natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The low recovery (< 9% in all studied patients) of total radioactivity in the urine after a single dose of 14 C-labelled trabectedin indicates that renal impairment has little influence on the elimination of trabectedin or its metabolites.
O rată mică de recuperare a radioactivităţii totale în urină (< 9% las totalul pacienţilor studiaţi) după o doză unică de trabectedin marcat cu 14C indică faptul că insuficienţa renală are o influenţă scăzută asupra eliminării trabectedinului sau metaboliţilor săi.
Although the population analysis showed no relationship between the serum liver enzymes concentrations and the plasma clearance of trabectedin, systemic exposure to trabectedin may be increased in patients with hepatic impairment; therefore close monitoring of toxicity is warranted.
11 Cu toate că analiza populaţională nu a relevat nici o relaţie între concentraţiile serice ale enzimelor hepatice şi clearance- ul plasmatic al trabectedinului, nivelul expunerii sistemice la trabectedin ar putea fi crescut la pacienţii cu insuficienţă hepatică; prin urmare, este justificată instituirea unei monitorizări atente a toxicităţii.
Preclinical data indicate that trabectedin has limited effect on the cardiovascular, respiratory and central nervous system at exposures below the therapeutic clinical range, in terms of AUC.
Datele preclinice indică faptul că trabectedinul are un efect limitat asupra aparatelor cardio- vascular, respirator şi a sistemului nervos central, la valori de expunere inferioare intervalului clinic terapeutic, conform ASC.
The effects of trabectedin on cardiovascular and respiratory function have been investigated in vivo (anesthetised Cynomolgus monkeys).
Efectele trabectedinului asupra funcţiilor cardio- vasculară şi respiratorie au fost investigate in vivo (la maimuţe Cynomolgus anesteziate).
A 1 hour infusion schedule was selected to attain maximum plasma levels (Cmax values) in the range of those observed in the clinic.
A fost aleasă o schemă de perfuzie de 1 oră pentru a obţine valori ale concentraţiei plasmatice maxime (valori ale Cmax) aflate în intervalul celor observate în practica clinică.
The plasma trabectedin levels attained were 10.6 ± 5.4 (Cmax), higher than those reached in patients after infusion of 1500 μ g/ m2 for 24 (Cmax of 1.8 ± 1.1 ng/ ml) and similar to those reached after administration of the same dose by 3 hour infusion (Cmax of 10.8 ± 3.7 ng/ ml).
Concentraţiile plasmatice obţinute ale trabectedinului au fost de 10, 6 ± 5, 4 (Cmax), mai mari decât cele atinse la pacienţi după perfuzarea a 1500 μg/ m2 timp de 24 de ore (Cmax de 1, 8 ± 1, 1 ng/ ml) şi similare cu cele obţinute după administrarea aceleiaşi doze prin perfuzie de 3 ore (Cmax de 10, 8 ± 3, 7 ng/ ml).
11 Myelosupression and hepatoxicity were identified as the primary toxicity for trabectedin.
Supresia medulară şi hepatotoxicitatea au fost identifiate ca principale efecte toxice ale trabectedinului.
Findings observed included haematopoietic toxicity (severe leukopenia, anaemia, and lymphoid and bone marrow depletion) as well as increases in liver function tests, hepatocellular degeneration, intestinal epithelial necrosis, and severe local reactions at the injection site.
Efectele observate au inclus toxicitatea hematopoietică (leucopenie severă, anemie şi depleţie limfoidă şi medulară), precum şi creşterea valorilor testelor funcţionale hepatice degenerescenţă hepatocelulară, necroză epitelială intestinală şi reacţii locale severe la locul de injectare.
Renal toxicological findings were detected in multi-cycle toxicity studies conducted in monkeys.
Elementele de toxicitate renală au fost constatate în cadrul unor studii de toxicitate cu cicluri de tratament multiple, efectuate la maimuţe.
These findings were secondary to severe local reaction at the administration site, and therefore uncertainly attributable to trabectedin; however, caution must be guaranteed in the interpretation of these renal findings, and treatment-related toxicity cannot be excluded.
