natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The Applicant stated that the presented in vitro data can be predictive of pharmacokinetic bioequivalence for Cmax and for peak airway and systemic beta-2 adrenoceptor mediated responses, which are mainly determined by lung bioavailability.
Solicitantul a afirmat că datele in vitro prezentate pot prezice bioechivalenţa farmacocinetică pentru Cmax şi pentru răspunsul maximal al căilor respiratorii şi pentru răspunsul sistemic mediate de receptorii beta- 2 adrenergici, determinate în principal de biodisponibilitatea pulmonară.
b) The Applicant indeed considered that it is the amount of respirable particles < 4.7 µm that will ultimately determine bronchodilator efficacy, particularly for stages 3/ 4/ 5 (i. e. particle size 1.1-4.7 µm) which correspond to bronchial deposition where the airway smooth muscle beta-2 adrenoceptors are located.
b) Solicitantul, într- adevăr, a considerat că cea care determină în final eficacitatea bronhodilataţiei este cantitatea de particule respirabile < 4, 7 µm, mai ales pentru etapele 3/ 4/ 5 (adică mărimea particulelor între 1, 1- 4, 7 µm), care corespund unei depuneri bronşice la nivelul muşchiului neted din căile respiratorii, unde sunt localizaţi receptorii beta- 2 adrenergici.
The amount of salbutamol impacted on stages comprising throat/ 0/ 1/ 2 are non respirable (i. e. > 4.7 µm) and will correspond to larger particles deposited on the oropharynx (throat stage) and upper airway (stages 0/ 1/ 2).
Cantitatea de salbutamol accelerată în timpul etapelor care au inclus gâtul/ 0/ 1/ 2 este irespirabilă (adică > 4, 7 µm) şi va corespunde unor particule mai mari depuse în orofaringe (etapa gâtului) şi căile respiratorii superioare (etapele 0/ 1/ 2).
According to the Applicant, a comparison of the results for the different approaches (individual stages 3, 4 and 5 versus pooled stages 3/ 4/ 5) demonstrates that except for stage 3 (below the -15% limit), both approaches lead to comparable results.
Conform solicitantului, o comparaţie a rezultatelor modalităţilor diferite (etapele individuale 3, 4 şi 5 faţă de etapele combinate 3/ 4/ 5) demonstrează faptul că, exceptând
The difference for stage 3 amounts to a mean difference of only 3.27% (i. e.
7 etapa 3 (sub limita de 15%), ambele modalităţi duc la rezultate comparabile.
38.17 µg) of the pooled fine particle dose for stages 3/ 4/ 5.
Diferenţa din etapa 3 atinge o diferenţă medie de numai 3, 27% (adică 38, 17 µg) din doza particulelor fine combinate din etapele 3/ 4/ 5.
This difference is not expected to be of clinical relevance and the two products are therefore considered to exhibit
Nu se aşteaptă ca această diferenţă să aibă relevanţă clinică şi cele două produse sunt, de aceea, considerate a avea un răspuns bronhodilatator echivalent.
The in-vitro data without spacer suggests inferiority in stages 0, 1, 2 and 3 and similarity for stages 4, 5, 6, 7 and the filter stage, which suggests a similar Cmax and a superior AUC or similar AUC if the small amount in stages 0/ 1/ 2 were negligible.
Datele in vitro fără distanţier sugerează inferioritatea etapelor 0, 1, 2 şi 3 şi în mod similar şi a etapelor 4, 5, 6, 7 şi a etapei de filtru, lucru care sugerează o Cmax similară şi o ASC superioară sau ASC similară în cazul în care cantitatea mică din etapele 0/ 1/ 2 a fost neglijată.
Therefore, the different cloud size/ shape or the humid environment that exists in the respiratory tree may be relevant.
De aceea pot fi relevante diferenţa de mărime/ formă a norului sau mediul umed care există în arborele respirator.
The in vitro tests performed in humid environment show non- equivalence due to superiority in the stages with the finest particles both separately and after pooling.
