natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Neulasta has been studied in two main studies involving 467 patients with breast cancer who were being treated with cytotoxic chemotherapy.
Neulasta a fost studiat în două studii principale care au cuprins 467 de pacienţi cu cancer de sân care erau în tratament cu chimioterapie citotoxică.
What benefit has Neulasta shown during the studies?
Ce beneficii a prezentat Neulasta în timpul studiilor?
Neulasta was as effective as filgrastim in reducing the duration of severe neutropenia.
Neulasta a fost la fel de eficace ca filgrastim în reducerea duratei neutropeniei severe.
In both studies, the patients had severe neutropenia for around 1.7 days during their first chemotherapy cycle.
În ambele studii pacienţii au prezentat neutropenie severă timp de aproximativ 1, 7 zile în timpul primului lor ciclu de chimioterapie.
Most of the side effects seen in patients taking Neulasta in studies are due to their underlying disease or chemotherapy.
Cele mai multe efecte secundare observate la pacienţii cărora li s- a administrat Neulasta în studii au fost determinate de afecţiunea malignă de bază sau de chimioterapie.
The most common side effects with Neulasta (seen in more than 1 in 10 patients) are bone pain and raised levels of lactate dehydrogenase (a marker of red blood cell breakdown).
Cele mai frecvente efecte secundare asociate cu Neulasta (observate la mai mult de 1 din 10 pacienţi) sunt dureri osoase şi niveluri ridicate de lactat dehidrogenază (un marker al degradării globulelor roşii).
For the full list of all side effects reported with Neulasta, see the Package Leaflet.
Pentru lista completă a efectelor secundare raportate asociate cu Neulasta, a se consulta prospectul.
Neulasta should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to pegfilgrastim or any of the other ingredients.
Neulasta nu se administrează persoanelor cu hipersensibilitate (alergie) la pegfilgrastim sau la oricare alt ingredient al acestui medicament.
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Neulasta’ s benefits are greater than its risks for the reduction of the duration of neutropenia and the incidence of febrile neutropenia in patients treated with cytotoxic chemotherapy for malignancy.
Comitetul pentru produse medicamentoase de uz uman (CHMP) a hotărât că beneficiile Neulasta sunt mai mari decât riscurile sale în reducerea duratei neutropeniei şi a incidenţei neutropeniei febrile la pacienţii trataţi cu chimioterapie citotoxică pentru afecţiune malignă.
The Committee recommended that Neulasta be given marketing authorisation.
Comitetul a recomandat acordarea autorizaţiei de introducere pe piaţă pentru Neulasta.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the EU for Neulasta to Amgen Europe B. V. on 22 August 2002.
Comisia Europeană a acordat Amgen Europe B. V. o autorizaţie de introducere pe piaţă pentru Neulasta, valabilă pe întreg teritoriul Uniunii Europene, la 22 august 2002.
The full EPAR for Neulasta can be found here.
EPAR- ul complet pentru Neulasta este disponibil aici.
Neulasta Neulasta
Neulasta 6 mg
6 mg 6 mg
Neulasta 6 mg
Solution for injection Solution for injection
Soluţie injectabilă
Subcutaneous use Subcutaneous use
Administrare subcutanată
pre-filled syringe (glass) pre-filled syringe (glass)
seringă preumplută (sticlă)
1 pre-filled syringe 1 pre-filled syringe (non-blister)
1 seringă preumplută (fără blister)
pre-filled pen (glass) (SureClick)
stilou injector (pen) preumplut 0. 6 ml (10 mg/ ml) (sticlă) (SureClick)
0.6 ml (10 mg/ ml)
seringă preumplută (sticlă) cu 0. 6 ml (10 mg/ ml) protecţie a acului
1 pre-filled syringe
1 seringă preumplută cu protecţie a acului
Each pre-filled syringe contains 6 mg of pegfilgrastim* in 0.6 ml solution for injection.
Fiecare seringă preumplută conţine 6 mg pegfilgrastim * în 0, 6 ml soluţie injectabilă.
The concentration is 10 mg/ ml based on protein only**.
Concentraţia este de 10 mg/ ml, dacă se iau în calcul numai proteinele **.
