natgillin/translations-raw huggingface dataset:
In adults, the recommended dose of Jalra is:  one tablet in the morning and another in the evening when used with metformin or a thiazolidinedione;  one tablet in the morning when taken with a sulphonylurea.
La adulţi, doza recomandată de Jalra este:  un comprimat dimineaţa şi unul seara când este administrat alături de metformin sau o tiazolidindionă;  un comprimat dimineaţa când este administrat cu o sulfoniluree.
Jalra can be taken with or without food.
Jalra poate fi administrat cu sau fără alimente.
Jalra is not recommended for patients who have moderate or severe problems with their kidneys, including those on haemodialysis (a blood clearance technique) with end-stage renal disease.
Jalra nu este recomandat pentru pacienţii care suferă de afecţiuni renale moderate sau severe, inclusiv cei sub hemodializă (o tehnică de curăţare a sângelui) cu insuficienţă renală în stadiu terminal.
Jalra is not recommended for patients with liver problems.
Jalra nu este recomandat la pacienţii care prezintă afecţiuni hepatice.
It should be used with caution in patients aged over 75 years.
Trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu vârsta de peste 75 de ani.
Type 2 diabetes is a disease in which the pancreas does not make enough insulin to control the level of glucose (sugar) in the blood or when the body is unable to use insulin effectively.
Diabetul zaharat de tip 2 este o boală în care pancreasul nu mai produce destulă insulină pentru controlul nivelului glucozei (zahărului) în sânge sau în care organismul nu poate utiliza eficient insulina.
The active substance in Jalra, vildagliptin, is a dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitor.
Substanţa activă din Jalra, vildagliptin, este un inhibitor de dipeptidil peptidază 4 (DPP- 4).
By increasing levels of incretin hormones in the blood, vildagliptin stimulates the pancreas to produce more insulin when blood glucose levels are high.
Acţionează prin blocarea metabolizării hormonilor de tip „ incretin ” în organism.
Vildagliptin does 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
Aceşti hormoni sunt 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. not work when the blood glucose is low.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. eliberaţi după o masă şi stimulează pancreasul pentru a produce insulină.
Vildagliptin also reduces the amount of glucose made by the liver, by increasing insulin levels and decreasing the levels of the hormone glucagon.
De asemenea, vildagliptinul reduce cantitatea de glucoză produsă de ficat prin creşterea nivelului de insulină şi prin reducerea nivelului hormonului glucagon.
Together, these processes reduce blood glucose levels and help to control type 2 diabetes.
Împreună, aceste procese reduc valorile glicemiei şi ajută la controlul diabetului zaharat de tip 2.
The effects of Jalra were first tested in experimental models before being studied in humans.
Efectele Jalra au fost mai întâi testate pe modele experimentale, înainte de a fi studiate pe pacienţi umani.
Jalra has also been studied in seven main studies involving a total of over 4,000 patients with type 2 diabetes and insufficient control of blood glucose levels.
Jalra a fost studiat în şapte studii principale, care au inclus peste 4 000 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 cu valori ale glicemiei insuficient controlate.
Three of these studies looked at the effects of Jalra taken alone in a total of 2,198 patients who had not taken diabetes treatment before, comparing it to placebo (a dummy treatment), metformin or rosiglitazone (a thiazolidinedione).
Trei dintre aceste studii au investigat eficacitatea Jalra administrat singur la 2 198 de pacienţi care nu au mai primit tratament antidiabetic înainte, comparativ cu placebo (un preparat inactiv), metformin sau rosiglitazonă (o tiazolidindionă).
The other four studies compared the effects of Jalra, taken at doses of 50 or 100 mg a day for 24 weeks, with those of placebo, when used as an add-on to existing treatment with metformin (544 patients), pioglitazone (a thiazolidinedione, 463 patients), glimepiride (a sulphonylurea, 515 patients) or insulin (296 patients).
Celelalte patru studii au investigat efectele Jalra în doză de 50 sau 100 mg per zi timp de 24 de săptămâni comparativ cu placebo, administrat ca adjuvant la un tratament existent cu metformin (544 de pacienţi), pioglitazonă (o tiazolidindionă, 463 de pacienţi), glimepiridă (o sulfoniluree, 515 de pacienţi) sau insulină (296 de pacienţi).