Testele in vitro efectuate în mediu umed arată o non- echivalenţă datorită superiorităţii din etapele cu particulele cele mai fine, atât separate, cât şi după combinare
The Applicant should provide evidence based on sensitive clinical studies (preferably studies investigating the relative potency) that a 20% difference lacks of clinical relevance.
Solicitantul ar trebui să furnizeze dovezi bazate pe studii clinice sensibile (preferabil studii care investighează potenţa relativă) pentru ipoteza că o diferenţă de 20% nu are relevanţă clinică.
The Applicant stated that for pharmacokinetic studies, equivalence is conventionally demonstrated by applying a +/ - 20% limit for the 90% CI and therefore applied these limits to the FDP comparison, despite the recent EMEA guidance recommending +/ - 15% limits for in vitro equivalence and +/ - 20% limits for in vivo pharmacokinetic equivalence.
Solicitantul a afirmat că pentru studiile de farmacocinetică echivalenţa este demonstrată prin convenţie, prin aplicarea unei limite de + / - 20% pentru 90% din intervalul de încredere şi de aceea a aplicat aceste limite comparaţiei dozelor cu particule fine, cu toate că ghidul recent al EMEA recomandă limite de + / - 15% pentru echivalenţa in vitro şi limite de + / - 20% pentru echivalenţa farmacocinetică in vivo.
The Applicant considered that the widening of the limits to +/ - 20% is justifiable and demonstrated that the results obtained fall within the +/ - 15% range, except for stage 3.
Solicitantul a considerat că extinderea limitelor la + / - 20% este justificată şi a demonstrat că rezultatele obţinute sunt cuprinse în intervalul de + / - 15%, cu excepţia etapei 3.
For stages representing extra fine particles (< 1.1µm), equivalence was also shown, with the exception of deposition in the filter stage (outside +15% but within +20%).
Pentru etapele cu particule extrafine (< 1, 1 µm), a fost de asemenea arătată echivalenţa, cu excepţia depunerii în timpul etapei filtru (în afara valorii de +15%, dar până în cea de +20%).
In absolute terms, the values outside the +/ - 20% limit represent a negligible mean difference which is clinically irrelevant in the context of any overall potential increase in systemic exposure.
În termeni absoluţi valorile din afara limitelor de + / - 20% reprezintă o diferenţă medie neglijabilă, irelevantă clinic în contextul unei potenţialei creşteri generale în cadrul expunerii sistemice.
Based on the draft OIP guideline, the Applicant initiated two parmacokinetic studies, both with a single dose administration of 800 µg salbutamol in healthy volunteers: studies 2007-59-DOS-5 (systemic safety study) and 2007-76-DOS-6 (pulmonary deposition study).
Pe baza schiţei de proiect a ghidului produselor inhalatorii orale, solicitantul a iniţiat două studii de farmacocinetică, ambele cu o doză unică administrată de 800 µg de salbutamol, la voluntari sănătoşi: studiile 2007- 59- DOS- 5 (studiu despre siguranţa sistemică) şi 2007- 76- DOS- 6 (studiu despre depunerea pulmonară).
As seen in the interim analysis, the intra-subject variability for the pulmonary deposition study is about twice as high as for the systemic safety study, demonstrating that variability increases when only pulmonary deposition is assessed.
După cum s- a observat în analizele interimare, variabilitatea individuală din studiul despre depunerea pulmonară este de aproape două ori mai mare decât cea din studiul despre siguranţa sistemică, demonstrând că variabilitatea creşte numai când este evaluată depunerea pulmonară.
The Applicant considered that the results from study 2007-59-DOS-5 demonstrate bioequivalence in terms of rate and extent of the total systemic absorption of inhaled salbutamol.
Solicitantul a considerat că rezultatele studiului 2007- 59- DOS- 5 demonstrează bioechivalenţa în funcţie de frecvenţa şi extensia absorbţiei sistemice totale a salbutamolului inhalat.
Based on the submitted expert report from study 2007-76-DOS-6, the Applicant concluded that “ the presented in vitro data for fine particle dose and the in vivo data for lung bioavailability as Cmax clearly point to the presence of therapeutic equivalence within the 20% limits for both airway and systemic beta-2 adrenoceptor mediated peak effects.
