natgillin/translations-raw huggingface dataset:
ADRs were mostly mild to moderate in intensity and almost all occurred during the infusion or during the 2 hours following the infusion (infusion associated reactions, IARs).
RAM au avut o intensitate uşoară până la moderată şi aproape toate au apărut în timpul perfuziei sau în interval de 2 ore de la perfuzie (reacţii asociate perfuziei, RAP- uri).
Serious infusion reactions including urticaria, rales, tachycardia, decreased oxygen saturation, bronchospasm, tachypnea, periorbital edema and hypertension have been reported.
S- au raportat reacţii grave asociate perfuziei inclusiv urticarie, raluri, tahicardie, saturaţie scăzută de oxigen, bronhospasm, tahipnee, edem periorbital şi hipertensiune arterială.
4 Table 1.
Tabelul 1.
Adverse Drug Reactions by System Organ Class in more than one patient.
Reacţii adverse medicamentoase clasificate pe aparate, sisteme şi organe raportate la mai mult de un pacient
System Organ Class
4 Clasificare pe aparate, sisteme şi organe
Frequency (no. of patients) N = 39
Frecvenţa (nr. de pacienţi) N = 39
Psychiatric disorders Nervous system disorders Cardiac disorders
Tulburări ale sistemului nervos
Agitation Tremor Tachycardia Cyanosis
Tremor
5% (2 pts) 5% (2 pts) 10% (4 pts) 5% (2 pts)
10% (4 pacienţi)
Flushing Hypertension Pallor
Cianoză Înroşirea feţei
13% (5 pts) 8% (3 pts) 5% (2 pts)
8% (3 pacienţi) 5% (2 pacienţi) 13% (5 pacienţi)
Respiratory, thoracic and mediastinal Cough disorders
Tulburări gastro- intestinale
13% (5 pts)
13% (5 pacienţi) 10% (4 pacienţi)
Tachypnoea Gastrointestinal disorders Vomiting Retching Nausea Skin and subcutaneous tissue Urticaria disorders
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
13% (5 pts) 10% (4 pts) 5% (2 pts) 5% (2 pts) 18% (7 pts)
5% (2 pacienţi) 5% (2 pacienţi) 18% (7 pacienţi)
Rash Rash macular Erythema Rash maculo-papular Rash papular Pruritis General disorders and administration Pyrexia site conditions
Erupţii cutanate tranzitorii Erupţii cutanate tranzitorii maculare Eritem Erupţii cutanate tranzitorii maculo - papulare
15% (6 pts) 5% (2 pts) 8% (3 pts) 8% (3 pts) 5% (2 pts) 5% (2 pts) 28% (11 pts)
15% (6 pacienţi) 5% (2 pacienţi) 8% (3 pacienţi) 8% (3 pacienţi)
Irritability Chills Investigations Oxygen saturation decreased Blood pressure increased Body temperature increased Heart rate increased
Tensiune arterială crescută Temperatura corpului crescută Frecvenţă cardiacă crescută
5% (2 pts) 5% (2 pts) 18% (7 pts) 5% (2 pts) 5% (2 pts) 5% (2 pts)
5% (2 pacienţi) 5% (2 pacienţi) 5% (2 pacienţi)
A limited number of patients with late-onset Pompe disease (see section 5.1) have been treated with Myozyme.
5. 1).
ADRs reported in 2 of 9 late-onset patients treated with Myozyme for up to 1 year in 3 different studies included increased heart rate, hypertension, headache, peripheral coldness, paresthesia, flushing, infusion site pain, infusion site reaction, increased blood pressure and dizziness.
RAM raportate la 2 din 9 pacienţi cu debut tardiv al bolii, trataţi cu Myozyme timp de până la 1 an în 3 studii diferite, au inclus creşterea frecvenţei cardiace, hipertensiune arterială, cefalee, extremităţi reci, parestezie, înroşirea feţei, durere la nivelul locului de perfuzare, reacţii la nivelul locului de perfuzare, tensiune arterială crescută şi ameţeli.
The 2 late onset patients did not experience the same ADRs.
Cei 2 pacienţi cu debut tardiv al bolii nu au prezentat aceleaşi RAM.
The ADRs were mild in intensity and assessed as an IAR.
RAM au fost uşoare ca intensitate şi au fost evaluate ca RAP.