In all studies, the main measure of effectiveness was the change in blood levels of a substance called glycosylated haemoglobin (HbA1c), which gives an indication of how well blood glucose is controlled.
În toate studiile, principalul indicator al eficacităţii a fost modificarea concentraţiei în sânge a unei substanţe numite hemoglobină glicozilată (HbA1c), care este un indicator al controlului glicemiei.
What benefit has Jalra shown during the studies?
Ce beneficii a prezentat Jalra în timpul studiilor?
Jalra reduced levels of HbA1c in all studies.
Jalra a redus valorile HbA1c în toate studiile.
When used alone, it caused a reduction in HbA1c levels by approximately 1% from a starting level of around 8% after 24 weeks, but it was not as effective as metformin or rosiglitazone.
Când a fost administrat în monoterapie, a provocat o reducere a valorilor HbA1c cu aproximativ 1% pornind de la un nivel de 8% după 24 săptămâni, însă nu a avut aceeaşi eficacitate înregistrată pentru metformin sau rosiglitazonă.
When used as an add-on to existing treatment for type 2 diabetes, Jalra was more effective than placebo in reducing HbA1c levels.
Când este folosit ca adjuvant la tratamentul existent pentru diabetul zaharat de tip 2, Jalra a fost mai eficace decât placebo în reducerea valorilor HbA1c.
With metformin and with pioglitazone, the 100 mg daily dose was more effective than the 50 mg daily dose, with a reduction in HbA1c levels of between 0.8 and 1.0%.
Cu meformin şi pioglitazonă, doza de 100 mg pe zi a fost mai eficace decât doza de 50 mg pe zi, cu o reducere a valorilor HbA1c cuprinsă între 0, 8 şi 1, 0%.
In contrast, patients adding placebo to their existing treatment showed smaller changes in HbA1c levels, ranging from a fall of 0.3% to a rise of 0.2%.
În combinaţie cu glimepiridă, atât doza de 50 mg, cât şi cea de 100 mg au dus la reduceri de aproximativ 0, 6% În schimb, pacienţii la care, pe lângă tratamentul existent, s- a suplimentat cu placebo au înregistrat reduceri mai mici ale HbA1c, variind între o scădere de 0, 3% şi o creştere de 0, 2%.
Although adding Jalra to existing insulin therapy caused a greater reduction in HbA1c levels than placebo, the size of this effect was too small to be considered meaningful for patients.
Deşi introducerea Jalra alături de insulinoterapia deja existentă a dus la o scădere suplimentară a HbA1c mai mare decât placebo, amploarea efectului a fost prea mică pentru a fi considerată semnificativă pentru pacienţi.
The company withdrew its application for the use of Jalra on its own and as an add-on to insulin during the assessment of the medicine.
Societatea şi- a retras din proprie iniţiativă cererea pentru utilizarea Jalra în monoterapie şi ca adjuvant la tratamentul insulinic în timpul evaluării acestui medicament.
The most common side effect with Jalra (seen in between 1 and 10 patients in 100) is dizziness.
Cel mai frecvent efect secundar asociat cu Jalra (observate la mai mult de 1 din 10 pacienţi) este ameţeala.
For the full list of all side effects reported with Jalra, see the Package Leaflet.
Pentru lista completă a tuturor efectelor secundare raportate asociate cu Jalra, a se consulta prospectul.
Jalra should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to vildagliptin or any of the other ingredients.
Jalra nu se administrează persoanelor care pot prezenta hipersensibilitate (alergie) la vildagliptin sau la oricare alt ingredient al acestui medicament.
Its use in patients with heart disease should be limited to patients with mild disease.
Administrarea sa în cazul pacienţilor cu afecţiuni cardiace trebuie limitată la pacienţii cu forme uşoare.
Because vildagliptin has been associated with liver problems, patients should have tests to check their liver before treatment with Jalra and at regular intervals during treatment.