Pe baza raportului de specialitate înaintat bazat pe studiul 2007- 76 - DOS- 6, solicitantul a concluzionat că „ datele in vitro prezentate pentru doza de particule fine şi datele in vivo despre biodisponibilitatea pulmonară, cu Cmax arătând clar prezenţa echivalenţei terapeutice, sunt în limitele de 20% atât pentru căile respiratorii, cât şi pentru efectele de vârf mediate de receptorii beta- 2 adrenergici sistemici.
On the basis of these data the two formulations are considered to exhibit an equivalent therapeutic ratio and to be clinically interchangeable”.
Pe baza acestor date, cele două formule sunt considerate a arăta un raport de echivalenţă terapeutică şi că pot fi inter- schimbate clinic. ”
The CHMP stated that the draft guideline proposed a more conservative approach to the applied acceptance range mainly due to lack of experience in this filed and the fact that pooling may mask the differences in the evaluated products, as is the case for the current product.
CHMP a
The CHMP was of the opinion that the bioequivalence study (2207-59-DOS-5) demonstrated equivalency in safety profile when used without a spacer, as well as similar Cmax and Tmax values.
8 opinat că studiul de bioechivalenţă (2207- 59- DOS- 5) a demonstrat echivalenţa profilului de siguranţă când nu este utilizat un distanţier, dar şi valorile similare ale Cmax şi Tmax.
8 The Applicant provided raw data obtained under humid condition clearly demonstrating that the aerodynamic characteristic of salbutamol sulphate particles do not change under humid conditions.
Solicitantul a furnizat datele brute obţinute în mediu umed, care au demonstrat clar că în condiţii de umiditate nu se schimbă caracteristicile aerodinamice alte particulelor de salbutamol sulfat.
The data clearly shows that the spacer induces a significant depletion of large particles in the throat and an increase in fine particle dose (< 5 µm particles), with the confidence intervals for the single impactor stages within the +/ - 20% limit, except for stage 0.
Datele arată clar că distanţierul induce o depleţie semnificativă a particulelor mari în gât şi o creştere a dozei de particule fine (particule < 5 µm), cu intervale de încredere pentru etapele unice ale impactorului în limitele de + / - 20%, cu excepţia etapei 0.
The CHMP requested the Applicant to provide data from a PK study with concomitant use of a spacer.
CHMP a cerut solicitantului să furnizeze datele dintr- un studiu farmacocinetic cu utilizarea concomitentă a unui distanţier.
Question 5 - The Applicant should justify why the product is considered equivalent when the particle size comparison with spacer is not able to demonstrate equivalence in the pool of throat + stage 0 + stage 1, pooled as desired by the Applicant with the 20% acceptance range and pool of stages 2 + 3, as desired by the Applicant, with the 15% acceptance range, mainly because the sample size of this comparison has not been calculated appropriately.
Întrebarea 5 - Solicitantul ar trebui să justifice de ce produsul este considerat echivalent când compararea mărimii particulei în cazul utilizării unui distanţier nu poate demonstra echivalenţa în combinarea gât + etapa 0 + etapa 1, combinare dorită de solicitant în intervalul de acceptare de 20% şi combinarea etapelor 2 + 3, aşa cum au fost dorite de solicitant, cu intervalul de acceptare de 15%, mai ales pentru că mărimea mostră a acestei comparaţii nu a fost calculată adecvat.
The equivalence limits were set at 80 - 125%.
Limitele de echivalenţă au fost stabilite la 80 – 125%.
Single stage comparison revealed that most of the values are within the ± 15% range (except from stage 0, 1 and filter) and after pooling, all values were within the ± 15% range.
Comparaţia etapei unice a arătat că cele mai multe valori sunt cuprinse în intervalul de ± 15% (cu excepţia etapelor 0, 1 şi filtru) şi că după combinare toate valorile erau în intervalul de ± 15%.
