natgillin/translations-raw huggingface dataset:
These data, along with data on effects on endometrial hyperplasia, convincingly support the assumption that a continuous combined regimen protects the endometrium from both hyperplasia and neoplasia, a protective effect that seems to be both relative and absolute (i. e. conferring a lower risk than for untreated women) and that seems to increase with duration of intake.
Aceste date, împreună cu date despre efectele pe hiperplazia endometrială, susţin în mod convingător prezumţia că un regim continuu combinat protejează endometrul atât de hiperplazie, cât şi de neoplasm, un efect protector care pare a fi atât relativ, cât şi absolut (de exemplu conferă un risc mai mic decât femeilor netratate) şi care pare să crească o dată cu durata administrării.
This observation is also consistent with the known pharmacodynamic effects of added progestogens on the endometrium, e. g. down regulation of oestrogen receptor (ER) levels and endometrial atrophy.
Această observaţie este, de asemenea, compatibilă cu efectele farmacodinamice cunoscute ale adăugării de progestogeni la nivelul endometrului, de exemplu fenomenul de diminuare a numărului de receptori de estrogen (ER) şi atrofia endometrului.
On the basis of all these data, the majority of the CHMP was of the opinion that Activelle 0.5 mg estradiol/ 0.1 mg NETA is safe in terms of endometrial hyperplasia and neoplasia risk and that it offers a needed low-dose hormone replacement alternative with a positive benefit-risk.
Pe baza acestor date, majoritatea membrilor CHMP au considerat că Activelle 0, 5 mg estradiol/ 0, 1 mg NETA este sigur în ceea ce priveşte riscul de hiperplazie şi de neoplasm de endometru, oferind astfel o alternativă de hormoni de substituţie necesari în doze mici şi cu un raport beneficiu- risc pozitiv.
10 GROUNDS
MOTIVE
- the endometrial safety of Activelle 0.5mg estradiol/ 0.1mg NETA product is sufficiently supported
- siguranţa endometrială a produsului Activelle 0, 5 mg estradiol/ 0, 1 mg NETA este susţinută în mod
from the submitted data.
suficient de datele prezentate.
- on the level of endometrial hyperplasia, the trial on the 1 mg estradiol/ 0.1 mg NETA product
- la nivelul hiperplaziei endometriale, studiul produsului cu 1 mg estradiol/ 0, 1 mg NETA arată un
indicates an adequate protective effect, albeit with an upper confidence limit of the hyperplasia rate estimate exceeding recommendation in the guideline.
efect protector adecvat, deşi având o limită superioară a intervalului de încredere legat de rata de hiperplazie care depăşeşte recomandările din ghiduri.
- the risk of hyperplasia in Activelle 0.5 mg estradiol/ 0.1 mg NETA is lower than for the 1 mg
- riscul hiperplaziei pentru Activelle 0, 5 mg estradiol/ 0, 1 mg NETA este mai mic decât al produsului
estradiol/ 0.1 mg NETA product, containing one half of the dose as compared with the commercially available HRT product.
cu 1 mg estradiol/ 0, 1 mg NETA, conţinând o jumătate din doză, în comparaţie cu produsele de terapie de substituţie hormonală disponibile pe piaţă.
- the addition of a progestogen for 12 days of a monthly treatment cycle is considered sufficient to
- adăugarea de progestogen pentru 12 zile pe lună ca tratament ciclic este considerată a fi suficientă
protect the endometrium from an excess risk of hyperplasia (and ultimately endometrial cancer), and even longer periods, and a continuous combination will confer increasing protective effects.
pentru protejarea endometrului faţă de un risc excesiv de hiperplazie (şi în cele din urmă cancer endometrial), iar perioadele mai lungi şi o combinaţie continuă vor determina efecte crescute de protecţie.
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisation(s) for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Activelle and associated names (see Annex I).
10 CHMP a recomandat acordarea autorizaţiei (autorizaţiilor) de introducere pe piaţă pentru Activelle şi denumirile asociate (a se vedea Anexa I) pentru care Rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea şi prospectul sunt stabilite în Anexa III.
