natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Therefore, women of child-bearing potential must not use hormonal contraceptives (including oral, injectable, transdermal, and implantable forms) as the sole method of contraception but should use an additional or an alternative reliable method of contraception.
De aceea, femeile aflate în perioada fertilă nu trebuie să utilizeze contraceptive hormonale (incluzând formele farmaceutice cu administrare orală, injectabilă, transdermică şi cele implantabile) ca singură metodă de contracepţie, ci trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară sau alternativă eficace.
If there is any doubt on what contraceptive advice should be given to the individual patient, consultation with a gynaecologist is recommended.
Dacă există neclarităţi în privinţa îndrumărilor referitoare la contracepţie care trebuie oferite fiecărei paciente în parte, se recomandă consultul cu un medic ginecolog.
Because of possible hormonal contraception failure during Tracleer treatment and also bearing in mind the risk that pulmonary hypertension severely deteriorates with pregnancy, monthly pregnancy tests during treatment with Tracleer are recommended to allow early detection of pregnancy.
Datorită faptului că, în cursul tratamentului cu Tracleer, contracepţia hormonală poate să nu fie eficace şi de asemenea ţinând cont de riscul ca hipertensiunea pulmonară să se agraveze substanţial în timpul sarcinii, în cursul tratamentului cu Tracleer se recomandă efectuarea lunară a unui test de sarcină, pentru a permite depistarea precoce a sarcinii.
5 Pulmonary veno-occlusive disease
Boală pulmonară veno- ocluzivă
Cases of pulmonary oedema have been reported with vasodilators (mainly prostacyclins) when used in patients with pulmonary veno-occlusive disease.
S- au raportat cazuri de edem pulmonar în cazul administrării de vasodilatatoare (în primul rând prostacicline) la pacienţii cu boală pulmonară veno- ocluzivă.
Consequently, should signs of pulmonary oedema occur when Tracleer is administered in patients with PAH, the possibility of associated veno-occlusive disease should be considered.
De aceea, în cazul apariţiei semnelor edemului pulmonar în cursul administrării Tracleer la pacienţii cu HAP, trebuie avută în vedere posibilitatea existenţei unei boli veno- ocluzive asociate.
In the post-marketing period there have been rare reports of pulmonary oedema in patients treated with Tracleer who had a suspected diagnosis of pulmonary veno-occlusive disease.
După punerea pe piaţă a medicamentului s- au raportat cazuri rare de edem pulmonar la pacienţii cărora li s- a administrat Tracleer şi la care se suspecta diagnosticul de boală pulmonară veno- ocluzivă.
No specific study has been performed in patients with pulmonary hypertension and concomitant left ventricular dysfunction.
Nu s- au efectuat studii specifice la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară şi insuficienţă ventriculară stângă concomitentă.
However, 1,611 patients (804 Tracleer- and 807 placebo-treated patients) with severe chronic heart failure (CHF) were treated for a mean duration of 1.5 years in a placebo- controlled study (study AC-052-301/ 302 [ENABLE 1 & 2]).
Cu toate acestea, în cadrul unui studiu controlat cu placebo (studiul AC- 052- 301/ 301 [ENABLE 1 & 2]) s- a administrat tratament cu o durată medie de 1, 5 ani la 1611 pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică (ICCr) severă (la 804 pacienţi s- a administrat Tracleer, iar la 807 pacienţi s- a administrat placebo).
In this study there was an increased incidence of hospitalisation due to CHF during the first 4 - 8 weeks of treatment with Tracleer, which could have been the result of fluid retention.
În acest studiu a existat o incidenţă crescută a numărului de spitalizări datorate ICCr în primele 4- 8 săptămâni de tratament cu Tracleer, ceea ce s- ar putea să fie rezultatul retenţiei lichidiene.
In this study, fluid retention was manifested by early weight gain, decreased haemoglobin concentration and increased incidence of leg oedema.
În acest studiu, retenţia lichidiană s- a manifestat prin creşterea rapidă în greutate, scăderea concentraţiei de hemoglobină şi creşterea incidenţei edemelor gambiere.