Deoarece vildagliptinul a fost asociat cu probleme hepatice, funcţia hepatică a pacienţilor trebuie testată înainte de iniţierea tratamentului cu Jalra şi la intervale regulate în timpul tratamentului.
The Committee recommended that Jalra be given marketing authorisation.
Comitetul pentru produse medicamentoase de uz uman (CHMP) a concluzionat că beneficiile Jalra în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 sunt mai mari decât riscurile în cazul administrării în terapie dublă în combinaţie cu metformin, sulfoniluree sau tiazolidindionă Comitetul a recomandat acordarea autorizaţiei de introducere pe piaţă pentru Jalra.
Other information about Jalra:
2/ 3 Alte informaţii despre Jalra:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the EU for Jalra to Novartis Europharm Limited on 19 November 2008.
Comisia Europeană a acordat Novartis Europharm Limited o autorizaţie de introducere pe piaţă pentru Jalra, valabilă pe întreg teritoriul Uniunii Europene, la 19 noiembrie 2008.
The full EPAR for Jalra can be found here.
EPAR- ul complet pentru Jalra este disponibil aici.
Jalra can be administered with or without a meal (see also section 5.2).
5. 2).
Additional information on special populations 2 Renal impairment No dose adjustment is required in patients with mild renal impairment (creatinine clearance ≥ 50 ml/ min).
2 Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance- ul creatininei ≥ 50 ml/ min).
The use of Jalra is not recommended in patients with moderate or severe renal impairment or in haemodialysis patients with end-stage renal disease (ESRD) (see also sections 4.4 and 5.2).
4. 4 şi 5. 2).
Hepatic impairment Jalra should not be used in patients with hepatic impairment, including patients with pre-treatment alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 3x the upper limit of normal (ULN) (see also sections 4.4 and 5.2).
4. 4 şi 5. 2).
Paediatric population (< 18 years) Jalra is not recommended for use in children and adolescents due to a lack of data on safety and efficacy.
Copii şi adolescenţi (< 18 ani) Jalra nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.
General Jalra is not a substitute for insulin in insulin-requiring patients.
Generalităţi Jalra nu este un substitut al insulinei la pacienţii dependenţi de insulină.
Therefore, the use of Jalra is not recommended in these patients.
Prin urmare, nu se recomandă utilizarea Jalra la aceşti pacienţi.
Hepatic impairment Jalra should not be used in patients with hepatic impairment, including patients with pre-treatment ALT or AST > 3x ULN.
Insuficienţă hepatică Jalra nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv la pacienţii cu valori pre - tratament ale ALT sau AST > 3x LSVN.
Liver function tests should be performed prior to the initiation of treatment with Jalra in order to know the patient’ s baseline value.
Testele funcţiei hepatice trebuie efectuate înainte de iniţierea tratamentului cu Jalra pentru a cunoaşte valorile iniţiale ale pacienţilor.
Cardiac failure Experience with vildagliptin therapy in patients with congestive heart failure of New York Heart Association (NYHA) functional class I-II is limited and therefore vildagliptin should be used
Insuficienţă cardiacă Experienţa privind tratamentul cu vildagliptin la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, clasa funcţională New York Heart Association (NYHA) I- II, este limitată şi, prin urmare, vildagliptin
3 cautiously in these patients.
3 trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi.
Jalra should not be used during lactation.
Jalra nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Of these patients, 2,264 patients received vildagliptin as monotherapy and
4 Datele privind siguranţa au fost obţinute de la un total de 3784 pacienţi expuşi la vildagliptin în doză zilnică de 50 mg (o dată pe zi) sau de 100 mg (50 mg de două ori pe zi sau 100 mg o dată pe zi), în studii controlate cu o durată de minim 12 săptămâni.
4 1,520 patients received vildagliptin in combination with another medicinal product.
Din aceşti pacienţi, la 2264 pacienţi s- a administrat vildagliptin ca monoterapie şi la 1520 pacienţi s- a administrat vildagliptin în asociere cu un alt medicament.
