natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Other interaction studies in postmenopausal women have demonstrated the absence of any interaction potential with tamoxifen or hormone replacement therapy (oestrogen).
4 Alte studii de interacţiune la femeile în perioada post- menopauză au demonstrat absenţa oricărui potenţial de interacţiune cu tamoxifen sau cu tratamentul hormonal de substituţie (estrogeni).
4 In relation to disposition, no drug interactions of clinical significance are likely.
În funcţie de distribuţie, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase cu semnificaţie clinică.
Ibandronic acid is eliminated by renal secretion only and does not undergo any biotransformation.
Acidul ibandronic este eliminat numai prin secreţie renală şi nu suferă nici o metabolizare.
The secretory pathway does not appear to include known acidic or basic transport systems involved in the excretion of otheractive substances.
Calea secretorie nu pare să includă sisteme de transport acide sau bazice cunoscute, implicate în excreţia altor substanţe active.
In addition, ibandronic acid does not inhibit the major human hepatic P450 isoenzymes and does not induce the hepatic cytochrome P450 system in rats.
În plus, acidul ibandronic nu inhibă sistemul enzimatic hepatic uman major al citocromului P450 şi nu induce enzimele sistemului hepatic al citocromului P450 la şobolani.
Plasma protein binding is low at therapeutic concentrations and ibandronic acid is therefore unlikely to displace other active substances.
Legarea de proteinele plasmatice este mică la concentraţiile terapeutice şi, de aceea, nu este de aşteptat ca acidul ibandronic să înlăture de pe situsurile de legare alte substanţe active.
Caution is advised when bisphosphonates are administered with aminoglycosides, since both agents can lower serum calcium levels for prolonged periods.
În cazul administrării concomitente a bifosfonaţilor cu aminoglicozide, se recomandă prudenţă, deoarece ambele medicamente pot să scadă concentraţia plasmatică a calciului pentru perioade prelungite.
In clinical studies, Bondronat has been administered concomitantly with commonly used anticancer agents, diuretics, antibiotics and analgesics without clinically apparent interactions occurring.
În studiile clinice, Bondronat a fost administrat concomitent cu antineoplazice uzuale, diuretice, antibiotice şi analgezice, fără apariţia de interacţiuni manifeste clinic.
Studies in rats have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
5. 3).
Adverse reactions are ranked under heading of frequency, the most frequent first, using the following convention: very common (≥ 10%), common (≥ 1% and < 10%), uncommon (≥ 0.1% and < 1%), rare (≥ 0.01% and < 0.1%), and very rare (≤ 0.01%).
Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, începând cu cele mai frecvente, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 10%), frecvente (≥ 1% şi < 10%), mai puţin frecvente (≥ 0, 1% şi < 1%), rare (≥ 0, 01% şi < 0, 1%) şi foarte rare (≤ 0, 01%).
Treatment of Tumour Induced Hypercalcaemia The safety profile for Bondronat in tumour-induced hypercalcaemia is derived from controlled clinical trials in this indication and after the intravenous administration of Bondronat at the recommended doses.
Tratamentul hipercalcemiei induse de tumori Profilul de siguranţă al Bondronat în hipercalcemia indusă de tumori derivă din studiile clinice controlate pentru această indicaţie şi după administrarea intravenoasă a Bondronat la dozele recomandate.
Treatment was most commonly associated with a rise in body temperature.
Tratamentul a fost cel mai frecvent asociat cu creşterea temperaturii corporale.
Occasionally, a flu- like syndrome consisting of fever, chills, bone and/ or muscle ache-like pain was reported.
Ocazional, s- a raportat sindromul pseudo- gripal manifestat prin febră, frisoane, dureri osoase şi/ sau musculare.
In most cases no specific treatment was required and the symptoms subsided after a couple of hours/ days.
În majoritatea cazurilor, nu a fost necesar tratament specific, iar simptomele au dispărut după câteva ore sau zile.