At the end of this study, there was no difference in overall hospitalisations for heart failure nor in mortality between Tracleer- and placebo-treated patients.
La sfârşitul acestui studiu, nu au existat diferenţe între numărul total de spitalizări datorate insuficienţei cardiace şi nici în ceea ce priveşte mortalitatea între grupul căruia i s- a administrat Tracleer şi cel căruia i s- a administrat placebo.
Consequently, it is recommended that patients be monitored for signs of fluid retention (e. g., weight gain), especially if they concomitantly suffer from severe systolic dysfunction.
De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie monitorizaţi pentru observarea semnelor de retenţie lichidiană (de exemplu: creşterea în greutate), în special dacă suferă concomitent de insuficienţă sistolică severă.
There is limited clinical trial experience with the use of Tracleer in patients with PAH associated with HIV infection, treated with antiretroviral medicinal products (see section 5.1).
Experienţa din studiile clinice este limitată în ceea ce priveşte tratamentul cu Tracleer la pacienţii cu HAP asociată cu infecţie HIV şi care sunt trataţi cu medicamente antiretrovirale (vezi pct.
No specific interaction studies between bosentan and antiretroviral medicinal products have been performed.
Nu au fost raportate interacţiuni specifice între bosentan şi medicamentele antiretrovirale.
Due to the potential for such interactions especially related to the inducing effect of bosentan on CYP450 (see section 4.5), which could affect the efficacy of antiretroviral therapy, these patients should be monitored carefully regarding control of their HIV infection.
4. 5) care poate afecta eficacitatea terapiei antiretrovirale, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie referitor la infecţia cu HIV.
An increased risk of hepatic toxicity and haematological adverse events cannot be excluded when bosentan is used in combination with antiretroviral medicinal products.
Un risc crescut de toxicitate la nivel hepatic şi evenimente adverse hematologice nu pot fi excluse când se administrează bosentan în asociere cu medicamente antiretrovirale.
Concomitant use with other medicinal products
6 Utilizarea concomitentă a altor medicamente
Glibenclamide:
Glibenclamidă:
Tracleer should not be used concomitantly with glibenclamide, due to an increased risk of elevated liver aminotransferases (see section 4.5).
Tracleer nu trebuie utilizat concomitent cu glibenclamidă, datorită riscului crescut de apariţie a unor valori crescute ale concentraţiilor de aminotransferaze hepatice (vezi pct.
An alternative antidiabetic medicinal product should be used in patients in whom an antidiabetic treatment is indicated.
Trebuie utilizat un alt antidiabetic oral la pacienţii cărora li s- a recomandat tratament antidiabetic.
Fluconazole: concomitant use of Tracleer with fluconazole is not recommended (see section 4.5).
Fluconazol: nu este recomandată utilizarea concomitentă a Tracleer şi fluconazolului (vezi pct.
Although not studied, this combination may lead to large increases in plasma concentrations of bosentan.
Deşi nu s- a studiat, această asociere poate determina creşteri importante ale concentraţiei plasmatice de bosentan
Rifampicin: co-administration of Tracleer with rifampicin is not recommended (see section 4.5).
4. 5).
Concomitant administration of both a CYP3A4 inhibitor and a CYP2C9 inhibitor should be avoided (see section 4.5).
4. 5).
The possibility 6 of altered efficacy of medicinal products metabolised by these isoenzymes should be considered.
Trebuie avută în vedere posibilitatea de modificare a eficacităţii medicamentelor metabolizate de către aceste izoenzime.
Inhibition of these isoenzymes may increase the plasma concentration of bosentan (see ketoconazole).
Inhibarea acestor izoenzime poate determina creşterea concentraţiei plasmatice de bosentan (vezi ketoconazol).
The influence of CYP2C9 inhibitors on bosentan concentration has not been studied.
Nu s- a studiat influenţa inhibitorilor CYP2C9 asupra concentraţiei bosentanului.