Aceste elemente au apărut în urma unei reacţii locale severe la locul de administrare, prin urmare atribuirea lor trabectedinului este incertă; cu toate acestea, interpretarea acestor constatări din sfera renală trebuie să se facă cu precauţie, neputând fi exclusă toxicitatea legată de tratament.
Trabectedin is genotoxic both in vitro and in vivo.
Trabectedinul este genotoxic, atât in vitro cât şi in vivo.
Long-term carcinogenicity studies have not been performed.
Nu s- au efectuat studii pe termen lung privind carcinogenitatea.
Fertility studies with trabectedin were not performed but limited histopathological changes were observed in the gonads in the repeat dose toxicity studies.
Nu au fost efectuate studii cu trabectedin privind afectarea fertilităţii dar au fost observate modificări histopatologice limitate la nivelul gonadelor, în cadrul studiilor de toxicitate cu doză repetată.
Considering the nature of the compound (cytotoxic and mutagenic), it is likely to affect the reproductive capacity.
Având în vedere natura medicamentului (citotoxic şi mutagen), este probabil ca acesta să afecteze capacitatea de reproducere.
Sucrose.
Zahăr.
Potassium dihydrogen phosphate.
Potasiu dihidrogen fosfat.
Phosphoric acid (for pH-adjustment).
Acid fosforic (pentru ajustare de pH).
Potassium hydroxide (for pH-adjustment).
Hidroxid de potasiu (pentru ajustare de pH).
Yondelis must not be mixed or diluted with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.
Yondelis nu trebuie amestecat sau diluat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6. 6.
Unopened vials:
12 Flacoane sigilate:
After reconstitution, chemical and physical stability has been demonstrated for 30 hours up to 25ºC.
După reconstituire, stabilitatea chimică şi fizică a fost dovedită pentru o perioadă de 30 ore, la o temperatură de până la 25ºC.
From a microbiological point of view, the reconstituted solution should be diluted and used immediately.
Din punct de vedere microbiologic, soluţia reconstituită trebuie diluată şi utilizată imediat.
If not diluted and used immediately, in-use storage times and conditions prior to use of the reconstituted product are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2ºC to 8ºC, unless reconstitution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Dacă nu este diluată şi utilizată imediat, intervalele de depozitare în perioada de utilizare şi condiţiile înainte de utilizarea medicamentului reconstituit sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească, în mod normal, 24 ore la 2 – 8°C, cu excepţia cazului în care reconstituirea a fost făcută în condiţii aseptice controlate şi validate.
After dilution, chemical and physical stability has been demonstrated for 30 hours up to 25ºC.
După reconstituire, stabilitatea chimică şi fizică a fost dovedită pentru o perioadă de 30 ore, la o temperatură de până la 25ºC.
12 Yondelis is supplied in a Type I colourless glass vial with a bromobutyl rubber stopper covered with an aluminium flip-off seal.
Yondelis este livrat în flacoane din sticlă incoloră de tip I, cu dop de cauciuc brombutilic acoperit cu un capac detaşabil de aluminiu.
Each outer carton contains one vial.
Fiecare cutie conţine un flacon.
Yondelis must be reconstituted and further diluted prior to infusion.
Yondelis trebuie să fie reconstituit şi diluat suplimentar înainte de perfuzie.
Each vial containing 0.25 mg of trabectedin is reconstituted with 5 ml of sterile water for injections.
Fiecare flacon conţinând trabectedin 0, 25 mg este reconstituit cu 5 ml apă pentru preparate injectabile.
The solution obtained has a concentration of 0.05 mg/ ml and is for single-use only.
Soluţia obţinută are o concentraţie de 0, 05 mg/ ml şi este de utilizare unică.
Shake the vial until complete dissolution.
Agitaţi flaconul până la dizolvarea completă.
The reconstituted solution results in a clear, colourless or slightly yellowish solution, essentially free of visible particles.
Soluţia reconstituită trebuie să aibă un aspect limpede, incolor sau uşor gălbui şi, în principiu, să nu conţină particule vizibile.