Number (percentage) of Patients Reporting Adverse Reactions in Controlled Clinical Trials in Tumour-Induced Hypercalcaemia after Treatment with Bondronat
Numărul (procentul) de pacienţi la care s- au raportat evenimente adverse după tratamentul cu Bondronat pentru hipercalcemia indusă de tumori în studiile clinice controlate
Class / Adverse reaction Frequency Number (%) (n=352)
Aparate, sisteme şi organe / Reacţii adverse Tulburări metabolice şi de nutriţie
Metabolism and nutrition disorders Common:
Frecvenţă Număr (%) (n=352)
5 System Organ Class / Adverse reaction Musculoskeletal and connective tissue disorders:
5
Frequency Number (%) (n=352)
Frecvenţă Număr (%) (n=352)
Bone Pain Uncommon:
Dureri osoase Mai puţin frecvente:
Myalgia
Mialgii Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Pyrexia Uncommon:
Febră Mai puţin frecvente:
Influenza-like illness Rigors
Sindrom pseudo- gripal Frisoane
Data for both the 2 mg and 4 mg doses of ibandronic acid are pooled.
Au fost analizate datele atât pentru doza de 2 mg, cât şi pentru doza de 4 mg acid ibandronic.
Events were recorded irrespective of a determination of causality.
Evenimentele au fost înregistrate indiferent dacă s- a determinat sau nu cauzalitatea.
Frequently, decreased renal calcium excretion is accompanied by a fall in serum phosphate levels not requiring therapeutic measures.
Frecvent, excreţia renală de calciu scazută este însoţită de scăderea fosfatemiei, care nu necesită măsuri terapeutice.
The serum calcium level may fall to hypocalcaemic values.
Calcemia poate să scadă până la valorile din hipocalcemie.
Other reactions reported at lower frequency are as follows:
Alte reacţii adverse raportate cu o frecvenţă mai mică sunt, după cum urmează:
Angioneurotic oedema
Edem angioneurotic.
of other bisphosphonates has been associated with broncho-constriction in
La pacienţii cu astm bronşic la acid acetilsalicilic, administrarea altor bifosfonaţi a fost asociată cu bronhoconstricţie.
Prevention of Skeletal Events in Patients with Breast Cancer and Bone Metastases The safety profile of intravenous Bondronat in patients with breast cancer and bone metastases is derived from a controlled clinical trial in this indication and after the intravenous administration of Bondronat at the recommended dose.
Prevenţia evenimentelor osoase la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase, profilul de siguranţă al Bondronat intravenos derivă din studiile clinice controlate pentru această indicaţie şi în condiţiile administrării intravenoase de Bondronat în dozele recomandate.
Table 2 lists adverse reactions from the pivotal phase III study (152 patients treated with Bondronat 6 mg), i. e. adverse events with a remote, possible, or probable relationship to study medication, occurring commonly and more frequently in the active treatment group than in placebo.
Tabelul 2 prezintă reacţiile adverse dintr- un studiu pivot de fază III (152 pacienţi trataţi cu Bondronat 6 mg), adică evenimentele adverse raportate ca fiind foarte puţin, posibil sau probabil legate de medicaţia din studiu şi care apar frecvent şi mai frecvent la grupul cu tratament cu substanţa activă faţă de grupul cu placebo.
Adverse Reactions Occurring Commonly and Greater than Placebo in Patients with Metastatic Bone Disease due to Breast Cancer Treated with Bondronat 6 mg administered intravenously
Reacţii adverse care apar frecvent şi mai frecvent decât la grupul placebo la pacienţii cu metastaze osoase datorate cancerului de sân, trataţi cu Bondronat 6 mg administrat intravenos
Adverse Reaction
Reacţii adverse Infecţii şi infestări:
Placebo (n = 157) No.
Placebo (n=157) Nr.
Bondronat 6mg (n = 152) No.
Bondronat 6 mg (n = 152) Nr.
Infections and Infestations:
Tuburări endocrine:
Endocrine disorders:
Tulburări paratiroidiene Tulburări ale sistemului nervos:
Nervous
Cefalee
Headache Dizziness Dysgeusia (taste perversion)
Ameţeli
4 (2.5) 2 (1.3) 0 (0.0)
4 (2, 5)
6 Adverse Reaction
6
Eye disorders:
Reacţii adverse
(n = 157) No.
