natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Agranulocytosis (uncommon) and neutropenia have been reported; therefore regular monitoring of patients taking Mycophenolate mofetil Teva is advised (see section 4.4). There have been reports of aplastic anaemia and bone marrow depression in patients treated with mycophenolate, some of which have been fatal.
4. 4). S- au raportat cazuri de anemie aplastică şi deprimare a măduvei hematogene la pacienţii cărora li s- a administrat micofenolat, unele dintre acestea evoluând cu deces.
9 Hypersensitivity: hypersensitivity reactions, including angioneurotic oedema and anaphylactic reaction have been reported.
4. 9 Supradozaj
It is expected that an overdose of mycophenolate mofetil could possibly result in oversuppression of the immune system and increase susceptibility to infections and bone marrow suppression (see section 4.4). If neutropenia develops, dosing with Mycophenolate mofetil Teva should be interrupted or the dose reduced (see section 4.4).
În caz de apariţie a neutropeniei, doza de Micofenolat mofetil TEVA trebuie întreruptă sau redusă (vezi pct. 4. 4).
Bile acid sequestrants, such as cholestyramine, can remove MPA by decreasing the enterohepatic re- circulation of the drug (see section 5.2).
Chelatorii acizilor biliari, cum ar fi colestiramina, pot elimina AMF prin reducerea recirculării enterohepatice a medicamentului (vezi pct. 5. 2).
Pharmacotherapeutic group: immunosuppressive agents ATC code:
Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare selective, cod ATC:
Mycophenolate mofetil is the 2-morpholinoethyl ester of mycophenolic acid (MPA). MPA is a potent, selective, uncompetitive and reversible inhibitor of inosine monophosphate dehydrogenase, and therefore inhibits the de novo pathway of guanosine nucleotide synthesis without incorporation into DNA.
AMF este un inhibitor potent, selectiv, necompetitiv şi reversibil al inozin monofosfat dehidrogenazei şi, de aceea, inhibă calea de sinteză de novo a nucleotidului guanozină, fără încorporare în ADN.
As evidenced by suppression of acute rejection following renal transplantation, the immunosuppressant activity of mycophenolate is correlated with MPA concentration.
Aşa cum o demostrează supresia rejetului acut de grefă după efectuarea unui transplant renal, activitatea imunosupresivă a micofenolatului este corelată cu concentraţia plasmatică a AMF.
Food had no effect on the extent of absorption (MPA AUC) of mycophenolate mofetil when administered at doses of 1.5 g BID to renal transplant patients.
Alimentele nu au avut nici un efect asupra gradului de absorbţie (ASC a AMF) a micofenolatului de mofetil când acesta a fost administrat în doză de 1, 5g de două ori pe zi la pacienţii cu transplant renal.
However, MPA C max was decreased by 40% in the presence of food.
Cu toate acestea, Cmax a AMF a scăzut cu 40% în prezenţa alimentelor.
As a result of enterohepatic recirculation, secondary increases in plasma MPA concentration are usually observed at approximately 6 – 12 hours post-dose.
De obicei, ca rezultat al recirculării enterohepatice, se observă creşteri secundare ale concentraţiei plasmatice a AMF la aproximativ 6- 12 ore după administrare.
A reduction in the AUC of MPA of approximately 40% is associated with the co-administration of cholestyramine (4 g TID), indicating that there is a significant amount of enterohepatic recirculation.
Asocierea colestiraminei (4g de trei ori pe zi) determină o scădere a ASC a AMF de aproximativ 40%, indicând existenţa unui circuit enterohepatic semnificativ.
MPA is metabolised principally by glucuronyl transferase to form the phenolic glucuronide of MPA (MPAG), which is not pharmacologically active.
AMF este metabolizat în principal de glucuronil transferază, formând glucuronoconjugatul fenolic al AMF (AMFG), care nu este activ farmacologic.
10 A negligible amount of substance is excreted as MPA (< 1% of dose) in the urine.
10 O cantitate neglijabilă de medicament este excretată în urină ca AMF (< 1% din doză).
Orally administered radiolabelled mycophenolate mofetil results in complete recovery of the administered dose; with 93% of the administered dose recovered in the urine and 6% recovered in the faeces.
După administrarea orală a micofenolatului de mofetil marcat radioactiv, acesta se elimină complet; 93% din doza administrată se regăseşte în urină şi 6% în materiile fecale.
However, at high MPAG plasma concentrations (> 100 g/ ml), small amounts of MPAG are removed.
Cu toate acestea, la concentraţii foarte mari de AMFG (> 100μg/ ml), pot fi îndepărtate cantităţi mici de AMFG.
In the early post-transplant period (< 40 days post-transplant), renal, cardiac and hepatic transplant patients had mean MPA AUCs approximately 30% lower and C max approximately 40% lower compared to the late post-transplant period (3 - 6 months post-transplant).
În perioada imediat următoare transplantului (< 40 de zile post- transplant), pacienţii cu transplant renal, cardiac şi hepatic au avut ASC medii ale AMF cu aproximativ 30% mai mici şi Cmax cu 40% mai mici comparativ cu perioada tardivă post- transplant (la 3- 6 luni post- transplant).
In a single dose study (6 subjects/ group), mean plasma MPA AUC observed in subjects with severe chronic renal impairment (glomerular filtration rate < 25 ml min-1 1.73 m-2) were 28-75% higher relative to the means observed in normal healthy subjects or subjects with lesser degrees of renal impairment.