Concomitant administration with fluconazole, which inhibits mainly CYP2C9, but to some extent also CYP3A4, could lead to large increases in plasma concentrations of bosentan.
Administrarea concomitentă cu fluconazolul, care inhibă în primul rând CYP2C9, dar, într- o oarecare măsură, şi CYP3A4, poate determina creşteri importante ale concentraţiei plasamtice a bosentanului.
The combination is not recommended (see section 4.4).
4. 4).
For the same reason, concomitant administration of both a potent CYP3A4 inhibitor (such as ketoconazole, itraconazole and ritonavir) and a CYP2C9 inhibitor (such as voriconazole) with Tracleer is not recommended (see section 4.4).
4. 4).
Specific interaction studies have demonstrated the following:
În studiile specifice de interacţiune s- au demonstrat următoarele:
Co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days with a single dose of oral contraceptive containing norethisterone 1 mg + ethinyl estradiol 35 mcg decreased the AUC of norethisterone and ethinyl estradiol by 14% and 31%, respectively.
Contraceptive hormonale: administrarea asociată a Tracleer în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile, cu o singură doză a unui contraceptiv care conţine 1 mg noretisteron + 35 mcg etinilestradiol, administrată pe cale orală, a determinat scăderea ASC a noretisteronului şi a etinilestradiolului cu 14% şi, respectiv, 31%.
Therefore, hormone- based contraceptives alone, regardless of the route of administration (i. e. oral, injectable, transdermal, and implantable forms), are not considered as reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.6).
4. 4, 4. 6).
Cyclosporine A: co-administration of Tracleer and cyclosporine A (a calcineurin inhibitor) is contraindicated (see section 4.3).
Ciclosporină A: este contraindicată administrarea asociată a Tracleer şi a ciclosporinei A (un inhibitor al calcineurinei) (vezi pct.
Indeed, when co-administered, initial trough concentrations of bosentan were approximately 30-fold higher than those measured after bosentan alone.
Într- adevăr, atunci când acestea sunt administrate în asociere, concentraţiile plasmatice minime iniţiale de bosentan au fost de aproximativ 30 ori mai mari decât cele în cazul administrării de bosentan în monoterapie.
At steady state, bosentan plasma concentrations were 3- to 4-fold higher than with bosentan alone.
La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice de bosentan au fost de 3- 4 ori mai mari decât cele în cazul administrării bosentanului în monoterapie.
The mechanism of this interaction is unknown.
Nu se cunoaşte mecanismul acestei interacţiuni.
Tacrolimus, sirolimus: co-administration of tacrolimus or sirolimus and Tracleer has not been studied in man but co-administration of tacrolimus or sirolimus and Tracleer may result in increased plasma concentrations of bosentan in analogy to co-administration with cyclosporine A.
Administrarea concomitentă a Tracleer poate
Concomitant Tracleer may reduce the plasma concentrations of tacrolimus and sirolimus.
7 determina scăderea concentraţiilor plasmatice de tacrolimus şi sirolimus.
Glibenclamide: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of glibenclamide (a CYP3A4 substrate) by 40%, with potential significant decrease of the hypoglycaemic effect.
Glibenclamidă: administrarea asociată a Tracleer în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile, a determinat scăderea concentraţiei plasmatice de glibenclamidă (substrat CYP3A4) cu 40%, ceea ce poate determina o diminuare semnificativă a efectului normoglicemiant.
In addition, an increased incidence of elevated aminotransferases was observed in patients receiving concomitant therapy.
În plus, s- a observat o incidenţă crescută a valorilor mari ale aminotransferazelor la pacienţii care efectuau tratament concomitent.
In this context, this combination should not be used (see section 4.4).
În acest context, nu trebuie utilizată această asociere terapeutică (vezi pct.
Warfarin: co-administration of bosentan 500 mg twice daily for 6 days decreased the plasma concentrations of both S-warfarin (a CYP2C9 substrate) and R-warfarin (a CYP3A4 substrate) by 29% and 38%, respectively.