Placebo (n=157) Nr.
(n = 152) No.
Bondronat 6 mg (n = 152) Nr.
Cataract Cardiac disorders:
Cataractă Tulburări cardiace:
Bundle branch block Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:
Bloc de ramură Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:
Pharyngitis Gastrointestinal disorders:
Diaree
Diarrhoea Dyspepsia Vomiting Gastrointestinal pain Tooth disorder Skin and subcutaneous tissue disorders:
Afecţiuni cutanate
Skin disorder Ecchymosis Musculoskeletal and connective tissue disorders:
Mialgii Artralgii
Myalgia Arthralgia Joint disorder Osteoarthritis General disorders:
Tulburări articulare Osteoartrită Tulburări generale:
Asthenia Influenza-like illness Oedema peripheral Thirst Investigations:
Astenie Sindrom pseudo- gripal Edeme periferice Sete Investigaţii diagnostice:
Gamma-GT increased Creatinine increased
Valori crescute ale gama- GT Valori crescute ale creatininei
1 (0.6) 1 (0.6)
1 (0, 6)
4 (2.6) 3 (2.0)
3 (2, 0)
Other adverse reactions reported at a lower frequency are as follows:
Alte reacţii adverse raportate cu o frecvenţă mai mică, sunt următoarele:
Infection and infestation: cystitis, vaginitis, oral candidiasis Neoplasms benign and malignant (including cysts and polyps): benign skin neoplasm Blood and lymphatic system: anaemia, blood dyscrasia Metabolism and nutrition disorders: hypophosphataemia Psychiatric disorders: sleep disorder, anxiety, affection lability Nervous system disorders: cerbrovascular disorder, nerve root lesion, amnesia, migraine, neuralgia, hypertonia, hyperaestesia, paraesthesia circumoral, parosmia.
Infecţii şi infestări: cistită, vaginită, candidoză orală Tumori benigne şi maligne (incluzând chisturi şi polipi): neoplasm cutanat benign Tulburări hematologice şi limfatice: anemie, discrazii sanguine Tulburări metabolice şi de nutriţie: hipofosfatemie Tulburări psihice: tulburări de somn, anxietate, labilitate emoţională Tulburări ale sistemului nervos: tulburări cerebrovasculare, leziuni ale rădăcinilor nervoase, amnezie, migrenă, nevralgie, hipertonie, hiperestezie, parestezii circumorale, parosmie.
Ear and labyrinth disorders: deafness Cardiac disorders: myocardial ischaemia, cardiovascular disorder, palpitations Vascular disorders: hypertension, lymphoedema, varicose veins Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: lung oedema, stridor Gastrointestinal disorders: gastroenteritis, dysphagia, gastritis, mouth ulceration, cheilitis Hepato-biliary disorders: cholelithiasis Skin and subcutaneous tissue disorders: rash, alopecia Renal and urinary disorders: urinary retention, renal cyst Reproductive system and breast disorders: pelvic pain General disorders and administration site conditions: hypothermia Investigations: blood alkaline phosphatase increase, weight decrease Injury, poisoning and procedural complications: injury, injection site pain
Tulburări acustice şi vestibulare: surditate Tulburări cardiace: ischemie miocardică, tulburări cardiovasculare, palpitaţii Tulburări vasculare: hipertensiune arterială, limfedem, varice Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: edem pulmonar, stridor
7 Osteonecrosis of the jaw has been reported in patients treated by bisphosphonates.
7 Tulburări gastro- intestinale: gastroenterită, disfagie, gastrită, ulceraţii la nivelul cavităţii bucale, cheilită Tulburări hepatobiliare: colelitiază Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: erupţii cutanate tranzitorii, alopecie Tulburări renale şi ale căilor urinare: retenţie urinară, chist renal Tulburări ale aparatului genital şi sânului: durere pelvină Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: hipotermie Investigaţii diagnostice: creşterea fosfatazei serice alcaline, scădere ponderală Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate: leziune, durere la nivelul locului de injectare
Since both the kidney and the liver were found to be target organs for toxicity in preclinical studies with high doses, kidney and liver function should be monitored.