*Produced in Escherichia coli cells by recombinant DNA technology followed by conjugation with polyethylene glycol (PEG). ** The concentration is 20 mg/ ml if the PEG moiety is included.
* Produs pe celule de Escherichia coli prin tehnologie ADN recombinant urmată de conjugare cu polietilenglicol (PEG). ** Concentraţia este de 20 mg/ ml dacă este inclusă gruparea PEG.
The potency of this product should not be compared to the potency of another pegylated or non- pegylated protein of the same therapeutic class.
Potenţa acestui produs nu trebuie comparată cu cea a unei alte proteine pegilate sau non- pegilate din aceeaşi clasă terapeutică.
Excipients known to have a recognised action: sorbitol E420, sodium acetate (see section 4.4).
4. 4).
Neulasta therapy should be initiated and supervised by physicians experienced in oncology and/ or haematology.
Terapia cu Neulasta trebuie iniţiată şi supravegheată de medici specializaţi în oncologie şi/ sau hematologie.
One 6 mg dose (a single pre-filled syringe) of Neulasta is recommended for each chemotherapy cycle, administered as a subcutaneous injection approximately 24 hours following cytotoxic chemotherapy.
O doză de 6 mg (o singură seringă preumplută) de Neulasta este recomandată pentru fiecare ciclu de chimioterapie, administrată ca injecţie subcutanată la aproximativ 24 de ore după chimioterapia citotoxică.
Neulasta is not recommended for use in children under 18 years of age due to insufficient data on safety and efficacy.
Neulasta nu este recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani datorită insuficienţei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Granulocyte-colony stimulating factor can promote growth of myeloid cells in vitro and similar effects may be seen on some non-myeloid cells in vitro.
Factorul de stimulare a coloniilor granulocitare poate promova creşterea celulelor mieloide in vitro, efecte similare putând să apară in vitro şi la anumite celule non- mieloide.
The safety and efficacy of Neulasta administration in de novo AML patients aged < 55 years with cytogenetics t(15; 17) have not been established.
Nu s- au stabilit siguranţa şi eficacitatea administrării Neulasta la bolnavii cu LMA de novo cu vârsta sub 55 de ani cu citogeneză t( 15; 17).
Rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000) pulmonary adverse effects, in particular interstitial pneumonia, have been reported after G-CSF administration.
Reacţii adverse pulmonare rare (≥ 1/ 10000 şi < 1/ 1000), mai ales pneumonie interstiţială, au fost raportate după administrarea G- CSF.
In such circumstances Neulasta should be discontinued at the discretion of the physician and the appropriate treatment given.
În această situaţie, Neulasta va fi întrerupt la cererea medicului şi se va administra tratamentul adecvat.
Common (1/ 100 to < 1/ 10) but generally asymptomatic cases of splenomegaly and very rare (< 1/ 10,000) cases of splenic rupture, including some fatal cases, have been reported following administration of pegfilgrastim.
Au fost raportate cazuri frecvente (≥ 1/ 100 şi < 1/ 10), dar, în general, asimptomatice de splenomegalie şi foarte rare (< 1/ 10000) cazuri de ruptură splenică, incluzând cazuri fatale, după administrarea de pegfilgrastim.
Therefore, spleen size should be carefully monitored (e. g. clinical examination, ultrasound).
Astfel, mărimea splinei trebuie atent monitorizată (de exemplu: examen clinic, ecografie).
Neulasta should not be used to increase the dose of cytotoxic chemotherapy beyond established dosage regimens.
Neulasta nu trebuie folosit pentru a creşte doza terapiei citotoxice peste dozele stabilite.
Therefore, physicians should exercise caution when administering Neulasta in patients with sickle cell disease, should monitor appropriate clinical parameters and laboratory status and be attentive to the possible association of Neulasta with splenic enlargement and vaso-occlusive crisis.
Astfel, medicii trebuie să fie atenţi când administrează Neulasta la bolnavii cu siclemie, trebuie să monitorizeze parametrii clinici adecvaţi şi testele de laborator şi să fie atenţi la posibila asociere Neulasta cu splenomegalia şi crizele vaso- ocluzive.
White blood cell counts of 100 x 109/ l or greater have been observed in less than 1% of patients receiving Neulasta.
