natgillin/translations-raw huggingface dataset:
In another study enrolling renal transplant patients  20 years of age that was intended to assess the safety of progressive corticosteroid withdrawal (beginning at six months post-transplantation) from an immunosuppressive regimen initiated at transplantation that included full-dose immunosuppression with both Rapamune and a calcineurin inhibitor in combination with basiliximab induction, of the 274 patients enrolled, 19 (6.9%) were reported to have developed post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD).
Într- un alt studiu care a inclus pacienţi cu transplant renal cu vârsta ≤20 ani, conceput pentru evaluarea siguranţei retragerii progresive a corticosteroizilor (începând de la 6 luni post- transplant) dintr- o schemă imunosupresivă iniţiată în perioada transplantului, conţinând tratament imunosupresiv de doză întreagă atât cu Rapamune cât şi cu un inhibitor de calcineurină în asociere cu basiliximab, dintre cei 274 de pacienţi incluşi, la 19 (6, 9%) s- a raportat dezvoltarea de boală limfoproliferativă de transplant (BLPT).
Among 89 patients known to be EBV seronegative prior to transplantation, 13 (15.6%) were reported to have developed PTLD.
Dintre cei 89 de pacienţi cunoscuţi a fi seronegativi pentru VEB înaintea transplantului, la 13 (15, 6%) s- a raportat apariţia BLPT.
All patients who developed PTLD were aged  18 years.
Toţi pacienţii care au dezvoltat BLPT aveau vârsta < 18 ani.
There is insufficient experience to recommend the use of Rapamune in children and adolescents (see section 4.2).
4. 2).
11 4.9 Overdose
4. 9 Supradozaj
In general, the adverse effects of overdose are consistent with those listed in section 4.8.
4. 8.
Pharmacotherapeutic group: selective immunosuppressant agents.
Grupa farmacoterapeutică: agenţi imunosupresori selectivi.
Sirolimus inhibits T cell activation induced by most stimuli, by blocking calcium dependent and calcium independent intracellular signal transduction.
Sirolimus inhibă activarea celulelor T indusă de cei mai muţi stimuli, blocând transducţia semnalului intracelular, atât cea calciu- dependentă cât şi cea calciu- independentă.
Studies demonstrated that its effects are mediated by a mechanism that is different from that of ciclosporin, tacrolimus, and other immunosuppressive agents.
Studiile demonstrează faptul că efectele sale sunt mediate printr- un mecanism diferit de cel al ciclosporinei, tacrolimusului şi altor agenţi imunosupresori.
In animals, sirolimus has a direct effect on T and B cell activation suppressing immune mediated reactions such as allograft rejection.
La animale, sirolimus are un efect direct asupra reacţiilor mediate imunitar de supresare a activării celulelor T şi B, cum ar fi rejetul alogrefei.
Clinical Trials Patients at low to moderate immunological risk were studied in the phase 3 ciclosporin elimination-Rapamune maintenance trial, which included patients receiving a renal allograft from a cadaveric or living donor.
Studii clinice Pacienţii cu risc imunologic scăzut până la mediu au făcut obiectul unui studiu de fază 3 cu tratament de întreţinere cu Rapamune şi excludere a ciclosporinei, care au inclus pacienţi cu alogrefă renală de la cadavru sau de la un donator viu.
In addition, re-transplant recipients whose previous grafts survived for at least 6 months after transplantation were included.
În plus, au fost incluşi în studiu pacienţi cu re- transplant la care grefele anterioare au supravieţuit timp de cel puţin 6 luni după transplant.
Ciclosporin was not withdrawn in patients experiencing Banff Grade 3 acute rejection episodes, who were dialysis-dependent, who had a serum creatinine > 400  mol/ l, or who had inadequate renal function to support ciclosporin withdrawal.
Ciclosporina nu a fost retrasă la pacienţii care au suferit episoade de rejet acut de gradul 3 pe scala Banff, la cei care erau dependenţi de dializă, la cei la care nivelul creatininei serice era > 400 μmol/ l sau la cei cu funcţie renală inadecvată pentru a suporta retragerea tratamentului cu ciclosporină.
Patients at high immunological risk of graft loss were not studied in sufficient number in the ciclosporin elimination- Rapamune maintenance trials and are not recommended for this treatment regimen.