Funcţia renală şi hepatică trebuie monitorizate, deoarece atât rinichii cât şi ficatul au fost evidenţiate ca organe ţintă pentru toxicitate în studiile preclinice cu doze mari.
Clinically relevant hypocalcaemia should be corrected by intravenous administration of calcium gluconate.
Hipocalcemia relevantă clinic trebuie corectată prin adminstrarea intravenoasă a gluconatului de calciu.
Bisphosphonate, ATC Code:
Grupa farmacoterapeutică: bifosfonaţi, codul ATC:
Clinical Studies in the Treatment of Tumour-Induced Hypercalcemia Clinical studies in hypercalcaemia of malignancy demonstrated that the inhibitory effect of ibandronic acid on tumour-induced osteolysis, and specifically on tumour-induced hypercalcaemia, is characterised by a decrease in serum calcium and urinary calcium excretion.
Studii clinice în tratamentul hipercalcemiei induse de tumori Studiile clinice asupra hipercalcemiei de cauză malignă au demonstrat că efectul inhibitor al acidului ibandronic asupra osteolizei indusă tumoral şi specific asupra hipercalcemiei indusă de tumori se caracterizează prin scăderea calcemiei şi excreţie urinară de calciu.
In the dose range recommended for treatment, the following response rates with the respective confidence intervals have been shown in clinical trials for patients with baseline albumin-corrected serum calcium ≥ 3.0 mmol/ l after adequate rehydration.
La dozele recomandate pentru tratament, în studiile clinice pentru pacienţii cu valoarea iniţială a calcemiei corectate cu albumină ≥ 3, 0 mmol/ l după rehidratare adecvată, au fost obţinute următoarele rate de raspuns cu intervalele de încredere corespunzătoare.
78 86 100%
100
76
86
64
% pacienti cu raspuns
60
64
54
63 60 54
ibandronic ac id dos e
doza de acid ibandronic
low 90% c onf idenc e int erv al
interval de rata de confidenta interval de raspuns peste 90% confidenta sub 90%
The median time to relapse (return of albumin-corrected serum calcium above 3.0 mmol/ l) was 18 to 26 days.
Timpul mediu până la recădere (revenirea la calcemia corectată cu albumină de peste 3, 0 mmol/ l) a fost de 18 până la 26 zile.
Clinical Studies in the Prevention of Skeletal Events in Patients with Breast Cancer and Bone Metastases Clinical studies in patients with breast cancer and bone metastases have shown that there is a dose dependent inhibitory effect on bone osteolysis, expressed by markers of bone resorption, and a dose dependent effect on skeletal events.
Studii clinice în prevenţia evenimentelor osoase la pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase La pacienţii cu cancer de sân şi metastaze osoase, studiile clinice au arătat că există un efect inhibitor dependent de doză asupra osteolizei osoase, exprimată prin markeri ai resorbţiei osoase, şi un efect dependent de doză asupra evenimentelor osoase.
Prevention of skeletal events in patients with breast cancer and bone metastases with Bondronat 6 mg administered intravenously was assessed in one randomized placebo controlled phase III trial with duration of 96 weeks.
La pacientele cu cancer de sân şi metastaze osoase, prevenţia evenimentelor osoase cu Bondronat 6 mg administrat intravenos a fost evaluată într- un studiu randomizat placebo- controlat de fază III cu durata de 96 săptămâni.
Primary Efficacy Endpoints The primary endpoint of the trial was the skeletal morbidity period rate (SMPR).
Obiectivele principale de eficacitate Obiectivul principal al studiului a fost rata perioadei de morbiditate osoasă (RPMO).
- radiotherapy to bone for treatment of fractures/ impending fractures
- radioterapie osoasă pentru tratamentul fracturilor/ fracturilor iminente
- surgery to bone for treatment of fractures
- intervenţie chirurgicală osoasă pentru tratamentul fracturilor
- vertebral fractures
- fracturi vertebrale
- non-vertebral fractures.
- fracturi non- vertebrale.
