natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The fact that the Phase III studies were performed in patients pretreated with Botox is adequately addressed in the SPC, which now states that ‘ there is limited experience in treatment-naïve patients’.
Faptul că studiile de fază III au fost efectuate la pacienţi pretrataţi cu Botox este menţionat în mod specific în RCP, în care se afirmă că „ există o experienţă limitată la pacienţii naivi la tratament ” (cei cărora nu li s- a administrat anterior tratamentul).
Lack of data on repeated administration and the need for data on immunogenicity • Non-clinical data Two non-clinical studies, LPT10929 and LPT12444 with repeated high dose administration of Xeomin (25 LDU/ animal in LPT10929 and 16-40LDU/ animal in LPT12444) at very short injection intervals were performed in rabbits:
LPT10929 şi LPT12444, cu administrări repetate de Xeomin în doze mari (25 UDL/ animal în studiul LPT10929 şi 16- 40 UDL/ animal în studiul LPT12444), la intervale de injectare foarte scurte:
- In LPT10929, in study week 12, two weeks after the last administration, Botulinum neurotoxin type
- în studiul LPT10929, în săptămâna a 12- a de studiu, după două săptămâni de la ultima administrare,
A neutralising antibodies were found in 4 of 8 surviving rabbits treated with Botox, but in none of the 10 surviving rabbits treated with Xeomin.
s- au evidenţiat anticorpi neutralizanţi faţă de neurotoxina botulinică de tip A, la 4 dintre cei 8 iepuri supravieţuitori cărora li s- a administrat Botox, dar la niciunul dintre cei 10 iepuri supravieţuitori cărora li s- a administrat Xeomin.
- In LPT12444, in week 36, three weeks after the final injection, the ELISA test (indicating the
- în studiul LPT12444, în săptămâna a 36- a, după trei săptămâni de la injecţia finală, testul ELISA
presence of antibodies against Botulinum neurotoxin type A) revealed that seven of the 20 rabbits treated with Botox showed a positive response and four of these rabbits displayed BoNT/ A neutralising activity in the hemidiaphragm assay (HDA indicating if antibodies are neutralising or non-neutralising).
În schimb, unul dintre animalele cărora li s- a
In contrast, one animal treated with Xeomin was tested positively in the ELISA test, but no neutralising activity was detected in the HDA.
7 administrat Xeomin a fost testat pozitiv la testul ELISA, dar nu s- a detectat activitate neutralizantă la testul HDA.
In the non-clinical study, Xeomin was not more or less immunogenic than Botox even at dose levels clearly exceeding the recommended human dose.
În studiul non- clinic, Xeomin nu a fost nici mai mult nici mai puţin imunogenic decât Botox, chiar şi la niveluri de dozare care depăşeau în mod evident doza recomandată la om.
• Clinical data Botox and Xeomin are different drug substances in terms of clostridial protein content, although both contain the same 150 kDa neurotoxin, which is the actual active substance.
• Date clinice Botox şi Xeomin sunt substanţe medicamentoase diferite în ceea ce priveşte conţinutul proteinei produse de Clostridium, cu toate că ambele conţin aceeaşi cantitate de 150 kDa de neurotoxină, care este substanţa activă reală.
Botox has a protein content of 5 ng/ 100U, i. e. the 150 kDa neurotoxin and non-effective complexing proteins, and quickly dissociates into the neurotoxin and the complexing proteins after administration.
Botox are un conţinut de proteine de 5 ng/ 100U, şi anume 150 kDa neurotoxină şi proteine aglutinante non- eficace, iar, după administrare, se descompune rapid în neurotoxină şi proteine aglutinante.
Xeomin has a protein content of only 0,6 ng/ 100U as it only consists of the 150 kDa neurotoxin, free from complexing proteins.
Xeomin are un conţinut de proteine de numai 0, 6 ng/ 100U deoarece conţine numai 150 kDa neurotoxină, fără proteine aglutinante.
Publications of clinical studies have been mentioned
Xeomin a fost produs cu scopul de a reduce riscul formării anticorpilor neutralizanţi, care pot provoca insuccese terapeutice secundare.