This reconstituted solution contains 0.05 mg/ ml of trabectedin.
Această soluţie reconstituită conţine trabectedin 0, 05 mg/ ml.
It requires further dilution and is for single-use only
Ea trebuie diluată suplimentar şi este de utilizare unică.
The reconstituted solution should be diluted with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for infusion or glucose 50 mg/ ml (5%) solution for infusion.
Soluţia reconstituită trebuie diluată cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ ml (0, 9%) sau soluţie perfuzabilăde glucoză 50 mg/ ml (5%).
Volume (ml) = BSA (m2) x individual dose (mg/ m2) 0.05 mg/ ml
Volumul (ml) = SC (m2) x doza individuală (mg/ m2) 0, 05 mg/ ml
BSA = Body Surface Area
SC = Suprafaţa corporală
If administration is to be made through a central venous line, the appropriate amount of reconstituted solution should be withdrawn from the vial and added to an infusion bag containing ≥ 50 ml of diluent (sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for infusion or glucose 50 mg/ ml (5%) solution for infusion), being the concentration of trabectedin in the infusion solution ≤ 0.030 mg/ ml.
13 Dacă administrarea urmează să se facă printr- o linie venoasă centrală, trebuie extrasă din flacon cantitatea corespunzătoare de soluţie reconstituită şi adăugată în punga de perfuzie care conţine ≥ 50 ml de solvent (soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ ml (0, 9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ ml (5%)), concentraţia de trabectedin în soluţia perfuzabilă fiind de ≤0, 030 mg/ ml.
If central venous access is not feasible and a peripheral venous line has to be used, the reconstituted solution should be added to an infusion bag containing ≥ 1,000 ml of diluent (sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for infusion or glucose 50 mg/ ml (5%) solution for infusion).
Dacă accesul prin linie venoasă centrală nu este posibil, va fi utilizată o linie venoasă periferică; cantitatea de soluţie reconstituită trebuie adăugată într- o pungă de perfuzie care conţine ≥ 1. 000 ml solvent (soluţie perfuzabilăde clorură de sodiu 9 mg/ ml (0, 9%) sau soluţie perfuzabilăde glucoză 50 mg/ ml (5%)).
Parenteral solutions should be inspected visually for particles prior to administration.
Soluţiile cu administrare parenterală trebuie inspectate vizual înainte de administrare pentru a detecta eventuala prezenţă de particule.
Instructions for handling and disposal
Instrucţiuni privind manipularea şi eliminarea
Yondelis is a cytotoxic anticancer medicinal product and, as with other potentially toxic compounds, caution should be exercised during handling.
Yondelis este medicament anticanceros citotoxic şi, similar altor compuşi cu potenţial toxic, manipularea acestuia trebuie să se facă cu precauţie.
Procedures for proper handling and disposal of cytotoxic medicinal products must be followed.
Trebuie să fie respectate procedurile corespunzătoare pentru manipularea şi eliminarea medicamentelor citotoxice.
Personnel should be trained in the correct techniques to reconstitute and dilute the medicinal product and should wear protective clothing including mask, goggles and gloves during the reconstitution and dilution.
Personalul trebuie să fie instruit în ceea ce priveşte tehnicile corecte de reconstituire şi diluare a medicamentului şi trebuie să poarte echipament de protecţie care să includă mască, ochelari de protecţie şi mănuşi, în timpul operaţiunilor de reconstituire şi diluare.
13 Accidental contact with the skin, eyes or mucous membranes must be treated immediately with copious amounts of water.
În caz de contact accidental cu pielea, ochii sau mucoasele zona trebuie clătită imediat cu apă din abundenţă.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements for cytotoxic medicinal products.
Orice cantitate de produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale privind medicamentele citotoxice.
No incompatibilities have been observed between Yondelis and type I glass bottles, polyvinylchloride (PVC) and polyethylene (PE) bags and tubing, polyisoprene reservoirs and titanium implantable vascular access systems.
