natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Hyperuricemia (grade 3/ 4) occurred in 143/ 950 (15%) patients, with the majority post-infusion on days 1 and/ or 15.
Hiperuricemia (grad 3/ 4) a apărut la 143/ 950 (15%) dintre pacienţi, în majoritatea cazurilor post perfuzie, în ziua 1 şi/ sau 15.
It was not associated with any clinical symptoms, and none of these patients developed evidence of renal disease.
Nu a fost asociată cu simptome clinice şi nici unul dintre pacienţi nu a dezvoltat o tulburare renală confirmată clinic.
Plasma total immunoglobulin concentrations, total lymphocytes counts, and white cells generally remained within normal limits following MabThera treatment, with the exception of a transient drop in white cells counts over the first four weeks following therapy.
Concentraţiile plasmatice ale imunoglobulinelor, numărul total de limfocite şi leucocite a rămas, în general, în limite normale după tratamentul cu MabThera, cu excepţia unei scăderi tranzitorii a leucocitelor în primele patru săptămâni după tratamentul cu MabThera.
Titers of Ig G antigen specific antibody to mumps, rubella, varicella, tetanus toxoid, influenza and streptococcus pneumococci remained stable over 24 weeks following exposure to MabThera in rheumatoid arthritis patients.
Titrul anticorpilor IgG antigen specifici pentru oreion, rubeolă, varicelă, tetanus toxoid, gripă şi streptococ, pneumococ, a rămas stabil 24 săptămâni după expunerea la MabThera la pacienţii cu poliartrită reumatoidă.
Multiple course therapy Following completion of the 24-week double blind comparative study period, patients were permitted to enroll into an open-label long term follow up study.
Cure multiple de tratament După terminarea perioadei de 24 săptămâni de studiu comparativ, dublu- orb, pacienţilor li s- a permis înrolarea într- un studiu deschis, de observaţie pe termen lung.
Patients received subsequent courses of MabThera as needed according to the treating clinician’ s assessment of disease activity and irrespective of the peripheral B lymphocyte count.
Pacienţii au primit cure ulterioare de tratament cu MabThera, considerate necesare de medic în urma evaluării activităţii bolii şi indiferent de numărul limfocitelor B periferice.
The time interval between courses was variable, with the majority of patients receiving further therapy 6-12 months after the previous course.
Intervalul de timp între cure a fost variabil, majoritatea pacienţilor au primit curele ulterioare de terapie la 6- 12 luni după cura anterioară.
Some patients required even less frequent retreatment.
La unii pacienţi necesitatea reluării tratamentului este mai puţin frecventă.
The response to further therapy was at least the same magnitude as that following the initial treatment course, as evidenced by the change from baseline DAS28.
Răspunsul la curele ulterioare de terapie este de cel puţin aceeaşi magnitudine comparativ cu cura iniţială, aşa cum a fost demonstrat de modificarea DAS28 de la valoarea iniţială.
Mean change in DAS28 from original baseline: first course -2.18, second course -2.75.
Modificarea medie a DAS28 faţă de valoarea iniţială a fost: prima cură de tratament- 2, 18, a doua cură - 2, 75.
non-Hodgkin’ s lymphoma
Limfom non- Hodgkin
Based on a population pharmacokinetic analysis in 298 NHL patients who received single or multiple infusions of rituximab as a single agent or in combination with CHOP therapy (applied rituximab doses ranged from 100 to 500 mg/ m2), the typical population estimates of nonspecific clearance (CL1), specific clearance (CL2) likely contributed by B cells or tumor burden, and central compartment volume of distribution (V1) were 0.14 L/ day, 0.59 L/ day, and 2.7 L, respectively.
Pe baza analizei farmacocineticii unei populaţii de 298 pacienţi cu LNH care au primit o singură perfuzie sau mai multe perfuzii de rituximab, ca agent unic sau în combinaţie cu terapie CHOP (dozele de rituximab administrate variază de la 100 la 500 mg/ m2), la populaţia caracteristică se estimează un clearance nespecific (Cl1) şi clearance specific (Cl2), cel mai probabil în colaborare cu celulele B sau încărcătura tumorală şi compartimentul central al volumului de distribuţie (V1), care au fost de 0, 14 l/ zi, 0. 59 l/ zi, respectiv 2. 7 L.