IARs in patients treated with Myozyme in clinical studies and expanded access programs and reported in more than 1 patient included rash, flushing, urticaria, pyrexia, cough, tachycardia, decreased oxygen saturation, vomiting, tachypnea, agitation, increased blood pressure, cyanosis, hypertension, irritability, pallor, pruritus, retching, chills, tremor, hypotension, heart rate increased, bronchospasm, erythema, face edema, feeling hot, headache, hyperhidrosis, lacrimation increased, livedo reticularis, nausea, periorbital edema, restlessness and wheezing.
RAP la pacienţii trataţi cu Myozyme în cadrul unor studii clinice şi programe de acces extinse şi raportate în mai mult de 1 pacient au inclus erupţii cutanate, înroşirea pielii, urticarie, pirexie, tuse, tahicardie, saturare cu oxigen redusă, vărsături, tahipnee, agitaţie, tensiune arterială crescută, cianoză, hipertensiune, iritabilitate, paloare, prurit, senzaţie de vomă, frisoane, tremor, hipotensiune, frecvenţă cardiacă crescută, bronhospasm, eritem, edem facial, senzaţie de căldură, cefalee, hiperhidroză, lăcrimare, livedo reticularis, greaţă, edem periorbital, nelinişte şi wheezing.
Those IARs reported as severe in more than 1 patient included pyrexia, decreased oxygen saturation, tachycardia, cyanosis and hypotension.
Acele RAP raportate ca fiind severe în mai mult de 1 pacient au inclus pirexie, saturare cu oxigen redusă, tahicardie, cianoză şi hipotensiune.
A single event of angioneurotic edema of severe intensity has been reported.
A fost raportat un singur eveniment de edem angioneurotic de intensitate severă.
A small number of patients (< 1%) in clinical trials and in the commercial setting developed anaphylactic shock and/ or cardiac arrest during Myozyme infusion that required life-support measures.
Un număr redus de pacienţi (< 1%) în studii clinice şi în mediul comercial au prezentat şoc anafilactic şi/ sau stop cardiac în timpul perfuziei cu Myozyme, necesitând intervenţii pentru restabilirea funcţiilor vitale.
Patients
Pacienţii au prezentat un grup de semne şi simptome, în special de tip respirator, cardiovascular, edematos şi/ sau cutanat. vezi
5 with moderate to severe or recurrent IARs have been evaluated for Myozyme specific IgE antibodies; some patients tested positive including one patient who experienced an anaphylactic reaction.
Pacienţi cu RAP moderate până la severe sau recurente au fost evaluaţi pentru anticorpi IgE specifici Myozyne; câţiva pacienţi au testat pozitiv incluzând un pacient care a suferit o reacţie anafilactică.
In clinical studies doses up to 40 mg/ kg body weight were used.
În studiile clinice, s- au administrat doze de până la 40 mg/ kg.
A16AB07 alglucosidase alfa.
Alfa alglucozidază A16AB07.
Alglucosidase alfa is a recombinant form of human acid α -glucosidase and is produced by recombinant DNA technology using Chinese Hamster Ovary (CHO) cell culture.
Alfa alglucozidaza este o formă recombinantă a α- glucozidazei umane acide şi este produsă prin tehnologia ADN- ului recombinant utilizând o cultură de celule ovariene de hamster chinezesc (OHC).
Pompe disease Pompe disease is a rare, progressive and fatal metabolic myopathy with an estimated global incidence of 1 in 40,000 births.
Boala Pompe Boala Pompe este o miopatie metabolică rară, progresivă şi letală cu o incidenţă totală estimată de 1 la 40. 000 naşteri.
Other names for Pompe disease include glycogen storage disease type II (GSD- II), acid maltase deficiency (AMD) and glycogenosis type II.
Alte denumiri pentru boala Pompe includ boală de stocare a glicogenului de tip II (BSG- II), deficienţă de maltază acidă (DMA) şi glicogenoză de tip II.
Pompe disease belongs to the lysosomal storage disorders as it is caused by a deficiency of a naturally-occurring lysosomal hydrolase, acid α - glucosidase (GAA) that degrades lysosomal glycogen to glucose.