In data from controlled monotherapy and add-on therapy trials of up to 24 weeks in duration, the incidence of ALT or AST elevations  3x ULN (classified as present on at least 2 consecutive measurements or at the final on-treatment visit) was 0.2%, 0.3% and 0.2% for vildagliptin 50 mg once daily, vildagliptin 50 mg twice daily and all comparators, respectively.
În datele din studiile de monoterapie controlată şi terapie adăugată cu durata de până la 24 săptămâni, incidenţa creşterii valorii ALT sau AST  3x LSVN (clasificată ca prezentă la cel puţin 2 măsurători succesive sau la vizita finală din timpul tratamentului) a fost 0, 2%, 0, 3% şi 0, 2% pentru vidagliptin 50 mg o dată pe zi, vildagliptin 50 mg de două ori pe zi, respectiv toţi comparatorii.
Adverse reactions reported in patients who received Jalra in double-blind studies as monotherapy and add-on therapies are listed below for each indication by system organ class and absolute frequency.
Reacţiile adverse raportate la pacienţi cărora li s- a administrat Jalra în cadrul studiilor dublu- orb în monoterapie şi tratament adjuvant sunt enumerate mai jos, pentru fiecare indicaţie, pe clase de aparate, sisteme şi organe şi după frecvenţa absolută.
Adverse reactions reported in patients who received Jalra 100 mg daily in combination with metformin in double-blind studies (N=208)
Reacţii adverse raportate la pacienţi cărora li s- a administrat Jalra 100 mg zilnic în asociere cu metformină în cadrul studiilor dublu- orb (N=208)
Metabolism and nutrition disorders
Tulburări metabolice şi de nutriţie 5
5 In controlled clinical trials with the combination of vildagliptin 50 mg + a sulphonylurea, the overall incidence of withdrawals due to adverse reactions was 0.6% in the vildagliptin 50 mg + sulphonylurea vs 0% in the placebo + sulphonylurea treatment group.
Asocierea cu o sulfoniluree În studiile clinice controlate cu asocierea vildagliptin 50 mg + o sulfoniluree, incidenţa totală a ieşirilor din studii datorate reacţiilor adverse a fost 0, 6% în grupul de tratament cu vildagliptin 50 mg + sulfoniluree, comparativ cu 0% în grupul de tratament cu placebo + sulfoniluree.
Adverse reactions reported in patients who received Jalra 50 mg in combination with a sulphonylurea in double-blind studies (N=170)
Reacţii adverse raportate la pacienţi cărora li s- a administrat Jalra 50 mg în asociere cu o sulfoniluree în cadrul studiilor dublu- orb (N=170)
In the pioglitazone add-on study, the absolute weight increases with placebo, Jalra 100 mg daily were 1.4 and 2.7 kg, respectively.
În studiul adjuvant cu pioglitazonă, creşterile absolute ale greutăţii pentru placebo şi Jalra 100 mg zilnic au fost de 1, 4, respectiv de 2, 7 kg.
Adverse reactions reported in patients who received Jalra 100 mg daily in combination with a thiazolidinedione in double-blind studies (N=158)
Reacţii adverse raportate la pacienţi cărora li s- a administrat Jalra 100 mg zilnic în asociere cu o tiazolidindionă în cadrul studiilor dublu- orb (N=158)
6 In addition, in controlled monotherapy trials with vildagliptin the overall incidence of withdrawals due to adverse reactions was no greater for patients treated with vildagliptin at doses of 100 mg daily (0.3%) than for placebo (0.6%) or comparators (0.5%).
Suplimentar, în studiile controlate cu monoterapie cu vildagliptin incidenţa totală a ieşirilor datorită reacţiilor adverse nu a fost mai mare la pacienţii trataţi cu vildagliptin în doze de 100 mg zilnic (0, 3%), comparativ cu cei cărora li s- a administrat placebo (0, 6%) sau comparatori (0, 5%).
Adverse reactions reported in patients who received Jalra 100 mg daily as monotherapy in double-blind studies (N=1,855)
Reacţii adverse raportate la pacienţi cărora li s- a administrat Jalra 100 mg zilnic în monoterapie în cadrul studiilor dublu- orb (N=1855)
Information on the likely symptoms of overdose was taken from a rising dose tolerability study in healthy subjects given Jalra for 10 days.