The estimated median terminal elimination half-life of rituximab was 22 days (range, 6.1 to 52 days).
Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare estimat pentru rituximab a fost de 22 zile (interval de la 6, 1 la 52 zile).
Baseline CD19-positive cell counts and size of measurable tumor lesions contributed to some of the variability in CL2 of rituximab in data from 161 patients given 375 mg/ m2 as an intravenous infusion for 4 weekly doses.
Numărul iniţial al celulelor CD19- pozitive şi mărimea leziunilor tumorale măsurabile contribuie la o parte a variabilităţii Cl2 al rituximab în datele de la 161 pacienţi care au primit 375 mg/ m2 sub formă de perfuzie intravenoasă pentru 4 doze săptămânale.
Patients with higher CD19-positive cell counts or tumor lesions had a higher CL2.
Pacienţii cu număr mai mare de celule CD19- pozitive sau leziuni tumorale au avut un Cl2 mai mare.
However, a large component of inter-individual variability remained for CL2 after correction for CD19-positive cell counts and tumor lesion size.
Totuşi, o mare componentă a variabilităţii individuale rămâne pentru Cl2 după corecţia pentru numărul celulelor CD19- pozitive sau mărimea leziunii tumorale.
This variability in V1 (27.1% and 19.0%) contributed by the range in BSA (1.53 to 2.32 m2) and concurrent CHOP therapy, respectively, were relatively small.
La această variabilitate a V1 (27, 1% şi 19, 0%) a contribuit media BSA (1, 53 până la 2, 32 m2), respectiv terapia CHOP concurentă, care au fost relativ scăzute.
Age, gender and WHO performance status had no effect on the pharmacokinetics of rituximab.
Vârsta, sexul, rasa şi statusul de performanţă OMS nu au avut efect asupra farmacocineticii rituximab.
This analysis suggests that dose adjustment of rituximab with any of the tested covariates is not expected to result in a meaningful reduction in its pharmacokinetic variability.
Această analiză sugerează că ajustarea dozei de rituximab cu oricare dintre co- variabilele testate se aşteaptă să nu determine reduceri semnificative în variabilitatea farmacocineticii sale.
Rituximab, administered as an intravenous infusion at a dose of 375 mg/ m2 at weekly intervals for 4 doses to 203 patients with NHL naive to rituximab, yielded a mean Cmax following the fourth infusion of 486 µg/ mL (range, 77.5 to 996.6 µg/ mL).
Rituximab, administrat ca o perfuzie intravenoasă la o doză de 375 mg/ m2 la intervale săptămânale pentru 4 doze la 203 pacienţi cu LNH netrataţi anterior cu rituximab, a adus un beneficiu a Cmax medii după a patra perfuzie de 486 µg/ mL (interval între 77, 5 şi 996, 6 µg/ ml).
25 Upon administration of rituximab at a dose of 375 mg/ m2 as an intravenous infusion at weekly intervals for 8 doses to 37 patients with NHL, the mean Cmax increased with each successive infusion, spanning from a mean of 243 µg/ mL (range, 16 – 582 µg/ mL) after the first infusion to 550 µg/ mL (range, 171 – 1177 µg/ mL) after the eighth infusion.
După administrarea de rituximab în doză de 375 mg/ m2 ca perfuzie intravenoasă la intervale săptămânale, 8 doze la 37 pacienţi cu LNH, valoare medie a Cmax a crescut cu fiecare perfuzie succesivă, situându- se de la o medie de 243 µg/ ml (interval 16 – 582 µg/ m) după prima perfuzie, până la 550 µg/ ms (interval 171 – 1177 µg/ mL) după a opta perfuzie.
The pharmacokinetic profile of rituximab when administered as 6 infusions of 375 mg/ m2 in combination with 6 cycles of CHOP chemotherapy was similar to that seen with rituximab alone.
26 Profilul farmacocinetic al Rituximab când este administrat în 6 perfuzii de câte 375 mg/ m2 în combinaţie cu 6 cicluri de chimioterapie CHOP a fost similar cu cel observat cu cel pentru Rituximab în monoterapie.