Warfarină: administrarea asociată a Tracleer în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 6 zile, a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice de S- warfarină (substrat CYP2C9) cât şi de R - warfarină (substrat CYP3A4) cu 29% şi, respectiv, 38%.
Clinical experience of concomitant administration of bosentan with warfarin in patients with pulmonary arterial hypertension did not result in clinically relevant changes in International Normalized Ratio (INR) or warfarin dose (baseline versus end of the clinical studies).
Experienţa clinică referitoare la administrarea concomitentă a bosentanului şi warfarinei la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară nu a evidenţiat modificări semnificative clinic ale International Normalized Ratio (INR) sau necesitatea modificării dozei de warfarină (valoare iniţială comparativ cu valoarea de la sfârşitul studiilor clinice).
In addition, the frequency of changes in warfarin dose during the trials due to changes in INR or due to adverse events was similar among bosentan- and placebo-treated patients.
În plus, frecvenţa modificărilor dozei de warfarină în timpul studiilor datorită modificărilor INR sau a evenimentelor adverse a fost similară în cadrul grupurilor de pacienţi cărora li s- a administrat bosentan sau placebo.
No dose adjustment is needed for warfarin and similar oral anticoagulant agents when bosentan is initiated but intensified monitoring of INR is recommended, especially during bosentan initiation and the up-titration period.
Nu este necesară ajustarea dozei de warfarină şi a medicamentelor anticoagulante similare în cazul începerii tratamentului cu bosentan dar se recomandă monitorizarea atentă a INR, mai ales în perioada de început a administrării bosentanului şi în perioada de creştere a dozei acestuia.
Simvastatin: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of simvastatin (a CYP3A4 substrate), and its active β -hydroxy acid metabolite by 34% 7 and 46%, respectively.
Simvastatină: administrarea asociată a Tracleer în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile, a determinat scăderea concentraţiei plasmatice de simvastatină (substrat CYP3A4) şi a metabolitului său activ, β- hidroxi acid cu 34% şi, respectiv, 46%.
Ketoconazole: co-administration of Tracleer 62.5 mg twice daily for 6 days and ketoconazole, a potent CYP3A4 inhibitor, increased the plasma concentrations of bosentan approximately 2-fold.
Ketoconazol: administrarea asociată a Tracleer în doză de 62, 5 mg de două ori pe zi, timp de 6 zile, şi a ketoconazolului, un inhibitor potent al CYP3A4, a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice de bosentan de aproximativ 2 ori.
Although not demonstrated through in vivo studies, similar increases in bosentan plasma concentrations are expected with the other potent CYP3A4 inhibitors (such as itraconazole and ritonavir).
Deşi nu s- a demonstrat în cadrul studiilor in vivo, creşteri similare ale concentraţiilor plasmatice de bosentan sunt de aşteptat să apară în cazul administrării asociate şi a altor inhibitori potenţi ai CYP3A4 (cum ar fi itraconazolul şi ritonavirul).
Digoxin: co-administration of bosentan 500 mg twice daily for 7 days decreased the AUC, Cmax and Cmin of digoxin by 12%, 9% and 23%, respectively.
Digoxină: administrarea asociată a bosentanului în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile, a determinat scăderea ASC, Cmax şi Cmin de digoxină cu 12%, 9% şi, respectiv, 23%.
The mechanism for this interaction may be induction of P-glycoprotein.
Mecanismul care stă la baza acestei interacţiuni poate fi inducerea glicoproteinei P.
This interaction is unlikely to be of clinical relevance.
Este puţin probabil ca această interacţiune să prezinte relevanţă clinică.
Epoprostenol: limited data obtained from a study (AC-052-356, BREATHE-3) in which 10 paediatric patients received the combination of Tracleer and epoprostenol indicate that after both single- and multiple-dose administration, the Cmax and AUC values of bosentan were similar in patients with or without continuous infusion of epoprostenol (see section 5.1).
5. 1).