12 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
12 REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
Activelle and associated names (see Annex I) 0.5 mg/ 0.1 mg film-coated tablets [See Annex I – To be completed nationally]
Activelle şi numele asociate (vezi Anexa I) 0, 5 mg/ 0, 1 mg comprimate filmate [Vezi Anexa I – a se completa la nivel naţional]
Estradiol 0.5 mg (as hemihydrate) and norethisterone acetate 0.1 mg.
Estradiol 0, 5 mg (sub formă de estradiol hemihidrat) şi acetat de noretisteronă 0, 1 mg.
Each film-coated tablet contains lactose monohydrate 37.5 mg.
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 37, 5 mg.
The tablets are engraved with “ NOVO 291” on one side and the “ APIS” on the other side.
Comprimate filmate albe, rotunde, biconvexe, cu diametrul de 6 mm, marcate cu „ NOVO 291 ” pe o faţă şi cu „ APIS ” pe cealaltă faţă.
Hormone Replacement Therapy (HRT) for oestrogen deficiency symptoms in women more than one year after menopause.
Terapie hormonală de substituţie (THS) pentru simptomele determinate de deficitul estrogenic la femeile la care s- a instalat menopauza de peste un an.
For initiation and continuation of treatment of postmenopausal symptoms, the lowest effective dose for the shortest duration (see also section 4.4) should be used.
4. 4) pentru cea mai scurtă perioadă de timp.
Activelle 1 mg/ 0.5 mg tablets, should be considered if the response after three months is insufficient for satisfactory symptom relief.
Trecerea la o combinaţie de doze mai mari, de exemplu la comprimate de Activelle 1 mg/ 0, 5 mg, poate fi avută în vedere dacă după 3 luni de tratament nu se obţine o ameliorare satisfăcătoare a simptomatologiei.
14
14 4. 3 Contraindicaţii
• • •
Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi • Cancer de sân cunoscut, în antecedente sau suspectat • Tumori maligne estrogeno- dependente cunoscute sau suspectate (de exemplu cancer • endometrial) Hemoragii genitale de etiologie neprecizată • Hiperplazie endometrială netratată • Tromboembolism venos idiopatic prezent sau în antecedente (tromboză venoasă profundă, • embolie pulmonară) Afecţiuni tromboembolice arteriale recente sau active (de exemplu, angină pectorală, infarct • miocardic) Afecţiuni hepatice acute sau boli hepatice în antecedente, atât timp cât rezultatele testelor • funcţionale hepatice nu s- au normalizat Porfirie •
Undiagnosed genital bleeding Untreated endometrial hyperplasia Previous idiopathic or current venous thromboembolism (deep venous thrombosis, pulmonary embolism)
4. 4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
• •
Pentru tratamentul simptomelor din perioada postmenopauză, THS trebuie iniţiată doar pentru simptomele care influenţează negativ calitatea vieţii.
Active or recent arterial thromboembolic disease (e.g. angina, myocardial infarction) Acute liver disease, or a history of liver disease as long as liver function tests have failed to return to normal
În toate cazurile, o reevaluare atentă a riscurilor şi beneficiilor trebuie realizată cel puţin o dată pe an, iar THS trebuie continuată numai atât timp cât beneficiile depăşesc riscurile.
4.4 Special warnings and precautions for use
Examinare medicală/ urmărire
For the treatment of postmenopausal symptoms, HRT should only be initiated for symptoms that adversely affect quality of life.
Înainte de iniţierea sau recomandarea THS trebuie efectuată o anamneză completă.
Medical examination/follow-up Before initiating or reinstituting HRT, a complete personal and family medical history should be taken.
Examenul fizic general (inclusiv examen ginecologic şi mamar) trebuie să ţină cont de aceasta şi de contraindicaţiile şi atenţionările pentru utilizare.
Women should be advised what changes in their breasts should be reported to their doctor or nurse (see section below “Breast cancer”).
Pacientele trebuie sfătuite să informeze medicul sau asistenta medicală despre apariţia oricăror modificări ale sânilor (vezi paragraful “ Cancer de sân” de mai jos).
