natgillin/translations-raw huggingface dataset:
See dosing and monitoring recommendations under sections 4.2 and 4.4.
4. 2 şi 4. 4.
Hepatic impairment After an oral single dose (200 mg), AUC was 233% higher in subjects with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) compared with subjects with normal hepatic function.
Insuficienţă hepatică După doze orale unice (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară sau moderată (Child- Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală.
In an oral multiple dose study, AUCτ was similar in subjects with moderate hepatic cirrhosis (Child- Pugh B) given a maintenance dose of 100 mg twice daily and subjects with normal hepatic function given 200 mg twice daily.
Într- un studiu cu doze orale multiple, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată (Child- Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi.
No pharmacokinetic data are available for patients with severe hepatic cirrhosis (Child-Pugh C).
Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienţii cu ciroză hepatică severă (Child- Pugh C).
In reproduction studies, voriconazole was shown to be teratogenic in rats and embryotoxic in rabbits at systemic exposures equal to those obtained in humans with therapeutic doses.
În cadrul studiilor de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, voriconazolul a demonstrat teratogenitate la şobolani şi embriotoxicitate la iepuri la expunere sistemică similară celei obţinute la om la doze terapeutice.
In the pre and postnatal development study in rats at exposures lower than those obtained in humans with therapeutic doses, voriconazole prolonged the duration of gestation and labour and produced dystocia with consequent maternal mortality and reduced perinatal survival of pups.
În studiile de dezvoltare pre - şi postnatală la şobolani la expuneri mai mici decât cele obţinute la om după dozele terapeutice, voriconazolul a prelungit durata gestaţiei şi travaliul şi a indus distocie, cu mortalitate maternă consecutivă şi reducerea ratei de supravieţuire perinatală a produşilor de concepţie.
The effects on parturition are probably mediated by species-specific mechanisms, involving reduction of oestradiol levels, and are consistent with those observed with other azole antifungal agents.
Efectele asupra naşterii sunt probabil mediate de mecanisme specifice speciilor, implicând diminuarea nivelului de estradiol, fiind concordante cu cele observate în cazul altor agenţi antifungici azolici.
Lactose Monohydrate Pregelatinised Starch Croscarmellose Sodium Povidone Magnesium Stearate
Lactoză monohidrat Amidon pregelatinizat Croscarmeloză sodică Povidonă Stearat de magneziu
Hypromellose Titanium Dioxide (E171) Lactose Monohydrate Glycerol Triacetate
Hipromeloză Dioxid de titan (E 171) Lactoză monohidrat Triacetat de glicerol
20 6.3 Shelf life
6. 3 Perioada de valabilitate
No special precautions for storage.
Fără cerinţe speciale.
HDPE tablet containers of 2, 30 and 100.
Flacoane HDPE cu 2, 30 sau 100 comprimate.
Not all bottle sizes may be marketed.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
PVC / Aluminium blister in cartons of 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 and 100.
Cutii cu blistere de PVC/ Aluminiu cu 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 sau 100 comprimate.
21 March 2002 Date of last renewal:
21 Martie 2002
VFEND 200 mg film-coated tablets
VFEND comprimate filmate a 200 mg
Excipient: lactose monohydrate 253.675 mg For a full list of excipients, see section 6.1.
6. 1.
White, capsule-shaped tablet, debossed “ Pfizer” on one side and “ VOR200” on the reverse.
Comprimate de culoare albă, în formă de capsulă, inscripţionate “ Pfizer ” pe una din feţe şi “ VOR200 ” pe cealaltă faţă.
VFEND is also available as 50 mg film-coated tablets, 200 mg powder for solution for infusion and 40 mg/ ml powder for oral suspension.
VFEND este disponibil şi sub formă de comprimate filmate a 50 mg, pulbere pentru soluţie perfuzabilă 200 mg şi pulbere pentru suspensie orală 40 mg/ ml.
22 Detailed information on dosage recommendations is provided in the following table:
24 În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de dozaj:
If patient response is inadequate, the maintenance dose may be increased to 300 mg twice daily for oral administration.
Dacă răspunsul terapeutic este inadecvat, doza de întreţinere în cazul administrării orale poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi,.
Rifabutin may be coadministered with voriconazole if the maintenance dose of voriconazole is increased from 200 mg to 350 mg orally, twice daily (100 mg to 200 mg orally, twice daily in patients less than 40 kg), see sections 4.4 and 4.5.
Efavirenz poate fi administrat împreună cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazol este crescută la 400 mg la fiecare 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50% de exemplu la 300 mg odată pe zi.