Nu au fost observate incompatibilităţi între Yondelis pe de o parte şi flacoanele din sticlă tip I, pungile şi tubulatura din policlorură de vinil (PVC) şi polietilenă (PE), rezervoarele din poliizopren şi sistemele implantabile de acces vascular din titan, pe de altă parte.
Avda. de los Reyes 1, Polígono Industrial La Mina 28770 Colmenar Viejo (Madrid) Spain
Avda. de los Reyes 1, Polígono Industrial La Mina 28770 Colmenar Viejo (Madrid) Spania
17 September 2007
17 Septembrie 2007
Yondelis 1 mg powder for concentrate for solution for infusion.
Yondelis 1 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Each vial contains 1 mg of trabectedin.
Fiecare flacon conţine trabectedin 1 mg.
Each vial contains 8 mg of potassium and 0.4 g of sucrose.
Fiecare flacon conţine potasiu 8 mg zahăr şi 0, 4 g.
All patients must receive 20 mg of dexamethasone intravenously 30 minutes prior to Yondelis; not only as anti-emetic prophylaxis, but also because it appears to provide hepatoprotective effects.
Tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze 20 mg dexametazonă intravenos cu 30 de minute înainte de administrarea Yondelis; aceasta nu este numai o măsură profilactică anti- emetică dar pare să furnizeze şi efecte hepatoprotectoare.
- Platelet count ≥ 100,000/ mm3
Numărul trombocitelor ≥ 100. 000/ mm
elevation could be osseous in origin).
considerare valoare izoenzimelor hepatice 5- nucleotidază sau a GGT).
- Alanine aminotransferase (ALT) and Aspartate aminotransferase (AST) ≤ 2.5 x ULN
16 Alanin aminotransferaza (ALT) şi aspartat aminotransferaza (AST) ≤ 2, 5 x LSVN
15
-
Once a dose has been reduced because of toxicity, dose escalation in the subsequent cycles is not recommended.
Odată ce s- a operat o reducere a dozei determinată de toxicită, nu se recomandă creşterea dozei pentru ciclurile următoare.
Patients with impaired hepatic function
17 Pacienţi cu insuficienţă hepatică
16 No studies with the proposed regime have been conducted in patients with liver dysfunction.
Cu regimul terapeutic propus nu au fost efectuate studii la pacienţi cu disfuncţie hepatică.
Thus, data are not available to recommend a lower starting dose in patients with hepatic impairment.
Din acest motiv, nu sunt disponibile date care să recomande începerea tratamentului cu o doză mai mică la pacienţii cu insuficienţă hepatică.
- Breast-feeding (see section 4.6)
4. 6).
Since systemic exposure to trabectedin is probably increased due to hepatic impairment and therefore the risk of hepatotoxicity might be increased, patients with clinically relevant liver diseases, such as active chronic hepatitis, must be closely monitored and the dose adjusted if needed.
Întrucât expunerea sistemică la trabedectin este, probabil, crescută datorită insuficienţei hepatice şi, prin urmare, riscul de hepatotoxicitate ar putea fi sporit, pacienţii cu boli de ficat relevante din punct de vedere clinic, cum este hepatita cronică activă, trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape iar doza să fie ajustată, dacă este necesar.
Trabectedin must not be used in patients with CPK > 2.5 ULN (see section 4.2).
18 Trabectedinul nu trebuie utilizat la pacienţii cu CPK > 2, 5 LSVN (vezi pct.
17 parenteral hydration, urine alkalinisation and dialysis should be promptly established, as indicated.
Dacă intervine rabdomioliza, trebuie instituite urgent măsuri de su sţinere a funcţilor vitale precum hidratarea parenterală, alcalinizarea urinei şi dializa, după cum este indicat.
Caution should be taken if medicinal products associated with rhabdomyolysis (e. g. statins), are administered concomitantly with trabectedin, since the risk of rhabdomyolysis may be increased
Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul în care medicamente asociate cu rabdomioliza (de exemplu, statine) sunt administrate concomitent cu trabedectinul întrucât riscul de rabdoioliză ar putea fi crescut.
