natgillin/translations-raw huggingface dataset:
At least possibly related adverse reactions were reported in 2/ 201 (1.0%) patients: mild vomiting 48 hours after surgery, and mild photosensitivity 48 hours after study surgery.
S- au raportat reacţii adverse cel puţin posibil legate de tratamentul aplicat la 2/ 201 (1, 0%) pacienţi: vărsături uşoare la 48 de ore după operaţie şi uşoară fotosensibilitate la 48 de ore după operaţie.
Another patient accidentally received an overdose of the medicinal product (3000 mg instead of 1580 mg).
Unui alt pacient i s- a administrat accidental un supradozaj de medicament (3000 mg în loc de 1580 mg).
A more pronounced transient increase of liver enzymes without clinical symptoms was observed in the 5-ALA HCl- treated patients.
S- a observat o creştere tranzitorie mai pronunţată a valorilor plasmatice a enzimelor hepatice neînsoţită de simptome clinice la pacienţii trataţi cu 5- ALA HCl.
Peak values occurred between 7 and 14 days after administration.
Valorile maxime au apărut între a 7- a şi a 14- a zi după administrare.
Increased levels of amylase, total bilirubin, and leukocytes, but decreased levels of thrombocytes and erythrocytes were observed, however differences between treatment groups were not statistically significant.
Cu toate acestea, diferenţele dintre grupurile de tratament nu au fost statistic semnificative.
Within a clinical trial, a 63-year old patient with known cardiovascular disease was accidentally given an overdose of 5-ALA HCl (3000 mg instead of 1580 mg).
În cadrul unui studiu clinic, unui pacient în vârstă de 63 de ani cu boală cardiovasculară cunoscută i s - a administrat accidental un supradozaj de 5- ALA HCl (3000 mg în loc de 1580 mg).
It was stated that the patient had been exposed to more light than permitted for the trial.
S- a consemnat că pacientul a fost expus la mai multă lumină decât era permis pentru studiu.
In the event of overdose, supportive measures should be provided as necessary, including sufficient protection from strong light sources (e. g. direct sunlight).
În eventualitatea unui supradozaj, trebuie asigurate măsuri de susţinere la nevoie, incluzând protecţia suficientă faţă de sursele puternice de lumină (de exemplu lumina solară directă).
Pharmacotherapeutic group: sensitisers used in photodynamic therapy, ATC code:
Produse utilizate în terapia fotodinamică, cod ATC:
5-aminolevulinic acid (5-ALA), the active substance of Gliolan, is a natural biochemical precursor of heme that is metabolised in a series of enzymatic reactions to fluorescent porphyrins, particularly protoporphyrin IX (PPIX).
Acidul 5- aminolevulinic (5- ALA), substanţa activă din Gliolan, este un precursor biochimic natural al hemului, care este metabolizat printr- o serie de reacţii enzimatice în porfirine fluorescente, în special protoporfirina IX (PPIX).
5-ALA synthesis is regulated by an intracellular pool of free heme via a negative feedback mechanism.
Sinteza de 5- ALA este reglată de acumularea intracelulară de hem liber printr- un mecanism de feedback negativ.
Systemic administration of 5-ALA results in an overload of the cellular porphyrin metabolism and accumulation of PPIX in various epithelia and cancer tissues.
Administrarea sistemică a 5- ALA are drept rezultat încărcarea metabolismului celular al porfirinei şi acumularea de PPIX în diferite epitelii şi în ţesuturile maligne.
Malignant glioma tissue (WHO-grade III and IV, e. g. glioblastoma multiforme, gliosarcoma or anaplastic astrocytoma) has also been demonstrated to synthesise and accumulate porphyrins in response to 5-ALA administration.
S- a demonstrat, de asemenea, că ţesutul gliomului malign (gradul III şi IV OMS, de exemplu: glioblastomul multiform, gliosarcomul sau astrocitomul anaplastic) sintetizează şi acumulează porfirine drept răspuns la administrarea de 5- ALA.