The fine particle dose ratio was 1.01 and the corresponding confidence interval was 0.97 – 1.04 and the data therefore clearly demonstrate that the expected spacer effect is identical for test and reference product.
Raportul particule fine/ doză a fost de 1, 01 şi intervalul de încredere corespunzător a fost de 0, 97 – 1, 04; datele au demonstrat astfel clar că efectul aşteptat al distanţierului este identic atât pentru produsul testat, cât şi pentru cel de referinţă.
The Applicant also included results from a comparative pharmacokinetic study evaluating systemic safety, which demonstrates equivalence and considered that the equivalence of the Cmax values as identified from the systemic safety study supports the prediction of equivalent lung bioavailability and equivalent lung deposition.
De asemenea, solicitantul a inclus rezultatele dintr- un studiu farmacocinetic comparativ care evalua siguranţa sistemică, prin care demonstrează echivalenţa şi consideră că echivalenţa valorilor Cmax identificate în studiul de siguranţă sistemică susţine anticiparea unei biodisponibilităţi pulmonare echivalente şi o depunere pulmonară echivalentă.
Question 6 - The first part of question 5 of the LoQ, “ The Applicant should discuss the storage stability of the product, in light of studies demonstrating that the inverted and lying orientations of the device are the most stable” has not been fully answered, since only discussions about upright and lying position, but not about inverted orientation has been submitted.
Întrebarea 6 - La prima parte a întrebării 5 din lista de elemente nerezolvate, „ Solicitantul ar trebui să discute stabilitatea de stocare a produsului, în lumina studiilor care demonstrează că orientarea dispozitivului inversă şi cea pe orizontală sunt cele mai stabile ” nu s- a răspuns în totalitate, deoarece au fost furnizate discuţiile despre poziţionarea verticală şi orizontală, dar nu şi despre orientarea inversă.
The Applicant is required to present this discussion.
Solicitantului i s- a cerut să prezinte această discuţie.
The undesirable reflow from suspension formulation into the canister does not occur if the cans are stored in an inverted or lying position but may occur if the inhaler is stored in an upright position.
Scurgerea nedorită din formula de suspensie în recipient nu are loc dacă recipientele sunt stocate în poziţie inversă sau orizontală, dar se poate 9 produce dacă inhalatorul este stocat în poziţie verticală.
The results provided as a whole clearly indicate the non inferiority of the generic product to the reference product and the Applicant considered both products to be fully interchangeable.
Rezultatele furnizate per ansamblu indică în mod clar non- inferioritatea produsului generic faţă de produsul de referinţă şi solicitantul a considerat că ambele produse sunt complet interschimbabile.
The functionality of the applicator is not affected and therefore the aerosol cloud and the
Funcţionalitatea aplicatorului nu este afectată şi de aceea norul de aerosol şi distribuţia aerodinamică în funcţie de mărime a particulelor rămân neschimbate.
As stated earlier, the Applicant provided initial repriming studies on the test product which were complemented with a repriming study with the reference product and the CHMP considered that while the data demonstrate the effect of the position of the MDI on the deposited dose, this effect is observed in both the test and the reference product.
Aşa cum s- a afirmat anterior, solicitantul a furnizat studii iniţiale despre produsul testat completate cu un studiu al produsului de referinţă; CHMP a considerat că deşi datele demonstrează efectul poziţiei inhalatorului cu doză măsurată asupra dozei depuse, acest efect este observat atât la produsul testat, cât şi la cel de referinţă.
However, equivalence between the test and reference products has still not been fully demonstrated although this may be addressed by submitting an analysis of the data from the ongoing study 2007-76-DOS-6, the CHMP addressed two outstanding issues to be discussed by the Applicant during an oral explanation:
Cu toate acestea, echivalenţa între produsele testate şi cele de referinţă nu a fost încă demonstrată în totalitate, deşi acest lucru ar putea fi rezolvat prin înaintarea unei analize a datelor din studiul 2007- 76- DOS- 6, CHMP cerând ca cele două elemente nerezolvate să fie discutate de solicitant în timpul explicaţiei orale:
A comparison between reference and test products pulmonary deposition should be addressed (Study 2007-76-DOS-6)
Ar trebui efectuată şi o comparaţie între produsele de referinţă şi cele test, legată de depunerea pulmonară (studiul 2007- 76- DOS- 6)
The Applicant was able to present data from the pulmonary deposition study (Study 2007- 76-DOS-6) were presented and interpreted and this new in vitro data (without spacer in a normal and humid environment and with spacer in a normal environment) suggested a similar particle size distribution between the test and the reference product.