Rifampicin: co-administration in 9 healthy subjects of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days and rifampicin, a potent inducer of CYP2C9 and CYP3A4, decreased the plasma concentrations of bosentan by 58%, and this decrease could achieve almost 90% in an individual case.
Rifampicină: administrarea asociată a Tracleer în doză de 125 mg de două ori pe zi şi a rifampicinei, un inhibitor potent al CYP2C9 şi CYP3A4, timp de 7 zile, la 9 voluntari sănătoşi a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice de bosentan cu 58%, dar această scădere poate să fie şi de
A subsequent significantly reduced effect of bosentan is expected when it is co-administered with rifampicin.
Este de aşteptat apariţia ulterioară a unui efect scăzut al bosentanului în cazul administrării acestuia în asociere cu rifampicina.
Data on other CYP3A4 inducers, e. g. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin and St John's wort are lacking, but their concomitant administration is expected to lead to reduced systemic exposure to bosentan.
Nu sunt disponibile date referitoare la interacţiunile cu alţi inductori ai CYP3A4, de exemplu: carbamazepina, fenobarbitalul, fenitoina şi sunătoarea, dar este de aşteptat ca administrarea concomitentă a acestora să determine o scădere a expunerii sistemice la bosentan.
Sildenafil: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily (steady state) with sildenafil 80 mg three times a day (at steady state) concomitantly administered during 6 days in healthy volunteers resulted in a 63% decrease of the sildenafil AUC and a 50% increase of the bosentan AUC.
Sildenafil: administrarea asociată a Tracleer în doză de 125 mg de două ori pe zi (la starea de echilibru) cu sildenafil în doză de 80 mg de trei ori pe zi (la starea de echilibru), timp de 6 zile, la voluntari sănătoşi a determinat o scădere cu 63% a ASC de sildenafil şi o creştere cu 50% a ASC de bosentan.
Caution is recommended in case of co-administration.
Se recomandă administrarea cu precauţie a acestei asocieri terapeutice.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (teratogenicity, embryotoxicity, see section 5.3).
5. 3).
There are minimal data on the use of Tracleer in pregnant women.
Există puţine date referitoare la utilizarea Tracleer la femeile gravide.
Tracleer is contraindicated in pregnancy (see section 4.3).
4. 3).
Before the initiation of Tracleer treatment in women of child-bearing potential, the absence of pregnancy should be checked, appropriate advice on reliable methods of contraception provided, and reliable contraception initiated.
Înainte de începerea tratamentului cu Tracleer la femeile aflate în perioada fertilă, trebuie confirmată absenţa sarcinii, trebuie oferite îndrumări adecvate cu privire la metodele contraceptive eficace şi trebuie iniţiată utilizarea unei metode contraceptive eficace.
Therefore, women of childbearing potential must not use hormonal contraceptives (including oral, injectable, transdermal, and implantable forms) as the sole method of contraception but must use an additional or an alternative reliable method of contraception.
De aceea, femeile aflate în perioada fertilă nu trebuie să utilizeze contraceptive hormonale (incluzând formele farmaceutice cu administrare orală, injectabilă, transdermică şi cele implantabile) ca singură metodă de contracepţie ci trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară sau alternativă eficace.
8 Use during lactation
Utilizarea în timpul alăptării
It is not known whether bosentan is excreted into human milk.
Nu se cunoaşte dacă bosentanul este excretat în laptele matern.
No studies on the effect of Tracleer on the ability to drive and use machines have been performed.
Nu s- au efectuat studii privind efectele Tracleer asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Tracleer may cause dizziness, which could influence the ability to drive or use machines.
Tracleer poate determina ameţeli, care pot influenţa capacitatea de conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Integrated findings from placebo-controlled trials
Constatări integrate din studiile controlate cu placebo
In eight placebo-controlled studies, six of which were for indications other than pulmonary arterial hypertension, a total of 677 patients were treated with bosentan at daily doses ranging from 100 mg to 2000 mg and 288 patients were treated with placebo.