Following two intravenous infusions of rituximab at a dose of 1000 mg, two weeks apart, the mean terminal half-life was 20.8 days (range, 8.58 to 35.9 days), mean systemic clearance was 0.23 L/ day (range, 0.091 to 0.67 L/ day), and mean steady-state distribution volume was 4.6 L (range, 1.7 to 7.51 L).
După două perfuzii intravenoase cu rituximab 1000 mg, la diferenţă de două săptămâni, timpul de înjumătăţire mediu terminal a fost de 20, 8 zile (interval de la 8, 58 la 35, 9 zile), clearance- ul sistemic mediu a fost de 0, 23 L/ zi (interval de la 0, 091 la 0, 67 L/ zi) şi volumul de distribuţie mediu la starea de echilibru a fost de 4, 6 L (interval de la 1, 7 la 7, 51 L).
Population pharmacokinetic analysis of the same data gave similar mean values for systemic clearance and half-life, 0.26 L/ day and 20.4 days, respectively.
În urma analizei farmacocinetice a populaţiei pentru aceiaşi parametri, s- au obţinut aceleaşi valori medii ale clearance- ul sistemic şi timpului de înjumătăţire, 0, 26 l/ zi şi respectiv, 20, 4 zile.
Population pharmacokinetic analysis revealed that BSA and gender were the most significant covariates to explain inter-individual variability in pharmacokinetic parameters.
Analiza farmacocinetică a populaţiei a arătat că BSA şi sexul sunt cele mai importante co- variabile, ce explică variabilitatea individuală a parametrilor farmacocinetici.
Following the intravenous administration of 500 and 1000 mg doses of rituximab on two occasions, two weeks apart, mean Cmax values were 183 μ g/ mL (range, 81.8 to 279 μ g/ mL) and 370 μ g/ mL (212 to 637 μ g/ mL), and mean half-lives were 17.9 days (range, 12.3 to 31.3 days) and 19.7 days (range, 12.3 to 34.6 days), respectively.
După administrarea intravenoasă a 500 mg şi 1000 mg rituximab, în două serii, la interval de două săptămâni, valorile Cmax medii au fost 183 μg/ ml (interval de la 81, 8 la 279 μg/ ml) şi 370 μg/ ml (interval de la 212 la 637 μg/ ml) şi valorile medii ale timpul de înjumătăţire de 17, 9 zile (interval de la 12, 3 la 31, 3 zile) şi 19, 7 zile (interval de la 12, 3 la 34, 6 zile).
No pharmacokinetic data are available for patients receiving multiple courses of therapy.
Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienţii care au primit serii multiple de terapie.
The pharmacokinetic (PK) parameters in the anti-TNF inadequate responder population, following the same dosage regimen (2 x 1000 mg, iv, 2 weeks apart), were similar with a mean maximum serum concentration of 369 μ g/ mL and a mean terminal half-life of 19.2 days.
Pentru populaţia cu răspuns inadecvat la anti- TNF, parametrii farmacocinetici (PK), după schema terapeutică cu aceeaşi doză (2 x 1000 mg, iv, la interval de două săptămâni), au fost similari, cu o concentraţie plasmatică medie maximă de 369 μg/ mlşi un timp de înjumătăţire terminal mediu de 19, 2 zile.
Rituximab has shown to be highly specific to the CD20 antigen on B cells.
Rituximab a demonstrat o specificitate accentuată pentru antigenul CD20 de pe celulele B.
Toxicity studies in cynomolgus monkeys have shown no other effect than the expected pharmacological depletion of B cells in peripheral blood and in lymphoid tissue.
Studiile de toxicitate efectuate pe maimuţele cynomolgus nu au arătat alt efect decât depleţia farmacologică aşteptată a celulelor B în circulaţia periferică şi în ţesuturile limfatice.
Developmental toxicity studies have been performed in cynomolgus monkeys at dosages up to 100 mg/ kg (treatment on gestation days 20-50) and have revealed no evidence of toxicity to the foetus due to rituximab.