Patients may develop a potentially severe injection site reaction when trabectedin is administered through a peripheral venous line.
În cazul în care trabedectinul este administrat printr- o linie venoasă periferică, pacienţii pot dezvolta o reacţie potenţial severă la locul de injectare.
Caution should be taken if medicinal products associated with hepatotoxicity are administered concomitantly with trabectedin, since the risk of hepatotoxicity may be increased.
Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul în care medicamente asociate cu hepatotoxicitatea sunt administrate concomitent cu trabedectinul întrucât riscul de hepatotoxicitate ar putea fi crescut.
Concomitant use of trabectedin with phenytoin may reduce phenytoin absorption leading to an exacerbation of convulsions.
Utilizarea concomitentă a trabedectinului cu fenitoină poate reduce absorbţia fenitoinei, conducând la o exacerbare a convulsiilor.
Effects of other substances on trabectedin
Efectele altor substanţe asupra trabedectinului
Likewise co-administration with potent inducers of this enzyme (e. g. rifampicin, phenorbarbital, Saint John’ s Wort) may decrease the systemic exposure to trabectedin.
În mod similar, administrarea concomitentă a unor inductori puternici ai acestei enzime (de exemplu rifampicina, fenobarbitalul, preparate vegetale care conţin sunătoare) poate reduceexpunerea sistemică la trabectedin.
Concomitant administration of inhibitors of Pgp, e. g. cyclosporine and verapamil, may alter trabectedin distribution and/ or 18 elimination.
Administrarea concomitentă de inhibitori ai Pgp, de exemplu ciclosporină şi verapamil, poate influenţa distribuţia şi/ sau eliminarea trabectedinului.
However, based on its known mechanism of action, trabectedin may cause serious birth defects when administered during pregnancy.
Cu toate acestea, având în vedere mecanismul său de acţiune cunoscut, trabedectinul poate determina malformaţii congenitale severe atunci când este administrat în timpul sarcinii.
If trabectedin is used at the end of pregnancy, potential adverse reactions should be monitored carefully in the newborns.
În cazul utilizării trabedectinului în ultima perioadă a sarcinii, trebuie monitorizate atent potenţialele reacţii adverse la nou- născuţi.
Approximately 91% of patients can be expected to have adverse reactions of any grade.
Se prognozează că aproximativ 91% vor avea reacţii adverse de o orice grad de severitate.
19 The table below displays the adverse reactions reported in ≥ 1% of patients according to the standard MedDRA system organ class.
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse raportate la ≥ 1% dintre pacienţi conform standardului MedDRA pe aparate, sisteme şi organe.
20 System Organ Class Investigations
21 Reacţiile adverse raportate la ≥ 1% dintre pacienţi în cadrul studiilor clinice, la Clasificarea pe regimul de dozare recomandat [1, 5 mg/ m2, perfuzie de 24 de ore la fiecare 3 aparate, sisteme şi săptămâni (24- h q3 săpt.)] organe Investigaţii diagnostice
Adverse reactions reported in ≥ 1% of patients in clinical trials at the recommended regime [1.5 mg/ m2, 24 hour infusion every 3 weeks (24-h q3wk)] Very Common Blood creatine phosphokinase increased, Blood creatinine increased, Blood albumin decreased Common Weight decreased
Foarte frecvente Creşterea valorilor concentraţiei creatin fosfokinazei sanguine, creatininei sanguine, scăderea albuminemiei Frecvente Scădere a greutăţii corporale
General Disorders Very Common and Administration Fatigue, Asthenia Site Conditions
Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie Tulburări vasculare Frecvente Hipotensiunearterială, hiperemie facială Tulburări generale Foarte frecvente şi la nivelul locului Oboseală, astenie de administrare
21 Most frequent adverse reactions
22 Reacţiile adverse cele mai frecvente
ALT and AST increases did not follow a cumulative pattern but showed a tendency towards less severe elevations over time.
CreşterilevalorilorALT şi AST nu au respectat un model cumulativ, dar au prezentat, în timp, o tendinţă spre valori mai puţin severe ale creşterii.
