natgillin/translations-raw huggingface dataset:
In contrast to higher, antimicrobial doses of doxycycline that may lead to the development of resistance and opportunistic overgrowth, long-term clinical trial experience with doxycycline 40 mg/ day confirms the good tolerability of doxycycline at this dose level during prolonged treatment.
Faţă de dozele superioare, antimicrobiene de doxiciclină care ar putea conduce la instalarea rezistenţei şi la supraproducerea de microorganisme oportuniste, experienţa studiilor clinice pe termen lung cu o doză zilnică de doxiciclină de 40 mg, au confirmat o bună tolerabilitate a doxiciclinei în această doză în tratamentele prelungite.
Regarding efficacy, the Applicant demonstrated the clinical efficacy of Oracea as monotherapy in reducing the papulo-pustular lesion count, through two Phase III double-blinded, randomized, placebo-controlled studies, including over 530 patients.
În ceea ce priveşte eficacitatea, solicitantul a demonstrat eficacitatea clinică a Oracea în monoterapie în ceea ce priveşte reducerea numărului de leziuni papulo- pustuloase prin intermediul a două studii independente, de fază III, dublu- oarbe, randomizate, controlate de placebo care au inclus peste 530 de pacienţi.
Since no formal dose-response studies have been conducted, Phase III data were analyzed to investigate the existence of a dose– efficacy relationship.
Din moment ce nu au fost efectuate studii oficiale referitoare la raportul dintre doză şi răspuns, au fost analizate datele din faza III în vederea stabilirii unei relaţii între doză şi eficacitate.
The applicant concluded that higher mg/ kg doses led to higher plasma concentrations, but did not lead to increased clinical efficacy and that anti-inflammatory– dose doxycycline (40-mg formulation) conferred peak anti-inflammatory efficacy in the treatment of rosacea.
Solicitantul a concluzionat că dozele (în mg/ kg) superioare au condus la concentraţii plasmatice mai mari, dar nu au dus la o eficacitate clinică îmbunătăţită şi că doza antiinflamatoare de doxiciclină (formula de 40 mg) conferă o eficacitate antiinflamatoare maximă în tratarea acneei rozacee.
In addition, the preliminary results of a study comparing Oracea (40 mg doxycycline) to 100 mg doxycycline daily, both in conjunction with topical metronidazole, support the non-inferiority hypothesis of the Oracea dosing regimen.
În plus, rezultatele preliminare 5 ale studiului ce compară Oracea (doxiciclină de 40 mg) cu doza zilnică de 100 mg doxiciclină, ambele în combinaţie cu metronidazol topic, sprijină ipoteza de non- inferioritate a regimului de dozare a Oracea.
The Applicant
La problema că nu a fost efectuat niciun studiu comparativ, solicitantul a răspuns argumentând că nu fost solicitată efectuarea unui studiu clinic controlat pe baza unui comparator activ, cum ar fi doxiciclina sistemică, din moment ce programul de dezvoltare respecta prevederile ICH CPMP/ ICH/ 291/ 95 şi CPMP/ ICH/ 135/ 95, care nu solicită un comparator activ, şi cu Ghidul E10 privind selecţia grupului de control în testele clinice (CPMP/ ICH/ 364/ 96), ce sprijină utilizarea grupului de control placebo ca fiind designul cel mai potrivit atunci când este fezabil din punct de vedere etic şi practic.
4 considered that studies against other active treatments were not practical or warranted, in the case of Oracea.
Solicitantul a considerat că studiile privind alte tratamente active nu sunt practice sau garantate, în cazul Oracea.
Six studies addressed the emergence issue in low dose doxycycline (40 mg daily), focusing on the effects on the intestinal microflora, on subgingival microflora and saliva and on the skin flora.
Şase studii au dezbătut problema apariţiei acestora în cazul unei doze reduse de doxiciclină (40 mg zilnic), concentrându- se pe efectele asupra microflorei intestinale, pe microflora subgingivală şi salivă, precum şi pe flora cutanată.