Conditions which need supervision If any of the following conditions are present, have occurred previously, and/or have been aggravated during pregnancy or previous hormone treatment, the patient should be closely supervised.
Dacă oricare dintre următoarele afecţiuni sunt prezente, dacă au apărut anterior şi/ sau s- au agravat în timpul sarcinii sau în timpul unui tratament hormonal anterior, pacienta trebuie supravegheată atent.
•
Leiomiom (fibrom uterin) sau endometrioză •
Leiomyoma (uterine fibroids) or endometriosis
Afecţiuni tromboembolice în antecedente sau prezenţa unor factori de risc pentru aceste • afecţiuni (vezi mai jos)
A history of, or risk factors for, thromboembolic disorders (see below)
Factori de risc pentru tumori estrogeno- dependente, de exemplu rude de gradul întâi cu cancer • mamar
•
Hipertensiune arterială •
1st degree heredity for breast cancer
Afecţiuni hepatice (de exemplu adenom hepatic) •
Hypertension
Diabet zaharat cu sau fără complicaţii vasculare •
•
Litiază biliară •
Liver disorders (e.g. liver adenoma)
15 Migrene sau cefalee (severă) •
•
Lupus eritematos sistemic •
Diabetes mellitus with or without vascular involvement
Hiperplazie endometrială în antecedente (vezi mai jos) •
•
Epilepsie •
Cholelithiasis
Astm bronşic •
•
Otoscleroză •
Migraine or (severe) headache
Motive pentru întreruperea imediată a terapiei
•
Tratamentul trebuie întrerupt imediat în cazul apariţiei oricăreia dintre situaţiile care reprezintă o contraindicaţie (vezi pct.
Systemic lupus erythematosus
4. 3) şi în următoarele situaţii:
A history of endometrial hyperplasia (see below)
Icter sau deteriorarea funcţiei hepatice •
15 Reasons for immediate withdrawal of therapy Therapy should be discontinued in case a contra-indication (see section 4.3) is discovered and in the following situations: • Jaundice or deterioration in liver function
Creştere semnificativă a tensiunii arteriale •
• Significant increase in blood pressure
Debut al cefaleei tip migrenă •
• New onset of migraine-type headache
Hiperplazie endometrială
Endometrial hyperplasia The risk of endometrial hyperplasia and carcinoma is increased when oestrogens are administered alone for prolonged periods (see section 4.8).
4. 8).
Breakthrough bleeding and spotting may occur during the first months of treatment.
În timpul primelor luni de tratament pot surveni sângerări neregulate sau sângerări minime (pete).
Breast cancer A randomised placebo-controlled trial, the Women’s Health Initiative study (WHI), and epidemiological studies, including the Million Women Study (MWS), have reported an increased risk of breast cancer in women taking oestrogens, oestrogen-progestagen combinations or tibolone for HRT for several years (see section 4.8).
4. 8).
In the MWS, the relative risk of breast cancer with conjugated equine oestrogens (CEE) or estradiol (E2) was greater when a progestagen was added, either sequentially or continuously, and regardless of type of progestagen.
În studiul MWS, riscul relativ al cancerului de sân cu estrogeni equini conjugaţi (EEC) sau cu estradiol (E2) a fost mai mare când s- a adăugat progestogenul, indiferent de tipul terapiei secvenţiale sau continue şi indiferent de tipul de progestativ.
There was no evidence of a difference in risk between the different routes of administration.
Nu s- au observat diferenţe ale riscului în funcţie de diferitele căi de administrare.
HRT, especially oestrogen-progestagen combined treatment, may increase the density of mammographic images which may adversely affect the radiological detection of breast cancer.
16 Terapia hormonală de substituţie, în special terapia combinată estrogen- progestativă, poate creşte densitatea imaginilor mamografice, ceea ce poate influenţa nefavorabil detectarea radiologică a cancerului de sân.
Venous thromboembolism HRT is associated with a higher relative risk of developing venous thromboembolism (VTE), i.e. deep vein thrombosis or pulmonary embolism.
Terapia hormonală de substituţie este asociată cu un risc relativ crescut de dezvoltare a tromboembolismului venos (TEV), adică tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară.