7 (Jankovic et al, 20031, 20062, Barnes et al, 20053) to support the hypothesis that the amount of antibodies is correlated to the amount of clostridial protein load and thus, that there might be a lower risk for patients treated with Xeomin to develop secondary non-response.
Publicaţiile studiilor clinice au fost menţionate (Jankovic et al, 20031, 20062, Barnes et al, 20053) pentru a susţine ipoteza potrivit căreia, cantitatea de anticorpi este corelată cu încărcarea proteică a Clostridium şi, în acest mod, ar putea exista un risc mai redus cu privire la absenţa răspunsurilor secundare la pacienţii cărora li se administrează Xeomin.
In 2003, Jankovic compared 130 patients treated for cervical dystonia with original Botox (25ng protein/ 100 U before 1998), 42 of whom were exposed only to the original Botox and 119 treated with the current Botox (5ng protein/ 100 U since 1998).
În 2003, Jankovic a comparat 130 de pacienţi cărora li s- a administrat Botox original pentru tratamentul distoniei cervicale (25ng proteină/ 100 U înainte de 1998), dintre care 42 de pacienţi fuseseră expuşi numai la tratamentul cu Botox original şi 119 pacienţi fuseseră trataţi cu Botox actual (5ng proteină/ 100 U din 1998).
Blocking antibodies were detected in 4 of 42 (9.5%) patients treated only with original Botox and in none of the patients treated with only the current Botox, despite a higher mean dose of current Botox per visit than original Botox.
Anticorpii blocanţi au fost detectaţi la 4 dintre cei 42 (9, 5%) pacienţi trataţi numai cu Botox original şi la niciunul din pacienţii cărora li s- a administrat Botox actual, cu toate că la fiecare vizită s- a utilizat o doză medie mai mare de Botox actual decât de Botox original.
The immunological reactions on Xeomin were specifically investigated in the Phase III study MRZ- 0013 in patients with cervical dystonia.
Reacţiile imunologice în cazul administrării Xeomin au fost investigate în mod specific în studiul de fază III MRZ- 0013 la pacienţi cu distonie cervicală.
These data were divided into 3 subgroups: patients with HDA negative, patients with positive antibodies< 5 mU/mL and patients with positive antibodies> 5 mU/ mL.
Aceste date au fost împărţite în 3 subgrupe: pacienţi cu teste HDA negative, pacienţi cu anticorpi pozitivi < 5 mU/ mL şi pacienţi cu anticorpi pozitivi > 5 mU/ mL.
Of the Xeomin patients with a negative mouse hemidiaphragm assay (HDA) result at baseline, indicating that no neutralising antibodies are present, 2 individuals had a positive result (< 5 mU/ mL) at the final visit.
Dintre pacienţii cărora li s- a administrat Xeomin şi care au prezentat iniţial un rezultat negativ la testul hemidiafragmului la şoarece (HDA), ceea ce indica absenţa anticorpilor neutralizanţi, 2 subiecţi au prezentat un rezultat pozitiv (< 5 mU/ mL) la vizita finală.
Of the Botox patients 4 individuals with a negative result at baseline had a positive result (< 5 mU/mL in 3 patients, > 5 mU/mL in 1 patient) at the final visit.
Dintre pacienţii cărora li s- a administrat Botox, 4 subiecţi cu rezultat negativ la momentul iniţial au prezentat un rezultat pozitiv (< 5 mU/ mL la 3 pacienţi, > 5 mU/ mL la 1 pacient) la vizita finală.
In addition, the HDA titer increased from< 5 mU/mL to > 5 mU/mL in 2 patients in each treatment group.
În plus, titrul HDA a crescut de la < 5 mU/ mL la > 5 mU/ mL, la câte 2 pacienţi din fiecare grup de tratament.
In the Phase III study MRZ-0003 in patients with blepharospasm, no patient in both treatment groups had a HDA antibody titer higher than 1 mU/ l at baseline or at final visit.
În studiul de fază III MRZ- 0003 la pacienţi cu blefarospasm, niciun pacient în ambele grupe de tratament nu a avut un titru de anticorpi HDA mai mare de 1 mU/ l la momentul iniţial sau la vizita finală.
Comparison of efficacy and immunogenicity of original versus current botulinum toxin in cervical dystonia.