În opt studii controlate cu placebo, dintre care şase au fost efectuate pentru alte indicaţii terapeutice decât hipertensiunea arterială pulmonară, s- a administrat la un număr total de 677 pacienţi bosentan în doze zilnice cuprinse între 100 mg şi 2000 mg, iar la un număr de 288 pacienţi s- a administrat placebo.
The foreseen duration of treatment ranged from 2 weeks to 6 months.
9 Durata prevăzută a tratamentului a fost cuprinsă între 2 săptămâni şi 6 luni.
The adverse drug reactions that occurred more frequently on bosentan than on placebo (≥ 3% of bosentan-treated patients, with ≥ 2% difference) were headache (15.8% vs 12.8%), flushing (6.6% vs 1.7%), abnormal hepatic function (5.9% vs 2.1%), leg oedema (4.7% vs 1.4%), and anaemia (3.4% vs 1.0%), all of which were dose related.
Reacţiile adverse determinate de medicament care au apărut mai frecvent în cazul administrării bosentanului decât a placebo (apărute la ≥3% dintre pacienţii cărora li s- a administrat bosentan şi cu o diferenţă de ≥2% decât în cazul administrării placebo) au fost cefalee (15, 8% comparativ cu 12, 8%), hiperemie facială (6, 6% comparativ cu 1, 7%), tulburări funcţionale hepatice (5, 9% comparativ cu 2, 1%), edeme gambiere (4, 7% comparativ cu 1, 4%) şi anemie (3, 4% comparativ cu 1, 0%), toate acestea fiind dependente de doza administrată.
Placebo-controlled trials in primary (idiopathic/ familial) PAH and PAH associated with connective tissue diseases
Studiile controlate cu placebo în HAP primară (idiopatică/ familială) şi HAP asociată cu tulburări ale ţesutului conjunctiv
The table below shows the adverse drug reactions that occurred in ≥ 3% of patients treated with Tracleer (125 and 250 mg twice daily) in the phase 3 placebo-controlled trials in pulmonary arterial hypertension, and which were more frequent in these patients:
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse determinate de medicament care au apărut la ≥3% dintre pacienţii cărora li s- a administrat Tracleer (125 şi 250 mg de două ori pe zi) în cadrul studiilor de fază 3 controlate cu placebo efectuate pentru hipertensiunea arterială pulmonară şi care au apărut mai frecvent la aceşti pacienţi:
Adverse drug reactions occurring in ≥ 3% of patients, and more frequently in patients on Tracleer (125 and 250 mg twice daily), in placebo-controlled trials in pulmonary arterial hypertension
Reacţii adverse determinate de medicament care au apărut la ≥3% dintre pacienţi şi mai frecvent la pacienţii cărora li s- a administrat Tracleer (125 şi 250 mg de două ori pe zi), în cadrul studiilor controlate cu placebo efectuate pentru hipertensiunea arterială pulmonară
Body system / Adverse event
Aparate sisteme şi organe / Eveniment advers
Tracleer (all) N = 258
Tracleer (toţi) N = 258
No.%
Nr.%
Upper respiratory tract infection Nasopharyngitis Respiratory tract infection
Infecţii ale căilor respiratorii superioare
11 14 5
11
6.4% 8.1% 2.9%
6, 4%
24 9.3% 24 9.3% 9 3.5%
24 9, 3%
Sinusitis Blood and lymphatic system disorders
Rinofaringită Infecţii ale căilor respiratorii Sinuzită Tulburări hematologice şi limfatice
4
14 5 4
2.3%
8, 1% 2, 9% 2, 3%
9
24 9 9
3.5%
9, 3% 3, 5% 3, 5%
Anaemia Nervous system disorders
Anemie Tulburări ale sistemului nervos
Headache Syncope Cardiac disorders
Cefalee Sincopă Tulburări cardiace
Palpitations Vascular disorders
Palpitaţii Tulburări vasculare
Flushing Hypotension Musculoskeletal and connective tissue disorders
Hiperemie facială Hipotensiune arterială Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv