natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The pharmacokinetics of omalizumab have been studied in patients with allergic asthma.
Farmacocinetica omalizumab a fost studiată la pacienţii cu astm alergic.
Absorption After subcutaneous administration, omalizumab is absorbed with an average absolute bioavailability of 62%.
Absorbţie După administrarea subcutanată, omalizumab este absorbit cu o biodisponibilitate medie absolută de 62%.
Following a single subcutaneous dose in adult and adolescent patients with asthma, omalizumab was absorbed slowly, reaching peak serum concentrations after an average of 7-8 days.
După o singură administrare subcutanată la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu astm bronşic, omalizumab a fost absorbit lent, atingând concentraţii plasmatice maxime după o perioadă medie de 7- 8 zile.
The pharmacokinetics of omalizumab are linear at doses greater than 0.5 mg/ kg.
Farmacocinetica omalizumab este lineară pentru doze mai mari de 0, 5 mg/ kg.
Distribution In vitro, omalizumab forms complexes of limited size with IgE.
Distribuţie In vitro, omalizumab formează cu IgE complexe de dimensiuni limitate.
The apparent volume of distribution in patients following subcutaneous administration was 78 ± 32 ml/ kg.
La pacienţi, după administrare subcutanată, volumul aparent de distribuţie a fost de 78 ± 32 ml/ kg.
10 Elimination Clearance of omalizumab involves IgG clearance processes as well as clearance via specific binding and complex formation with its target ligand, IgE.
Eliminare Clearance- ul omalizumab implică procesele de eliminare ale IgG, precum şi clearance- ul prin legare specifică şi formare de complexe cu ligandul ţintă, IgE.
Liver elimination of IgG includes degradation in the reticuloendothelial system and endothelial cells.
Eliminarea IgG la nivel hepatic cuprinde degradarea în sistemul reticuloendotelial şi celulele endoteliale.
In asthma patients the omalizumab serum elimination half-life averaged 26 days, with apparent clearance averaging 2.4 ± 1.1 ml/ kg/ day.
10 omalizumab este în medie 26 zile, cu un clearance mediu aparent de 2, 4 ± 1, 1 ml/ kg şi zi.
In addition, doubling of body weight approximately doubled apparent clearance.
În plus, prin dublarea greutăţii corporale se dublează aproximativ clearance- ul aparent.
Characteristics in patient populations Age, Race/ Ethnicity, Gender The population pharmacokinetics of Xolair were analysed to evaluate the effects of demographic characteristics.
Caracteristici la populaţiile de pacienţi Vârstă, rasă/ etnie, sex S- au analizat proprietăţile farmacocinetice populaţionale ale Xolair pentru a evalua efectele asupra caracteristicilor demografice.
Analyses of these limited data suggest that no dose adjustments are necessary for age (12-76 years), race, ethnicity or gender.
Analizele acestor date limitate sugerează că nu sunt necesare ajustări ale dozei în funcţie de vârstă (12- 76 ani), rasă, etnie sau sex.
Renal and hepatic impairment There are no pharmacokinetic or pharmacodynamic data in patients with renal or hepatic impairment (see section 4.4).
4. 4).
Antibodies to omalizumab were detected in some monkeys following repeated subcutaneous or intravenous administration.
După administrare subcutanată sau intravenoasă de doze repetate, la unele maimuţe s- au detectat anticorpi ai omalizumab.
However, no apparent toxicity, such as immune complex-mediated disease or complement-dependent cytotoxicity, was seen.
Cu toate acestea, nu s- a observat toxicitate aparentă precum tulburări mediate prin complexe imune sau citotoxicitate dependentă de complement.
Chronic administration of omalizumab was well tolerated in non-human primates, with the exception of a dose-related and age-dependent decrease in blood platelets, with a greater sensitivity in juvenile animals.
Administrarea cronică de omalizumab a fost bine tolerată de primatele non- umane, cu excepţia scăderii trombocitelor, dependente de doză şi de vârstă, cu o sensibilitate crescută la animalele tinere.
The serum concentration required to attain a 50% drop in platelets from baseline in adult cynomolgus monkeys was roughly 4 to 20-fold higher than anticipated maximum clinical serum concentrations.