Boala Pompe face parte din tulburările de tezaurizare lizozomală deoarece este cauzată de o deficienţă a unei hidrolaze lizozomale prezentă în mod obişnuit, la acest nivel, α- glucozidaza acidă (AGA), care degradează glicogenul lizozomal în glucoză.
Deficiency of this enzyme leads to glycogen accumulation in various tissues, particularly cardiac, respiratory and skeletal muscle, leading to the development of hypertrophic cardiomyopathy and progressive muscle weakness, including impairment of respiratory function.
Deficienţa acestei enzime duce la acumulare de glicogen în diverse ţesuturi, în special cardiac, respirator şi muşchii scheletici, determinând apariţia cardiomiopatiei hipertrofice şi slăbirii progresive a musculaturii, inclusiv insuficienţă respiratorie.
The clinical presentation of Pompe disease can be described as a spectrum of disease which ranges from a rapidly-progressing infantile-onset form (onset of symptoms of Pompe disease typically within the first year of life and a very short expected life-span) to a less rapidly-progressing late-onset form.
Prezentarea clinică a bolii Pompe poate fi descrisă ca având un spectru care cuprinde de la o formă cu debut infantil şi progresie rapidă (apariţia simptomelor bolii Pompe în general în timpul primului an de viaţă şi o speranţă de viaţă foarte scurtă) până la o formă cu debut tardiv cu progresie mai puţin rapidă.
The infantile-onset form of Pompe disease is characterised by massive deposition of glycogen in the heart, and skeletal muscle always resulting in rapidly progressive cardiomyopathy, generalised muscle weakness and hypotonia.
Forma cu debut infantil a bolii Pompe este caracterizată printr- o depunere masivă de glicogen la nivelul inimii şi musculaturii scheletice determinând întotdeauna cardiomiopatie cu progresie rapidă, slăbiciune musculară generalizată şi hipotonie.
Death typically occurs due to cardiac and/ or respiratory failure before the age of one year.
Decesul survine în general datorită insuficienţei cardiace şi/ sau respiratorii înainte de vârsta de un an.
In a retrospective natural history study in patients with infantile-onset Pompe disease (n=168), the median age at onset of symptoms was 2.0 months and the median age of death was 9.0 months.
Într- un studiu retrospectiv al istoricului natural la pacienţi cu boală Pompe cu debut infantil (n=168), vârsta medie de apariţie a simptomelor a fost de 2, 0 luni, iar vârsta medie a decesului a fost de 9, 0 luni.
Kaplan-Meier survival rates at 12, 24 and 36 months of age were 26%, 9% and 7%, respectively.
Ratele de supravieţuire Kaplan- Meier la 12, 24 şi 36 luni au fost de 26%, 9% şi respectiv 7%.
A non-typical, more slowly progressive form of infantile-onset Pompe disease has been described which is characterised by a less severe cardiomyopathy and consequently a more prolonged survival.
A fost descrisă o formă atipică, cu progresie mai lentă a bolii Pompe cu debut infantil, care este caracterizată printr- o cardiomiopatie mai puţin severă şi, în consecinţă, o perioadă de supravieţuire mai lungă.
Patients with late-onset Pompe disease typically present with progressive myopathy, predominantly of the proximal muscles in the pelvic and shoulder girdles, and varying degrees of respiratory involvement, ultimately progressing to profound disability and/ or the need for ventilatory support.
Pacienţii cu boală Pompe cu debut tardiv prezintă în general miopatie progresivă, în special la nivelul muşchilor proximali din centurile pelviană şi scapulară şi grade variate de afectare respiratorie, progresând până la incapacitate profundă şi/ sau necesitatea suportului ventilator.
The time course of disease progression is extremely variable and not predictable, with some patients experiencing a rapid deterioration in skeletal and respiratory muscle function leading to loss of
Durata progresiei bolii este extrem de variabilă şi imprevizibilă, unii pacienţi suferind o deteriorare rapidă a funcţiei
6 ambulation and respiratory failure, others progressing less rapidly, and yet others presenting with a dissociation in the progression of skeletal and respiratory muscle involvement.
6 musculaturii scheletice şi respiratorii care duce la pierderea capacităţii de deplasare şi insuficienţă respiratorie, alţii progresând mai lent şi alţii prezentând o disociere între progresia afectării musculaturii scheletice şi a celei respiratorii.