Comparaţie privind eficacitatea şi imunogenitatea toxinei botulinice originale faţă de cea actuală în distonia cervicală.
Clinicoimmunologic aspects of botulinum toxin type B treatment of cervical dystonia.
Aspecte clinico- imunologice ale tratamentului cu toxina botulinică de tip B în distonia cervicală.
The use of Botulinum toxin type-B in the treatment of patients who have become unresponsive to Botulinum toxin type-A -- initial experiences.
Utilizarea toxinei botulinice de tip B în tratamentul pacienţilor care nu răspund la tratamentul cu toxina botulinică de tip A – experienţe iniţiale.
8 are available, showing one positive test result at baseline and before 3rd injection and two positive results four weeks after 1st injection and before 2nd injection.
8 Valoarea informaţională a studiilor de fază III cu privire la imunogenitate este limitată, deoarece pacienţii fuseseră pretrataţi cu Botox, iar Xeomin a fost administrat numai o singură dată.
However, as one of the two positive results four weeks after 1st injection and before 2nd injection was found in a patient pretreated with Botox and the study is still blinded, no conclusions concerning immunogenicity of Xeomin can be drawn from these results.
O sută zece pacienţi sunt în al treilea ciclu şi 13 pacienţi sunt în al patrulea ciclu de injectare.
In the blepharospasmus study (MRZ 0433) 6 patients received the 2nd injection.
În studiul privind blefarospasmul (MRZ 0433), la 6 pacienţi li s- a administrat a doua injecţie.
The applicant has committed to perform a post-marketing surveillance study, in which immunogenicity of Xeomin will be further investigated after repeated administration (up to 6 injection sessions).
Solicitantul s- a obligat să efectueze un studiu de supraveghere după introducerea medicamentului pe piaţă, în care imunogenitatea Xeomin va fi investigată ulterior, după administrări repetate (până la 6 şedinţe de injectare).
Lastly, the proposed SPC for Xeomin does not claim a potentially lower risk of development of antibodies with the product: “ It has not been investigated whether secondary non-response due to the development of antibodies is less frequent under Xeomin therapy than under treatment with conventional preparations containing the Botulinum neurotoxin type A complex.
„ Nu s- a investigat dacă lipsa răspunsului secundar datorită dezvoltării anticorpilor este mai puţin frecventă în cazul tratamentului cu Xeomin, în comparaţie cu tratamentul cu preparate convenţionale conţinând complex de neurotoxină botulinică de tip A.
In cases of non- response, alternative therapies should be taken into consideration .”
În cazurile de lipsă a răspunsului, trebuie să se ia în considerare tratamentele alternative ”.
Safety profile • Overall Comparison of Adverse Events in Phase I – III Studies A total of five clinical trials (BTC-9901, MRZ-0113, BTC-9801, MRZ-0013, MRZ-0003) have been completed to provide data on the safety and efficacy of Xeomin.
Profilul privind siguranţa • Compararea generală a evenimentelor adverse în studiile de fază I - III
Overall, safety data from 908 participants have been included in these trials, 466 subjects were treated with Xeomin and 442 subjects were treated with Botox.
În total, în aceste studii au fost incluse date privind siguranţa provenite de la 908 participanţi: la 466 de subiecţi s- a administrat Xeomin, iar la 442 de subiecţi s- a administrat Botox.
An almost identical percentage of patients in both treatment groups reported AEs (26.6% in the Xeomin group and 26.0% in the Botox group).
Un procent aproape identic de pacienţi în ambele grupe de tratament au raportat EA (26, 6% în grupul căruia s- a administrat Xeomin şi 26, 0% în grupul căruia s- a administrat Botox).
The most common AEs (i. e. with an incidence of ≥ 1%) were dysphagia, ptosis, back and skeletal pain and muscle weakness, the majority of them assessed as mild or moderate.
Cele mai frecvente EA (de exemplu, cu o incidenţă ≥1%) au fost disfagie, ptoză, durere lombară, durere scheletică şi slăbiciune musculară; majoritatea acestor reacţii au fost evaluate ca având intensitate uşoară sau moderată.
The only severe case of dysphagia occurred in the Botox group.
Unicul caz de disfagie gravă a apărut în grupul căruia s- a administrat Botox.