Un număr de leucocite de 100 x 109/ l sau mai mare a fost observat la mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu Neulasta.
No adverse events directly attributable to this degree of leukocytosis have been reported.
Nu s- au raportat reacţii adverse care să poată fi atribuite direct acestui grad de leucocitoză.
Such elevation in white blood cells is transient, typically seen 24 to 48 hours after administration and is consistent with the pharmacodynamic effects of Neulasta.
O astfel de creştere a leucocitelor din sânge este tranzitorie, fiind de obicei observată la 24 – 48 de ore după administrare şi este concordantă cu efectele farmacodinamice ale Neulasta.
The safety and efficacy of Neulasta for the mobilisation of blood progenitor cells in patients or healthy donors has not been adequately evaluated.
Nu s- au evaluat în mod adecvat siguranţa şi eficacitatea Neulasta în mobilizarea celulelor progenitoare din sânge la pacienţi sau donori sănătoşi.
3 The needle cover of the pre-filled syringe contains dry natural rubber (a derivative of latex), which may cause allergic reactions.
Capacul acului de la seringa preumplută conţine cauciuc natural uscat (un derivat al latexului), care poate determina reacţii alergice.
Increased haematopoietic activity of the bone marrow in response to growth factor therapy has been associated with transient positive bone imaging findings.
3 Activitatea hematopoietică mărită a măduvei osoase, ca răspuns la terapia cu factor de creştere, a fost asociată cu imagini radiologice pozitive trecătoare.
Neulasta contains less than 1 mmol (23 mg) sodium per 6 mg dose, i. e. essentially ‘ sodium-free’.
Neulasta conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) per doza de 6 mg, adică “ nu conţine sodiu ”.
Due to the potential sensitivity of rapidly dividing myeloid cells to cytotoxic chemotherapy‚ Neulasta should be administered approximately 24 hours after administration of cytotoxic chemotherapy.
Datorită sensibilităţii puternice a celulelor mieloide cu diviziune rapidă la chimioterapia citotoxică, Neulasta trebuie administrată la aproximativ 24 de ore după administrarea chimioterapiei citotoxice.
In clinical studies, Neulasta has been safely administered 14 days before chemotherapy.
În studiile clinice, Neulasta a fost administrată în condiţii de siguranţă cu 14 zile înaintea chimioterapiei.
In animal models concomitant administration of Neulasta and 5-fluorouracil (5-FU) or other antimetabolites has been shown to potentiate myelosuppression.
La modelele animale, administrarea concomitentă de Neulasta şi de 5- fluorouracil (5- FU) sau de alţi antimetaboliţi a potenţat mielosupresia.
The safety and efficacy of Neulasta have not been evaluated in patients receiving chemotherapy associated with delayed myelosuppression e. g., nitrosoureas.
Siguranţa şi eficacitatea Neulasta nu au fost evaluate la pacienţii cărora li se administrează chimioterapie asociată cu mielosupresie întârziată, de exemplu nitrozuree.
Specific interaction or metabolism studies have not been performed, however, clinical studies have not indicated an interaction of Neulasta with any other medicinal products.
Nu au fost efectuate studii de interacţiune specifică sau privind metabolizarea, totuşi, studiile clinice nu au indicat nici o interacţiune a Neulasta cu orice alte medicamente.
Neulasta should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Neulasta nu trebuie folosit în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar.
There is no clinical experience with breast-feeding women, therefore Neulasta should not be administered to women who are breast-feeding.
Nu există experienţă clinică la femeile care alăptează, de aceea Neulasta nu trebuie administrat femeilor care alăptează.
In randomised clinical studies in patients with malignancy receiving Neulasta after cytotoxic chemotherapy, most adverse events were caused by the underlying malignancy or cytotoxic chemotherapy.
În studiile clinice randomizate la pacienţi cu boli maligne cărora li s- a administrat Neulasta după chimioterapia citotoxică, cele mai frecvente evenimente adverse au fost determinate de boala malignă de bază sau de chimioterapia citotoxică.
The most frequently reported and very common study-drug related undesirable effect was bone pain Bone pain was generally of mild-to-moderate severity, transient and could be controlled in most patients with standard analgesics.