When treatment with voriconazole is stopped, the initial dosage of efavirenz should be restored (see sections 4.4 and 4.5).
4. 4 şi 4. 5.
A four hour haemodialysis session does not remove sufficient amount of voriconazole to warrant dose adjustement.
O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într- o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.
23 It is recommended that the standard loading dose regimens be used but that the maintenance dose be halved in patients with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) receiving VFEND (see section 5.2).
5. 2).
VFEND has not been studied in patients with severe chronic hepatic cirrhosis (Child-Pugh C).
25 Administrarea de VFEND nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (Child- Pugh C).
24 Coadministration of ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine), which are CYP3A4 substrates, is contraindicated since increased plasma concentrations of these medicinal products can lead to ergotism (see section 4.5).
4. 5).
Instances of hepatic reactions were noted to occur primarily in patients with serious underlying medical conditions (predominantly haematological malignancy).
Reacţiile hepatice au fost semnalate mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni severe concomitente (mai ales afecţiuni hematologice maligne).
Transient hepatic reactions, including hepatitis and jaundice, have occurred among patients with no other identifiable risk factors.
La unii pacienţi, aparent fără factori de risc, s- au înregistrat reacţii hepatice tranzitorii, cum ar fi hepatita şi icterul.
There have been reports of prolonged visual adverse events, including blurred vision, optic neuritis and papilloedema (see Section 4.8).
4. 8) /
Acute renal failure has been observed in severely ill patients undergoing treatment with VFEND.
Insuficienta renală acută a fost observată la pacienţii cu afecţiuni severe, trataţi cu VFEND.
25 Monitoring of renal function:
27 Monitorizarea funcţiei renale:
Methadone (CYP3A4 substrate):
Opioizi cu durată scurtă de acţiune (substrat CYP3A4):
Frequent monitoring for adverse events and toxicity related to methadone, including QTc prolongation, is recommended when coadministered with voriconazole since methadone levels increased following co-administration of voriconazole.
4. 5).
Dose reduction of methadone may be needed (see section 4.5).
Deoarece timpul de înjumătăţire a alfentanil este prelungit de patru ori în cazul administrării în asociere cu voriconazolul, poate fi necesară o perioadă mai lungă de monitorizare a funcţiei respiratorii.
Short Acting Opiates (CYP3A4 substrate):
Metadona (substrat al CYP3A4):
Reduction in the dose of alfentanil and other short acting opiates similar in structure to alfentanil and metabolised by CYP3A4 (e. g fentanyl and sufentanil) should be considered when co-administered with voriconazole (see section 4.5).
Se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse şi toxicităţii asociate metadonei, inclusiv a prelungirii intervalului QTc, atunci când aceasta se administrează concomitent cu voriconazolul, deoarece în cazul administrării concomitente s- a demonstrat o creştere a concentraţiilor de metadonă.
As the half-life of alfentanil is prolonged in a four-fold manner in combination with voriconazole, a longer respiratory monitoring period may be necessary).
4. 5).
Ritonavir (potent CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate):
Ritonavir (inductor puternic al CYP450, inhibitor şi substrat CYP3A4):
Coadministration of voriconazole and low dose ritonavir (100mg twice daily) should be avoided unless an assessment of the benefit/ risk justifies the use of voriconazole (see section 4.5, for higher doses see section 4.3).
4. 3).
When voriconazole is coadministered with efavirenz the dose of voriconazole should be increased to 400 mg every 12 hours and that of efavirenz should be decreased to 300 mg every 24 hours (see sections 4.2 and 4.5).
4. 2 şi 4. 5).
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
28 4. 5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
26 This section addresses the effects of other medicinal products on voriconazole, the effects of voriconazole on other medicinal products and two-way interactions.
Această secţiune se referă la efectele altor medicamente asupra voriconazolului, la efectele voriconazolului asupra altor medicamente şi la interacţiunile reciproce.
Effects of other medicinal products on voriconazole
Efectele altor medicamente asupra voriconazolului
Voriconazole is metabolised by cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4.
Voriconazolul este metabolizat de izoenzimele citocromului P450 – CYP2C19, CYP2C9 şi CYP3A4.
The effect of the coadministration of voriconazole (200 mg twice daily) and high dose (400 mg) and low dose (100 mg) oral ritonavir was investigated in two separate studies in healthy volunteers.