• Phase III Cervical Dystonia Study (MRZ 0013) In this trial, 65 out of 231 patients (28.1%) treated with Xeomin reported a total of 110 adverse events.
• Studiu de fază III privind distonia cervicală (MRZ 0013) În acest studiu, 65 dintre cei 231 de pacienţi (28, 1%) cărora li s- a administrat Xeomin au raportat un număr total de 110 evenimente adverse.
For Botox, 57 out of 232 patients (24.6%) reported a total of 90 adverse events.
Pentru Botox, 57 dintre cei 232 de pacienţi (24, 6%) au raportat un număr total de 90 de evenimente adverse.
The most frequently reported adverse event was dysphagia (Xeomin 10.8%; Botox 8.2%; p=0.29).
Evenimentul advers cel mai frecvent raportat a fost disfagia (Xeomin 10, 8%; Botox 8, 2%; p=0, 29).
One case with severe dysphagia was reported in the Botox group.
Unicul caz de disfagie gravă a apărut în grupul căruia i s- a administrat Botox.
• Phase III Blepharospasm Study In this trial, 40 out of 148 patients (27.0%) treated with Xeomin reported a total of 57 adverse events.
• Studiul de fază III privind blefarospasmul În acest studiu, 40 dintre cei 148 de pacienţi (27, 0%) cărora li s- a administrat Xeomin au raportat un număr total de 57 evenimente adverse.
For Botox, 45 out of 152 patients (29.6%) reported a total of 62 adverse events.
Pentru Botox, 45 dintre cei 152 de pacienţi (29, 6%) au raportat un număr total de 62 evenimente adverse.
All adverse events were of mild or moderate severity except one case of treatment-related ptosis in the Xeomin and one case of unrelated myocardial infarction in the Botox group.
Toate evenimentele adverse au fost de gravitate uşoară sau moderată, cu excepţia unui caz de ptoză legată de tratamentul cu Xeomin şi un caz de infarct miocardic fără legătură cu tratamentul în grupul căruia s- a administrat Botox.
The most frequently reported adverse event was ptosis (Xeomin 6.1%; Botox 4.6%).
Evenimentul advers cel mai frecvent raportat a fost ptoza (Xeomin 6, 1%; Botox 4, 6%).
9 However, in clinical trials the related adverse events were numerically more frequent in the Xeomin group compared to the Botox group.
Cu toate acestea, evenimentele adverse corelate în studiile clinice au fost mai frecvente din punct de vedere numeric în grupul căruia i s- a administrat Xeomin în comparaţie cu grupul căruia i s- a administrat Botox.
Phase III study in
Studiu de fază III privind
cervical dystonia (MRZ 60201-0013)
distonia cervicală (MRZ 60201 - 0013)
blepharospasm, (MRZ 60201-0003)
blefarospasmul (MRZ 60201 - 0003)
XEOMIN BOTOX (n=231) (n=232) 38
XEOMIN BOTOX (n=231) (n=232)
XEOMIN (n=148) 18 (12.1
XEOMIN (n=148) 18 (12, 1
BOTOX (n=155)
BOTOX (n=155)
effects 95% CI of differences between related adverse effect
Pacienţi cu reacţii adverse corelate Diferenţe (95% IÎ) între procentele reacţiilor
(16.5%)
27 (11, 6%)
proportions (Xeomin versus Botox)
adverse corelate (Xeomin în comparaţie cu Botox)
Thus, related adverse effects occurred more frequently in the Xeomin group compared to Botox.
În consecinţă, reacţiile adverse corelate au apărut mai frecvent în grupul căruia i s- a administrat Xeomin în comparaţie cu Botox.
The rate of serious adverse events (SAEs) in all studies was 2.1% with Xeomin and 2.7% with Botox.
Frecvenţa evenimentelor adverse grave (EAG) în toate studiile au fost de 2, 1% în cazul Xeomin şi 2, 7% în cazul Botox.
All of the SAEs were assessed as unrelated to treatment.
S- a concluzionat că nu toate EAG au fost legate de tratament.
One death (colon carcinoma), assessed as unrelated to study treatment (Botox), was reported during the Phase II cervical dystonia study.