Pacienţii cu risc imunologic ridicat de pierdere a grefei nu au fost studiaţi în număr suficient în cadrul studiilor cu tratament de întreţinere cu Rapamune şi excludere a ciclosporinei, acest tip de tratament nefiind recomandat la aceşti pacienţi.
At 48 months, there was a statistically significant difference in graft survival in favour of the Rapamune following ciclosporin elimination group compared to the Rapamune with ciclosporin therapy group (including and excluding loss to follow-up).
La 48 de luni s- a constatat o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic, în ceea ce priveşte supravieţuirea grefei, în favoarea Rapamune din grupul în care s- a efectuat eliminarea ciclosporinei comparativ cu grupul de tratament combinat Rapamune plus ciclosporină (incluzând şi excluzând cazurile pierdute din urmărire).
There was a significantly higher rate of first biopsy-proven rejection in the ciclosporin elimination group compared to the ciclosporin maintenance group during the period post-randomisation to 12 months (9.8% vs.
A existat o rată a respingerilor evidenţiate la prima biopsie semnificativ mai ridicată în grupul în care s- a efectuat eliminarea ciclosporinei comparativ cu cel în care ciclosporina a fost menţinută, în perioada de 12 luni post- randomizare (9, 8% vs.
4.2%, respectively).
4, 2%, respectiv).
Based upon the analysis of data from 36 months and beyond, which showed a growing difference in graft survival and renal function, as well as significantly lower blood pressure in the ciclosporin elimination group, it was decided to discontinue subjects from the Rapamune with ciclosporin group.
Pe baza analizei datelor obţinute la 36 de luni sau mai mult, care au arătat o diferenţă în creştere în ceea ce priveşte supravieţuirea grefei şi funcţia renală, precum şi valori semnificativ mai scăzute ale tensiunii arteriale în grupul în care a fost eliminată ciclosporina, s- a decis întreruperea participării la studiu a subiecţilor din grupul tratat cu Rapamune plus ciclosporină.
By 60 months, the incidence of non-skin malignancies was significantly higher in the cohort who continued ciclosporin as compared with the cohort who had ciclosporin withdrawn
Până la 60 de luni, incidenţa malignităţilor cu altă localizare decât cea cutanată a fost semnificativ mai mare în cohorta în care a fost continuată administrarea ciclosporinei, comparativ cu cohorta în care ciclosporina a fost retrasă (8, 4% vs.
12 (8.4% vs.
3, 8% respectiv).
The safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to Rapamune in maintenance renal transplant patients (6-120 months after transplantation) was assessed in a randomised, multicentre, controlled trial, stratified by calculated GFR at baseline (20-40 mL/ min vs > 40 mL/ min).
Medicamentele imunosupresive utilizate concomitent
Concomitant immunosuppressive agents included mycophenolate mofetil, azathioprine, and corticosteroids.
12 au inclus micofenolat mofetilul, azatioprina şi corticosteroizii.
Enrollment in the patient stratum with baseline calculated GFR < 40 mL/ min was discontinued due to an imbalance in safety events (see section 4.8).
4. 8).
In the patient stratum with baseline calculated GFR > 40 mL/ min, renal function was not improved overall.
În grupul de pacienţi cu o valoare calculată la momentul iniţial a RFG > 40 mL/ min nu s- a constatat o îmbunătăţire globală a funcţiei renale.
In the stratum with baseline calculated GFR > 40 mL/ min, the mean and median urinary protein to creatinine ratios were significantly higher in the Rapamune conversion group as compared to those of the calcineurin inhibitors continuation group at 24 months (see section 4.4).
4. 4).
New onset nephrosis (nephrotic syndrome) was also reported (see section 4.8).
4. 8).
At 2 years, the rate of non-melanoma skin malignancies was significantly lower in the Rapamune conversion group as compared to the calcineurin inhibitors continuation group (1.8% and 6.9%).
La 2 ani, incidenţa malignităţilor altele decât melanomul de piele a fost semnificativ mai mică în grupul în care a fost efectuată trecerea pe Rapamune, comparativ cu grupul în care s- a continuat tratamentul cu inhibitori de calcineurină (1, 8% şi 6, 9%).
