avută în vedere posibilitatea de modificare a eficacităţii medicamentelor metabolizate de către aceste izoenzime.
Therefore, hormone- based contraceptives alone, regardless of the route of administration (i.e. oral, injectable, transdermal, and implantable forms), are not considered as reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.6).
4. 4, 4. 6).
Concomitant Tracleer may reduce the plasma concentrations of tacrolimus and sirolimus.
27 determina scăderea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi sirolimus.
Simvastatin: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of simvastatin (a CYP3A4 substrate), and its active β-hydroxy acid metabolite by 34% 25 and 46%, respectively.
Simvastatină: administrarea asociată a Tracleer în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile, a determinat scăderea concentraţiei plasmatice de simvastatină (substrat CYP3A4) şi a metabolitului său activ, β- hidroxi acid cu 34% şi, respectiv, 46%.
Rifampicin: co-administration in 9 healthy subjects of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days and rifampicin, a potent inducer of CYP2C9 and CYP3 A4, decreased the plasma concentrations of bosentan by 58%, and this decrease could achieve almost 90% in an individual case.
Rifampicină: administrarea asociată a Tracleer în doză de 125 mg de două ori pe zi şi a rifampicinei, un inhibitor potent al CYP2C9 şi CYP3A4, timp de 7 zile, la 9 voluntari sănătoşi a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice de bosentan cu 58%, dar această scădere poate să fie şi de
Data on other CYP3 A4 inducers, e.g. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin and St John's wort are lacking, but their concomitant administration is expected to lead to reduced systemic exposure to bosentan.
Nu sunt disponibile date referitoare la interacţiunile cu alţi inductori ai CYP3A4, de exemplu: carbamazepina, fenobarbitalul, fenitoina şi sunătoarea, dar este de aşteptat ca administrarea concomitentă a acestora să determine o scădere a expunerii sistemice la bosentan.
The re are minimal data on the use of Tracleer in pregnant women.
Există puţine date referitoare la utilizarea Tracleer la femeile gravide.
26 Use during lactation
Utilizarea în timpul alăptării
In tegrated findings from placebo-controlled trials
Constatări integrate din studiile controlate cu placebo
The foreseen duration of treatment ranged from 2 weeks to 6 months.
29 Durata prevăzută a tratamentului a fost cuprinsă între 2 săptămâni şi 6 luni.
Placebo-controlled trials in primary (idiopathic/familial) PAH and PAH associated with connective tissue diseases
Studiile controlate cu placebo în HAP primară (idiopatică/ familială) şi HAP asociată cu tulburări ale ţesutului conjunctiv
Tracleer (all) N = 258
Tracleer (toţil) N = 258
The table below shows the adverse drug reactions that occurred in ≥ 3% of patients treated with Tracleer (125 mg twice daily) in the two pivotal placebo-controlled trials in digital ulcers, and which were more frequent in Tracleer-treated patients:
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse determinate de medicament care au apărut la ≥3% dintre pacienţii cărora li s- a administrat Tracleer (125 mg de două ori pe zi) în cadrul a două studii pivotale, controlate faţă de placebo, efectuate pentru ulcerele digitale, şi care au apărut mai frecvent la pacienţii trataţi cu Tracleer:
In the two studies in patients with digital ulcers the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 11.3% in bosentan-treated patients (N = 168) compared with 0.8% in placebo-treated patients (N = 1 29).
În cadrul a două studii pe pacienţi cu ulcere digitale, incidenţa valorilor ridicate ale aminotransferazelor hepatice (> 3 × LSVN) a fost de 11, 3% la pacienţii trataţi cu bosentan (N = 168) comparativ cu 0, 8% la pacienţii trataţi cu placebo (N = 129).
29 Haemoglobin
32 Hemoglobinemie
In the two studies in patients with digital ulcers, clinically relevant decreases in haemoglobin (decrease from baseline resulting in haemoglobin values < 10 g/dL) were observed in 4.2% of bosentan-treated patients (N = 167), compared with 3.1% of placebo-treated patients (N = 129).
În cadrul a două studii efectuate la pacienţi cu ulcere digitale, scăderile hemoglobinemiei relevante din punct de vedere clinic (scăderi faţă de valorile iniţiale care au condus la valori ale hemoglobinei < 10 g/ dl) au fost observate la 4, 2% dintre pacienţii trataţi cu bosentan (N = 167), comparativ cu 3, 1% la pacienţii trataţi cu placebo (N = 129).
31 250 mg twice daily were not statistically significant but there was a trend towards improved exercise capacity in the group treated with 250 mg twice daily.
Diferenţele dintre cele 2 grupuri la care s- a administrat doza de 125 mg de două ori pe zi şi doza de 250 mg de două ori pe zi nu au fost semnificative statistic dar a existat o tendinţă de ameliorare a capacităţii de efort în cazul grupului la care s- a administrat doza de 250 mg de două ori pe zi.
In a randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trial (AC-052-364; EARLY),185 PAH patients in WHO functional class II (mean baseline 6-minute walk distance of 435 metres) received bosentan 62.5 mg b.i.d. for 4 weeks followed by 125 mg b.i.d.