Durerea osoasă a fost, în general, de gravitate uşoară până la moderată, tranzitorie şi, la majoritatea pacienţilor, a putut fi controlată cu analgezice standard.
4 Allergic-type reactions, including anaphylaxis, skin rash, urticaria, angioedema, dyspnoea, hypotension, injection site reactions, erythaema and flushing, occurring on initial or subsequent treatment have been reported with Neulasta.
4 Reacţiile de tip alergic, incluzând anafilaxie, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, edem angioneurotic, dispnee, hipotensiune arterială, reacţii la nivelul locului de injectare, eritem şi înroşirea feţei, care au apărut la tratamentul iniţial sau următor, au fost raportate la Neulasta.
Reversible, mild to moderate elevations in uric acid and alkaline phosphatase, with no associated clinical effects, were common (1/ 100 to < 1/ 10); reversible, mild to moderate elevations in lactate dehydrogenase, with no associated clinical effects, were very common (1/ 10) in patients receiving Neulasta following cytotoxic chemotherapy.
Au fost frecvente creşteri reversibile (≥ 1/ 100 şi < 1/ 10), uşoare până la moderate ale valorilor acidului uric şi fosfatazei alcaline, fără efecte clinice asociate; creşteri reversibile, uşoare până la moderate ale lactat dehidrogenazei, fără efecte clinice asociate, au fost foarte frecvente (≥ 1/ 10) la pacienţii cărora li s- a administrat Neulasta după chimioterapie citotoxică.
Nausea was observed in healthy volunteers and patients receiving chemotherapy.
La voluntarii sănătoşi şi la pacienţii cărora li s - a administrat chimioterapie a fost observată greaţă.
Common (1/ 100 to < 1/ 10) but generally asymptomatic cases of splenomegaly and very rare cases of splenic rupture, including some fatal cases, have been reported following administration of pegfilgrastim (see section 4.4).
4. 4).
Other commonly reported undesirable effects include pain, injection site pain; chest pain (non-cardiac); headache; arthralgia; myalgia; back, limb, musculo-skeletal and neck pain.
Alte reacţii adverse comune raportate includ durere, durere la locul injectării; durere în piept (nu de natură cardiacă); durere de cap; artralgie; mialgie; dureri de spate, ale membrelor, musculo- scheletice sau de coloană cervicală.
Rare (1/ 10,000 to < 1/ 1,000) pulmonary adverse effects including interstitial pneumonia, pulmonary oedema, pulmonary infiltrates and pulmonary fibrosis have been reported.
Au fost raportate reacţii adverse pulmonare rare (≥ 1/ 10000 şi < 1/ 1000) cum sunt pneumonie interstiţială, edem pulmonar, infiltrate pulmonare şi fibroză pulmonară.
Some of the reported cases have resulted in respiratory failure or Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), which may be fatal (see section 4.4)
4. 4.).
Rare (1/ 10,000 to < 1/ 1,000) cases of thrombocytopenia and leukocytosis have been reported.
Au fost raportate cazuri rare (≥ 1/ 10000 şi < 1/ 1000) de trombocitopenie şi leucocitoză.
Rare (1/ 10,000 to < 1/ 1,000) cases of Sweet’ s syndrome have been reported, although in some cases underlying haematological malignancies may play a role.
Au fost raportate cazuri rare (> 1/ 10000 şi < 1/ 1000) de sindrom Sweet, cu toate că în anumite cazuri neoplaziile hematologice subiacente pot avea un rol.
Very rare (< 1/ 10,000) events of cutaneous vasculitis have been reported in patients treated with Neulasta.
Au fost raportate evenimente foarte rare (< 1/ 10000) de vasculită cutanată la pacienţii trataţi cu Neulasta.
The mechanism of vasculitis in patients receiving Neulasta is unknown.
Mecanismul vasculitei la pacienţii cărora li se administrează Neulasta este necunoscut.
Very rare (< 1/ 10,000) elevations in liver function tests (LFTs) for ALT (alanine aminotransferase) or AST (aspartate aminotransferase), have been observed in patients after receiving pegfilgrastim following cytotoxic chemotherapy.