In a subset of the study patients with a baseline GFR > 40 mL/ min and normal urinary protein excretion, calculated GFR was higher at 1 and 2 years in patients converted to Rapamune than for the corresponding subset of calcineurin inhibitor continuation patients.
Într- un subgrup de pacienţi de studiu cu o valoare la momentul iniţial a RFG > 40 mL/ min şi cu excreţie urinară normală a proteinelor, rata calculată a RFG a fost mai mare, la 1 şi 2 ani, la pacienţii trecuţi pe Rapamune faţă de subgrupul corespondent de pacienţi la care s- a continuat administrarea inhibitorilor de calcineurină.
In two multi-centre clinical studies, de novo renal transplant patients treated with Rapamune, mycophenolate mofetil (MMF), corticosteroids, and an IL-2 receptor antagonist had significantly higher acute rejection rates and numerically higher death rates compared to patients treated with a calcineurin inhibitor, MMF, corticosteroids, and an IL-2 receptor antagonist (see section 4.4).
4. 4).
Renal function was not better in the treatment arms with de novo Rapamune without a calcineurin inhibitor.
Nu s- au constatat îmbunătăţiri ale funcţiei renale în braţele de tratament cu Rapamune administrat de novo, fără inhibitor de calcineurină.
Rapamune was assessed in a 36-month controlled clinical trial enrolling renal transplant patients  18 years of age considered at high-immunologic risk, defined as having a history of one or more acute allograft rejection episodes and/ or the presence of chronic allograft nephropathy on a renal biopsy.
Rapamune a fost evaluat în cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de 36 de luni, în care au fost incluşi pacienţi cu transplant renal cu vârsta < 18 ani consideraţi a fi supuşi unui risc imunologic mare, definit ca antecedente de unul sau mai multe episoade acute de rejet al alogrefei şi/ sau prezenţa nefropatiei cronice produsă de alogrefă, la o biopsie renală.
Subjects were to receive Rapamune (sirolimus target concentrations of 5 to 15 ng/ mL) in combination with a calcineurin inhibitor and corticosteroids or to receive calcineurin-inhibitor-based immunosuppression without Rapamune.
Subiecţilor li s- a prescris Rapamune (concentraţii ţintă de sirolimus de 5- 15 ng/ ml) în asociere cu un inhibitor de calcineurină şi corticosteroizi sau un tratament imunosupresiv bazat pe un inhibitor de calcineurină fără Rapamune.
One death occurred in each group.
S- a înregistrat câte un deces în fiecare grup.
The use of Rapamune in combination with calcineurin inhibitors and corticosteroids was associated with an increased risk of deterioration of renal function, serum lipid abnormalities (including but not limited to increased serum triglycerides and total cholesterol), and urinary tract infections (see section 4.8).
4. 8).
An unacceptably high frequency of PTLD was seen in a paediatric clinical transplant study when full dose Rapamune was administered to children and adolescents in addition to full dose calcineurin inhibitors with basiliximab and corticosteroids (see section 4.8).
4. 8).
Following administration of the oral solution, sirolimus is rapidly absorbed, with a time to peak concentration of 1 hour in healthy subjects receiving single doses and 2 hours in patients with stable renal allografts receiving multiple doses.
După administrarea soluţiei orale, sirolimus se absoarbe rapid, timpul de atingere a concentraţiei maxime fiind de 1 oră la subiecţii sănătoşi care au primit o doză unică şi de 2 ore la pacienţii cu alogrefe renale stabile, care primesc doze multiple.
Upon repeated
Disponibilitatea sistemică a sirolimusului în asociere cu ciclosporina administrată simultan (Sandimune) este de aproximativ 14%.
13 administration, the average blood concentration of sirolimus is increased approximately 3-fold.
După administrări repetate, concentraţia sanguină medie de sirolimus creşte de aproximativ 3 ori.
The terminal half-life in stable renal transplant patients after multiple oral doses was 62 16h.
Timpul de înjumătăţire final la pacienţii cu transplant renal stabil, după doze orale multiple, a fost de 62±16 h.
The effective half-life, however, is shorter and mean steady-state concentrations were achieved after 5 to 7 days.