However, 5-ALA induced PPIX formation is significantly higher in malignant tissue than in normal brain.
Totuşi, formarea de PPIX indusă de 5- ALA este semnificativ mai mare în ţesutul malign decât în creierul normal.
In contrast, in low-grade tumours (WHO-grade I and II, e. g. medulloblastoma, oligodendroglioma) no fluorescence could be observed after application of the active substance.
Din contră, în cazul tumorilor de grad mic (gradul I şi II OMS, de exemplu meduloblastomul, oligodendrogliomul) nu s- a observat fluorescenţă după aplicarea substanţei active.
Ferrochelatase) involved in haemoglobin biosynthesis in tumour cells.
5 Fenomenul acumulării de PPIX în glioamele maligne de gradul III şi IV OMS poate fi explicat printr - un aport mai mare de 5- ALA în ţesutul tumoral sau printr- un tipar alterat de expresie sau de activitate a enzimelor (de exemplu Ferochelataza) implicate în biosinteza hemoglobinei în celulele tumorale.
Explanations for higher 5-ALA uptake include a disrupted blood-brain barrier, increased neo-vascularisation, and the overexpression of membrane transporters in glioma tissue.
Explicaţiile pentru aportul crescut de 5- ALA includ o barieră hematoencefalică distrusă, neovascularizaţie crescută, şi o expresie în exces a transportorilor membranari în ţesutul gliomului.
After excitation with blue light (λ =400-410 nm), PPIX is strongly fluorescent (peak at λ =635 nm) and can be visualised after appropriate modifications to a standard neurosurgical microscope.
După stimulare cu lumină albastră (λ=400- 410 nm), PPIX este puternic fluorescentă (valoarea maximă la λ=635 nm) şi poate fi vizualizată la un microscop neurochirurgical standard, după modificările adecvate.
5 Fluorescence emission can be classified as intense (solid) red fluorescence (corresponds to vital, solid tumour tissue) and vague pink fluorescence (corresponds to infiltrating tumour cells), whereas normal brain tissue lacking enhanced PPIX levels reflects the violet-blue light and appears blue.
Emisia fluorescentă poate fi clasificată în fluorescenţă roşu intens (solid) (corespunde ţesutului tumoral solid, viabil) şi fluorescenţă roz pal (corespunde celulelor tumorale infiltrative), în timp ce ţesutul cerebral normal lipsit de nivele crescute de PPIX reflectă lumina albastru- violet şi apare albastru.
In a phase I/ II-trial including 21 patients, a dose-efficacy relationship between the dose levels and the extent and quality of fluorescence in the tumour core was detected:
Într- un studiu clinic de faza I/ II la 21 de pacienţi, s- a detectat o relaţie doză- eficacitate între nivelele dozei şi extinderea şi calitatea fluorescenţei din miezul tumorii.
Higher doses of 5-ALA HCl enhanced the fluorescence quality and the fluorescence extent of the tumour core compared to demarcation of the tumour core under standard white illumination in a monotone, non-falling fashion.
Dozele mai mari de 5- ALA HCl au mărit calitatea fluorescenţei şi extinderea fluorescenţei în miezul tumorii, în comparaţie cu demarcaţia miezului tumorii la iluminare standard cu lumină albă în mod monoton, neîntrerupt.
The highest dose (20 mg/ kg body weight) was determined to be the most efficient.
S- a stabilit că doza cea mai mare (20 mg/ kg greutate corporală) a fost cea mai eficace.
A positive predictive value of tissue fluorescence of 84.8% (90% CI:
A fost găsită o valoare predictibilă pozitivă a fluorescenţei tisulare de 84, 8% (IÎ 90%:
The positive predictive value of strong fluorescence was higher (100.0%; 90% CI:
Valoarea predictibilă pozitivă a ariilor cu fluorescenţă puternică a fost mai ridicată (100, 0%; IÎ 90%:
91.1 %-100.0%) than of weak fluorescence (83.3%; 90% CI:
91, 1% - 100, 0%) decât a celor cu fluorescenţă slabă (83, 3%; IÎ 90%:
Results were based on a phase-II trial including 33 patients receiving 5- ALA HCl in a dose of 20 mg/ kg body weight.