One randomised controlled trial and epidemiological studies found a two- to threefold higher risk for users compared with non-users.
Un studiu clinic randomizat, controlat şi studii epidemiologice au evidenţiat un risc de 2- 3 ori mai mare la femeile care utilizează terapie hormonală de substituţie comparativ cu cele care nu utilizează.
For non-users it is estimated that the number of cases of VTE that will occur over a 5 year period is about 3 per 1000 women aged 50-59 years and 8 per 1000 women aged between 60-69 years.
Pentru femeile care nu utilizează THS se estimează că numărul cazurilor de TEV care apar după 5 ani este de aproximativ 3 cazuri la 1000 femei cu vârsta cuprinsă între 50– 59 ani şi de 8 cazuri la 1000 femei cu vârsta cuprinsă între 60– 69 ani.
It is estimated that in healthy women who use HRT for 5 years, the number of additional cases of VTE over a 5 year period will be between 2 and 6 (best estimate =4) per 1000 women aged 50-59 years and between 5 and 15 (best estimate =9) per 1000 women aged 60-69 years.
Se estimează că la femeile sănătoase care utilizează terapia hormonală de substituţie timp de 5 ani, numărul suplimentar de cazuri de TEV după perioada de 5 ani va fi între 2 şi 6 cazuri (cea mai bună estimare=4) la 1000 femei cu vârsta cuprinsă între 50– 59 ani şi între 5 şi 15 cazuri (cea mai bună estimare=9) la 1000 femei cu vârsta cuprinsă între 60– 69 ani.
Generally recognised risk factors for VTE include a personal history or family history, severe obesity (Body Mass Index > 30 kg/m2) and systemic lupus erythematosus (SLE).
În general, factorii de risc pentru TEV includ antecedente personale sau familiale, obezitate severă (indicele masei corporale > 30 kg/ m2) şi lupus eritematos sistemic (LES).
16 Patients with a history of VTE or known thrombophilic states have an increased risk of VTE.
Pacientele cu antecedente de TEV sau stări trombofilice cunoscute prezintă un risc crescut de TEV.
Those women already on anticoagulant treatment require careful consideration of the benefit-risk of use of HRT.
Pacientele aflate sub tratament anticoagulant necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu terapeutic/ risc potenţial pentru utilizarea THS.
As in all postoperative patients, scrupulous attention should be given to prophylactic measures to prevent VTE following surgery.
Similar tuturor pacienţilor în stare post- operatorie, trebuie acordată o atenţie deosebită măsurilor profilactice de prevenire a TEV.
Where prolonged immobilisation is liable to follow elective surgery, particularly abdominal or orthopaedic surgery to the lower limbs, consideration should be given to temporarily stopping HRT four to six weeks earlier, if possible.
Dacă este de aşteptat o imobilizare prelungită după anumite intervenţii chirurgicale, în special abdominale sau ortopedice la nivelul membrelor inferioare, trebuie luată în considerare întreruperea temporară a THS cu 4- 6 săptămâni înaintea intervenţiei.
Coronary artery disease (CAD) There is no evidence from randomised controlled trials of cardiovascular benefit with continuous combined conjugated oestrogens and medroxyprogesterone acetate (MPA).
Din studii clinice randomizate, controlate nu s- a evidenţiat beneficiul cardiovascular al terapiei combinate continue cu estrogeni conjugaţi şi acetat de medroxiprogesteron (AMP).
Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) showed a possible increased risk of cardiovascular morbidity in the first year of use and no overall benefit.
Două studii clinice extinse (WHI şi HERS - Heart and Estrogen/ Progestin Replacement Study) au evidenţiat un posibil risc crescut al morbidităţii cardiovasculare în primul an de tratament, fără alte beneficii.
Stroke One large randomised clinical trial (WHI-trial) found, as a secondary outcome, an increased risk of ischaemic stroke in healthy women during treatment with continuous combined conjugated oestrogens and MPA.
Un studiu clinic randomizat extins (WHI) a evidenţiat, ca rezultat secundar, un risc crescut de accident vascular cerebral ischemic la femeile sănătoase în timpul tratamentului combinat continuu cu estrogeni conjugaţi şi AMP.