A double-blind, placebo controlled study by Walker et al, 2005 studying the effect of 20 mg doxycycline bid did not show any statistically significant differences between the active group and the placebo group in terms of emergence of doxycycline- or multidrug-resistant bacteria in faecal or vaginal samples.
Un studiu dublu- orb, controlat de placebo, efectuat de Walker et al, 2005, studiind efectul dozei de 20 mg doxiciclină nu a arătat nicio diferenţă relevantă din punct de vedere statistic între grupul activ şi cel placebo în ceea ce priveşte apariţia bacteriilor rezistente la mai multe medicamente sau rezistente la doxiciclină – în probele de scaun sau vaginale.
Following the administration of the 40 mg modified release formulation of doxycycline, the maximum excreted concentrations of doxycycline will be between 0.03 – 0.16 mg/ L for all excretion mechanisms.
Ca urmare a administrării unei doze de 40 mg, conţinând o formulă modificată de eliberare a doxiciclinei, concentraţiile maxime excretate de doxiciclină se vor încadra în intervalul 0, 03 – 0, 16 mg/ L pentru toate mecanismele de excreţie.
The Applicant also presented data from six placebo- controlled studies conducted in over 400 patients, showing no evidence of increase in resistance of the microbiological flora of the gastrointestinal tract (faeces), vagina, skin, saliva or dental plaque after long-term treatment with doxycycline 40 mg/ day for 6 to 18 months, which is in line with pharmacokinetic investigations on target site exposure.
Solicitantul a prezentat, de asemenea, datele a şase studii controlate de placebo, realizate pe mai mult de 400 de pacienţi, care nu au evidenţiat nicio dovadă de dezvoltare a rezistenţei florei microbiene aparţinând tubului gastrointestinal (scaun), vagin, piele, salivă sau placă dentară după tratamentul de lungă durată cu doxiciclină 40 mg/ zi, timp de 6- 18 luni, rezultatele fiind compatibile cu 6 investigaţiile farmacocinetice asupra expunerii zonei ţintă.
However, increased knowledge of the ecological effects of long-term administration of low-dose doxycycline is highly desirable, and the Applicant is requested to commit to submitting a study protocol for a well designed post-marketing clinical study investigating emergence of resistance in relevant bacterial groups in the intestinal and upper respiratory tract for validation and to carry out a study accordingly within 3 months of approval.
Totuşi, este de dorit o cunoaştere aprofundată a efectelor ecologice în condiţiile administrării pe termen lung a unei doze scăzute de doxiciclină, iar solicitantului i s- a cerut să se angajeze să prezinte un protocol de studiu pentru u studiu clinic bine realizat conceput pentru perioada ulterioară introducerii pe piaţă care să analizeze apariţia rezistenţei în grupuri bacteriene relevante de la nivelul tubului intestinal şi tractului respirator superior pentru validarea şi realizarea studiului la 3 luni după aprobare.
The Applicant was also requested to reflect information on this issue in sections 4.4 and 5.1 of the SPC.
Solicitantul trebuie, de asemenea, să menţioneze informaţiile privind această chestiune în secţiunile 4. 4 şi 5. 1 ale rezumatului caracteristicilor produsului.
The CHMP was also satisfied with the explanation on the exclusion criteria of nodule numbers, as no effect on nodules is claimed in the proposed indication.
CHMP s- a declarat satisfăcut cu explicaţia privind criteriul de excludere a numerelor nodulilor, din moment ce nu este specificat vreun efect asupra nodulilor în indicaţia propusă.
Furthermore, the CHMP was of the opinion that although the efficacy of doxycycline 40mg daily has not been demonstrated in patients with ocular rosacea, the literature data combined with the results from the
Mai mult, CHMP consideră că deşi eficacitatea dozei zilnice de 40 mg doxiciclină nu a fost demonstrată la pacienţii cu acnee rozacee oculară, datele din literatura de specialitate şi rezultatele celor două studii controlate de placebo nu indică probleme deosebite în materie de siguranţă pentru acest subgrup.
The CHMP proposed the amendment of section 4.4 of the SPC, in order to minimise the risk for withholding treatment from patients with ocular rosacea.