Rezultatele s - au bazat pe un studiu clinic de faza II la 33 de pacienţi care primeau 5- ALA HCl în doză de 20 mg/ kg greutate corporală.
In a phase-III trial with 349 patients with suspected malignant glioma amenable to complete resection of contrast-enhancing tumour were randomised to fluorescence-guided resection after administration of 20 mg/ kg body weight 5-ALA HCl or conventional resection under white light.
Într- un studiu clinic de faza III la 349 de pacienţi, suspecţii de gliom malign supuşi rezecţiei complete a tumorii cu contrast crescut au fost aleşi întâmplător pentru rezecţia ghidată fluorescent după administrarea a 20 mg/ kg de 5- ALA HCl, sau pentru rezecţia convenţională sub lumină albă.
Contrast-enhancing tumour was resected in 64% of patients in the experimental group compared to 38% in the control- group (p < 0.001).
Tumora cu contrast crescut a fost rezecată la 64% dintre pacienţii din grupul experimental, în comparaţie cu 38% dintre pacienţii din grupul de control (p < 0, 001).
At the visit six months after tumour resection, 20.5% of 5-ALA-treated-patients and 11% of patients who underwent standard surgery were alive at the six-month visit without progression.
La vizita după şase luni de la rezecţia tumorii, 20, 5% dintre pacienţii trataţi cu 5- ALA şi 11% dintre pacienţii supuşi operaţiei standard erau în viaţă fără agravare.
The difference was statistically significant using the chi-square test (p=0.015).
Diferenţa a fost statistic semnificativă conform testului chi- pătrat (p=0, 015).
No significant increase in overall survival has been observed in this study, however, the trial was not powered to detect such a difference.
Totuşi, prin acest studiu nu s- a urmărit depistarea unei astfel de diferenţe.
General characteristics This medicinal product shows good solubility in aqueous solutions.
Caracteristici generale Acest medicament prezintă o bună solubilitate în soluţii apoase.
After ingestion, 5-ALA itself is not fluorescent but is taken up by tumour tissue (see section 5.1) and is intracellularily metabolised to fluorescent porphyrins, predominantly protoporphyrin IX (PPIX).
5. 1) şi este metabolizat intracelular în porfirine fluorescente, cu precădere protoporfirina IX (PPIX).
Absorption 5-ALA HCl as drinking solution is rapidly and completely absorbed and peak plasma levels of 5-ALA are reached 0.5– 2 hours after oral administration of 20 mg/ kg body weight.
Absorbţie 5- ALA HCl sub formă de soluţie buvabilă este rapid şi complet absorbit, iar concentraţia plasmatică maximă de 5- ALA este atinsă la 0, 5– 2 ore după administrarea orală a 20 mg/ kg greutate corporală.
Plasma levels return to baseline values 24 hours after administration of an oral dose of 20 mg/ kg body weight.
Concentraţiile plasmatice revin la valorile de bază la 24 de ore după administrarea unei doze orale de 20 mg/ kg greutate corporală.
The influence of food has not been investigated because this medicinal product is generally given on empty stomach prior to induction of anaesthesia.
Nu s- a investigat influenţa hranei, deoarece acest medicament este administrat în general în condiţii de repaus alimentar înainte de inducerea anesteziei.
Distribution and Biotransformation 5-ALA is preferentially taken up by the liver, kidney, endothelials and skin as well as by malignant gliomas (WHO grade III and IV) and metabolised to fluorescent PPIX.
6 Distribuţie şi Biotransformare 5- ALA este preluat în mod preferenţial de către ficat, rinichi, endotelii şi piele, ca şi de glioamele maligne (gradul III şi IV OMS) şi metabolizat în PPIX fluorescentă.