În două studii separate, efectuate cu voluntari sănătoşi, a fost investigat efectul administrării concomitente a voriconazolului pe cale orală (200 mg de două ori pe zi) cu doze mari (400 mg) şi doze mici (100 mg) de ritonavir pe cale orală.
Administration of voriconazole did not have a significant effect on mean Cmax and AUCτ of ritonavir in the high dose study although a minor decrease in steady state Cmax and AUCτ of ritonavir with an average of 25% and 13% respectively was observed in the low dose ritonavir interaction study.
Administrarea de voriconazol nu a influenţat semnificativ Cmax şi ASCτ medii ale ritonavirului în cazul studiului efectuat cu doze mari, deşi în studiul de interacţiune utilizând doze mici de ritonavir a fost observată o scădere minoră a Cmax şi ASCτ ale ritonavirului la starea de echilibru, cu o medie de 25% şi, respectiv, 13%.
St John’ s Wort (CYP450 inducer; P-gp inducer):
29 Sunătoare (inductor al CYP450, inductor al glicoproteinei P):
After 15 days of treatment with St John’ s Wort (300 mg three times daily), plasma exposure following a single 400 mg dose of voriconazole decreased by 40-60%.
După 15 zile de tratament cu sunătoare (300 mg de 3 ori pe zi), expunerea plasmatică în urma administrării unei doze unice de 400mg voriconazol a scăzut cu 40- 60%.
27 Voriconazole should be administered with caution in patients with concomitant medication that is known to prolong QT interval.
Voriconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT.
When there is also a potential for voriconazole to increase the plasma levels of substances metabolised by CYP3A4 isoenzymes (certain antihistamines, quinidine, cisapride, pimozide) co-administration is contraindicated (see section 4.3).
4. 3).
Increased ciclosporin levels have been associated with nephrotoxicity.
Creşterea concentraţiilor de ciclosporină a fost asociată cu nefrotoxicitate.
Short Acting Opiates (CYP3A4 substrate): steady-state administration of oral voriconazole increased the AUCτ of a single dose of alfentanil by 6-fold.
AUCτ a unei singure doze de alfendanil a crescut de 6 ori la concentraţia de echilibru a voriconazol în urma administrării orale.
Reduction in the dose of alfentanil and other short acting opiates similar in structure to alfentanil and metabolised by CYP3A4, (e. g. fentanyl and sufentanil) should be considered when coadministered with voriconazole (see section 4.4).
În cazul administrării în asociere cu voriconazolul, trebuie luată în considerare reducerea dozei de alfentanil şi
28 Other oral anticoagulants e. g. phenprocoumon, acenocoumarol (CYP2C9, CYP3A4 substrates):
Alte anticoagulante orale, de exemplu fenprocumonă, acenocumarol (substraturi ale CYP2C9, CYP3A4):
Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (CYP2C9 substrates):
31 Antiinflamatoarele non- steroidiene (substraturi ale CYP2C9):
Phenytoin may be coadministered with voriconazole if the maintenance dose of voriconazole is increased to 5 mg / kg intravenously twice daily or from 200 mg to 400 mg orally, twice daily (100 mg to 200 mg orally, twice daily in patients less than 40 kg), see section 4.2.
4. 2.
29 rifabutin, the Cmax and AUCτ of voriconazole at 350 mg twice daily were 96% and 68% of the levels when administered alone at 200 mg twice daily.
În timpul tratamentului concomitent cu rifabutină, Cmax şi ASCτ ale voriconazolului la doze de 350 mg de două ori pe zi, au fost de 96%, respectiv de 68% din valorile înregistrate în cazul monoterapiei cu voriconazol la doze de 200 mg de două ori pe zi.
Coadministration of voriconazole and an oral contraceptive (1 mg norethisterone and 0.035 mg ethinylestradiol; once daily) in healthy female subjects resulted in increases in the Cmax and AUC of ethinylestradiol (36% and 61% respectively) and norethisterone (15% and 53% respectively).
Administrarea concomitentă de voriconazol şi un contraceptiv oral (1 mg noretisteron şi 0, 035 mg etinilestradiol, o dată pe zi) la femei adulte sănătoase a condus la creşterea valorilor Cmax şi ASC ale etinilestradiolului (cu 36% şi, respectiv, cu 61%) şi ale noretisteronului (cu 15% şi, respectiv, cu 53%).
Standard doses of voriconazole and standard doses of efavirenz must not be coadministered.
Administrarea concomitentă de voriconazol şi efavirenz în doze standard este contraindicată.
Steady-state efavirenz (400 mg orally once daily) decreased the steady state Cmax and AUCτ of voriconazole by an average of 61% and 77%, respectively, in healthy subjects.