The analysis of the SMPR was time-adjusted and considered that one or more events occurring in a single 12 week period could be potentially related.
Analiza RPMO a fost ajustată în funcţie de timp şi s- a considerat că unul sau mai multe evenimente apărute într- o perioadă unică de 12 săptămâni pot fi potenţial legate.
Data from this study demonstrated a significant advantage for intravenous Bondronat 6 mg over placebo in the reduction in SREs measured by the time-adjusted SMPR (p=0.004).
Datele din acest studiu demonstrează un avantaj semnificativ pentru Bondronat 6 mg intravenos faţă de placebo în reducerea EOA măsurate de RPMO ajustată în funcţie de timp (p=0, 004).
The number of SREs was also significantly reduced with Bondronat 6 mg and there was a 40% reduction in the risk of a SRE over placebo (relative risk 0.6, p = 0.003).
De asemenea, numărul EOA a fost semnificativ redus cu Bondronat 6 mg şi a existat o reducere cu 40% a riscului EOA faţă de placebo (risc relativ 0, 6, p=0, 003).
Efficacy results are summarised in Table 3.
Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate pe scurt în Tabelul 3.
9 Table 3
9 Tabelul 3
Efficacy Results (Breast Cancer Patients with Metastatic Bone Disease)
Rezultate cu privire la eficacitate (Paciente cu cancer de sân cu metastaze osoase)
All Skeletal Related Events (SREs) Placebo Bondronat 6 mg p-value n=158 n=154
Toate evenimentele osoase asociate (EOA) Placebo Bondronat 6 mg valoarea p n=158 n=154
Secondary Efficacy Endpoints A statistically significant improvement in bone pain score was shown for intravenous Bondronat 6 mg compared to placebo.
Obiective secundare de eficacitate S- a demonstrat o creştere semnificativă statistic a scorului durerii osoase pentru Bondronat 6 mg intravenos comparativ cu placebo.
A tabular summary of these secondary efficacy results is presented in Table 4.
O prezentare sub formă de tabel a acestor rezultate de eficacitate secundare este realizată în Tabelul 4.
cancer Patients with Metastatic Bone Disease)
Rezultate de eficacitate secundare (Paciente cu cancer de sân cu metastaze osoase)
Bondronat 6 mg p-value n=154
Placebo Bondronat 6 mg valoarea p n=158 n=154
Bone pain *
Dureri osoase *
Analgesic use *
Utilizare de analgezice *
Quality of Life *
Calitatea vieţii *
* Mean change from baseline to last assessment.
* Modificarea medie de la valoarea iniţială până la ultima evaluare.
There was a marked depression of urinary markers of bone resorption (pyridinoline and deoxypyridinoline) in patients treated with Bondronat that was statistically significant compared to placebo.
La pacienţii trataţi cu Bondronat, s- a înregistrat o scădere marcată a markerilor urinari ai resorbţiei osoase (piridinolina şi deoxipiridinolina), care a fost semnificativă statistic comparativ cu placebo.
In a study in 130 patients with metastatic breast cancer the safety of Bondronat infused over 1 hour or 15 minutes was compared.
Siguranţa administrării Bondronat sub formă de perfuzie cu durata de 1 oră sau cu durata de 15 minute a fost comparată într- un studiu efectuat la 130 pacienţi cu cancer de sân metastazat.
A 15 minute infusion time has not been studied in cancer patients with a creatinine clearance of < 50ml/ min.
O durată de administrare a perfuziei de 15 minute nu a fost studiată la pacienţii cu cancer cu ClCr < 50 ml/ min
Distribution After initial systemic exposure, ibandronic acid rapidly binds to bone or is excreted into urine.
Distribuţie După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid de os sau este excretat în urină.
In humans, the apparent terminal volume of distribution is at least 90 l and the amount of dose reaching the bone is estimated to be 40-50% of the circulating dose.
La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doza care ajunge la os este estimată a fi 40- 50% din doza circulantă.
Protein binding in human plasma is
La concentraţiile terapeutice, legarea de proteinele
10 approximately 87% at therapeutic concentrations, and thus drug-drug interaction due to displacement is unlikely.