Au fost observate cazuri foarte rare (< 1/ 10000) de creşteri ale valorilor testelor funcţiilor hepatice pentru ALT (alanin aminotransferaza) sau AST (aspartat aminotransferaza), la pacienţi cărora li s- a administrat pegfilgrastim după chimioterapie citotoxică.
Isolated cases of sickle cell crises have been reported in patients with sickle cell disease (see section 4.4).
4. 4).
There is no experience with overdose of Neulasta in humans.
La om, nu există experienţă privind supradozajul cu Neulasta.
Cytokines, ATC Code:
Grupa farmacoterapeutică: citokine, codul ATC:
L03AA13
L03AA13.
Human granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) is a glycoprotein, which regulates the production and release of neutrophils from the bone marrow.
Factorul de stimulare a creşterii granulocitare uman (G- CSF) este o glicoproteină care reglează producţia şi eliberarea de neutrofile din măduva osoasă.
Pegfilgrastim is a covalent conjugate of recombinant human G-CSF (r-metHuG-CSF) with a single 20 kd polyethylene glycol (PEG) molecule.
Pegfilgrastimul este un conjugat covalent al G- CSF uman recombinant (r– metHuG- CSF) cu o singură moleculă de 20 kd polietilenglicol (PEG).
Pegfilgrastim is a sustained duration form of filgrastim due to decreased renal clearance.
Pegfilgrastimul este o formă cu durată de acţiunea prelungită a filgrastimului, datorită clearance- ului renal redus.
Pegfilgrastim and filgrastim have been shown to have identical modes of action, causing a marked increase in peripheral blood neutrophil counts within 24 hours, with minor increases in monocytes and/ or lymphocytes.
Pegfilgrastimul şi filgrastimul s- au dovedit a avea moduri de acţiune identice, determinând creşterea marcată a numărului de neutrofile în circulaţia periferică în decurs de 24 ore şi o creştere minoră a monocitelor şi/ sau a limfocitelor.
Similarly to filgrastim, neutrophils produced in response to pegfilgrastim show
Similar filgrastimului, neutrofilele produse ca răspuns la pegfilgrastim au funcţie normală sau crescută, aşa cum s- a demonstrat în testele funcţiei
5 normal or enhanced function as demonstrated by tests of chemotactic and phagocytic function.
5 chemotactice şi fagocitare.
As with other haematopoietic growth factors, G-CSF has shown in vitro stimulating properties on human endothelial cells.
Ca şi orice alţi factori de creştere hematopoietici, G- CSF a demonstrat in vitro proprietăţi stimulative pe celulele endoteliale umane.
G-CSF can promote growth of myeloid cells, including malignant cells, in vitro and similar effects may be seen on some non-myeloid cells in vitro.
In vitro, G- CSF poate promova creşterea celulelor mieloide, inclusiv a celor maligne, iar in vitro, pot apare efecte similare şi la anumite celule non- mieloide.
In two randomised, double-blind, pivotal studies in patients with high risk stage II-IV breast cancer undergoing myelosuppressive chemotherapy consisting of doxorubicin and docetaxel, use of pegfilgrastim, as a single once per cycle dose, reduced the duration of neutropenia and the incidence of febrile neutropenia similarly to that observed with daily administrations of filgrastim (a median of 11 daily administrations).
În două studii randomizate, dublu- orb la paciente cu cancer de sân stadiul II- IV cu risc crescut, aflate sub terapie mielosupresivă constând în doxorubicină şi docetaxel, folosirea pegfilgrastimului în doză unică per ciclu, a redus durata neutropeniei şi incidenţa neutropeniei febrile în mod similar cu ceea ce s- a observat la administrarea zilnică a filgrastimului (o mediană de 11 administrări zilnice).
In the absence of growth factor support, this regimen has been reported to result in a mean duration of grade 4 neutropenia of 5 to7 days, and a 30-40% incidence of febrile neutropenia.
În absenţa factorului de susţinere a creşterii, s- a raportat că acest regim a determinat o durată medie a neutropeniei de grad 4 de 5- 7 zile şi o incidenţă a neutropeniei febrile de 30- 40%.
In one study (n=157), which used a 6mg fixed dose of pegfilgrastim the mean duration of grade 4 neutropenia for the pegfilgrastim group was 1.8 days compared with 1.6 days in the filgrastim group (difference 0.23 days, 95% CI -0.15, 0.63).