La subiecţii sănătoşi, în starea de echilibru plasmatic, efavirenzul (400 mg per os o dată pe zi) a dus la scăderea Cmax şi ASCτ ale voriconazolului aflat în starea de echilibru plasmatic, cu o medie de 61% şi, respectiv, de 77%.
In a separate study in healthy subjects, voriconazole dose of 300 mg BID in combination with low dose efavirenz (300 mg once daily) did not lead to sufficient voriconazole exposure.
Într- un studiu separat la subiecţi sănătoşi, doza de 300 mg de două ori pe zi de voriconazol administrată în asociere cu o doză scăzută de efavirenz (300 mg odată pe zi) nu a determinat o expunere suficientă la voriconazol.
(The AUCτ of efavirenz was increased by 17% and Cmax was equivalent compared to efavirenz 600 mg once daily alone).
ASCτ pentru efavirenz a crescut cu 17% iar Cmax a fost echivalent comparativ cu efavirenz 600 mg o dată pe zi administrat singur.
Pregnancy No adequate information on the use of VFEND in pregnant women is available.
Sarcină Nu există informaţii adecvate privind administrarea de VFEND la femeile gravide.
VFEND may have a moderate influence on the ability to drive and use machines.
VFEND poate avea influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce maşini şi de a folosi utilaje.
In the table below, since the majority of the studies were of an open nature all causality adverse events, by system organ class and frequency (very common ≥ 1/ 10, common ≥ 1/ 100 and < 1/ 10, uncommon ≥ 1/ 1000 and < 1/ 100, rare, ≥ 1/ 10 000 and < 1/ 1000 and very rare, < 1/ 10 000) if possibly causally related are listed.
În tabelul de mai jos, deoarece majoritatea studiilor au fost deschise, au fost prezentate toate evenimentele adverse de cauzalitate, clasificate pe sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă (foarte frecvente ≥ 1/ 10, frecvente ≥ 1/ 100 şi < 1/ 10, mai puţin frecvente ≥ 1/ 1000 şi < 1/ 100, rare ≥1/ 10 000 şi < 1/ 1000 şi foarte rare < 1/ 10 000), dacă relaţia de cauzalitate este posibilă.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Undesirable effects reported in subjects receiving voriconazole:
34 Reacţii adverse raportate la pacienţii trataţi cu voriconazol
System Organ Class Investigations
Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Investigaţii diagnostice
Visual disturbances (including blurred vision (see Section 4.4), chromotopsia and photophobia)
4. 4), cromatopsie şi fotofobie).
32 Gastrointestinal disorders Very common Uncommon
Foarte frecvente Mai puţin frecvente
Renal and urinary disorders Common Uncommon Rare
35 Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente Mai puţin frecvente Rare
33 Hepato-biliary disorders Common Uncommon
Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Mai puţin frecvente
Common Rare
36 Tulburări psihice Frecvente Rare
In the 22 patients less than 2 years old who received voriconazole in a compassionate use programme, the following adverse events (for which a relationship to voriconazole
La 22 de pacienţi cu vârste sub 2 ani şi cărora li s- a administrat voriconazol în cadrul unor programe de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate use programmes) au fost raportate următoarele evenimente adverse (pentru care asocierea cu voriconazolul nu poate fi exclusă): reacţii de fotosensibilitate (1), aritmie (1), pancreatită (1), hiperbilirubinemie (1), creşterea concentraţiei de enzime hepatice (1), erupţii cutanate (1) şi edem papilar (1).
4.9 Overdose
37 4. 9 Supradozaj
In vitro, voriconazole displays broad-spectrum antifungal activity with antifungal potency against Candida species (including fluconazole resistant C. krusei and resistant strains of C. glabrata and C. albicans) and fungicidal activity against all Aspergillus species tested.
In vitro voriconazolul are un spectru larg de acţiune antifungică, cu inhibarea speciilor de Candida (inclusiv C. krusei şi tulpinile de C. glabrata şi C. albicans rezistente la fluconazol) şi acţiune fungicidă faţă de toate speciile de Aspergillus studiate.
Clinical efficacy (with partial or complete response, see below under Clinical Experience) has been demonstrated for Aspergillus spp. including A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., including C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis and C. tropicalis and limited numbers of C. dubliniensis, C. inconspicua, and C. guilliermondii, Scedosporium spp., including S. apiospermum, S. prolificans and Fusarium spp.