For women who do not use HRT, it is estimated that the number of cases of stroke that will occur over a 5 year period is about 3 per 1000 women aged 50-59 years and 11 per 1000 women aged 60-69 years.
La femeile care nu utilizează THS se estimează că numărul cazurilor de accident 17 vascular cerebral ischemic care vor surveni după o perioadă de 5 ani este de aproximativ 3 cazuri la 1000 femei cu vârsta cuprinsă între 50– 59 ani şi de 11 cazuri la 1000 femei cu vârsta cuprinsă între 60– 69 ani.
It is estimated that for women who use conjugated oestrogens and MPA for 5 years, the number of additional cases will be between 0 and 3 (best estimate = 1) per 1000 users aged 50-59 years and between 1 and 9 (best estimate = 4) per 1000 users aged 60-69 years.
La femeile care utilizează estrogeni conjugaţi şi AMP timp de 5 ani, se estimează că numărul suplimentar al cazurilor de accident vascular cerebral ischemic va fi între 0 şi 3 cazuri (cea mai bună estimare=1) la 1000 femei cu vârsta cuprinsă între 50– 59 ani şi între 1 şi 9 cazuri (cea mai bună estimare=4) la 1000 femei cu vârsta cuprinsă între 60– 69 ani.
Ovarian cancer Long-term (at least 5-10 years) use of oestrogen-only HRT products in hysterectomised women has been associated with an increased risk of ovarian cancer in some epidemiological studies.
În câteva studii epidemiologice, utilizarea pe termen lung a monoterapiei estrogenice ca THS (cel puţin 5– 10 ani) la femeile cu histerectomie a fost asociată cu un risc crescut de cancer ovarian.
Other conditions Oestrogens may cause fluid retention, and therefore patients with cardiac or renal dysfunction should be carefully observed.
Estrogenii pot determina retenţie hidrosalină, motiv pentru care pacientele cu afecţiuni cardiace sau renale trebuie atent monitorizate.
Oestrogens increase thyroid binding globulin (TBG), leading to increased circulating total thyroid hormone, as measured by protein-bound iodine (PBI), T4 levels (by column or by radio- immunoassay) or T3 levels (by radio-immunoassay).
Estrogenii cresc cantitatea de globulină care leagă hormonii tiroidieni (TBG), determinând creşterea valorilor hormonilor tiroidieni totali din circulaţie, măsurate prin iodul legat de proteine (PBI), valoarea T4 (pe coloana cromatografică sau RIA) sau valoarea T3 (prin RIA).
T3 resin uptake is decreased, reflecting the
Captarea pe răşini a T3 este scăzută, ceea ce reflectă creşterea TBG.
Other plasma proteins may be increased (angiotensinogen/renin substrate, alpha-I-antitrypsin, and ceruloplasmin).
Valorile altor proteine plasmatice pot fi crescute (substratul angiotensinogen/ renină, alfa- I antitripsina, ceruloplasmina).
It is unknown whether the findings apply to younger post- menopausal women or other HRT products.
Nu se cunoaşte dacă aceste rezultate sunt valabile în cazul femeilor mai tinere în perioada de postmenopauză sau a altor medicamente utilizate ca THS.
Patients with any of the following rare hereditary diseases should not take this medicine: galactose intolerance, lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Pacientele cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză- galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
Herbal preparations containing St John’s Wort (Hypericum perforatum) may induce the metabolism of oestrogens and progestagens.
Medicamentele din plante medicinale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) pot induce metabolizarea estrogenilor şi progestogenilor.
Clinically, an increased metabolism of oestrogens and progestagens may lead to decreased effect and changes in the uterine bleeding profile.
18 Clinic, creşterea metabolizării estrogenilor şi progestogenilor poate duce la scăderea efectului şi modificări ale profilului sângerărilor uterine în timpul tratamentului.
At doses higher than normally used in OC and HRT formulations masculinisation of female foetuses was observed.
La doze mai mari decât cele folosite în contracepţia orală şi în terapia hormonală de substituţie, s- a observat virilizarea feţilor de sex feminin.
