natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The adverse reactions considered to be at least possibly-related to treatment from clinical studies were as follows (frequencies defined as: very common ≥ 1/ 10, common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10, uncommon ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100; within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness):
Reacţiile adverse considerate a fi cel puţin posibil legate de tratamentul din studiile clinice au fost, după cum urmează (frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente ≥1/ 10, frecvente ≥1/ 100 şi < 1/ 10, mai puţin frecvente ≥ 1/ 1000 şi < 1/ 100; în cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii):
6 Investigations
Mai puţin frecvente Investigaţii diagnostice
Uncommon Platelet count decreased Heart rate increased Haematocrit decreased Haemoglobin decreased
Număr de trombocite scăzut Tahicardie Hematocrit scăzut Hemoglobină scăzută
Cardiac disorders Blood and lymphatic system disorders
Tulburări cardiace Tulburări hematologice şi limfatice
Tachycardia, Bradycardia Anaemia Neutropenia Thrombocytopenia
Tahicardie, bradicardie Anemie Neutropenie Trombocitopenie
Dysgeusia Somnolence Lethargy Headache Tremor Sedation
Disgeuzie Somnolenţă Letargie Cefalee Tremor Sedare
Depressed level of consciousness Disturbance in attention Cognitive disorder Hypoaesthesia Balance disorder Migraine Motor dysfunction Dysarthria
Reducerea conştienţei Tulburări de atenţie Tulburări cognitive Hipoestezie Tulburări de echilibru Migrenă Disfuncţie motorie Dizartrie
Visual disturbance Ocular hyperaemia Abnormal sensation in eye Photopsia Blurred vision Visual acuity reduced
Tulburări de vedere Hiperemie oftalmică Senzaţie anormală oculară Fotopsie Vedere înceţoşată Reducerea acuităţii vizuale
Vertigo Tinnitus Ear discomfort
Vertij Tinitus Otalgie
Vomiting Constipation Stomatitis Dry mouth Diarrhoea
Vărsături Constipaţie Stomatită Uscăciunea gurii Diaree
Mouth ulceration Oral hypoaesthesia Oral discomfort Oral mucosal blistering Oral mucosal discolouration Oral soft tissue disorder Glossodynia Tongue blistering Gingival pain Stomach discomfort Tongue ulceration Tongue disorder Dyspepsia Abdominal pain Oesophagitis Gastrooesophagal reflux disease Chapped lips Dry lip Tooth disorder Toothache
Ulceraţia cavităţii bucale Hipoestezie bucală Senzaţie de disconfort la nivelul cavităţii bucale Formarea de pustule la nivelul mucoasei bucale Modificări de culoare ale mucoasei bucale Afecţiuni ale ţesutului moale bucal Glosodinie Formarea de pustule pe limbă Dureri gingivale Senzaţie de disconfort gastric Ulceraţia limbii Afecţiuni ale limbii Dispepsie Dureri abdominale Esofagită Sindrom de reflux gastro- esofagian Buze crăpate Buze uscate Afecţiuni dentare Odontalgie
7 Skin and subcutaneous tissue disorders
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Common Pruritis Hyperhydrosis
Prurit Hiperhidroză
Uncommon Cold sweat Facial swelling Rash Generalised pruritus Alopecia Onychorrhexis
Transpiraţie rece Edem facial Erupţii cutanate tranzitorii Prurit generalizat Alopecie Onicorexie
Myalgia Muscle twitching Muscular weakness Back pain
Mialgii Mioclonie Miastenie Dorsalgii
Oral candidiasis Pharyngitis Oral pustule
Stomatită candidozică Faringită Pustule bucale
Vascular disorders
8 Tulburări vasculare
Flushing Hypertension Hot flush
Foarte frecvente
Application site reactions including pain, ulcer, irritation, paraesthesia, anaesthesia, erythema, oedema, swelling and vesicles
Reacţii la locul de aplicare, incluzând durere, ulceraţie, iritare, parestezie, anestezie, eritem, edem, tumefiere şi vezicule
Asthenia Malaise Sluggishness Chest discomfort Feeling abnormal Feeling jittery Thirst Feeling cold Chills Feeling hot Drug withdrawal syndrome
Astenie Stare generală de rău Adinamie Senzaţie de disconfort toracic Senzaţie de anormalitate Senzaţie de nervozitate Sete Senzaţie de frig Frisoane Senzaţie de căldură Sindrom de întrerupere a medicamentului
Disorientation Euphoric mood
Dezorientare Dispoziţie euforică
Anxiety Nervousness Hallucination Visual hallucination Insomnia Confusional state
Anxietate Nervozitate Halucinaţii Halucinaţii vizuale Insomnie Stare de confuzie
The symptoms of fentanyl overdose are expected to be similar in nature to those of intravenous fentanyl and other opioids, and are an extension of its pharmacological actions, with the most serious significant effect being respiratory depression.