În timpul studiului de fază II privind distonia cervicală s- a raportat un caz de deces (carcinom de colon), considerat ca nefiind legat de tratamentul în studiu (Botox).
Three patients discontinued the studies prematurely due to adverse events considered as unrelated to study drug.
Trei pacienţi s- au retras prematur din studiu datorită unor evenimente adverse considerate ca nefiind legate de medicamentul în studiu.
1.3 RECOMMENDATION
10 Recomandare
The applicant has committed to perform a post-marketing study, in which immunogenicity of Xeomin is further investigated after repeated administration (up to 6 injection sessions).
Solicitantul s- a obligat să efectueze un studiu după introducerea medicamentului pe piaţă, în care imunogenitatea Xeomin va fi ulterior investigată, după administrare repetată (până la 6 şedinţe de injectare).
The applicant is requested to submit the results of all scheduled HDA tests of the upper limb spasticity study (MRZ 0410) and the cervical dystonia study (MRZ 0408) after unblinding of the respective studies.
Solicitantul trebuie să prezinte rezultatele tuturor testelor HDA programate privind studiul spasticităţii membrului superior (MRZ 0410) şi studiul distoniei cervicale (MRZ 0408) după revelarea datelor studiilor respective privind tratamentul.
26%, respectively).
În general, datele privind siguranţa indică faptul că prevalenţa evenimentelor adverse (EA) a fost aproape identică la grupul Xeomin şi la grupul Botox (26, 6% şi, respectiv, 26%).
8.2% in the cervical dystonia Phase III study, respectively).
Cel mai frecvent EA, cel puţin din punctul de vedere al legăturii cu tratamentul, a fost disfagia (5, 2% pentru Xeomin în comparaţie cu 3, 4% pentru Botox în eşantionul comun şi, respectiv, 10% pentru Xeomin faţă de 8, 2% în studiul de fază III privind distonia cervicală).
No statistical differences were found between both treatment groups.
Nu s- au evidenţiat diferenţe statistice între cele două grupe de tratament.
Of note, the only severe case of dysphagia occurred in a Botox treated patient.
În urma observaţiilor realizate, unicul caz grav de disfagie a apărut la un pacient căruia i s- a administrat Botox.
4.6% for Botox in the blepharospasm Phase III study) and occurred in BPS patients only.
Al doilea EA cel mai frecvent (cel puţin din punctul de vedere al legăturii cu tratamentul), ptoza, a fost raportat într- un grad comparabil (1, 9% pentru Xeomin în comparaţie cu 1, 8% pentru Botox în eşantionul comun şi, respectiv, 6, 1% pentru Xeomin faţă de 4, 6% pentru Botox, în studiul de fază III privind blefarospasmul) şi a apărut numai la pacienţii cu BPS (blefarospasm).
0.2% of all Botox patients, whereas the Phase Ib study MRZ-0113 showed no difference in the diffusion of both preparations in adjacent muscles.
Slăbiciunea musculară legată de tratament s- a observat la 1, 1% dintre toţi pacienţii randomizaţi pentru Xeomin faţă de 0, 2% dintre toţi pacienţii cărora li s- a administrat Botox, în timp ce studiul de fază Ib MRZ- 0113 nu a prezentat nicio diferenţă în difuziunea ambelor medicamente în muşchii adiacenţi.
No drug-related SAE was reported, there were no withdrawals due to adverse events.
Nu s- au raportat EAG legate de medicament şi nu au existat retrageri din studiu datorită evenimentelor adverse.
10 In addition to the list of follow-up measures discussed and requested by the CMDh, the CHMP requested the following follow-up measures to be submitted to the National Competent Authorities and to be assessed under the co-ordination of the RMS: • To perform a post-marketing study to confirm the safety and efficacy of Xeomin after repeated injections (up to 6 injection sessions).
În completarea listei de măsuri de monitorizare, care trebuie discutate şi solicitate de CMDh, CHMP a solicitat următoarele măsuri de monitorizare care trebuie prezentate autorităţilor naţionale competente şi trebuie evaluate sub coordonarea SMR (statului membru de referinţă): • efectuarea unui studiu ulterior introducerii medicamentului pe piaţă, pentru a confirma siguranţa şi eficacitatea Xeomin după injectări repetate (până la 6 şedinţe de injectare).