It is postulated that Myozyme will restore lysosomal GAA activity resulting in stabilisation or restoration of cardiac and skeletal muscle function (including respiratory muscles).
Se estimează faptul că Myozyme restabileşte activitatea lizozomală AGA determinând stabilizarea sau restabilirea funcţiei musculaturii cardiace şi scheletice (inclusiv a musculaturii respiratorii).
Due to the blood- brain barrier effect and the enzyme’ s size, uptake of alglucosidase alfa in the central nervous system is unlikely.
Datorită efectului de barieră hemato- encefalică şi dimensiunii enzimei, este puţin probabilă preluarea alfa alglucozidazei de către sistemul nervos central.
Infantile-onset Pompe disease; clinical trial in patients aged 6 months or less The safety and efficacy of Myozyme was assessed in a pivotal, randomised, open-label, historically- controlled clinical trial of 18 non-ventilated infantile-onset patients aged 6 months or less at the onset of treatment.
Boala Pompe cu debut infantil; studiu clinic pe pacienţi cu vârsta de maxim 6 luni Siguranţa şi eficacitatea Myozyme au fost evaluate într- un studiu clinic pivot, randomizat, deschis, cu control istoric, la 18 pacienţi cu boală cu debut infantil, neventilaţi, cu vârsta de 6 luni sau sub 6 luni în momentul iniţierii tratamentului.
The untreated historical cohort was matched to the pivotal study population and was derived from a retrospective natural history study (n=42) in patients with infantile-onset Pompe disease.
Populaţia netratată a fost comparată cu populaţia studiului pivot şi a derivat dintr- un studiu retrospectiv al istoricului natural (n=42) la pacienţi cu boală Pompe cu debut infantil.
Patients were randomized to receive either 20 mg/ kg or 40 mg/ kg every two weeks for a period of 52 weeks.
Pacienţii au fost randomizaţi în vederea administrării fie a 20 mg/ kg fie a 40 mg/ kg la interval de două săptămâni pe o perioadă de 52 săptămâni.
After a minimum of 52 weeks, 16 of these 18 patients were enrolled in an extension study to receive continued treatment at the same dose for a total duration of up to three years (150 weeks).
După o perioadă minimă de 52 de săptămâni, 16 din aceşti 18 pacienţi au fost înscrişi într- un studiu extins pentru continuarea tratamentului, cu aceeaşi doză, pe o perioadă totală de până la trei ani (150 de săptămâni).
The primary endpoint was the proportion of patients who were alive and free of invasive ventilator support.
Obiectivul final principal a fost proporţia pacienţilor care au rămas în viaţă şi independenţi de suportul ventilator invaziv.
However, the invasive ventilator-free survival was not recorded in the untreated historical cohort and a comparison of this endpoint is not possible.
Totuşi, perioada de supravieţuire fără ventilare invazivă nu a fost înregistrată la grupul istoric de referinţă netratat şi o comparaţie a acestui obiectiv nu este posibilă.
After 52 weeks of treatment, all 18 patients treated with Myozyme were alive and 15 of these 18 patients were alive and free of invasive ventilatory support whereas 1 of 42 patients in the untreated historical cohort was alive at 18 months of age.
După 52 de săptămâni de tratament, toţi cei 18 pacienţi trataţi cu Myozyme au supravieţuit şi 15 dintre aceştia 18 au supravieţuit fără suport ventilator invaziv în timp ce 1 din 42 pacienţi din grupul istoric de referinţă netratat a supravieţuit până la 18 luni.
Two patients died and did not enter into the extension study.
Doi pacienţi au murit şi nu au fost incluşi în studiul extins.
After 104 weeks of treatment, all 16 patients who enrolled in the extension study were alive and 10 of these 16 patients were free of invasive ventilatory support.
După 104 săptămâni de tratament, toţi cei 16 pacienţi înrolaţi în studiul extins erau încă în viaţă, şi 10 dintre aceşti 16 pacienţi nu mai aveau nevoie de suport ventilator invaziv.
At the end of the study (with individual patient treatment durations ranging from 60 to 150 weeks; mean follow-up period of 119 weeks) 14 of 16 patients were alive and 9 of 16 patients were alive and free of invasive ventilatory support.