Simptomele supradozajului cu fentanil se aşteaptă să fie similare în esenţă cu cele ale fentanilului cu administrare pe cale intravenoasă şi al altor opioide, şi reprezintă o extindere a acţiunilor sale farmacologice, reacţia adversă semnificativă cea mai gravă fiind deprimarea respiratorie.
8 For treatment of overdose (accidental ingestion) in the opioid-naive person, intravenous access should be obtained and naloxone or other opioid antagonists should be employed as clinically indicated.
Pentru tratarea supradozajului (ingestie accidentală) la persoanele care nu utilizează opioide, trebuie realizată calea de acces intravenoasă şi trebuie administrată naloxonă sau alţi antagonişti ai opioidelor, cum este recomandat din punct de vedere clinic.
The duration of respiratory depression following overdose may be longer than the effects of the opioid antagonist’ s action (e. g., the half-life of naloxone ranges from 30 to 81 minutes) and repeated administration may be necessary.
Durata deprimării respiratorii după supradozaj poate fi mai mare decât cea a efectelor antagoniştilor opioidelor (de exemplu timpul de înjumătăţire al naloxonei este cuprins între 30 şi 81 de minute) şi poate fi necesară administrarea repetată.
Consult the Summary of Product Characteristics of the individual opioid antagonist for details about such use.
Consultaţi „ Rezumatul caracteristicilor produsului ” al fiecărui antagonist al opioidelor în parte pentru detalii privind utilizarea acestora.
Although muscle rigidity interfering with respiration has not been seen following the use of Effentora, this is possible with fentanyl and other opioids.
Deşi nu s- a observat ca rigiditatea musculară să stânjenească respiraţia ca urmare a utilizării Effentora, acest lucru este posibil cu fentanil şi alte opioide.
5.1 Pharmacodynamic properties
9 5. 1 Proprietăţi farmacodinamice
As a result, the dose of Effentora should be individually titrated to achieve the desired effect (see section 4.2).
4. 2).
Two double-blind, randomized, placebo-controlled crossover studies have been conducted involving a total of 248 patients with BTP and cancer who experienced on average 1 to 4 episodes of BTP per day while taking maintenance opioid therapy.
S- au efectuat două studii încrucişate randomizate, dublu orb, controlate cu placebo, care au implicat în total 248 de pacienţi cu BTP şi cancer, la care au survenit în medie de la 1 la 4 episoade de BTP pe zi, în timp ce erau în tratament de întreţinere cu opioide.
Patients who identified an effective dose entered the double-blind phase of the study.
Pacienţii pentru care s- a identificat o doză eficace au fost incluşi în faza dublu orb a studiului.
The primary efficacy variable was the patient’ s assessment of pain intensity.
Parametrul principal de eficacitate a fost evaluarea de către pacient a intensităţii durerii.
For each BTP episode, pain intensity was assessed prior to and at several time points after treatment.
Pentru fiecare episod BTP, s- a evaluat intensitatea durerii înainte de tratament şi la câteva momente după acesta.
Sixty-seven percent of the patients were able to be titrated to an effective dose.
S- a putut efectua stabilirea la o doză eficace pentru şaizeci şi şapte la sută dintre pacienţi.