Studiile de toxicitate, efectuate pe maimuţele cynomolgus, cu doze până la 100 mg/ kg rituximab (tratament în zilele de gestaţie 20- 50) au arătat că nu există toxicitate asupra fătului.
However, dose-dependent pharmacologic depletion of B cells in the lymphoid organs of the foetuses was observed, which persisted post natally and was accompanied by a decrease in IgG level in the newborn animals affected.
Totuşi, depleţia farmacologică a celulelor B dependentă de doză, a fost observată în organele limfoide ale fătului, care a persistat în perioada post- natală şi a fost asociată cu o scădere a nivelului IgG la nou- născuţii afectaţi.
No long-term animal studies have been performed to establish the carcinogenic potential of rituximab, or to determine its effects on fertility in males or females.
Nu s- au efectuat studii pe termen lung la animale pentru a stabili potenţialul carcinogen al rituximab sau pentru a determina efectele acestuia asupra fertilităţii la masculi sau femele.
Standard tests to investigate mutagenicity have not been carried out, since such tests are not relevant for this molecule.
Nu s- au efectuat teste standard pentru investigarea mutagenezei, deoarece asemenea teste nu sunt relevante pentru această moleculă.
However, due to its character it is unlikely that rituximab has any mutagenic potential.
Totuşi, datorită caracterului său, este puţin probabil ca rituximab să aibă un potenţial mutagen.
Sodium citrate Polysorbate 80 Sodium chloride Sodium hydroxide Hydrochloric acid Water for injections
Citrat de sodiu Polisorbat 80 Clorură de sodiu Hidroxid de sodiu Acid clorhidric Apă pentru preparate injectabile.
26 6.2 Incompatibilities
27 6. 2 Incompatibilităţi
No incompatibilities between MabThera and polyvinyl chloride or polyethylene bags or infusion sets have been observed.
Nu s- au constatat incompatibilităţi între MabThera şi clorura de polivinil sau pungile de polietilenă sau seturile de perfuzie.
The prepared infusion solution of MabThera is physically and chemically stable for 24 hours at 2 °C - 8 °C and subsequently 12 hours at room temperature.
Soluţia perfuzabilă preparată de MabThera este stabilă fizic şi chimic 24 ore la 2°C – 8°C şi ulterior 12 ore la temperatura camerei Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă preparată trebuie administrată imediat.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 °C – 8 °C, unless dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Dacă nu a fost utilizată imediat, condiţiile şi timpul de depozitare înaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească, în mod normal, 24 ore la 2°C – 8°C, cu excepţia cazurilor în care diluţia se face în condiţii aseptice validate şi controlate.
For storage conditions of the diluted medicinal product, see section 6.3.
6. 3
Clear Type I glass vials with butyl rubber stopper containing 100 mg of rituximab in 10 ml.
Flacoane din sticlă tip I, cu dop din cauciuc butilic, care conţin 100 mg rituximab în 10 ml.
Aseptically withdraw the necessary amount of MabThera, and dilute to a calculated concentration of 1 to 4 mg/ ml rituximab into an infusion bag containing sterile, pyrogen-free sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection or 5% D-Glucose in water.
Se extrage cantitatea necesară de MabThera în condiţii aseptice şi se diluează până la o concentraţie calculată de rituximab de 1 până la 4 mg/ ml, într- o pungă de perfuzie sterilă, apirogenă, cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ ml, (0, 9%) sau D- Glucoză 5% în apă.
Since the medicinal product does not contain any anti-microbial preservative or bacteriostatic agents, aseptic technique must be observed.
Deoarece medicamentul nu conţine nici un fel de conservant antimicrobian sau agenţi bacteriostatici, va trebui respectată tehnica aseptică.
Parenteral medicinal products should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration.
Înaintea administrării, medicamentele administrate parenteral trebuieexaminate vizual, pentru a constata prezenţa unor eventuale modificări de culoare sau particule.
2 June 1998 Date of last renewal:
2 iunie 1998 Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei:
20 MAY 2008
20 mai 2008
MabThera 500 mg (10 mg/ ml) concentrate for solution for infusion
MabThera 500 mg (10mg/ ml) concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Each solution contains 10 mg/ ml of Rituximab.