CHMP a propus modificarea secţiunii 4. 4 din rezumatul caracteristicilor produsului pentru a minimaliza riscul neimpunerii tratamentului la pacienţii cu acnee rozacee oculară.
The CHMP also considered that the survey referred to by the Applicant, showing that papulopustular lesions are readily recognized and rated by dermatologists providing a qualitative as well as quantitative measurement, was relevant; therefore the currently proposed indication was considered clinically applicable and practical.
De asemenea, CHMP consideră că studiul menţionat de solicitant, demonstrând că leziunile papulo- pustuloase sunt imediat diagnosticate şi recunoscute de dermatologi, asigurând o cuantificare calitativă şi cantitativă a situaţiei, este relevant şi prin urmare, indicaţia propusă în momentul de faţă este considerată ca fiind aplicabilă şi practică din punct de vedere clinic.
In conclusion, the CHMP considers the efficacy of Oracea to reduce papulopustular lesions in adult patients with facial rosacea to be sufficiently demonstrated.
În concluzie, CHMP consideră că eficacitatea produsului Oracea pentru reducerea leziunilor papulo - pustuloase la pacienţii adulţi cu acnee rozacee facială este demonstrată suficient.
The extensive clinical experience of long- term treatment with doxycycline at higher dosages (100-200 mg daily) and the fact that all Phase 3 studies indicate that Oracea is well tolerated and demonstrates a safety profile comparable to placebo was considered reassuring.
Experienţa clinică îndelungată a tratamentului pe termen lung cu doxiciclină în doze mari (100- 200 mg administrate zilnic), precum şi faptul că toate studiile de fază III indică faptul că Oracea este bine tolerat şi evidenţiază un profil de siguranţă comparabil cu cel al grupului placebo, vine ca o confirmare a concluziilor anterior formulate.
Consequently, the CHMP required a commitment from the Applicant to perform an appropriate post-marketing study in order to further elucidate the risk for emergence of resistance in the intestinal and upper respiratory microflora associated with the long- term use of Oracea.
Ca o consecinţă, CHMP a solicitat un angajament din partea solicitantului pentru efectuarea unui studiu în perioada ulterioară introducerii pe piaţă care are ca scop elucidarea riscului de emergenţă a rezistenţei la nivelul microflorei intestinale şi respiratorii superioare asociat tratamentului pe termen lung cu Oracea.
2 years) from the date of approval.
Solicitantul trebuie să finalizeze studiul şi să elaboreze 7 un raport într- o perioadă rezonabilă de timp (de exemplu, 2 ani) de la data aprobării.
The Applicant was also requested to revise the SPC for Oracea, in sections 4.4 and 5.1 due to the lack of experience in patients with ocular rosacea, as seen in the adopted revised Product Information.
Solicitantul i s- a cerut, de asemenea, revizuirea rezumatului caracteristicilor produsului pentru Oracea, la nivelul secţiunilor 4. 4 şi 5. 1, datorită lipsei de experienţă în rândul pacienţilor cu acneea rozacee oculară, după cum este menţionat în ediţia adoptată şi revizuită intitulată Informaţii despre produs.
In assessing the benefit/ risk of Oracea, the current situation of limited treatment options for rosacea was taken into consideration, as well as the fact that Oracea is expected to provide an alternative to the international guidelines recommending off-label use of doxycycline (or other tetracycline derivates) for the treatment of rosacea, with the associated decrease in risk for adverse events.
Pentru evaluarea raportului beneficu- risc pentru Oracea, s- au luat în considerare opţiunile limitate pentru tratarea acneei rozacee, precum şi faptul că se previzionează ca Oracea să constituie o alternativă pentru indicaţiile internaţionale ce recomandă utilizarea doxiciclinei (sau a altor derivate tetracicline) în afara indicaţiei principale pentru tratare acneei rozacee, concomitent cu scăderea riscului de producere a acestor evenimente adverse.
Thus, the CHMP considers that the benefits of marketing a systemic drug such as Oracea in the present indication outweighs the risk for potential harmful effects related to resistance development and therefore consider the benefit-risk ratio to be positive.