In the pivotal clinical study (study 1), the primary endpoint was the average sum of differences in pain intensity scores from dosing to 60 minutes, inclusive (SPID60), which was statistically significant compared to placebo (p < 0.0001).
În studiul clinic pivot (studiul 1), criteriul final principal de eficacitate a fost suma medie, a diferenţelor de scoruri de intensitate a durerii de la administrare la 60 de minute (SPID60), care a fost semnificativă din punct de vedere statistic comparativ cu placebo (p < 0, 0001).
9 Study 1:
10 Studiul 1:
Mean (+/ - SEM) Pain Intensity Difference at Each Time Point (Full Analysis Set) Mean (SEM) Pain Intensity Differences
Media (+ / - SEM) Diferenţa de intensitate a durerii la fiecare moment (Set complet de analiză) Media (SEM) Diferenţe de intensitate a durerii
SPID60 mean (+/ - SD) EFFENTORA=9.7(5.58) p < 0.0001 Placebo=4.9(4.38)
SPID60 media (+ / - abaterea standard) EFFENTORA=9, 7( 5, 58) p < 0, 0001 Placebo=4, 9( 4, 38)
Time from Administration of Study Drug (Minutes)
Timp de la momentul administrării medicametului de studiu (Minute)
+ p < 0.0001 EFFENTORA versus placebo, in favor of EFFENTORA, by an analysis of variance PID=pain intensity difference; SEM=standard error of the mean
+ p < 0, 0001 EFFENTORA faţă de placebo, în favoarea EFFENTORA, prin analiza dispersiei PID = diferenţa de intensitate a durerii; SEM = eroarea standard a mediei
Study 2:
Studiul 2:
Mean (+/ - SEM) Pain Intensity Difference at Each Time Point (Full Analysis Set)
Media (+ / - SEM) Diferenţa de intensitate a durerii la fiecare moment (Set complet de analiză) Media (SEM) Diferenţe de intensitate a durerii
SPID30 mean (+/ - SD) EFFENTORA=3.2(2.60) p < 0.0001 Mean (SEM) Pain Intensity Differences
SPID30 media (+ / - abaterea standard) EFFENTORA=3, 2( 2, 60) p < 0, 0001 Placebo=2, 0( 2, 21)
Time from Administration of Study Drug (Minutes)
Timp de la momentul administrării medicamentului de studiu (Minute)
* p < 0.01 EFFENTORA versus placebo, in favor of EFFENTORA, by one-sample Wilcoxon signed rank test + p < 0.0001 EFFENTORA versus placebo, in favor of EFFENTORA, by one-sample Wilcoxon signed rank test PID=pain intensity difference; SEM=standard error of the mean
* p < 0, 01 EFFENTORA faţă de placebo, în favoarea EFFENTORA, prin testul Wilcoxon pentru un eşantion + p < 0. 0001 EFFENTORA versus placebo, in favor of EFFENTORA, prin testul Wilcoxon pentru un eşantion PID = diferenţa de intensitate a durerii; SEM = eroarea standard a mediei
In the second pivotal study (study 2), the primary endpoint was SPID30, which was also statistically significant compared to placebo (p < 0.0001).
În cel de- al doilea studiu pivot (studiul 2), criteriul final principal de eficacitate a fost SPID30, care a fost, de asemenea, semnificativ din punct de vedere statistic comparativ cu placebo (p < 0, 0001).
10 Statistically significant improvement in pain intensity difference was seen with Effentora versus placebo as early as 10 minutes in Study 1 and as early as 15 minutes (earliest time point measured) in Study 2.
S- a observat o îmbunătăţire semnificativă din punct de vedere statistic în diferenţa de intensitate a durerii la pacienţii cu Effentora faţă de cei cu placebo, la 10 minute în Studiul 1 şi la 15 minute
General introduction Fentanyl is highly lipophilic and can be absorbed very rapidly through the oral mucosa and more slowly by the conventional gastrointestinal route.
Introducere generală Fentanilul este foarte lipofil şi poate fi absorbit foarte repede prin mucoasa cavităţii bucale şi mai încet pe calea gastro- intestinală convenţională.