Informaţiile privind simptomele probabile ale supradozajului au fost preluate dintr- un studiu de tolerabilitate la doze crescute realizat la subiecţi sănătoşi cărora li s- a administrat Jalra timp de 10 zile.
At 600 mg, one subject experienced oedema of the feet and hands, and increases in creatine phosphokinase (CPK), aspartate aminotransferase (AST), C-reactive protein (CRP) and myoglobin levels.
La doze de 600 mg, un subiect a prezentat edem la picioare şi mâini şi creşteri ale valorilor creatin- fosfokinazei (CPK), aspartat - aminotransferazei (AST), proteinei C- reactive (PCR) şi ale valorilor mioglobinei.
Management In the event of an overdose, supportive management is recommended.
Tratament În cazul unui supradozaj se recomandă tratament de susţinere.
Vildagliptin, a member of the islet enhancer class, is a potent and selective DPP-4 inhibitor.
7 Vildagliptin, membru al clasei de potenţatori ai celulelor insulare, este un inhibitor puternic şi selectiv al DPP- 4.
7 The administration of vildagliptin results in a rapid and complete inhibition of DPP-4 activity, resulting in increased fasting and postprandial endogenous levels of the incretin hormones GLP-1 (glucagon-like peptide 1) and GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide).
Administrarea de vildagliptin conduce la o inhibare rapidă şi completă a activităţii DPP- 4, determinând valori endogene crescute à jeun şi postprandiale ale hormonilor de tip incretin GLP- 1 („ glucagon- like peptide 1 ”, peptidă de tipul glucagonului 1) şi GIP („ glucose- dependent insulinotropic polypeptide ”, polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză).
Treatment with vildagliptin 50-100 mg daily in patients with type 2 diabetes significantly improved markers of beta cell function including HOMA- (Homeostasis Model Assessment–), proinsulin to insulin ratio and measures of beta cell responsiveness from the frequently-sampled meal tolerance test.
Tratamentul cu vildagliptin 50- 100 mg zilnic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 a îmbunătăţit semnificativ marker- ii funcţiei celulelor beta, incluzând HOMA-  („ Homeostasis Model Assessment -  ”, Modelul  de evaluare a homeostaziei), raportul dintre proinsulină şi insulină şi determinările responsivităţii celulelor beta în urma efectuării testului de toleranţă orală cu determinări frecvente.
Overall, vildagliptin improved glycaemic control when given as monotherapy or when used in combination with metformin, a sulphonylurea, and a thiazolidinedione, as measured by clinically relevant reductions in HbA 1c from baseline at study endpoint (see Table 5).
În general, vildagliptin a ameliorat controlul glicemic când a fost administrat ca monoterapie sau când a fost utilizat în asociere cu metformină, o sulfoniluree şi o tiazolidindionă, fapt demonstrat de reducerile relevante din punct de vedere clinic ale HbA 1c la sfârşitul studiului faţă de valoarea iniţială (vezi tabelul 5).
In clinical trials, the magnitude of HbA 1c reductions with vildagliptin was greater in patients with higher baseline HbA 1c.
În studiile clinice, gradul de reducere al HbA 1c datorat vildagliptinului a fost mai mare la pacienţii cu valoarea iniţială a HbA 1c mai mare.
In a 52-week double-blind controlled trial, vildagliptin (50 mg twice daily) reduced baseline HbA 1c by -1% compared to -1.6% for metformin (titrated to 2 g/ day) statistical non-inferiority was not achieved.
Într- un studiu controlat dublu- orb cu durata de 52 săptămâni, vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) a redus valoarea iniţială a HbA 1c cu - 1% faţă de - 1, 6% în cazul metforminei (stabilită treptat la 2 g pe zi) neobţinându- se non- inferioritatea statistică.
Patients treated with vildagliptin reported significantly lower incidences of gastrointestinal adverse reactions versus those treated with metformin.