Concentraţia plasmatică necesară pentru a produce o scădere cu 50% a numărului de trombocite faţă de valoarea iniţială la o maimuţă adultă cynomolgus a fost de aproximativ 4 până la 20 de ori mai mare decât concentraţiile plasmatice clinice maxime anticipate.
In addition, acute haemorrhage and inflammation were observed at injection sites in cynomolgus monkeys.
În plus, la maimuţele cynomolgus, la locurile de injectare s- au observat hemoragie acută şi inflamaţie.
Formal carcinogenicity studies have not been conducted with omalizumab.
Nu s- au efectuat studii specifice de carcinogenitate cu omalizumab.
In reproduction studies in cynomolgus monkeys subcutaneous doses up to 75 mg/ kg (about 12-fold exposure ratio based on 28-day AUC values at 75 mg/ kg versus the clinical maximum dose) did not elicit maternal toxicity, embryotoxicity or teratogenicity when administered throughout organogenesis and did not elicit adverse effects on foetal or neonatal growth when administered throughout late gestation, delivery and nursing.
În studiile de reproducere la maimuţele cynomolgus, doze de până la 75 mg/ kg (de aproximativ 12 ori raportul dintre expunerea calculată în funcţie de valorile ASC din ziua 28 pentru 75 mg/ kg comparativ cu doza clinică maximă), administrate subcutanat, nu au evidenţiat toxicitate maternă, embriotoxicitate sau teratogenitate, când au fost administrate în timpul organogenezei şi nu au evidenţiat reacţii adverse asupra creşterii fetale sau neonatale, când au fost administrate în timpul ultimei perioade a sarcinii, al naşterii şi alăptării.
Omalizumb is excreted in milk in cynomolgus monkeys.
La maimuţele cynomolgus, omalizumab se excretă în lapte.
Milk levels of omalizumab were 1.5% of the maternal blood concentration.
Concentraţiile din lapte ale omalizumab au fost 1, 5% din concentraţiile plasmatice materne.
Sucrose Histidine Histidine hydrochloride monohydrate Polysorbate 20
Zahăr Histidină Clorură de histidină monohidrat Polisorbat 20
The chemical and physical stability of the reconstituted product have been demonstrated for 8 hours at 2°C to 8°C and for 4 hours at 30°C.
Stabilitatea fizică şi chimică a produsului reconstituit a fost demonstrată pentru 8 ore la 2°C până la 8°C şi pentru 4 ore la 30°C.
From a microbiological point of view, the product should be used immediately after reconstitution.
Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie să fie utilizat imediat după reconstituire.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 8 hours at 2°C to 8°C or 4 hours at 30°C.
Dacă nu este utilizat imediat, intervalul şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 8 ore la 2°C până la 8°C sau 4 ore la 30°C.
Clear, colourless type I glass vial with a butyl rubber stopper and grey flip-off seal.
Flacon din sticlă de tip I, incoloră, transparentă, cu dop din cauciuc butilic şi sistem de sigilare flip- off de culoare gri.
Solvent ampoule:
Fiolă cu solvent:
Clear, colourless type I glass ampoule containing 2 ml water for injections.
Fiolă din sticlă de tip I, incoloră, transparentă, care conţine 2 ml apă pentru preparate injectabile.
Package of one vial of powder for solution for injection and one ampoule of water for injections.
Ambalaj cu un flacon cu pulbere pentru soluţie injectabilă şi o fiolă cu apă pentru preparate injectabile.
The lyophilised product takes 15-20 minutes to dissolve, although in some cases it may take longer.
Produsul liofilizat are nevoie de 15- 20 minute pentru a se dizolva, deşi, în unele cazuri, poate dura mai mult.
The fully reconstituted product will appear clear or slightly opaque and may have a few small bubbles or foam around the edge of the vial.
Produsul complet reconstituit este transparent sau puţin opac şi poate prezenta câteva bule mici sau spumă împrejurul marginii flaconului.
Because of the viscosity of the reconstituted product care must be taken to WITHDRAW ALL OF THE PRODUCT from the vial before expelling any air or excess solution from the syringe in order to obtain the 0.6 ml.