It is subject to first-pass hepatic and intestinal metabolism and the metabolites do not contribute to fentanyl’ s therapeutic effects.
Este supus metabolizării presistemice la primul pasaj hepatic şi la nivel intestinal, iar metaboliţii nu contribuie la efectele terapeutice ale fentanilului.
The effect of renal or hepatic impairment on the pharmacokinetics of Effentora has not been studied.
Nu s- a studiat influenţa insuficienţei renale sau hepatice asupra farmacocineticii Effentora.
The remaining half of the total dose is swallowed and slowly absorbed from the gastrointestinal tract.
Jumătatea rămasă din doza totală este înghiţită şi absorbită lent din tractul gastro- intestinal.
Pharmacokinetic Parameters* in Adult Subjects Receiving Effentora
Parametri farmacocinetici * la subiecţii adulţi cărora li s- a administrat Effentora
Tmax (minute) **
Tmax (minute) **
AUC0-tmax (ng. hr/ ml)
ASC0- tmax (ng· h/ ml)
AUC0-inf (ng. hr/ ml)
ASC0- inf (ng· h/ ml)
Fentanyl citrate concentrations obtained in serum were higher than in plasma:
Concentraţiile de citrat de fentanil obţinute în ser au fost mai mari decât cele din plasmă:
Serum AUC and Cmax were approximately 20% and 30% higher than plasma AUC and Cmax, respectively.
ASC şi Cmax în ser au fost mai mari cu aproximativ 20%, respectiv 30% decât ASC şi Cmax în plasmă.
The reason of this difference is unknown. ** Data for Tmax presented as median (range).
Nu se cunoaşte motivul acestei diferenţe. ** Datele pentru Tmax prezentate ca valoare mediană (interval).
11 In pharmacokinetic studies that compared the absolute and relative bioavailability of Effentora and oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC), the rate and extent of fentanyl absorption in Effentora demonstrated exposure that was between 30% to 50% greater than that for oral transmucosal fentanyl citrate.
12 În studiile farmacocinetice în care s- a comparat biodisponibilitatea absolută şi cea relativă ale Effentora şi ale citratului de fentanil cu administrare prin mucoasa bucală (OTFC), viteza şi gradul de absorbţie al fentanilului în cazul Effentora au demonstrat că expunerea a fost mai mare cu 30% până la 50% decât cea pentru citratul de fentanil cu administrare prin mucoasa bucală.
400 mcg EFFENTORA
400 mcg EFFENTORA OTFC (normalizat la 400 mcg) 1. 0 1. 0 Concentraţia plasmatică a fentanylului (ng/ mL)
1.0
0. 8 0. 8
Time after Dose Administration (hours) OTFC data was done adjusted (800 mcg to 400 mcg)
Timp de la administrarea dozei (ore) Datele OTFC au fost ajustate (800 mcg la 400 mcg)
Differences in exposure with Effentora were observed in a clinical study with patients with grade 1 mucositis.
S- au observat diferenţe de expunere cu Effentora într- un studiu clinic cu pacienţi având mucozită de gradul 1.
Cmax and AUC0-8 were 1% and 25% higher in patients with mucositis compared to those without mucositis, respectively.
Cmax şi ASC0- 8 au fost cu 1%, respectiv cu 25% mai mari la pacienţii cu mucozită, în comparaţie cu cei fără mucozită.
Distribution Fentanyl is highly lipophilic and is well distributed beyond the vascular system, with a large apparent volume of distribution.
Distribuţie FentanIlul este foarte lipofil şi se distribuie bine extracirculator, având un volum aparent mare de distribuţie.
After buccal administration of Effentora, fentanyl undergoes initial rapid distribution that represents an equilibration of fentanyl between plasma and the highly perfused tissues (brain, heart and lungs).
După administrarea bucofaringiană a Effentora, fentanilul este distribuit iniţial rapid, realizându- se un echilibru între plasmă şi ţesuturile bogat vascularizate (creier, inimă şi plămâni).
The main binding protein is alpha-1-acid glycoprotein, but both albumin and lipoproteins contribute to some extent.