Fiecare soluţie conţine 10 mg/ ml rituximab.
Each single-use vial containing 500 mg of Rituximab.
Fiecare flacon pentru o doză unică conţine rituximab 500 mg.
MabThera in combination with methotrexate is indicated for the treatment of adult patients with severe active rheumatoid arthritis who have had an inadequate response or intolerance to other disease-
MabThera în asociere cu metotrexat, este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu poliartrită reumatoidă activă, severă, care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranţă la alte antireumatice care
29 modifying anti-rheumatic drugs (DMARD) including one or more tumour necrosis factor (TNF) inhibitor therapies.
30 modifică boala (DMARD) incluzând unul sau mai multe tratamente cu inhibitori ai factorului de necroză tumorală (TNF).
Monotherapy/ maintenance The recommended dose of MabThera used as a maintenance treatment for patients with relapsed/ refractory follicular NHL who have responded to induction treatment with chemotherapy, with or without MabThera is:
Monoterapie/ Întreţinere Doza recomandată de MabThera utilizată ca tratament de întreţinere pentru pacienţii cu limfom folicular refractar/ recidivat care au răspuns la tratamentul de inducţie cu chimioterapie, cu sau fără MabThera este:
For CLL patients whose lymphocyte counts are > 25 x 109/ L it is recommended to administer prednisone/ prednisolone 100 mg intravenous shortly before infusion with MabThera to decrease the rate and severity of acute infusion reactions and/ or cytokine release syndrome.
Pentru pacienţii cu numărul de limfocite > 25 x 109/ l este recomandat să se administreze 100- mg prednison/ prednisolon intravenos puţin înaintea perfuziei cu MabThera pentru a scădea rata şi severitatea reacţiilor acute datorate perfuziei şi/ sau sindromului de eliberare de citokine.
30 The recommended dosage of MabThera in combination with chemotherapy is 375 mg/ m2 body surface area administered on day 1 of the first treatment cycle followed by 500 mg/ m2 body surface area administered on day 1 of each subsequent cycle for 6 cycles in total.
Doza recomandată de MabThera în asociere cu chimioterapie este de 375 - mg/ m2 suprafaţă corporală administrată în ziua 1 a primului ciclu de tratament urmată de 500 - mg/ m2 suprafaţă corporală
Special populations Paediatric use MabThera is not recommended for use in children and adolescents due to a lack of data on safety and efficacy.
Uz pediatric Nu este recomandată utilizarea MabThera la copii şi adolescenţi datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
Premedication with glucocorticoids should be considered if MabThera is not given in combination with glucocorticoid-containing chemotherapy for treatment of non-Hodgkin’ s lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia.
Premedicaţia cu glucocorticoizi trebuie considerată dacă MabThera nu este administrată în asociere cu chimioterapie care conţine glucocorticoizi pentru tratamentul limfomului non- Hodgkin şi leucemiei limfocitare cronice.
First infusion The recommended initial rate for infusion is 50 mg/ hr; after the first 30 minutes, it can be escalated in 50 mg/ hr increments every 30 minutes, to a maximum of 400 mg/ hr.
Prima perfuzie Viteza de perfuzie iniţială recomandată este de 50 mg/ oră; după primele 30 minute, aceasta poate fi crescută treptat cu câte 50 mg/ oră, la intervale de 30 minute, până la o doză maximă de 400 mg/ oră.
31 Subsequent infusions Subsequent doses of MabThera can be infused at an initial rate of 100 mg/ hr, and increased by 100 mg/ hr increments at 30 minutes intervals, to a maximum of 400 mg/ hr.
32 Perfuziile ulterioare Dozele ulterioare de MabThera pot fi perfuzate iniţial cu o viteză de 100 mg/ oră, şi crescute apoi cu câte 100 mg/ oră, la intervale de 30 minute, până la maximum 400 mg/ oră.
Active, severe infections (see section 4.4).
Infecţii severe, active (vezi pct.
Severe heart failure (New York Heart Association Class IV) or severe, uncontrolled cardiac disease.
4. 4). Insuficienţă cardiacă severă (clasa IV NYHA) sau boală cardiacă necontrolată, severă.