Four hours after oral administration of 20 mg/ kg body weight 5-ALA HCl, the maximum PPIX plasma level is reached.
La 4 ore după administrarea orală a 20 mg/ kg greutate corporală de 5- ALA HCl, se atinge concentraţia plasmatică maximă de PPIX.
At the recommended oral dose of 20 mg/ kg body weight, tumour to normal brain fluorescence ratios are usually high and offer lucid contrast for visual perception of tumour tissue under violet-blue light for at least 9 hours.
La doza orală recomandată de 20 mg/ kg greutate corporală, raportul dintre fluorescenţa tumorii şi a creierului normal este în mod obişnuit mare şi oferă un contrast clar pentru percepţia vizuală a ţesutului tumoral în lumină albastru- violet pentru cel puţin 9 ore.
6 Besides tumour tissue, faint fluorescence of the choroid plexus was reported.
În afara ţesutului tumoral, s- a raportat fluorescenţa slabă a plexului coroid.
5-ALA is also taken up and metabolised to PPIX by other tissues, e. g. liver, kidneys or skin (see section 4.4).
4. 4).
Plasma protein binding of 5-ALA is unknown.
Nu se cunoaşte legarea de proteinele plasmatice a 5- ALA.
Elimination 5-ALA is eliminated quickly with a terminal half-life of 1-3 hours.
Eliminare 5- ALA este eliminat rapid, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 1- 3 ore.
Approximately 30% of an orally administered dose of 20 mg/ kg body weight are excreted unchanged in urine within 12 hours.
Aproximativ 30% dintr- o doză administrată oral de 20 mg/ kg greutate corporală se excretă neschimbată prin urină în decurs de 12 ore.
Linearity/ non-linearity There is dose proportionality between AUC0-inf. of 5-ALA values and different oral doses of this medicinal product.
Linearitate/ non- linearitate Există o proporţionalitate de doză între valorile ASC0- inf. ale 5- ALA şi diferitele doze orale ale acestui medicament.
Patients with renal or hepatic impairment Pharmacokinetics of 5-ALA in patients with renal or liver impairment has not been investigated.
Pacienţi cuinsuficienţă renală sau hepatică Farmacocinetica 5- ALA la pacienţii cu afecţiune renală sau hepatică nu a fost investigată.
Standard safety pharmacology experiments were performed under light protection in the mouse, rat and dog.
S- au întreprins experimente farmacologice standard de siguranţă cu protecţie faţă de lumină la şoareci, şobolani şi câini.
5-ALA HCl administration does not influence the function of the gastro-intestinal and central nervous systems.
Administrarea 5- ALA HCl nu influenţează funcţia tractului gastrointestinal şi a sistemului nervos central.
Single administration of high doses of 5-ALA HCl to mice or rats leads to unspecific findings of intolerance without macroscopic abnormalities or signs of delayed toxicity.
Administrarea unică de doze mari de 5- ALA la şoareci sau şobolani conduce la constatări nespecifice legate de intoleranţă fără anomalii macroscopice sau semne de toxicitate tardivă.
Signs of systemic toxicity (cardiovascular and respiratory parameters) occurred at higher doses in the anaesthetised dog: at 45 mg/ kg body weight intravenously a slight decrease in peripheral arterial blood pressure and systolic left ventricular pressure was recorded.
Semnele de toxicitate sistemică (parametrii cardiovasculari şi respiratori) au apărut la doze mai mari la câinii anesteziaţi: la administrarea intravenoasă de 45 mg/ kg greutate corporală s- a înregistrat o scădere uşoară a tensiunii arteriale periferice şi a presiunii sistolice intraventriculare stângi.
Five minutes after administration, the baseline values had been reached again.
La cinci minute după administrare, s - au atins din nou valorile de bază.