Pacienţii trataţi cu vildagliptin au raportat incidenţe semnificativ mai mici ale reacţiilor adverse gastro- intestinale, comparativ cu cei trataţi cu metformină.
Mean reductions were -1.20% with vildagliptin and -1.48% with rosiglitazone in patients with mean baseline HbA 1c of 8.7%.
Reducerile medii au fost de - 1, 20% pentru vildagliptin şi de - 1, 48% pentru rosiglitazonă la pacienţii cu o valoarea medie iniţială a HbA 1c de 8, 7%.
Patients receiving rosiglitazone experienced a mean increase in weight (+1.6 kg) while those receiving vildagliptin experienced no weight gain (-0.3 kg).
Incidenţa edemului
4.1% respectively).
8 periferic a fost mai mică în grupul tratat cu vildagliptin, comparativ cu grupul tratat cu rosiglitazonă (2, 1% comparativ cu, respectiv 4, 1%).
8 Table 5
Tabelul 5
Monotherapy placebo
Modificare medie faţă Modificare medie,
Mean change
Studii cu monoterapie,
Placebo-
Valoarea
controlled studies
de valoarea iniţială a
baseline
corectată în funcţie de
from baseline in
placebo controlate
corrected mean
iniţială medie
1c (%)
a HbA 1c (%)
HbA 1c (%) at week 24
HbA 1c (%) în săptămâna 24
change in HbA 1c (%) at week 24 (95%CI)
placebo a HbA 1c (%) în săptămâna 24 (IÎ 95%)
Administration of vildagliptin with food resulted in a decreased C max (19%).
Administrarea vildagliptin împreună cu alimente a condus la o scădere a C max (19%).
The mean volume of distribution of vildagliptin at steady-state after intravenous administration (V ss) is 71 litres, suggesting extravascular distribution.
În urma administrării intravenoase, la starea de echilibru, volumul mediu de distribuţie al vildagliptin (V ss) este de 71 litri, ceea ce sugerează o distribuţie extravasculară.
Accordingly, the metabolic clearance of vildagliptin is not anticipated to be affected by co-medications that are CYP 450 inhibitors and/ or inducers.
În consecinţă, clearance- ul metabolic al vildagliptin nu se anticipează a fi afectat de medicamente administrate concomitent care sunt inhibitori şi/ sau inductori ai CYP 450.
Elimination Following oral administration of [14C] vildagliptin, approximately 85% of the dose was excreted into the urine and 15% of the dose is recovered in the faeces.
Prin urmare, este puţin probabil ca vildagliptin să afecteze clearance- ul metabolic al medicamentelor administrate 9 Eliminare În urma administrării orale de [14C] vildagliptin, aproximativ 85% din doză s- a excretat în urină şi 15% din doză s- a regăsit în fecale.
The mean 9 elimination half-life after intravenous administration is approximately 2 hours.
Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare în urma administrării intravenoase este de aproximativ 2 ore.
Linearity / non-linearity The C max for vildagliptin and the area under the plasma concentrations versus time curves (AUC) increased in an approximately dose proportional manner over the therapeutic dose range.
Liniaritate/ nonliniaritate C max a vildagliptin şi aria de sub curba concentraţiilor plasmatice în funcţie de timp (ASC) au crescut într- un mod aproximativ proporţional cu doza în intervalul de doze terapeutice.
Renal impairment In subjects with mild, moderate, or severe renal impairment, systemic exposure to vildagliptin was increased (C max 8-66%; AUC 32-134%) and total body clearance was reduced compared to subjects with normal renal function.
Insuficienţă renală La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, expunerea sistemică la vildagliptin a fost crescută (C max 8- 66%; ASC 32- 134%) şi clearance- ul corporal total a fost redus, în comparaţie cu subiecţii cu funcţie renală normală.
Intra-cardiac impulse conduction delays were observed in dogs with a no-effect dose of 15 mg/ kg (7- fold human exposure based on C max).
La câini, au fost observate întârzieri în conducerea impulsurilor intra- cardiace, cu o doză „ fără efect toxic ” de 15 mg/ kg (de 7 ori expunerea la om pe baza C max).