Principala proteină de care se leagă fentanilul este alfa- 1- acid glicoproteina, însă atât albumina, cât şi lipoproteinele contribuie într- o anumită măsură.
12 Biotransformation The metabolic pathways following buccal administration of Effentora have not been characterised in clinical studies.
13 Biotransformare După administrarea bucofaringiană a Effentora, căile metabolice nu au fost caracterizate în studiile clinice.
More than 90% of the administered dose of fentanyl is eliminated by biotransformation to N-dealkylated and hydroxylated inactive metabolites.
Peste 90% din doza de fentanil administrată se elimină prin biotransformare în metaboliţi N- dezalchilaţi şi hidroxilaţi inactivi.
Elimination Following the intravenous administration of fentanyl, less than 7% of the administered dose is excreted unchanged in the urine, and only about 1% is excreted unchanged in the faeces.
Eliminare După administrarea fentanilului pe cale intravenoasă, mai puţin de 7% din doza administrată este eliminată sub formă nemodificată prin urină şi numai aproximativ 1% este eliminată sub formă nemodificată prin materiile fecale.
This phase of elimination is slow, resulting in a median terminal elimination half-life t1/ 2 of approximately 22 hours following buccal administration of the effervescent formulation and approximately 18 hours following intravenous administration.
Această fază de eliminare este lentă, rezultând o valoare medie pentru timpul final de înjumătăţire prin eliminare t1/ 2 de aproximativ 22 de ore după administrarea bucofaringiană a formulei efervescente şi de aproximativ 18 ore după administrarea pe cale intravenoasă.
The total plasma clearance of fentanyl following intravenous administration is approximately 42 L/ h.
După administrarea pe cale intravenoasă, clearance- ul plasmatic total al fentanilului este de aproximativ 42 l/ oră.
Linearity/ non-linearity Dose proportionality from 100 micrograms to 1000 micrograms has been demonstrated.
Liniaritate/ neliniaritate S- a demonstrat proporţionalitatea dozelor de la 100 micrograme la 1000 micrograme.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity and genotoxicity.
Datele non- clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.
Studies with female rats revealed reduced fertility and enhanced embryonal mortality.
Studiile efectuate cu femele de şobolan au evidenţiat fertilitate redusă şi mortalitate embrionară crescută.
More recent studies showed that effects on the embryo were due to maternal toxicity and not to direct effects of the substance on the developing embryo.
Studiile mai recente au indicat că efectele asupra embrionului s- au datorat toxicităţii materne şi nu efectelor directe ale substanţei asupra embrionului în dezvoltare.
In a study on pre- and postnatal development the survival rate of offspring was significantly reduced at doses which slightly reduced maternal weight.
Într- un studiu privind dezvoltarea pre - şi postnatală, rata supravieţuirii urmaşilor a fost semnificativ redusă la doze care au redus uşor greutatea mamei.
This effect could either be due to altered maternal care or a direct effect of fentanyl on the pups.
Acest efect s- ar putea datora fie reducerii îngrijirii materne, fie unui efect direct al fentanilului asupra puilor.
Effects on somatic development and behaviour of the offspring were not observed.
Nu s- au observat efecte asupra comportamentului şi dezvoltării somatice a urmaşilor.
Long term carcinogenicity studies have not been performed.
Nu au fost efectuate studii privind carcinogenitatea pe termen lung.
Mannitol Sodium starch glycolate type A Sodium hydrogen carbonate Sodium carbonate anhydrous Citric acid anhydrous Magnesium stearate
Manitol Amidonglicolat de sodiu de tip A Hidrogencarbonat de sodiu Carbonat de sodiu anhidru Acid citric anhidru Stearat de magneziu
13 6.4 Special precautions for storage
14 6. 4 Precauţii speciale pentru păstrare
Aluminium laminated blister of PVC/ Al foil/ Polyamide/ PVC with paper/ polyester lidding.
Blister din folie laminată de aluminiu cu suport din PVC/ folie din Al/ poliamidă/ PVC cu hârtie/ poliester.