Datorită vâscozităţii produsului reconstituit, trebuie avut grijă pentru A EXTRAGE TOT PRODUSUL din flacon înaintea eliminării aerului sau a soluţiei în exces din seringă, pentru a obţine 0, 6 ml.
12 To prepare Xolair 75 mg vials for subcutaneous administration, please adhere to the following instructions:
Pentru a prepara flacoanele de Xolair 75 mg pentru administrare subcutanată, vă rugăm să respectaţi următoarele instrucţiuni:
Draw 0.9 ml of water for injections from the ampoule into a syringe equipped with a large-bore 18-gauge needle.
Extrageţi din fiolă 0, 9 ml apă pentru preparate injectabile cu ajutorul unei seringi prevăzute cu un ac cu diametru mare de mărimea 18.
With the vial placed upright on a flat surface, insert the needle and transfer the water for injections into the vial containing the lyophilised powder using standard aseptic techniques, directing the water for injections directly onto the powder.
Cu flaconul aflat în poziţie verticală pe o suprafaţă plană, introduceţi acul şi transferaţi apa pentru preparate injectabile în flaconul ce conţine pulbere liofilizată, utilizând tehnici aseptice standard, direcţionând apa pentru preparate injectabile direct spre pulbere.
Keeping the vial in an upright position, vigorously swirl it (do not shake) for approximately 1 minute to evenly wet the powder.
Ţineţi flaconul în poziţie verticală şi rotiţi- l energic (a nu se agita) timp de aproximativ 1 minut pentru a umecta uniform pulberea.
To aid in dissolution after completing step 3, gently swirl the vial for 5-10 seconds approximately every 5 minutes in order to dissolve any remaining solids.
3, rotiţi uşor flaconul timp de 5- 10 secunde la aproximativ fiecare 5 minute, pentru a dizolva orice particulă solidă nedizolvată.
Note that in some cases it may take longer than 20 minutes for the powder to dissolve completely.
12 Ţineţi cont că în anumite cazuri pot fi necesare mai mult de 20 minute pentru ca pulberea să se dizolve complet.
If this is the case, repeat step 4 until there are no visible gel-like particles in the solution.
4 până nu se mai observă în soluţie particule sub formă de gel.
When the product is fully dissolved, there should be no visible gel-like particles in the solution.
În momentul în care produsul este complet dizolvat, nu trebuie să mai existe în soluţie particule vizibile sub formă de gel.
The reconstituted product will appear clear or slightly opaque.
Produsul reconstituit este transparent sau puţin opac.
Expel air, large bubbles, and any excess solution in order to obtain the required 0.6 ml dose.
Se elimină aerul, bulele mari şi soluţia în exces pentru a obţine cantitatea necesară de 0, 6 ml.
Because the solution is slightly viscous, it may take take 5-10 seconds to administer the solution by subcutaneous injection.
Deoarece soluţia este uşor vâscoasă, pot fi necesare 5- 10 secunde pentru administrarea soluţiei prin injectare subcutanată.
The vial delivers 0.6 ml (75 mg) of Xolair.
Flaconul furnizează 0, 6 ml (75 mg) Xolair.
Xolair 75 mg powder for solution for injection is supplied in a single-use vial and contains no antibacterial preservatives.
Xolair 75 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este livrat într- un flacon de unică folosinţă care nu conţine conservanţi antibacterieni.
From a microbiological point of view, the product should be used immediately after reconstitution (see section 6.3).
6. 3).
One vial contains 150 mg of omalizumab.
Un flacon conţine 150 mg omalizumab.
After reconstitution the vial contains 125 mg/ ml of omalizumab (150 mg in 1.2 ml).
După reconstituire, flaconul conţine 125 mg/ ml de omalizumab (150 mg în 1, 2 ml).
Patients whose baseline IgE levels or body weight in kilograms are outside the limits of the dosing table should not be given Xolair.
15 Xolair nu trebuie administrat pacienţilor care, înainte de începerea tratamentului, prezintă valori ale concentraţiei plasmatice de IgE sau ale greutăţii corporale, exprimate în kilograme, în afara limitelor din tabelul de dozare.
15 For subcutaneous administration only.
Medicamentul se administrează numai subcutanat.