Într- un studiu dublu- orb, multicentric, controlat cu placebo (AC- 052- 364; EARLY), la 185 pacienţi cu HAP clasa funcţională II OMS (distanţa medie iniţială parcursă în cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute – 435 metri) s- a administrat bosentan 62, 5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, urmat de 125 mg de două ori pe zi (n = 93) sau placebo (n = 92) timp de 6 luni.
The co-primary endpoints were percentage change from baseline in PVR and change from baseline in 6-minute walk distance to Month 6 versus placebo.
Criteriile finale asociate au fost modificarea RVP faţă de valoarea iniţială, în procente, şi modificarea distanţei parcurse în cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute faţă de valoarea iniţială, până în luna 6, comparativ cu placebo.
443 (83) 11 (74)
IÎ 95% – nivel de încredere Valoarea P
Treatment with bosentan was associated with a reduction in the rate of clinical worsening, defined as a composite of symptomatic progression, hospitalisation for PAH and death, compared with placebo (proportional risk reduction 77%, 95% CI 20%–94%, p = 0.0114).
35 Tratamentul cu bosentan a fost asociat cu o reducere a incidenţei agravării clinice, definită ca un complex ce cuprinde evoluţia simptomelor, spitalizare pentru HAP şi deces, comparativ cu placebo (reducere proporţională a riscului 77%, IÎ 95% – interval de încredere 20% - 94%, p = 0, 0114).
The re was one hospitalisation related to PAH worsening in the bosentan group and 3 hospitalisations in the placebo group.Only one death occurred in each treatment group during the 6-month double-blind study period, therefore no conclusion can be drawn on survival.
În fiecare grup de tratament a existat câte un singur deces în perioada de 6 luni a studiului dublu- orb; de aceea, nu poate fi trasă nicio concluzie privind supravieţuirea.
After 16 weeks treatment, there were significant improvements from baseline in exercise capacity: mean increase in 6-minute walk test: +91.4 meters from 332.6 meters on average at baseline (p < 0.001).
După 16 săptămâni de tratament au existat îmbunătăţiri semnificative faţă de valoarea iniţală a capacităţii fizice: media creşterii distanţei parcurse la testul de mers de 6 minute: +91, 4 metri faţă de 332, 6 metri valorea medie înaintea începerii tratamentului (p < 0, 001).
As part of the safety assessment, the effect of bosentan on the antiretroviral therapy (i.e. reduced systemic concentrations of the co- administered antiretroviral agents with a potential negative impact on the efficacy of the antiretroviral therapy) was assessed through CD4 cell counts and HIV-1 RNA titers.
Ca parte a evaluării siguranţei, efectul bosentan asupra terapiei antiretrovirale (adică reducerea concentraţiilor sistemice a medicamentelor antiretrovirale administrate concomitent cu un impact negativ posibil asupra eficacităţii terapiei antiretrovirale) a fost evaluat prin numărul de celule CD4 şi titrul ARN HIV- 1.
Given the limitations of the study (small number of patients, non-standardized pharmacokinetic investigation of antiretroviral drugs, heterogeneity of drug regimens), no formal conclusion can be drawn regarding the effects of bosentan on antiretroviral drug efficacy.
Ca urmare a datelor limitate obţinute din studiu (număr mic de pacienţi, absenţa standardizării în ceea ce priveşte evaluarea parametrilor farmacicinetici pentru medicamentele antiretrovirale, heterogenitatea tratamentelor administrate), nu poate fi trasă o concluzie formală referitoare la efectele bosentan asupra eficacităţii medicamentelor antiretrovirale.
The re are no studies to demonstrate beneficial effects on survival of treatment with Tracleer.
Nu s- au efectuat studii care să demonstreze efectele benefice referitoare la supravieţuire în cazul tratamentului cu Tracleer.
Half of the patients in each group were already being treated with intravenous epoprostenol and the dose of epoprostenol remained constant for the duration of the trial.
Jumătate dintre pacienţii fiecărui grup efectua deja tratament cu epoprostenol administrat intravenos, iar doza de epoprostenol a rămas constantă pe
Haemodynamics were measured in 17 patients.
S- au evaluat parametrii hemodinamici la 17 pacienţi.
33 Systemic sclerosis with digital ulcer disease Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 122 (Study AC-052-401, RAPIDS-1) and 190 (Study AC-052-331, RAPIDS-2) adult patients with systemic sclerosis and digital ulcer disease (either ongoing digital ulcers or a history of digital ulcers within the last year).
Scleroza sistemică cu ulcere digitale Au fost efectuate două studii randomizate, în regim dublu- orb, multicentrice, controlate cu placebo, la 122 (studiul AC- 052- 401, RAPIDS- 1) şi 190 (studiul AC- 052- 331, RAPIDS- 2) pacienţi adulţi cu scleroză sistemică şi ulcere digitale (fie ulcere digitale evolutive, fie antecedente de ulcere digitale în decursul ultimului an).
Clearance and volume of distribution decrease with increased intravenous doses and increase with time.
Clearance- ul şi volumul aparent de distribuţie scad în cazul creşterii dozelor administrate 37 intravenos şi cresc în timp.
34 Upon multiple dosing, plasma concentrations of bosentan decrease gradually to 50%–65% of those seen after single dose administration.
După administrarea dozelor multiple, concentraţiile plasmatice ale bosentanului scad treptat la valori de 50% - 65% din cele observate după administrarea dozei unice.