Phototoxicity observed after 5-ALA HCl treatment in vitro and in vivo is obviously closely related to dose- and time- dependent induction of PPIX synthesis in the irradiated cells or tissues.
Fototoxicitatea observată în urma tratamentului in vitro şi in vivo cu 5- ALA HCl este în mod evident strâns legată de inducţia sintezei de PPIX dependentă de doză şi de timp, în celulele sau ţesuturile iradiate.
Light exposed skin recovered completely except for a persistent reduction in the number of hair follicles.
Pielea expusă la lumină s- a vindecat complet, cu excepţia reducerii numărului de foliculi piloşi.
Although pivotal studies on the reproductive and developmental behaviour of 5-ALA have not been performed, it can be concluded that 5-ALA induced porphyrin synthesis may lead to embryotoxic activity in mouse, rat and chick embryos only under the condition of direct concomitant light exposure.
Deşi nu s- au realizat studii pivot privind efectul 5- ALA asupra funcţiei de reproducere şi a dezvoltării embrionare, se poate concluziona că sinteza porfirinei indusă de 5- ALA poate fi embriotoxică la embrioni de şoarece, de şobolan şi de găină numai în condiţiile expunerii concomitente la lumina directă.
This medicinal product should, therefore, not be administered to pregnant women.
Tratamentul cu o singură
Excessive single dose treatment of rats with 5-ALA reversibly impaired male fertility for two weeks after dosing.
7 doză de 5- ALA în exces la şoareci a scăzut reversibil fertilitatea masculilor timp de două săptămâni după administrare.
The majority of genotoxicity studies performed in the dark do not reveal a genotoxic potential of 5-ALA.
Majoritatea studiilor asupra genotoxicităţii efectuate în condiţii de întuneric nu au relevat vreun potenţial genotoxic al 5- ALA.
However, considering the therapeutic indication, a single oral treatment with 5-ALA HCl might not be related to any serious potential carcinogenic risk.
Totuşi, luând în considerare indicaţia terapeutică, este posibil ca administrarea unică orală de 5- ALA HCl să nu fie corelată cu un potenţial risc carcinogen grav.
The reconstituted solution is physically-chemically stable for 24 hours at 25ºC.
Soluţia reconstituită este stabilă din punct de vedere fizico- chimic timp de 24 de ore la 25ºC.
Keep the vial in the outer carton in order to protect from light.
A se ţinei flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
Colourless type II glass vial, with rubber stopper.
Flacon de sticlă incoloră tip II, cu dop de cauciuc.
1, 2 and 10 vials of powder.
1, 2 şi 10 flacoane cu pulbere.
The oral solution is prepared by dissolving the amount of powder of one vial in 50 ml of tap water.
Soluţia orală se prepară prin dizolvarea cantităţii de pulbere conţinută într- un flacon în 50 ml de apă.
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Fehlandtstraße 3 D-20354 Hamburg, Germany Tel. + 49 4103 8006 0 Fax: +49 4103 8006 100
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Fehlandtstraße 3 D- 20354 Hamburg, Germania Tel. + 49 4103 8006 0