Cu toate acestea, timpul de înjumătăţire efectiv este mai scurt, iar valoarea medie a concentraţiilor
The blood to plasma ratio (B/ P) of 36 indicates that sirolimus is extensively partitioned into formed blood elements.
Valoarea raportului sânge/ plasmă (S/ P) de 36 indică faptul că există o repartizare considerabilă a sirolimusului în elementele figurate ale sângelui.
Pharmacokinetic parameters for sirolimus obtained from 19 renal transplant patients receiving microemulsion ciclosporin (4 hours prior to Rapamune) and corticosteroids, following daily doses of 2 mg Rapamune solution in a phase III clinical trial, were; Cmax, ss 12.2 6.2 ng/ ml, tmax, ss 3.01  2.40h, AUC, ss 158  70 ng h/ ml, CL/ F/ W 182 72 ml/ h/ kg (parameters calculated from LC-MS/ MS assay results).
Cmax, ss 12, 2±6, 2 ng/ ml, tmax, ss 3, 01±2, 40 h, ASCτ, ss 158±70 ng• h/ ml, CL/ F/ W 182±72 ml/ h şi kg (parametri calculaţi conform rezultatelor testului LC- MS/ MS).
There was no significant difference in any of these parameters over time up to 6 months after transplantation.
În intervalul de 6 luni după transplant nu a apărut nicio diferenţă semnificativă la niciunul din aceşti parametri.
Mean sirolimus whole blood trough levels from the same phase III trial were 7.2 ng/ ml (4.0 to 11 ng/ ml, expressed as chromatographic assay values; n=226) for the 2 mg per day dose and 14 ng/ ml (8.0 to 22 ng/ ml, expressed as chromatographic assay values; n=219) for the 5 mg per day dose (see section 4.2).
4. 2).
Sirolimus is a substrate for both cytochrome P450 IIIA4 (CYP3A4) and P-glycoprotein.
Sirolimusul reprezintă un substrat atât pentru citocromul P450 IIIA4 (CYP3A4) cât şi pentru glicoproteina- P.
Sirolimus is extensively metabolised by O-demethylation and/ or hydroxylation.
Sirolimusul este intens metabolizat prin O- demetilare şi/ sau hidroxilare.
After a single dose of [14C] sirolimus in healthy volunteers, the majority (91.1%) of radioactivity was recovered from the faeces, and only a minor amount (2.2%) was excreted in urine.
După administrarea unei doze unice de sirolimus marcat radioactiv cu 14C la voluntari sănătoşi, majoritatea radioactivităţii (91, 1%) a fost regăsită în fecale şi numai o mică parte (2, 2%) a fost excretată în urină.
Clinical studies of Rapamune did not include a sufficient number of patients > 65 years of age to determine whether they will respond differently than younger patients.
Studiile clinice efectuate cu Rapamune nu au inclus un număr suficient de pacienţi cu vârste mai mari de 65 de ani pentru a se putea determina dacă ei răspund la tratament în mod diferit faţă de pacienţii mai tineri.
Sirolimus trough concentration data in 35 renal transplant patients > 65 years of age were similar to those in the adult population (n=822) from 18 to 65 years of age.
Datele privind concentraţia minimă de sirolimus la un lot de 35 de pacienţi cu transplant renal, cu vârste mai mari de 65 de ani, au fost similare cu cele obţinute la populaţia adultă (n=822), cu vârste cuprinse între 18 şi 65 de ani.
In healthy volunteers, a high fat meal altered the bioavailability characteristics of oral liquid sirolimus.
La voluntarii sănătoşi, o masă bogată în grăsimi a modificat caracteristicile biodisponibilităţii sirolimusului în formă lichidă, administrat pe cale orală.
There was a 34% decrease in the peak blood sirolimus concentration (Cmax), a 3.5-fold increase in the time to peak concentration (tmax), and a 35% increase in total exposure (AUC).
A existat o scădere de 34% a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) de sirolimus, o creştere de 3, 5 ori a timpului până la atingerea concentraţiei maxime (tmax), precum şi o creştere de 35% a expunerii totale (ASC).
It is recommended that Rapamune be taken consistently either with or without food.
Se recomandă ca administrarea Rapamune să fie însoţită sau nu de alimente, în mod consecvent.