La sfârşitul studiului (cu durate ale tratamentului individual al pacienţilor cuprinse între 60 şi 150 de săptămâni; perioada medie de urmărire 119 săptămâni) 14 din 16 pacienţi au supravieţuit şi 9 din 16 pacienţi au supravieţuit şi nu au mai avut nevoie de suport ventilator neinvaziv.
One additional patient died after study end and another one after withdrawal from the study.
Un alt pacient a murit după terminarea studiului şi un altul după retragerea din studiu.
Patients treated with Myozyme demonstrated prolonged survival as compared to survival in an untreated historical cohort (see Table 2).
Pacienţii trataţi cu Myozyme au demonstrat o perioadă de supravieţuire prelungită comparativ cu perioada de supravieţuire a grupului istoric de referinţă netratat. (vezi Tabelul 2).
7 Table 2:
Tabelul 2:
Results for endpoint survival using the Cox regression model
Rezultate cu privire la obiectivul de supravieţuire utilizând modelul de regresie al lui Cox
Historical
Comparator
Treatment
Raport de risc
95%
95% Interval de
Treated
Pacienţi
Reference
referinţă
Effect Hazard Confidence
al efectului
Patients
încredere
Comparator
trataţi
Endpoint
istorică
Ratio Interval
Obiectiv
p-value
tratamentului
N=18
Valoarea p
Results are from a Cox proportional hazards regression analysis which includes treatment as a time-varying covariate, and also includes age of diagnosis and age at symptom onset.
Rezultatele provin dintr- o analiză Cox de regresie proporţională a riscurilor, care include un covariat în funcţie de timp şi include de asemenea vârsta stabilirii diagnosticului şi vârsta declanşării simptomelor.
Subjects in the untreated historical cohort were born in 1993 or later.
Subiecţii din grupul istoric de referinţă netratat s- au născut în 1993 sau mai târziu.
Echocardiographic indices of cardiomyopathy improved as measured by a decrease in left ventricular mass (LVM).
Indicii ecocardiografici ai cardiomiopatiei, măsuraţi ca o scădere a masei ventriculare stângi (MVS), s - au ameliorat.
After 52 weeks of treatment, LVM decreased from baseline in all 14 patients with available data and was within normal limits in 3 of 14 patients.
După 52 de săptămâni de tratament, MVS a scăzut faţă de momentul intrării în studiu, la toţi cei 14 pacienţi cu date disponibile şi s- a încadrat în limite normale la 3 din 14 pacienţi.
At 104 weeks of treatment LVM assessments were available for 8 patients, of which 5 decreased to within normal limits.
După 104 săptămâni de tratament, evaluările MVS au fost disponibile la 8 pacienţi, dintre care la 5 a scăzut până la limitele normale
An additional 4 patients made motor development gains during the study and were sitting independently by the last study assessment (with individual patient treatment durations ranging from 78 to 130 weeks; mean follow-up period of 110 weeks), although they did not have functional use of the legs.
7 Conform măsurăturilor prin scorurile de performanţă corespunzătoare vârstei din Scala Alberta a Motilităţii la Copii (Alberta Infant Motor Scale - AIMS), şapte din 18 pacienţi au înregistrat progrese de dezvoltare motorie în timpul studiului şi au reuşit să meargă singuri până la utima evaluare a studiului (cu durate ale tratamentului individual cuprinse între 52 şi 130 săptămâni; perioada medie de urmărire 94 de săptămâni) alţi 4 pacienţi au înregistrat progrese de dezvoltare motorie în timpul studiului şi au reuşit să stea în şezut singuri până la ultima evaluare a studiului (cu durate ale tratamentului individual al pacienţilor cuprinse între 78 şi 130 de săptămâni; perioada medie de urmărire 110 săptămâni), deşi nu îşi puteau utiliza picioarele.
The remaining 7 patients made no clinically significant motor gains or were unable to sustain the motor gains made and had very limited motor movement by the last study assessment (with individual patient treatment durations ranging from 52 to 142 weeks; mean follow-up period of 103 weeks).
Ceilalţi 7 pacienţi nu au înregistrat progrese semnificative de dezvoltare motorie sau nu au fost capabili să susţină progresele de dezvoltare motorie realizate şi au prezentat o mişcare motorie foarte limitată până la ultimna evaluare a studiului (cu durate ale tratamentului individual al pacienţilor cuprinse între 52 şi 142 de săptămâni; perioada medie de urmărire 103 săptămâni).