Eficacitatea clinică (cu răspuns parţial sau complet – a se vedea Experienţa clinică) a fost demonstrată pentru Aspergillus spp., incluzând A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., incluzând C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis şi un număr limitat de C. dubliniensis, C. inconspicua şi C. guilliermondii, Scedospium spp., incluzând S. apiospermum, S. prolificans şi Fusarium spp.
35 In vitro activity against the following pathogens has been shown, but the clinical significance is unknown:
38 Faţă de următorii agenţi patogeni a fost demonstrată o activitate in vitro, dar cu semnificaţie clinică necunoscută:
The efficacy of voriconazole compared to the regimen of amphotericin B followed by fluconazole in the primary treatment of candidaemia was demonstrated in an open, comparative study.
Candidemia la pacienţi non- neutropenici Într- un studiu deschis, comparativ, a fost evaluată eficacitatea voriconazolului comparativ cu un regim cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol în tratamentul primar al candidemiei.
In a secondary analysis, which utilised DRC assessments at the latest evaluable time point (EOT, or 2, 6, or 12 weeks after EOT) voriconazole and the regimen of amphotericin B followed by fluconazole had successful response rates of 65% and 71%, respectively.
În analiza secundară, care a folosit evaluarea comitetului amintit mai sus la diferite momente faţă de terminarea tratamentului (la terminarea tratamentului, sau la 2, 6 sau 12 săptămâni de la terminarea
The Investigator’ s assessment of successful outcome at each of these time points is shown in the following table.
39 acestuia) voriconazolul şi regimul cuprinzând amfotericină B urmată de fluconazol, ratele succesului terapeutic au fost de 65% şi, respectiv, 71%.
36 Timepoint _
Momentul
37 Clinical Studies Examining QT Interval A placebo-controlled, randomized, single-dose, crossover study to evaluate the effect on the QT interval of healthy volunteers was conducted with three oral doses of voriconazole and ketoconazole.
Studii clinice privind influenţa asupra intervalului QT A fost realizat la voluntari sănătoşi un studiu clinic cu trei doze orale de voriconazol şi ketoconazol, randomizat, încrucişat, controlat placebo, folosind doze unice, pentru evaluarea efectului asupra intervalului QT.
Cerebrospinal fluid samples from eight patients in a compassionate programme showed detectable oriconazole concentrations in all patients.
Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr- un program de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate programme) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi aceşti pacienţi.
38 Excretion Voriconazole is eliminated via hepatic metabolism with less than 2% of the dose excreted unchanged in the urine.
Excreţie Voriconazolul este eliminat prin metabolizare hepatică, mai puţin de 2% din doza administrată fiind eliminată sub formă nemodificată pe cale urinară.
After administration of a radiolabelled dose of voriconazole, approximately 80% of the radioactivity is recovered in the urine after multiple intravenous dosing and 83% in the urine after multiple oral dosing.
După administrarea de voriconazol radiomarcat, aproximativ 80% din radioactivitate se regăseşte în urină după administrarea intravenoasă de doze multiple şi 83% în urină după administrarea orală de doze multiple.
Pharmacokinetics in special patient groups
Farmacocinetica la grupuri populaţionale speciale
Gender In an oral multiple dose study, Cmax and AUCτ for healthy young females were 83% and 113% higher, respectively, than in healthy young males (18-45 years).
Sex Într- un studiu cu doze orale multiple, Cmax şi ASCτ la femei tinere sănătoase au fost cu 83%, respectiv cu 113% mai mari decât în cazul bărbaţilor tineri sănătoşi (18- 45 ani).
Paediatric The recommended oral dose in paediatrics is based on a population pharmacokinetic analysis of data obtained from 47 immunocompromised paediatric patients aged 2 to < 12 years old who were evaluated in a pharmacokinetic study examining multiple oral suspension doses of 4 and 6 mg/ kg twice daily.
42 Copii Doza recomandată la copii a fost stabilită pe baza datelor din analiza farmacocineticii populaţionale, la 47 copii imunocompromişi, cu vârste între 2 şi < 12 ani, la care farmacocinetica a fost evaluată într - un studiu utilizând doze multiple de suspensie orală de 4 şi 6 / mg/ kg administrate de două ori pe zi.
In paediatric patients there is a general trend towards low bioavailability at lower body weights and high bioavailability at higher body weights (approaching the extent
La copii, biodisponibilitatea tinde, în general, să fie mică în cazul greutătii corporale mai mici şi să fie mare în cazul greutăţii corporale mai mari (apropiindu- se de nivelul observat la adulţi).