Number of vials
Număr de flacoane a 75 mg 150 mg 1c
16 Table 3:
16 Tabelul 3:
17 4.4 Special warnings and precautions for use
17 4. 4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Patients with diabetes mellitus, the glucose-galactose malabsorption syndrome, fructose intolerance or sucrase-isomaltase deficiency should be warned that one 150 mg Xolair dose contains 108 mg of sucrose.
Pacienţii cu diabet zaharat, sindrom de malabsorbţie a glucozei- galactozei, intoleranţă la fructoză sau deficit de zaharoză- izomaltază trebuie să fie avertizaţi că o doză de 150 mg Xolair conţine 108 mg zahăr.
In these patients, physicians should be alert to the development of marked eosinophilia, vasculitic rash, worsening pulmonary symptoms, paranasal sinus abnormalities, cardiac complications, and/ or neuropathy.
18 La aceşti pacienţi, medicul trebuie să fie atent la apariţia eozinofiliei marcate, erupţiilor vasculitice, agravarea simptomelor pulmonare, anomaliilor sinusurilor paranazale, complicaţiilor cardiace şi/ sau neuropatiei.
It is not known whether omalizumab is excreted in human breast milk.
Nu se ştie dacă omalizumab se excretă în laptele matern uman.
Omalizumab is excreted into non-human primate breast milk and an effect on the suckling child cannot be excluded.
Mamele nu trebuie să alăpteze în
Nursing mothers should not breast-feed during Xolair therapy.
19 timpul tratamentului cu Xolair.
20 General disorders and administration site conditions Common Uncommon Immune system disorders
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Mai puţin frecvente Tulburări ale sistemului imunitar
Immune system disorders
4. 4.
For further information, see section 4.4.
4. 4).
Malignancies The overall observed incidence rate of malignancy in the Xolair clinical trial programme was comparable to that reported in the general population (see section 4.4).
Trombocite În studiile clinice, câţiva pacienţi au avut numărul de trombocite sub limita inferioară a intervalului valorilor normale.
21 In clinical studies, serum free IgE levels were reduced in a dose-dependent manner within one hour following the first dose and maintained between doses.
În studiile clinice, concentraţiile serice ale IgE libere au fost reduse, în funcţie de doză, în prima oră după prima doză şi menţinute în intervalul dintre doze.
Clinical experience The efficacy and safety of Xolair were demonstrated in a 28-week double-blind placebo-controlled study (study 1) involving 419 severe allergic asthmatics, ages 12-79 years, who had reduced lung function (FEV1 40-80% predicted) and poor asthma symptom control despite receiving high dose inhaled corticosteroids and a long-acting beta2-agonist.
Pacienţii eligibili au prezentat numeroase crize astmatice, care au
Eligible patients had experienced multiple asthma exacerbations requiring systemic corticosteroid treatment or had been hospitalised or attended an emergency room due to a severe asthma exacerbation in the past year despite continuous treatment with high-dose inhaled corticosteroids and a long-acting beta2-agonist.
21 necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi sau au fost spitalizaţi sau s- au prezentat la camera de gardă în ultimul an datorită crizelor severe de astm bronşic, în ciuda tratamentului continuu cu doze mari de corticosteroizi şi agonişti beta2 cu acţiune de lungă durată, administraţi inhalator.
Subcutaneous Xolair or placebo were administered as add-on therapy to > 1,000 micrograms beclomethasone dipropionate (or equivalent) plus a long-acting beta2-agonist.
Xolair sau placebo s- au administrat subcutanat ca tratament adjuvant la tratamentul cu dipropionat de beclometazonă (sau echivalent) > 1000 micrograme şi agonişti beta2 cu acţiune de lungă durată.
In a subgroup analysis patients with pre-treatment total IgE ≥ 76 IU/ ml were more likely to experience clinically meaningful benefit to Xolair.
Într- o analiză de subgrup, probabilitatea de a obţine beneficii semnificative clinic cu Xolair a fost mult mai mare la pacienţii cu concentraţii ale IgE totale ≥76 UI/ ml înainte de tratament.