Anorexia:
23 Anorexie:
22 Dyspnoea:
Dispnee:
Grade 3-4 dyspnoea reported as trabectedin related occurred in 2% of the patients.
Dispneea de gradele 3- 4 raportată ca fiind legată de trabedectin a intervenit la 2% dintre pacienţi.
There is limited data on the effects of trabectedin overdose.
Datele referitoare la efectele supradozajului cu trabedectin sunt limitate.
The major anticipated toxicities are gastrointestinal, bone marrow suppression and hepatic toxicity.
Efectele toxice majore care sunt de aşteptat sunt cele gastrointestinale, de supresie a măduvei osoase şi hepatice.
There is no specific antidote for trabectedin currently available.
În prezent, nu este disponibil un antidot specific pentru trabedectin.
Trabectedin binds to the minor groove of DNA, bending the helix to the major groove.
Trabedectinul se leagă la nivelul concavităţii minore a ADN, îndoind helix- ul în direcţia concavităţii majore.
Trabectedin has been shown to exert antiproliferative in vitro and in vivo activity against a range of human tumour cell lines and experimental tumours, including malignancies such as sarcoma, breast, non-small cell lung, ovarian and melanoma.
S- a constatat că trabedectinul exercită o activitate antiproliferativă in vitro şi in vivo împotriva unei game de linii celulare tumorale umane şi tumori experimentale, incluzând malignităţi precum sarcomul, cancerul de sân, cancerul pulmonar altul decât cel cu celule mici, cancerul ovarian şi melanomul.
The efficacy and safety of trabectedin is based in a randomised trial in patients with locally advanced or metastatic liposarcoma or leiomyosarcoma, whose disease had progressed or relapsed after treatment with at least anthracyclines and ifosfamide.
Datele privind eficacitatea şi siguranţa trabedectinului se bazează pe un studiu clinic randomizat la pacienţi cu liposarcom sau leiomiosarcom local avansat sau metastazat, la care boala a progresat sau a cunoscut o recădere după un tratament care a inclus cel puţin antracicline şi ifosfamidă.
In this trial trabectedin was administered either at 1.5 mg/ m2 as a 24-hour intravenous infusion every 3 weeks or at 0.58 mg/ m2 weekly as a 3-hour intravenous infusion for 3-weeks of a 4-week cycle.
În acest studiu, trabectedinul a fost administrat fie la doza de 1, 5 mg/ m2 printr- o perfuzie intravenoasă cu durata de 24 de ore la fiecare 3 săptămâni, fie la doza de 0, 58 mg/ m2 săptămanal printr- o perfuzie intravenoasă cu durata de 3 ore timp de 3 săptămâni, în cicluri de 4 săptămâni.
2.1-5.4 m) in the 24-h q3wk group and 2.3 months (CI:
2, 1- 5, 4 luni) în grupul 24- h la 3săptămâni. şi de 2, 3 luni (IÎ:
2.0-3.5 m) in the 3-h qwk group (p=0.0302).
2, 0- 3, 5 luni) în grupul 3- h săptămanal timp de 3săptămani.
Additional efficacy data are available from 3 single-arm Phase II trials with similar populations treated with the same regime.
Sunt disponibile date suplimentare privind eficacitatea din 3 studii de fază II, desfăşurate pe un singur braţ de studiu, cu grupuri similare tratate cu acelaşi regim de tratament.
This medicinal product has been authorised under “ Exceptional Circumstances”.
24 Acest medicament a fost autorizat în „ Condiţii excepţionale ”.
23 Systemic exposure after administration as a 24 hour constant rate intravenous infusion is dose proportional at doses up to and including 1.8 mg/ m2.
Expunerea sistemică după administrarea unei perfuzii intravenoase cu durata de 24 de ore şi cu viteză constantă este proporţională cu doza pentru doze până la 1, 8 mg/ m2 inclusiv.
Trabectedin pharmacokinetic profile is consistent with a multiple-compartment disposition model.
Profilul farmacocinetic al trabedectinului este conform unui model de dispunere multicompartimental.