Prin urmare, CHMP consideră că beneficiile introducerii pe piaţă a unui medicament sistemic, cum este Oracea în indicaţia actuală, sunt mai mari decât riscurile unor posibile efecte nocive legate de dezvoltarea rezistenţei şi prin urmare raportul beneficiu- risc este considerat a fi pozitiv.
- The CHMP considers the efficacy of Oracea to reduce papulopustular lesions in adult patients with
- CHMP consideră că eficacitatea produsului Oracea pentru reducerea leziunilor papulo -
facial rosacea to be sufficiently demonstrated,
pustuloase în rândul pacienţilor adulţi cu acnee rozacee facială a fost suficient demonstrată,
- The CHMP considers that Oracea is well tolerated and is satisfied with the safety profile when in
- CHMP este de părere că Oracea este bine tolerată şi se declară mulţumită de profilul de
conjunction with the commitment to carry out a post-marketing study as set out in Annex IV and the revision of the Summary of Product Characteristics as set out in Annex III,
siguranţă al produsului, luându- se în considerare angajamentul de efectuare a unui studiu în perioada ulterioară introducerii pe piaţă, după cum este menţionat în anexa IV şi revizia rezumatului caracteristicilor produsului, menţionată în anexa III,
- The CHMP considers that the benefits of marketing a systemic drug such as Oracea in the present
- CHMP consideră că beneficiile introducerii pe piaţă a unui medicament sistemic, precum
indication outweigh the risk for potential harmful effects related to resistance development and therefore considers the benefit-risk ratio to be positive,
Oracea, cu indicaţiile actuale, sunt mai mari decât riscurile unor posibile efecte nocive legate de dezvoltarea rezistenţei şi prin urmare consideră că raportul beneficiu- risc este pozitiv,
6 ANNEX III
8 ANEXA III
ORACEA 40 mg modified-release hard capsules
ORACEA 40 mg, capsule cu eliberare modificată
Each hard capsule contains 102 – 150 mg of sucrose.
Fiecare capsulă conţine 102 – 150 mg zahăr.
Modified-release hard capsule
Capsule cu eliberare modificată.
Beige capsule, No.
Capsule de culoare bej, mărimea nr.
2 size, bear the marking “ CGPI 40”.
2, având inscripţia „ CGPI 40 ”.
ORACEA is indicated to reduce papulopustular lesions in adult patients with facial rosacea.
ORACEA este indicat pentru reducerea leziunilor papulo- pustulare la pacienţii adulţi cu rozacee facială.
The capsule should be taken in the morning with adequate amounts of water in order to reduce the risk of oesophageal irritation and ulceration (see section 4.4).
4. 4).
Hepatic impairment ORACEA should be administered with caution to patients with hepatic impairment or to those receiving potentially hepatotoxic medicinal products (see section 4.4)
4. 4)
Children and adolescents
11 Copii şi adolescenţi
Doxycycline is contraindicated in children below age 12 (see section 4.3).
4. 3).
9 4.3 Contraindications
4. 3 Contraindicaţii
Second and third trimesters of pregnancy (see section 4.6).
4. 6)
ORACEA contains doxycycline in a formulation designed to yield plasma levels below the antimicrobial threshold.
ORACEA conţine doxiciclină într- o formulare concepută pentru a realiza concentraţii plasmatice mai mici decât pragul antimicrobian.
To avoid oesophageal irritation and ulceration, adequate fluids (water) should be taken with this medicinal product (see section 4.2).
4. 2).
Whilst no overgrowth by opportunistic microorganisms such as yeasts were noted during the clinical studies with ORACEA, therapy with tetracyclines at higher doses may result in overgrowth of non- susceptible microorganisms including fungi.
Deşi nu a fost observată suprainfecţia cu microorganisme oportuniste, cum sunt levuri, în cursul studiilor clinice cu ORACEA, tratamentul cu tetracicline în doze mai mari poate conduce la suprainfecţia cu microorganisme ne- sensibile, inclusiv fungi.
Although not observed during clinical studies with low dose doxycycline (40 mg/ day), the risk for development of resistance in the normal microflora cannot be excluded in patients treated with ORACEA.