Rate per 28-week period% reduction, p-value for rate ratio Emergency visits
Evaluare pe o perioadă de 28 săptămâni
Rate per 28-week period% reduction, p-value for rate ratio Physician’ s overall assessment
% reducere, valoare p pentru raportul evaluării Vizite de urgenţă
% responders*
43, 9%, p = 0, 038
p-value** AQL improvement
% de pacienţi cu îmbunătăţire ≥0, 5 Valoare p
< 0.001
0, 008
22
22 ** Valoare p a distribuţiei generale a evaluării
Physicians overall assessment of treatment effectiveness:
Evaluarea generală de către medic a eficacităţii tratamentului:
23 Elimination Clearance of omalizumab involves IgG clearance processes as well as clearance via specific binding and complex formation with its target ligand, IgE.
23 Eliminare Clearance- ul omalizumab implică procesele de eliminare ale IgG, precum şi clearance- ul prin legare specifică şi formare de complexe cu ligandul ţintă, IgE.
In asthma patients the omalizumab serum elimination half-life averaged 26 days, with apparent clearance averaging 2.4 ± 1.1 ml/ kg/ day.
La pacienţii cu astm bronşic, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a omalizumab este în medie 26 zile, cu un clearance mediu aparent de 2, 4 ± 1, 1 ml/ kg şi zi.
Solvent:
24 Solvent:
Clear, colourless type I glass vial with a butyl rubber stopper and blue flip-off seal.
Flacon din sticlă de tip I, incoloră, transparentă, cu dop din cauciuc butilic şi sistem de sigilare flip- off de culoare albastră.
Xolair 150 mg powder and solvent for solution for injection is supplied as packs containing 1, 4 or 10 vials of powder and 1, 4 or 10 ampoules of water for injections, respectively.
Xolair 150 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă este furnizat sub formă de ambalaje care conţin 1, 4 sau 10 flacoane de pulbere şi respectiv 1, 4 sau 10 fiole cu apă pentru preparate injectabile.
Because of the viscosity of the reconstituted product care must be taken to WITHDRAW ALL OF THE PRODUCT from the vial before expelling any air or excess solution from the syringe in order to obtain the 1.2 ml.
Datorită vâscozităţii produsului reconstituit, trebuie avut grijă pentru A EXTRAGE TOT PRODUSUL din flacon înaintea eliminării aerului sau a soluţiei în exces din seringă, pentru a obţine 1, 2 ml.
25 To prepare Xolair 150 mg vials for subcutaneous administration, please adhere to the following instructions:
Pentru a prepara flacoanele de Xolair 150 mg pentru administrare subcutanată, vă rugăm să respectaţi următoarele instrucţiuni:
Draw 1.4 ml of water for injections from the ampoule into a syringe equipped with a large-bore 18-gauge needle.
Extrageţi din fiolă 1, 4 ml apă pentru preparate injectabile cu ajutorul unei seringi prevăzute cu un ac cu diametru mare de mărimea 18.
Keeping the vial in an upright position, vigorously swirl it (do not shake) for approximately 1 minute to evenly wet the powder.
Ţineţi flaconul în poziţie verticală şi rotiţi- l energic (a nu se agita) timp de aproximativ 1 minut
Expel air, large bubbles, and any excess solution in order to obtain the required 1.2 ml dose.
Se elimină aerul, bulele mari şi soluţia în exces pentru a obţine cantitatea necesară de 1, 2 ml.
Because the solution is slightly viscous, it may take 5-10 seconds to administer the solution by subcutaneous injection.
Deoarece soluţia este uşor vâscoasă, pot fi necesare 5- 10 secunde pentru administrarea soluţiei prin injectare subcutanată.
The vial delivers 1.2 ml (150 mg) of Xolair.
Flaconul furnizează 1, 2 ml (150 mg) Xolair.
For a 75 mg dose, draw up 0.6 ml into the syringe and discard the remaining solution.
Pentru o doză de 75 mg, extrageţi din seringă 0, 6 ml şi aruncaţi soluţia rămasă.
Xolair 150 mg powder for solution for injection is supplied in a single-use vial and contains no antibacterial preservatives.
Xolair 150 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este livrat într- un flacon de unică folosinţă care nu conţine conservanţi antibacterieni.