The use of orange juice and water to dilute Rapamune were equivalent with respect to Cmax, and AUC.
Utilizarea sucului de portocale sau a apei pentru a dilua Rapamune sunt echivalente din punct de vedere al Cmax şi ASC.
Grapefruit juice affects CYP3A4 mediated metabolism and must therefore be avoided.
Sucul de grapefruit afectează căile de metabolizare mediate de CYP3A4, prin urmare trebuie evitat.
In paediatric patients on dialysis (30% to 50% reduction in glomerular filtration rate) within age ranges of 5 to 11 years and 12 to 18 years, the mean weight-normalised CL/ F was larger for younger paediatric patients (580 ml/ h/ kg) than for older paediatric patients (450 ml/ h/ kg) as compared with adults (287 ml/ h/ kg).
La pacienţii pediatrici dializaţi (cu o reducere a ratei de filtrare glomerulară de 30% până la 50%), care se încadrau în grupele de vârstă 5- 11 ani şi 12- 18 ani, valoarea medie a clearance- ului pe unitate de greutate a fost mai mare la pacienţii pediatrici de vârste mai mici (580 ml/ h şi kg) decât la cei de vârste mai mari (450 ml/ h şi kg), comparativ cu adulţii (287 ml/ h şi kg).
There was a large variability for individuals within the age groups.
S- a constatat un grad mare de variabilitate între indivizii din aceeaşi grupă de vârstă.
Sirolimus concentrations were measured in concentration-controlled trials of paediatric renal-transplant patients who were also receiving ciclosporin and corticosteroids.
Concentraţiile de sirolimus au fost măsurate în cadrul unor studii cu concentraţie controlată la pacienţi copii şi adolescenţi cu transplant renal cărora li s- au administrat, de asemenea, ciclosporină şi corticosteroizi.
The target for trough concentrations was 10-20 ng/ mL.
Ţinta pentru concentraţiile minime a fost de 10- 20 ng/ ml.
At steady state, 8 children aged 6-11 years received mean  SD doses of 1.75  0.71 mg/ day (0.064  0.018 mg/ kg, 1.65  0.43 mg/ m2) while 14 adolescents aged 12-18 years received mean  SD doses of 2.79  1.25 mg/ day (0.053  0.0150 mg/ kg, 1.86  0.61 mg/ m2).
La starea de echilibru, 8 copii cu vârstele cuprinse între 6- 11 ani au primit doze medii ± abaterea standard (AS) de 1, 75 ± 0, 71 mg pe zi (0, 064 ± 0, 018 mg/ kg, 1, 65 ± 0, 43 mg/ m2), în timp ce 14 adolescenţi cu vârstele cuprinse între 12- 18 ani au primit doze medii ± AS de 2, 79 ± 1, 25 mg pe zi (0, 053 ± 0, 0150 mg/ kg, 1, 86 ± 0, 61 mg/ m2).
The younger children had a higher weight-normalized Cl/ F (214 mL/ h/ kg) compared with the adolescents (136 mL/ h/ kg).
Copiii mai mici au avut un clearance pe unitatea de greutate mai mare (214 ml/ h/ kg) comparativ cu adolescenţii (136 ml/ h/ kg).
In mild and moderate hepatically impaired patients (Child-Pugh classification A or B), mean values for sirolimus AUC and t1/ 2 were increased 61% and 43%, respectively, and CL/ F was decreased 33% compared to normal healthy subjects.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară - moderată (clasa A sau B conform clasificării Child - Pugh), valorile medii ale ASC şi t1/ 2 pentru sirolimus au crescut cu 61% şi respectiv 43%, iar clearance- ul a scăzut cu 33% comparativ cu subiecţii normali sănătoşi.
In severe hepatically impaired patients (Child-Pugh classification C), mean values for sirolimus AUC and t1/ 2 were increased 210% and 170% respectively, and CL/ F was
La pacienţii cu afectare
14 decreased by 67% compared to normal healthy subjects.
14 hepatică severă (clasa C conform clasificării Child- Pugh), valorile medii ale ASC şi t1/ 2 pentru sirolimus au crescut respectiv cu 210% şi 170%, iar clearance- ul a scăzut cu 67% comparativ cu subiecţii normali sănătoşi.