After 52 weeks of treatment 14 of 18 patients (77.8%) had maintained or improved weight-for-age percentiles (above the 3rd percentile), 14 of 15 patients (93.3%) were above the 3rd percentile for length and 12 of 15 patients (80.0%) were above the 3rd percentile for head circumference.
După 52 săptămâni de tratament, 14 din 18 pacienţi (77, 8%) îşi menţinuseră sau îşi îmbunătăţiseră percentila în ceea ce priveşte greutatea corespunzătoare vârstei (peste percentila 3), 14 din 15 (93, 3%) pacienţi au prezentat valori peste percentila 3 pentru lungime şi 12 din 15 pacienţi (80, 0%) depăşiseră percentila 3 pentru circumferinţa capului.
In the second year of treatment, 15 out of 17 patients had further improved weight-for-age percentiles (with individual patient treatment durations ranging from 78 to 142 weeks; mean follow-up period of 111 weeks), 10 out of 16 patients had further improved length-for-age percentiles (with individual patient treatment durations ranging from 90 to 130 weeks; mean follow-up period of 113 weeks) and 11 out of 15 patients had further improved head circumference-for-age percentiles (with individual patient treatment durations ranging from 90 to 130 weeks; mean follow-up period of 110 weeks).
În al doilea an de tratament, 15 din 17 pacienţi îşi îmbunătăţiseră în continuare percentila în ceea ce priveşte greutatea corespunzătoare vârstei (cu durate ale tratamentului individual al pacienţilor cuprinse între 78 şi 142 de săptămâni; perioada medie de urmărire 111 săptămâni), 10 din 16 pacienţi îşi îmbunătăţiseră în continuare percentila pentru lungime (cu durate ale tratamentului individual cuprinse între 90 şi 130 de săptămâni; perioada medie de urmărire 113 săptămâni) şi 11 din 15 pacienţi continuaseră să- şi îmbunătăţească percentila pentru circumferinţa capului (cu durate ale tratamentului individual al pacienţilor cuprinse între 90 şi 130 de săptămâni; perioada medie deurmărire 110 săptămâni).
At 104 weeks of treatment, all 13 patients with available data had maintained or improved weight-for-age percentiles (above the 3rd percentile), all 12 patients with available data were above the 3rd percentile for length and all 12 patients with available data were above the 3rd percentile for head circumference.
După 104 săptămâni de tratament, toţi cei 13 pacienţi cu date disponibile îşi menţinuseră sau îşi îmbunătăţiseră percentila în ceea ce priveşte greutatea corespunzătoare vârstei (peste percentila 3), toţi cei 12 pacienţi cu date disponibile depăşiseră percentila 3 pentru lungime şi cei 12 pacienţi cu date disponibile depăşiseră percentila 3 pentru circumferinţa capului.
Analyses of efficacy did not reveal meaningful differences between the 2 dose groups with respect to survival, invasive ventilator-free survival, any ventilator-free survival, decrease in LVM, gains in growth parameters and acquisition of motor milestones.
Analizele eficacităţii nu au evidenţiat diferenţe semnificative între cele 2 grupuri de doze în ceea ce priveşte perioada de supravieţuire, perioada de supravieţuire fără ventilaţie invazivă, perioada de supravieţuire fără orice tip de suport ventilator, scăderea MVS, ameliorări ale parametrilor de creştere şi obţinerea unor progrese motorii.
Based on these results the 20 mg/ kg qow dose is recommended.
Pe baza acestor rezultate este recomandată doza de 20 mg/ kg la interval de două săptămâni.
Infantile-onset Pompe disease; clinical trial in patients aged 6 months to 3.5 years A second open-label clinical trial also assessed the safety and efficacy of Myozyme in 21 patients with predominantly a non-typical form of infantile-onset Pompe disease who ranged in age from 6 months to 3.5 years at initiation of treatment.
Boala Pompe cu debut infantil; studiu clinic pe pacienţi cu vârste de la 6 luni la 3, 5 ani Un al doilea studiu clinic deschis a evaluat de asemenea siguranţa şi eficacitatea Myozyme la 21 de pacienţi prezentând în general o formă atipică a bolii Pompe cu debut infantil, cu vârste cuprinse între 6 luni şi 3, 5 ani în momentul începerii tratamentului.