Xolair 75 mg solution for injection Omalizumab
Xolair 75 mg soluţie injectabilă Omalizumab
Each pre-filled syringe of 0.5 ml solution contains 75 mg of omalizumab.
Fiecare seringă pre- umplută de 0, 5 ml conţine 75 mg de omalizumab.
Clear to opalescent, slightly yellow to brown solution.
Soluţie transparentă până la opalescentă, de culoare uşor galbenă spre maro
Xolair treatment should only be considered for patients with convincing IgE (immunoglobulin E) mediated asthma (see section 4.2).
4. 2).
Use in adolescents and adults (12 years of age and older) The appropriate dose and dosing frequency of Xolair is determined by baseline IgE (IU/ ml), measured before the start of treatment, and body weight (kg).
Utilizarea la adolescenţi şi adulţi (12 ani şi peste) Doza şi frecvenţa administrării adecvate de Xolair sunt stabilite în funcţie de cantitatea iniţială de IgE (UI/ ml), determinată înainte de începerea tratamentului, şi greutatea corporală (kg).
See Table 1 for a conversion chart and Tables 2 and 3 for the dose determination charts.
În Tabelul 1 puteţi vedea o schemă de conversie, iar Tabelele 2 şi 3 prezintă schemele privind determinarea dozei.
Patients whose baseline IgE levels or body weight in kilograms are outside the limits of the dosing table should not be given Xolair.
28 Xolair nu trebuie administrat pacienţilor care, înainte de începerea tratamentului, prezintă valori ale concentraţiei plasmatice de IgE sau ale greutăţii corporale, exprimate în kilograme, în afara limitelor din tabelul de dozare.
28 The maximum recommended dose is 375 mg omalizumab every two weeks.
Doza maximă recomandată este de 375 mg omalizumab la fiecare două săptămâni.
Conversion from dose to number of syringes, number of injections and total injection volume for each administration
Conversia dozei din mg în număr de seringi, număr de injectări şi volum total de injectat pentru fiecare administrare
Number of syringes 75 mg 150 mg
Număr de 75 mg
Number of injections
seringi 150 mg
1 0 0 1 1 1 0 2 1 2
0 1 1 2 2
ADMINISTRATION EVERY 4 WEEKS.
ADMINISTRARE LA FIECARE 4 SĂPTĂMÂNI.
Body weight (kg) Baseline IgE
Greutate corporală (kg) Concentr aţie iniţială IgE
> 500-600
> 500- 600 > 600- 700
> 600-700
VEZI TABEL 3
29 Table 3:
29 Tabelul 3:
> 20-25 > 25-30 > 30-40 > 40-50 > 50-60 ADMINISTRATION EVERY 4 WEEKS SEE TABLE 2
> 20- 25 > 25- 30 > 30- 40 > 40- 50 > 50- 60
225 225 225 300
225
Therefore treatment is intended to be administered by a healthcare provider (see section 6.6).
6. 6).
Elderly (65 years of age and older) There are limited data available on the use of Xolair in patients older than 65 years but there is no evidence that elderly patients require a different dosage from younger adult patients.
Vârstnici (vârsta de 65 ani şi peste) Datele disponibile privind administrarea Xolair la pacienţii cu vârste peste 65 ani sunt limitate, dar nu există nici o dovadă că persoanele vârstnice necesită un dozaj diferit faţă de pacienţii adulţi tineri.
30 Children (age below 12 years) Xolair is not recommended for use in children below age 12 due to insufficient data on safety and efficacy.
30 Copii (vârsta sub 12 ani) Xolair nu este recomandat pentru utilizare la copii sub vârsta de 12 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Patients with renal or hepatic impairment There have been no studies on the effect of impaired renal or hepatic function on the pharmacokinetics of Xolair.
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică Nu au existat studii privind efectul insuficienţei renale sau hepatice asupra farmacocineticii Xolair.
Because omalizumab clearance at clinical doses is dominated by the reticular endothelial system (RES) it is unlikely to be altered by renal or hepatic impairment.
Deoarece clearance- ul omalizumab la doze clinice este dominat de sistemul reticuloendotelial (SRE), este puţin probabil ca acesta să fie modificat de insuficienţa renală sau hepatică.