Adverse reactions not observed in clinical studies, but seen in animals at exposure levels similar to clinical exposure levels and with possible relevance to clinical use were as follows: pancreatic islet cell vacuolation, testicular tubular degeneration, gastrointestinal ulceration, bone fractures and calluses, hepatic haematopoiesis, and pulmonary phospholipidosis.
Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale la nivele de expunere similare cu cele clinice şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost următoarele: vacuolizare a celulelor insulelor pancreatice, degenerare tubulară testiculară, ulceraţii gastro - intestinale, fracturi şi calusuri osoase, hematopoieză hepatică şi fosfolipidoză pulmonară.
Sirolimus was not mutagenic in the in vitro bacterial reverse mutation assays, the Chinese Hamster Ovary cell chromosomal aberration assay, the mouse lymphoma cell forward mutation assay, or the in vivo mouse micronucleus assay.
Sirolimusul nu s- a dovedit mutagenic in vitro, în testul mutaţiei bacteriene inverse, în testul aberaţiei cromozomiale pe celulele ovariene de hamster chinezesc, în testul mutaţiei progresive pe celule de limfom de şoarece sau in vivo în testul micronucleilor de şoarece.
In rat, testicular interstitial cell adenomas were likely indicative of a species dependent response to lutenising hormone levels and are usually considered of limited clinical relevance.
La şobolan, adenoamele de celule interstiţiale testiculare au fost, probabil, expresia unui răspuns cu specificitate de specie la nivelurile hormonului luteinizant şi sunt, de obicei, considerate ca având relevanţă clinică limitată.
Reductions in testicular weights and/ or histological lesions (e. g. tubular atrophy and tubular giant cells) were observed in rats and in a monkey study.
La şobolani, precum şi în cadrul unui studiu efectuat la maimuţe, s- au observat reduceri ale greutăţii testiculare şi/ sau leziuni histologice (de exemplu, atrofie tubulară şi celule tubulare gigant).
In rats, sirolimus caused embryo/ foetotoxicity that was manifested as mortality and reduced foetal weights (with associated delays in skeletal ossification).
La şobolani, sirolimus a produs embrio/ fetotoxicitate, exprimată prin intermediul mortalităţii şi a reducerii greutăţii fetale (cu întârzieri asociate de osificare scheletală) (vezi pct.
(see section 4.6).
4. 6).
Polysorbate 80 Phosal 50 PG (phosphatidylcholine, propylene glycol, mono-, di-glycerides, ethanol (1.5% to 2.5%), soya fatty acids and ascorbyl palmitate).
Polisorbat 80 Phosal 50 PG (fosfatidilcolină, propilenglicol, mono - şi di- gliceride, etanol (1, 5% până la 2, 5%), acizi graşi din soia şi palmitat de ascorbil).
Rapamune must not be diluted in grapefruit juice or any other liquid other than water or orange juice (see section 6.6).
6. 6).
Rapamune oral solution contains polysorbate-80, which is known to increase the rate of di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) extraction from polyvinyl chloride (PVC).
Rapamune, soluţie orală, conţine polisorbat- 80, care este cunoscut pentru capacitatea sa de a creşte rata de extragere a di - (2- etilhexil) ftalat (DEHP) din clorura de polivinil (PVC).
It is important to follow the instructions to administer Rapamune oral solution at once when a plastic container is used for the dilution and/ or administration (see section 6.6).
6. 6).
30 days for opened bottle.
30 de zile pentru flacoanele deschise.
24 hours in the dosing syringe (at room temperature, but not to exceed 25 C).
24 de ore în interiorul seringilor dozatoare (la temperatura camerei, dar nu mai mult de 25°C).
After dilution, (see section 6.6) the preparation should be used immediately.
6. 6) preparatul trebuie utilizat imediat.
Store in a refrigerator at 2 C - 8  C.
A se păstra la frigider (2°C – 8°C).
If necessary, the patient may store the bottles at room temperatures up to 25 C for a short period of time (24 hours).
Dacă este necesar, pentru o scurtă perioadă de timp (24 de ore), pacientul poate păstra flacoanele la temperatura camerei, dar nu mai mult de 25°C.