Deşi acest lucru nu a fost observat în cursul studiilor clinice cu doze mici de doxiciclină (40 mg pe zi), riscul de a dezvolta rezistenţă în cadrul microflorei normale nu poate fi exclus la pacienţii trataţi cu ORACEA.
Caution should be observed in the treatment of patients with myasthenia gravis who may be at risk of worsening of the condition.
12 Este necesară prudenţă în cazul tratamentului pacienţilor cu miastenia gravis, care pot prezenta risc de agravare a bolii.
This may include the discontinuation
În cazul apariţiei diareei în cursul tratamentului cu ORACEA, trebuie luată în considerare posibilitatea existenţei colitei pseudomembranoase şi instituit un tratament adecvat.
10 of doxycycline and the institution of specific antibiotic therapy.
Acesta poate include întreruperea tratamentului cu doxiciclină şi instituirea unui tratament antibiotic specific.
ORACEA should not be used in patients with ocular manifestations of rosacea (such as ocular rosacea and/ or blepharitis/ meibomianitis) as there are limited efficacy and safety data in this population.
ORACEA nu trebuie utilizat la pacienţi la care există manifestări oculare ale rozaceei (cum sunt rozacee oculară şi/ sau blefarită/ meibomianită), întrucât există date limitate privind siguranţa şi eficacitatea utilizării sale la această populaţie.
In humans, the use of tetracyclines during tooth development may cause permanent discolouration of the teeth (yellow-grey-brown).
La om, utilizarea tetraciclinelor în perioada de dezvoltare a dinţilor poate cauza o modificare de culoare permanentă a acestora (galben- gri- maro).
As for other tetracyclines, doxycycline forms a stable calcium complex in any bone- forming tissue.
Similar altor tetracicline, doxiciclina formează un complex stabil cu calciul în orice ţesut osteoformator.
A decrease in fibula growth has been observed in premature infants given oral tetracycline in doses of 25 mg/ kg every 6 hours.
La sugarii prematuri la care s- a administrat tetraciclină pe cale orală în doze de 25 mg/ kg la fiecare 6 ore, a fost observată o reducere a creşterii fibulei.
This reaction was shown to be reversible when the medicinal product was discontinued.
S- a constatat că această reacţie este reversibilă odată cu oprirea administrării medicamentului.
Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance, glucose-galactose malabsorption or sucrase-isomaltase insufficiency should not take this medicinal product.
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie al glucozei- galactozei sau insuficienţă a zaharazei- izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.
The absorption of doxycycline from the gastro-intestinal tract may be inhibited by bi- or tri-valent ions such as aluminium, zinc, calcium (found for example in milk, dairy products and calcium- containing fruit juices), by magnesium (found for example in antacids) or by iron preparations, activated charcoal, cholestyramine, bismuth chelates and sucralfate.
13 Absorbţia doxiciclinei din tractul gastro- intestinal poate fi inhibată de ionii bi - sau trivalenţi, cum sunt cei de aluminiu, zinc, cadmiu (aflaţi, de exemplu, în lapte, produsele din lapte şi sucurile de fructe care conţin calciu), de magneziu (aflat, de exemplu, în antiacide) sau de preparatele cu fier, cărbunele activat, colestiramină, chelaţii de bismut şi sucralfat.
Therefore such medicinal products or foodstuffs should be taken after a period of 2 to 3 hours following ingestion of doxycycline.
Prin urmare, aceste medicamente sau produse alimentare trebuie luate după 2 – 3 ore de la administrarea dozei de doxiciclină.
Medicinal products which increase gastric pH may reduce the absorption of doxycycline, and should be taken at least 2 hours after doxycycline.
Medicamentele care cresc pH- ul gastric pot reduce absorbţia doxiciclinei, trebuind luate la un interval de cel puţin 2 ore după doxiciclină.
Rifampicin, barbiturates, carbamazepine, diphenylhydantoin, primidone, phenytoin and chronic alcohol abuse may accelerate the decomposition of doxycycline due to enzyme induction in the liver thereby decreasing its half-life.