Solicitantul a prezentat şi interpretat datele din studiul despre depunerea pulmonară (studiul 2007- 76- DOS- 6), şi noile date in vitro (fără distanţier, într- un mediu normal şi unul umed şi cu distanţier în mediu normal) au sugerat o distribuţie dependentă de mărimea particulelor similară între produsul testat şi cel de referinţă.
10 GROUNDS FOR POSITIVE OPINION
10 MOTIVELE AVIZULUI POZITIV
The CHMP was of the opinion that based on the totality of the data submitted, including the data from the pulmonary deposition study (Study 2007-76-DOS-6), a similar particle size distribution between the test and the reference product could be demonstrated.
CHMP a opinat că, pe baza totalităţii datelor furnizate, inclusiv a datelor din studiul despre depunerea pulmonară (studiul 2007- 76- DOS- 6), a putut fi demonstrată o distribuţie similară în funcţie de mărimea particulelor între produsul testat şi cel de referinţă.
In conclusion a Potential Serious Risk to Public Health was no longer identified and the CHMP concluded that the products are bioequivalent and that the benefit-risk ratio is positive.
În concluzie, nu a mai fost identificat un risc potenţial serios asupra sănătăţii publice, iar CHMP a concluzionat că produsele sunt bioechivalente şi că raportul beneficiu- risc este pozitiv.
- the CHMP considered that a similar particle size distribution between the test and the reference product was
- CHMP a considerat că a fost demonstrată o distribuţie similară în funcţie de mărimea particulelor între
demonstrated,
produsul testat şi cel de referinţă,
- the CHMP considered that Sabumalin and the reference product possess the same systemic safety profile,
- CHMP a considerat că produsul de referinţă are acelaşi profil de siguranţă sistemică, demonstrat prin
as demonstrated by the bioequivalence in systemic levels (AUC and Cmax),
bioechivalenţa la nivel sistemic (ASC şi Cmax),
- the CHMP concluded that the products are bioequivalent and that the benefit-risk ratio is positive,
- CHMP a concluzionat că produsele sunt bioechivalente şi că raportul beneficiu- risc este pozitiv,
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisations for which the valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure are set out in Annex III for Sabumalin and associated names (see Annex I).
finale în timpul procedurii grupului de coordonare pentru rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea şi prospectul, astfel cum se menţionează în anexa III pentru Sabumalin şi denumirile asociate (a se vedea anexa I).
12 The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure.
12 Rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea şi prospectul aprobate sunt versiunile finale obţinute în cadrul procedurii grupului de coordonare.
EMEA/ CHMP/ 194784/ 2009 EMEA/ H/ A-29/ 990
EMEA/ CHMP/ 194626/ 2009 EMEA/ H/ A- 29/ 990
Questions and answers on the referral for Sabumalin salbutamol, metered dose aerosol inhaler, 100 μ g/ dose
Întrebări şi răspunsuri privind sesizarea referitoare la Sabumalin salbutamol, inhalator de aerosoli cu doze măsurate, 100 μg/ doză
The Agency’ s Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) has concluded that the benefits of Sabumalin outweigh its risks, and that the marketing authorisation can be granted in Sweden as well as in the following Member States of the European Union:
Comitetul pentru produse medicamentoase de uz uman (CHMP) al agenţiei a concluzionat că beneficiile Sabumalin sunt mai mari decât riscurile asociate acestuia şi că autorizaţia de introducere pe piaţă poate fi acordată în Suedia, precum şi în următoarele state membre ale Uniunii Europene:
Belgium, Denmark, Estonia, Finland, Germany, Greece, Hungary, Italy, Latvia, Lithuania, the Netherlands, Norway, Poland, Portugal, Slovenia, Spain and the United Kingdom.