Lactation Activelle is not indicated during lactation
Activelle nu este indicat în timpul alăptării.
11% of women at month 1, 15% of women at month 4 and 11% of women at the end of the 6 month trial reported bleeding or spotting.
Sângerările vaginale şi petele (sângerări minime) au fost raportate în proporţie de 11% la paciente după prima lună de tratament, 15% după a patra lună şi 11% la sfârşitul celor şase luni de studiu.
18 System organ class Infections and infestations
Aparate, sisteme şi organe
Very common ≥1/10
Foarte frecvente ≥ 1/ 10
Common ≥1/100; < 1/10 Vulvovaginal mycotic infection, see also “Reproductive system and breast disorders
Frecvente ≥ 1/ 100; < 1/ 10
Uncommon ≥1/1,000; < 1/100
Mai puţin frecvente ≥1/ 1000; < 1/ 100
Rare ≥1/10,000; < 1/1,000
Rare ≥ 1/ 10000; < 1/ 1000
Immune system disorders
Infecţii şi infestări
Hypersensitivity, see also “Skin and subcutaneous tissue disorders
Infecţii micotice vulvo - vaginale, vezi şi „ Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului ”
Fluid retention, see also “General disorders and administration site conditions
Retenţie hidrică, vezi şi „ Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare ”
Psychiatric disorders
Nervozitate
Depression or depression aggravated Nervousness
Tulburări ale sistemului nervos
Nervous system disorders
Dureri
Headache
Distensie
Migraine Dizziness
intestinale
Gastrointestinal disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
abdominale
Abdominal pain Nausea
abdominală
Abdominal distension Dyspepsia Pruritus or urticaria Alopecia Acne
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Musculoskeletal and connective
Prurit sau urticarie Alopecie Acnee
Back pain
Tulburări musculo -
Leg cramps
Dorsalgie
tissue disorders
Crampe ale musculaturii
Neck pain Pain in extremity
scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Reproductive system and breast disorders
Dureri cervicale Dureri ale extremităţilor
Vaginal haem orrhage
Tulburări ale
Endometrial thickening Vulvovaginal mycotic infection
Îngroşarea
Breast pain Breast discomfort
Durere mamară
19 System organ class General disorders and administration site conditions
aparatului genital şi ale sânului
Very c ommon ≥1/10
endometrului
Common ≥1/100; < 1/10
Disconfort la
Uncommon ≥1/1,000; < 1/100 Oedema peripheral
Infecţii micotice vulvo - vaginale
Rare ≥1/10,000; < 1/1,000
nivelul sânilor
According to evidence from a large number of epidemiological studies and one randomised placebo- controlled trial, the Women’s Health Initiative (WHI), the overall risk of breast cancer increases with increasing duration of HRT use in current or recent HRT users.
Conform rezultatelor dintr- un număr mare de studii epidemiologice şi dintr- un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo (WHI), riscul general de cancer de sân creşte cu creşterea duratei THS la utilizatoarele actuale sau recente.
For oestrogen-only HRT, estimates of relative risk (RR) from a reanalysis of original data from 51 epidemiological studies (in which > 80% of HRT use was oestrogen-only HRT) and from the epidemiological Million Women Study (MWS) are similar at 1.35 (95%CI 1.21 – 1.49) and 1.30 (95%CI 1.21 – 1.40), respectively.
Estimările riscului relativ (RR) pentru monoterapia estrogenică utilizată ca THS, din reanalizarea datelor originale din 51 studii epidemiologice (în care > 80% dintre utilizatoarele de THS au utilizat numai estrogeni) şi din studiul epidemiologic Million Women Study (MWS), sunt similare, de 1, 35 (IÎ 95% 1, 21– 1, 49), respectiv 1, 30 (IÎ 95% 1, 21– 1, 40).
F or oestrogen plus progestagen combined HRT, several epidemiological studies have reported an overall higher risk for breast cancer than with oestrogens alone.
Pentru THS combinată estrogen- progestativă, câteva studii epidemiologice au raportat un risc general crescut pentru cancerul de sân comparativ cu monoterapia estrogenică.