Rifampicina, barbituricele, carbamazepina, difenilhidantoina, primidona, fenitoina şi abuzul cronic de alcool pot accelera biotransformarea doxiciclinei prin efect inductor enzimatic la nivelul ficatului, scăzându- i în acest fel timpul de înjumătăţire plasmatică.
Sub-therapeutic doxycycline concentrations may result.
Pot rezulta concentraţii sub- clinice de doxiciclină.
Concurrent use of cyclosporin has been reported to decrease the half-life of doxycycline.
S- a raportat că utilizarea concomitentă a ciclosporinei scade timpul de înjumătăţire plasmatică al doxiciclinei.
11 When doxycycline is administered shortly before, during or after courses of isotretinoin, there is the possibility of potentiation between the medicinal products to cause reversible pressure increase in the intracranial cavity (pseudotumour cerebri).
În cazul în care doxiciclina este administrată cu puţin timp înainte, în timpul sau după o cură de izotretinoin, există posibilitatea potenţării efectelor acestor medicamente, cauzând o creştere reversibilă a presiunii din cutia craniană (pseudotumour cerebri).
Bacteriostatic medicinal products including doxycycline may interfere with the bacteriocidal action of penicillin and beta-lactam antibiotics.
Medicamentele bacteriostatice, inclusiv doxiciclina, pot influenţa acţiunea bactericidă a penicilinei şi antibioticelor beta- lactamice.
It is advisable that doxycycline and beta-lactam antibiotics should not therefore be used in combination.
Prin urmare, se recomandă să se evite asocierea doxiciclinei şi antibioticelor beta- lactamice.
Tetracyclines and methoxyflurane used in combination have been reported to result in fatal renal toxicity.
S- a raportat că utilizarea în asociere a tetraciclinelor şi metoxifluranului cauzează toxicitate renală letală.
Doxycycline has been shown to potentiate the hypoglycaemic effect of sulphonylurea oral antidiabetic agents.
S- a arătat faptul că doxiciclina potenţează efectul hipoglicemiant al sulfonilureelor antidiabetice cu administrare orală.
Doxycycline has been shown to depress plasma prothrombin activity thereby potentiating the effect of anticoagulants of the dicoumarol type.
S- a arătat faptul că doxiciclina scade activitatea protrombinei plasmatice, potenţând în acest fel efectele anticoagulantelor de tipul dicumarolului.
The administration of tetracyclines during the second and the third trimesters results in permanent discolouration of the deciduous teeth in the offspring.
Administrarea tetraciclinelor pe durata celui de- al doilea şi al treilea trimestru de sarcină a determinat o modificare de culoare permanentă a danturii de lapte la nou- născut.
As a consequence, doxycycline is contraindicated during the second and third trimesters of pregnancy (see section 4.3).
4. 3).
Gastrointestinal adverse reactions overall occurred in a higher proportion of patients on ORACEA (13.4%) than on placebo (8.6%).
Per ansamblu, reacţiile adverse gastrointestinale au apărut într- o proporţie mai mare la pacienţii trataţi cu ORACEA (13, 4%) decât la cei cărora li s- a administrat placebo (8, 6%).
12 Adverse reactions reported for tetracycline antibiotics as a class are listed following the table.
Reacţiile adverse de clasă, raportate pentru antibioticele din clasa tetraciclinelor, sunt prezentate după tabel.
Common:
Categoriile de frecvenţă utilizate sunt:
Uncommon: ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100 Rare: ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000 Very rare:
Frecvente: ≥1/ 100 şi < 1/ 10 Mai puţin frecvente: ≥1/ 1000 şi < 1/ 100 ≥1/ 10000 şi < 1/ 1000 Rare:
< 1/ 10,000
Foarte rare: < 1/ 10000
Adverse reactionsa on ORACEA in pivotal placebo-controlled studies in rosacea:
Reacţiile adversea determinate de ORACEA în cadrul studiilor clinice pivot, controlate cu placebo, în tratamentul rozaceei:
MedDRA system organ class
Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi Frecvente: organe Infecţii şi infestări