Any used or unused but no longer required product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Orice produs utilizat sau neutilizat, dar care nu mai este necesar, sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Cephalon Europe 5 rue Charles Martigny F-94700 Maisons-Alfort France
Cephalon Europe 5 rue Charles Martigny F- 94700 Maisons- Alfort Franţa
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website- ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http: // www. emea. europa. eu.
Each tablet contains 16 mg of sodium.
Fiecare comprimat conţine 16 mg de sodiu.
Flat-faced, white, round bevelled-edge tablet, embossed on one side with a “ C” and on the other side with “ 2”.
Comprimat cu feţe plate, de culoare albă, de formă rotundă, cu marginile teşite, având gravat un „ C ” pe o faţă, iar pe cealaltă faţă cifra „ 2 ”.
Effentora is indicated for the treatment of breakthrough pain (BTP) in adults with cancer who are already receiving maintenance opioid therapy for chronic cancer pain.
Effentora este indicată pentru tratamentul durerii episodice intense (BTP) la adulţi cu cancer cărora li se administrează deja tratament de întreţinere cu opioide pentru durerea cronică canceroasă.
Physicians should keep in mind the potential of abuse of fentanyl.
Medicii trebuie să aibă în vedere posibilitatea potenţialului de dependenţă al fentanilului
Effentora should be individually titrated to an “ effective” dose that provides adequate analgesia and minimises undesirable effects.
Doza de Effentora trebuie să fie stabilită treptat, individual la o doză „ eficace ” care asigură analgezia corespunzătoare şi reduce la minim reacţiile adverse.
Titration in patients not switching from other fentanyl containing products The initial dose of Effentora should be 100 micrograms, titrating upwards as necessary through the range of available tablets strengths (100, 200, 400, 600, 800 micrograms).
Stabilirea treptată a dozei la pacienţii care nu au fost transferaţi de pe alte medicamente care conţin fentanilDoza iniţială de Effentora trebuie să fie 100 micrograme, crescându- se treptat la valori mai mari, după cum este necesar, în intervalul concentraţiilor disponibile ale comprimatelor (100, 200, 400, 600, 800 micrograme).
If switching from another oral fentanyl citrate product, independent dose titration with Effentora is required as bioavailability between products differs significantly.
Dacă se face transferul de la alt medicament oral care conţine citrat de fentanil, este necesară stabilirea treptată independentă a dozei de Effentora, deoarece biodisponibilitatea diferă semnificativ de la un
15 Method of titration During titration, if adequate analgesia is not obtained within 30 minutes after the start of administration of a single tablet, a second Effentora tablet of the same strength may be used.
Mod de stabilire treptată a dozei Pe parcursul stabilirii treptate a dozei, dacă nu se obţine analgezia corespunzătoare în decurs de 30 de minute de la începutul administrării unui singur comprimat, se poate administra un al doilea comprimat Effentora de aceeaşi concentraţie.
No more than two tablets should be used to treat any individual BTP episode, except when titrating using up to four tablets as described above.
Nu trebuie utilizate mai mult de două comprimate pentru a trata oricare episod BTP individual, cu excepţia cazului când se efectuează stabilirea dozei utilizând până la patru comprimate aşa cum este descris mai sus.
Effentora is not recommended for use in children and adolescents below 18 years due to a lack of data on safety and efficacy.
17 Effentora nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
16 Hepatic or renal impairment:
Insuficienţă hepatică sau renală:
Patients should not consume any food and drink when a tablet is in the buccal cavity.
18 Pacienţii nu trebuie să consume niciun fel de alimente sau băuturi atât timp cât există un comprimat în cavitatea bucală.
After administration of Effentora, impaired hepatic and renal function may both increase the bioavailability of swallowed fentanyl and decrease its systemic clearance, which could lead to increased and prolonged opioid effects.
După administrarea de Effentora, atât insuficienţa funcţiei hepatice, cât şi cea a funcţiei renale pot creşte biodisponibilitatea fentanilului înghiţit şi scăderea clearance- ului său sistemic, ceea ce ar putea conduce la efecte crescute şi prelungite ale opioidelor.
This medicinal product contains 16 mg sodium per tablet.
19 Acest medicament conţine 16 mg sodiu per comprimat.