• To submit the results of a pharmacodynamic study in which “ spread” of neurotoxin is quantified in comparison to two other Botox preparations.
• prezentarea rezultatelor unui studiu farmacodinamic în care „ difuzarea ” neurotoxinei să fie cuantificată în comparaţie cu alte două preparate care conţin Botox.
• To submit a Risk Management Plan, according to the current guideline, including: o Detailed strategies for educating physicians including appropriate injection techniques, dosing and lack of interchangeability between products as well as programmes for continued and improved monitoring of spread reactions in clinical use and in clinical trials. o Information on usage patterns and on types of prescribers/ users of Xeomin in order to identify if and at what type of clinics off-label cosmetic use is taking place, especially in the EU. o Steps to be taken to ensure that patients are adequately informed of the safety issues associated with these products, e. g. adequate labelling and patient brochures.
Mai exact, aceste informaţii trebuie să
Specifically this information should include advice to seek immediate medical help in the event of swallowing, speech or respiratory difficulties arise. o Specifically include toxin spread events in their sentinel list of events for active monitoring. o Evaluation of the spread reactions, specifically as part of future studies. o Commitment to alert the National Competent Authorities if there is a significant change in reporting rate.
11 includă recomandări cu privire la solicitarea ajutorului medical imediat, în cazul în care apar dificultăţi de deglutiţie, de vorbire sau de respiraţie. în mod specific, pe lista de alertă trebuie incluse evenimente privind difuziunea toxinei, în o scopul monitorizării active. evaluarea reacţiilor de difuziune, în special ca parte a studiilor viitoare. o obligaţia de a alerta autorităţile naţionale competente dacă apare o modificare o semnificativă în rata de raportare.
11 GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
12 MOTIVE PENTRU MODIFICAREA REZUMATULUI CARACTERISTICILOR PRODUSULUI, ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL
• the scope of the referral was the potential risk to public health concerning the need for data in repeated administration and data on immunogenicity for Xeomin • the posology of Xeomin • the safety profile of Xeomin in the two Phase III clinical trials
• scopul referatului a fost reprezentat de riscul potenţial pentru sănătatea publică cu privire la necesitatea datelor în cazul administrării repetate a Xeonim, precum şi a datelor privind imunogenitatea acestuia, • posologia Xeomin, • profilul privind siguranţa administrării Xeomin în două studii clinice de fază III,
based on the documentation submitted by the Marketing Authorisation Holder and the scientific discussion within the Committee,
pe baza documentaţiei depuse de către titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă şi a dezbaterii ştiinţifice din cadrul Comitetului,
13 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
13 ANEXA III
14 1.
14 REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
Xeomin 100 LD50 units powder for solution for injection [See Annex I - To be completed nationally]
Xeomin 100 unităţi LD50 pulbere pentru soluţie injectabilă
1 vial contains 100 LD50 units* of Clostridium Botulinum neurotoxin type A (150 kD), free of complexing proteins.
1 flacon conţine neurotoxină botulinică Clostridium de tip A (150 kD) 100 unităţi * LD50, fără complexe proteice.
EMG (electromyography).
Xeomin poate fi utilizat numai de către medici cu calificare adecvată şi cu experienţă dovedită în utilizarea toxinei botulinice, precum şi a echipamentelor necesare, de exemplu EMG (electromiografie).
For instructions on reconstitution / dilution of the vials, see section 6.6.
Pentru instrucţiuni privind reconstituirea / diluarea medicamentului, vezi pct.
The smaller the injection volume the less pressure sensation and the less spread of Botulinum neurotoxin type A in the injected muscle occurs.
Cu cât volumul injectat este mai mic, cu atât senzaţia de presiune este mai mică şi are loc o răspândire mai redusă a neurotoxinei botulinice de tip A în muşchiul
27-30 gauge/ 0.30-0.40 mm).
Blefarospasm După reconstituire, soluţia de Xeomin se injectează cu ajutorul unui ac steril potrivit (de exemplu de calibrul 27- 30 / 0, 30- 0, 40 mm).
An injection volume of approximately 0.05 to 0.1 ml is recommended.
Se recomandă un volum injectabil de aproximativ 0, 05- 0, 1 ml.