The physician should be particularly alert to symptoms suggestive of PML that the patient may not notice (e. g. cognitive, neurological or psychiatric symptoms).
Medicul trebuie să fie îndeosebi atent la simptome sugestive de LMP pe care pacientul ar putea sa nu le observe (de exemplu simptome cognitive, neurologice sau psihice).
32 Following reconstitution of the immune system in immunocompromised patients with PML, stabilisation or improved outcome has been seen.
33 După reechilibrarea imunitara la pacienţii imunocompromişi cu LMP, a fost observată o stabilizare sau îmbunătăţirea stării pacienţilor.
Angina pectoris, or cardiac arrhythmias such as atrial flutter and fibrillation heart failure or myocardial infarction have occurred in patients treated with MabThera.
În timpul tratamentului cu MabThera au fost semnalate crize de angină pectorală, aritmii, cum sunt flutterul atrial şi fibrilaţia atrială, insuficienţă cardiacă sau infract miocardic.
MabThera has been used in 21 patients who underwent autologous bone marrow transplantation and other risk groups with a presumable reduced bone marrow function without inducing myelotoxicity.
MabThera a fost utilizată pentru tratamentul a 21 pacienţi
33 Consideration should be given to the need for regular full blood counts, including platelet counts, during monotherapy with MabThera.
În cursul tratamentului cu MabThera se recomandă monitorizarea hemogramei complete, inclusiv verificarea numărului trombocitelor.
Anaphylactic and other hypersensitivity reactions have been reported following the intravenous administration of proteins, including MabThera, to patients.
Medicaţia pentru tratamentul reacţiilor de
Medicinal products for the treatment of hypersensitivity reactions, e. g., epinephrine (adrenaline), antihistamines and glucocorticoids, should be available for immediate use in the event of an allergic reaction during administration of MabThera.
35 hipersensibilitate, de exemplu, epinefrină (adrenalină), antihistaminice şi glucocorticoizi, trebuie să fie la îndemâna medicului pentru a fi utilizată imediat în cazul unor asemenea manifestări, în cursul administrării MabThera.
34 In clinical studies 10/ 990 (1%) patients with rheumatoid arthritis who received a first infusion of MabThera at any dose experienced a serious reaction during the infusion (see section 4.8).
4. 8).
In the overall experience of MabThera repeat treatment over one year, the proportions of patients with positive antibody titers against S. pneumoniae, influenza, mumps, rubella, varicella and tetanus toxoid were generally similar to the proportions at baseline.
36 În experienţa generală de tratament repetat cu MabThera pe durata unui an, proporţiile de pacienţi cu titruri pozitive de anticorpi împotriva S. pneumoniae, gripei, rubeolei, varicelei şi tetanosului toxoid au fost în general similare cu proporţiile la baseline.
35 Concomitant/ Sequential use of other DMARDs The concomitant use of MabThera and antirheumatic therapies other than those specified under the rheumatoid arthritis indication and posology is not recommended.
Utilizarea concomitentă/ secvenţială a altor DMARD Utilizarea concomitentă, MabThera şi medicaţie anti- reumatică, alta decât cea specificată în indicaţiile şi dozele pentru poliartrita reumatoidă, nu este recomandată.
IgG immunoglobulins are known to cross the placental barrier.
Se cunoaşte că imunoglobulinele IgG traversează bariera feto- placentară..
Developmental toxicity studies performed in cynomolgus monkeys revealed no evidence of embryotoxicity in utero.
Studiile de toxicitate asupra dezvoltării intrauterine, realizate la maimuţe cynomolgus nu au evidenţiat embriotoxicitate.
Lactation
37 Alăptarea
36 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4. 7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Infectious events (predominantly bacterial and viral) occurred in approximately 30-55% of patients during clinical trials in patients with NHL and in 30-50% of patients during clinical trial in patients with CLL.
Evenimente infecţioase (predominant bacteriene şi virale) au apărut la aproximativ 30- 55% dintre pacienţi cu LNH în timpul studiilor clinice şi la 30- 50% dintre pacienţi cu LLC în timpul studiilor clinice.