10 plasmatice umane este de aproximativ 87% şi, astfel, interacţiunile medicamentoase datorate îndepărtării de pe situsurile de legare sunt puţin probabile.
Metabolism There is no evidence that ibandronic acid is metabolized in animals or humans.
Metabolism Nu există dovezi cu privire la metabolizarea acidului ibandronic la animale sau om.
Elimination The range of observed apparent half-lives is broad and dependent on dose and assay sensitivity, but the apparent terminal half-life is generally in the range of 10-60 hours.
Eliminare Intervalul timpilor de înjumătăţire aparenţi determinaţi este larg şi dependent de doză şi de sensibilitatea analizei, dar timpul de înjumătăţire aparent terminal este, în general, cuprins în intervalul 10 – 60 ore.
No systemic accumulation was observed when ibandronic acid was administered intravenously once every 4 weeks for 48 weeks to patients with metastatic bone disease.
La pacienţii cu metastaze osoase, în cazul în care acidul ibandronic a fost administrat intravenos o dată la 4 săptămâni timp de 48 săptămâni, nu s- a observat acumulare sistemică.
Total clearance of ibandronic acid is low with average values in the range 84-160 ml/ min.
Clearance- ul total al acidului ibandronic este mic, cu valorile medii în intervalul 84- 160 ml/ minut.
Renal clearance (about 60 ml/ min in healthy postmenopausal females) accounts for 50-60% of total clearance and is related to creatinine clearance.
Clearance- ul renal (aproximativ 60 ml/ min la femeile sănătoase în perioada post- menopauză) reprezintă 50- 60% din clearance- ul total şi este în legătură cu clearance- ul creatininei.
The difference between the apparent total and renal clearances is considered to reflect the uptake by bone.
Diferenţa dintre clearance- ul aparent total şi cel renal se consideră a reflecta preluarea de către os.
Pharmacokinetics in Special Populations
Farmacocinetica la grupuri speciale de populaţie
Gender Bioavailability and pharmacokinetics of ibandronic acid are similar in both men and women.
Sexul La femei şi bărbaţi, biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare.
Race There is no evidence for clinically relevant interethnic differences between Asians and Caucasians in ibandronic acid disposition.
Rasa Nu există dovezi de diferenţe interetnice semnificative clinic între asiatici şi caucazieni în ceea ce priveşte distribuţia acidului ibandronic.
Patients with renal impairment Exposure to ibandronic acid in patients with various degrees of renal impairment is related to creatinine clearance (CLcr).
Pacienţii cu insuficienţă renală La pacienţii cu diferite grade de insuficienţă renală, expunerea pacienţilor la acid ibandronic este corelată cu clearance- ul creatininei (Clcr).
In clinical pharmacology trial WP18551, after a single dose intravenous administration of 6 mg (15 minutes infusion), mean AUC0-24 increased by 14% and 86%, respectively, in subjects with mild (mean estimated CLcr=68.1 mL/ min) and moderate (mean estimated CLcr=41.2 mL/ min) renal impairment compared to healthy volunteers (mean estimated CLcr=120 mL/ min).
În studiul clinic farmacologic WP18551, după o singură doză de 6 mg administrată intravenos (perfuzie cu durata de 15 minute), ASC0- 24 medie a crescut cu 14%, respectiv cu 86%, la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (valoarea medie estimată Clcr=68, 1 ml/ min) şi moderată (valoarea medie estimată Clcr=41, 2 mL/ min), comparativ cu voluntarii sănătoşi (valoarea medie estimată Clcr=120 mL/ min).
There is no evidence of a reduction in tolerability associated with an increase in exposure.
Nu există dovezi privind reducerea tolerabilităţii la creşterea expunerii.
However, an adjustment in the dose or infusion time is recommended in patients being treated for the prevention of skeletal events in patients with breast cancer and bone metastases (see section 4.2).
4. 2).
Patients with hepatic impairment There are no pharmacokinetic data for ibandronic acid in patients who have hepatic impairment.
Pacienţii cu insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu există date farmacocinetice cu privire la acidul ibandronic.