DATE OF REVISION OF THE TEXT
8 Fax: +49 4103 8006 100
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
9 A.
9 ANEXA II
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstraße 6 D-22880 Wedel Germany
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstraße 6 D- 22880 Wedel Germania
CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION
CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ
a) Theory and core principles of Gliolan-fluorescence-guided surgery and malignant glioma resection, including methods of eloquent sites identification; b) On-site instructions on the use of the fluorescence-microscope, including pitfalls and recognition of problems; c) Differentiation of fluorescence intensity, maintaining safety distances from eloquent areas, etc. d) The practice of Gliolan-fluorescence-guided surgery (including participation in at least one cases using Gliolan-fluorescence-guided surgery in the operating room with on-site instructions on the use of the microscope or demonstration of a fluorescence-guided resection by video); e) The current understanding of the benefits and risks of cytoreductive surgery in the management of patients with malignant gliomas; f) The theoretical base for porphyrin accumulation in malignant gliomas; g) The technical principles behind fluorescence-guided resections using Gliolan; h) How to identify suitable candidates for fluorescence-guided resections using Gliolan; i) How to apply Gliolan in the correct dosage and timing regimen, and to understand the importance of concurrent corticosteroids; j) How to identify patients at risk for neurological deficits using fluorescence-guided resections with Gliolan with special focus on aphasias and other critical focal deficits;
a) Teoria şi principiile de bază ale chirurgiei ghidate prin fluorescenţă indusă de Gliolan şi ale rezecţiei glioamelor maligne, inclusiv metodele de identificare ale ariilor cerebrale de importanţă vitală; b) Instruire la faţa locului privind utilizarea microscopului pentru fluorescenţă, incluzând pericolele şi recunoaşterea problemelor; c) Diferenţierea intensităţii fluorescenţei, menţinerea distanţelor de siguranţă faţă de ariile cerebrale de importanţă vitală etc. d) Practicarea chirurgiei ghidate prin fluorescenţa indusă de Gliolan (inclusiv participarea în cel puţin unul din cazurile folosind chirurgia ghidată prin fluorescenţa indusă de Gliolan în sala de operaţie, cu instruire la faţa locului privind folosirea microscopului sau video demonstraţia unei rezecţii ghidate prin fluorescenţă); e) Concepţia actuală cu privire la beneficiile şi riscurile chirurgiei citoreductive în abordarea terapeutică a pacienţilor cu glioame maligne; f) Baza teoretică a acumulării porfirinei în glioamele maligne; g) Principiile tehnice ce stau la baza rezecţiilor ghidate prin fluorescenţă folosind Gliolan; h) Identificarea candidaţilor potriviţi pentru rezecţii ghidate prin fluorescenţă folosind Gliolan; i) Aplicarea de Gliolan în doze corecte şi în regim temporal şi înţelegerea importanţei folosirii concomitente de corticosteroizi;
10 k) Techniques for intraoperative risk reduction (microsurgical technique, neurophysiological monitoring, choice of approach) and how to implement them; l) How to identify fluorescence for resection through using the operating microscope in a hands- on setting in the operating room; m) The benefits and risks of fluorescence-guided resections using Gliolan;
11 j) Identificarea pacienţilor cu risc de deficienţe neurologice utilizând rezecţiile ghidate prin fluorescenţă folosind Gliolan, cu accent deosebit pe afazii şi alte deficienţe focale grave; k) Tehnici de reducere a riscului intraoperator (tehnica de microchirurgie, monitorizarea neurofiziologică, alegerea abordării) şi modul de aplicare a acestora; l) Identificarea fluorescenţei pentru rezecţie folosind efectiv microscopul în sala de operaţie; m) Beneficiile şi riscurile rezecţiilor ghidate prin fluorescenţă folosind Gliolan.
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 2 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Sistemul de farmacovigilenţă Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă trebuie să se asigure că sistemul de farmacovigilenţă, aşa cum este el descris în versiunea 2 prezentată în Modulul 1. 8. 1. al Cererii pentru autorizaţia de punere pe piaţă, există şi este funcţional înainte şi în timpul cât medicamentul este pe piaţă.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 5 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Planul de management al riscului Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă se angajează să efectueze studiile şi activităţile adiţionale de farmacovigilenţă detaliate în Planul de Farmacovigilenţă, aşa s- a convenit în versiunea 5 a Planului de Management al Riscului (PMR) prezentat în Modulul 1. 8. 2. al Cererii pentru autorizaţia de punere pe piaţă şi orice alte actualizări ulterioare ale PMR acceptate de CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
Potrivit instrucţiunilor CHMP privind Sistemele de Management al Riscului în cazul medicamentelor pentru uz uman, un PMR actualizat trebuie depus în acelaşi timp cu următorul Raport Periodic Actualizat privind Siguranţa (RPAS).