Într- un studiu (n=157) care a folosit o doză fixă de 6 mg pegfilgrastim, durata medie a neutropeniei de grad 4 în grupul tratat cu pegfilgrastim a fost de 1, 8 zile faţă de 1, 6 zile în grupul tratat cu filgrastim (diferenţă 0, 23 zile, IÎ 95% - 0, 15, 0, 63).
Over the entire study, the rate of febrile neutropenia was 13% of pegfilgrastim-treated patients compared with 20% of filgrastim-treated patients (difference 7%, 95% CI of -19%, 5%).
În întreg studiul, incidenţa neutropeniei febrile a fost de 13% la pacientele tratate cu pegfilgrastim faţă de 20% la cele cu filgrastim (diferenţă 7%, IÎ 95% – 19%, 5%).
In a second study (n=310), which used a weight-adjusted dose (100 micrograms/ kg), the mean duration of grade 4 neutropenia for the pegfilgrastim group was 1.7 days, compared with 1.8 days in the filgrastim group (difference 0.03 days, 95% CI -0.36, 0.30).
În al doilea studiu (n=310), care a folosit o doză ajustată după greutate (100 micrograme/ kg), durata medie a neutropeniei de grad 4 în grupul tratat cu pegfilgrastim a fost de 1, 7 zile faţă de 1, 8 zile în grupul tratat cu filgrastim (diferenţă 0, 03 zile, IÎ 95% - 0, 36, 0, 30).
The overall rate of febrile neutropenia was 9% of patients treated with pegfilgrastim and 18% of patients treated with filgrastim (difference 9%, 95% CI of -16.8%, -1.1%).
În general, rata neutropeniei febrile a fost de 9% la pacientele tratate cu pegfilgrastim şi 18% la pacientele tratate cu filgrastim (diferenţă 9%, IÎ 95% - 16, 8%, - 1, 1%).
In a placebo-controlled, double blind study in patients with breast cancer the effect of pegfilgrastim on the incidence of febrile neutropenia was evaluated following administration of a chemotherapy regimen associated with a febrile neutropenia rate of 10-20% (docetaxel 100 mg/ m2 every 3 weeks for 4 cycles).
Într- un studiu placebo- controlat, dublu orb la paciente cu cancer de sân, efectul pegfilgrastimului asupra incidenţei neutropeniei febrile a fost evaluat folosindu- se administrarea unui regim chimioterapic asociat unei rate a neutropeniei febrile de 10- 20% (docetaxel 100 mg/ m2 la intervale de 3 săptămâni pentru 4 cicluri).
The incidence of febrile neutropenia was lower for patients randomised to receive pegfilgrastim compared with placebo (1% versus 17%, p < 0.001).
Incidenţa neutropeniei febrile a fost mai mică la pacientele randomizate pentru a primi pegfilgrastim faţă de cele cărora li s- a administrat placebo (1% comparativ cu 17%, p < 0, 001).
The incidence of hospitalisations and IV anti-infective use associated with a clinical diagnosis of febrile neutropenia was lower in the pegfilgrastim group compared with placebo (1% versus 14%, p < 0.001; and 2% versus 10%, p < 0.001)
Incidenţa spitalizărilor şi a terapiei antiinfecţioase iv asociată cu un diagnostic clinic de neutropenie febrilă a fost mai mică în grupul tratat cu pegfilgrastim faţă de placebo (1% comparativ cu 14%, p < 0, 001 şi 2% comparativ cu 10%, p < 0, 001).
A small (n=83), Phase II, randomised, double-blind study in patients receiving chemotherapy for de novo acute myeloid leukaemia compared pegfilgrastim (single dose of 6 mg) with filgrastim, administered during induction chemotherapy.
Un studiu mic (n=83), de fază II- a, randomizat, dublu- orb la pacienţi cărora li s- a administrat chimioterapie pentru leucemie acută mieloidă de novo, a comparat pegfilgrastimul (doză unică de 6 mg) cu filgrastimul, administrat în timpul chimioterapiei de inducţie.
Long term outcome was not studied (see section 4.4).
4. 4).