Belgia, Danemarca, Estonia, Finlanda, Germania, Grecia, Ungaria, Italia, Letonia, Lituania, Ţările de Jos, Norvegia, Polonia, Portugalia, Slovenia, Spania şi Regatul Unit.
The review was carried out under an ‘ Article 29’ referral 1.
Evaluarea a fost efectuată în baza unei „ sesizări în temeiul articolului 29 ” 1.
Salbutamol is a beta2-adrenergic receptor agonist.
Salbutamolul este un agonist al receptorului beta2- adrenergic.
This means that salbutamol activates the beta2- receptors in the body.
Aceasta înseamnă că salbutamolul activează receptorii beta2 din organism.
Sabumalin is a ‘ generic medicine’.
Sabumalin este un „ medicament generic ”.
This means that Sabumalin is similar to a ‘ reference medicine’ already authorised in the European Union (EU) called Sultanol inhaler.
Aceasta înseamnă că Sabumalin este similar cu un „ medicament de referinţă ” deja autorizat în Uniunea Europeană (UE) cu denumirea Sultanol inhalator.
This is a procedure when one Member State (the ‘ reference Member State’, in this instance Sweden) assesses a medicine with a view of granting a marketing authorisation that will be valid in this country as well as in other member states (the ‘ concerned Member States’, in this instance Belgium, Denmark, Estonia, Finland, Germany, Greece, Hungary, Italy, Latvia, Lithuania, the Netherlands, Norway, Poland, Portugal, Slovenia, Spain and the United Kingdom).
Aceasta este o procedură prin care un stat membru („ statul membru de referinţă ”, în acest caz Suedia) evaluează un medicament în vederea acordării unei autorizaţii de introducere pe piaţă care va fi valabilă în această ţară, precum şi în alte state membre („ statele membre în cauză ”, în acest caz Belgia, Danemarca, Estonia, Finlanda, Germania, Grecia, Ungaria, Italia, Letonia, Lituania, Ţările de Jos, Norvegia, Polonia, Portugalia, Slovenia, Spania şi Regatul Unit).
1 Article 29 of Directive 2001/ 83/ EC as amended, referral on the grounds of potential serious risk to public health 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
1 Articolul 29 din Directiva 2001/ 83/ CE, astfel cum a fost modificată, pe motiv de potenţiale riscuri grave pentru sănătatea publică 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
Opinion date:
30 mai 2008, 20 octombrie 2008 Data avizului:
Prof Michal Piroż ynski (Poland) Dr Gonzalo Calvo Rojas (Spain) 19 March 2008 30 May 2008, 20 October 2008 18 December 2008
18 decembrie 2008
1 Member State EU/ EEA
1 Statul Membru
Applicant
Deţinătorul autorizaţiei Solicitantul de punere pe piaţă
100 µg/ Dosis - Dosieraerosol
Salbutamol "Hexal" 100 µg/ doză 100 µg/ Dosis -
SalbuHEXAL N
83607 Holzkirchen Germania
Salbul 100 micrograms
SalbuHEXAL N 100 µg/ doză Dosieraerosol
Pressurised Inhalation 100 μ g/ dose Suspension
Salbul 100 micrograms Pressurised Inhalation Suspension
Salbutamol Hexal 100
100 µg/ doză
mcg/ dosis suspensión 100 μ g/ dose para inhalación en envase a presión EFG
Salbutamol Hexal 100 100 mcg/ dosis suspensión para inhalación en envase a presión EFG
inhalation, suspension
µg/ doză
Inhalation use
Suspensie de inhalat presurizată
100 μ g/ dose
100 µg/ doză
Sanohex is a metered dose aerosol inhaler containing a suspension formulation of salbutamol sulphate 100 µg/ spray, with HFA 134a as propellant.
Sanohex este un inhalator pentru aerosol cu doză măsurată, care conţine o suspensie de salbutamol sulfat 100 µg/ puf, cu HFA 134a cu rol de agent propulsor.