Într- un studiu de administrare a dozei unice (6 subiecţi/ grup), ASC medii ale AMF la subiecţii cu insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare < 25 ml/ min- 1 1, 73 m- 2) au fost cu 28 – 75% mai mari faţă de valorile medii înregistrate la subiecţii sănătoşi sau la subiecţii cu grade mai mici de insuficienţă renală.
However, the mean single dose MPAG AUC was 3 -6-fold higher in subjects with severe renal impairment than in subjects with mild renal impairment or normal healthy subjects, consistent with the known renal elimination of MPAG.
Cu toate acestea, ASC medii ale AMFG după administrarea unei doze unice au fost de 3– 6 ori mai mari la subiecţii cu insuficienţă renală severă decât la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară sau la subiecţii sănătoşi, în conformitate cu eliminarea renală a AMFG.
Multiple dosing of mycophenolate mofetil in patients with severe chronic renal impairment has not been studied.
Nu s- a studiat administrarea dozelor repetate de micofenolat de mofetil la pacienţii cu insuficienţă renală cronică severă.
In patients with delayed renal graft function post-transplant, mean MPA AUC (0-12h) was comparable to that seen in post-transplant patients without delayed graft function.
La pacienţii cu întârzierea reluării funcţiei post- transplant a rinichiului grefat, ASC medii ale AMF (0 – 12 ore) au fost comparabile cu cele observate la pacienţii fără întârziere a reluării funcţiei rinichiului grefat.
Mean plasma MPAG AUC (0- 12h) was 2-3-fold higher than in post-transplant patients without delayed graft function.
ASC medii ale AMFG (0 – 12 ore) au fost de 2 – 3 ori mai mari decât la pacienţii fără întârziere a reluării funcţiei rinichiului grefat.
Pharmacokinetic parameters were evaluated in 49 paediatric renal transplant patients given 600 mg/ m2 mycophenolate mofetil orally twice daily.
S- au evaluat parametrii farmacocinetici la 49 de copii şi adolescenţi cu transplant renal, cărora li s- a administrat micofenolat de mofetil în doză de 600 mg/ m2 de două ori pe zi.
This dose achieved MPA AUC values similar to those seen in adult renal transplant patients receiving mycophenolate at a dose of 1 g BID in the early and late post-transplant period.
Această doză a determinat obţinerea unor valori ale ASC a AMF similare celor observate la adulţii cu transplant renal cărora li s- a administrat micofenolat în doză de 1 g de două ori pe zi în perioada imediat următoare şi perioada tardivă post- transplant.
MPA AUC values across age groups were similar in the early and late post- transplant period.
Valorile ASC ale AMF în perioada precoce şi tardivă post- translant au fost similare pentru toate grupele de vârstă.
Elderly patients ( 65 years):
Pacienţi vârstnici (≥ 65 ani):
Pharmacokinetic behaviour of mycophenolate in the elderly has not been formally evaluated.
La vârstnici, nu s- a evaluat sistematic profilul farmacocinetic al micofenolatului.
The pharmacokinetics of oral contraceptives were unaffected by co-administration of mycophenolate (see also section 4.5). A study of the co-administration of mycophenolate (1 g BID) and combined oral contraceptives containing ethinylestradiol (0.02 mg to 0.04 mg) and levonorgestrel (0.05 mg to 0.15 mg), desogestrel (0.15 mg) or gestodene (0.05 mg to 0.10 mg) conducted in 18 non-transplant women (not taking other immunosuppressants) over 3 consecutive menstrual cycles showed no clinically relevant influence of mycophenolate on the ovulation suppressing action of the oral contraceptives.
11 0, 10 mg), efectuat la 18 femei fără transplant (care nu li se administra alt imunosupresor), timp de 3 cicluri menstruale consecutive, s- a demonstrat că nu există nici o influenţă relevantă clinic a micofenolatului asupra suprimării ovulaţiei de către contraceptivele orale.
5.3 Preclinical safety data 11 In experimental models, mycophenolate mofetil was not tumourigenic.
În modelele experimentale, micofenolatul de mofetil nu s- a dovedit a fi carcinogen.
The highest dose tested in the animal carcinogenicity studies resulted in approximately 2-3 times the systemic exposure (AUC or C max) observed in renal transplant patients as the recommended clinical dose of 2 g/ day and 1.3-2 times the systemic exposure (AUC or C max) observed in cardiac transplant patients at the recommended clinical dose of 3 g/ day.
Cea mai mare doză testată în studiile de carcinogenitate la animale a determinat o expunere sistemică de 2 – 3 ori mai mare (ASC sau Cmax) decât cea observată la pacienţii cu transplant renal, în cazul utilizării în clinică a dozei recomandate de 2 g pe zi şi de 1, 3 – 2 ori mai mare (ASC sau Cmax) decât cea observată la pacienţii cu transplant cardiac, în cazul utilizării în clinică a dozei recomandate de 3 g pe zi.
These effects can be related to the pharmacodynamics mode of action, i. e. inhibition of nucleotide synthesis in sensitive cells.
Aceste efecte pot fi legate de modul de acţiune farmacodinamică şi anume de inhibarea sintezei nucleotidelor în celulele sensibile.
Mycophenolate mofetil had no effect on fertility of male rats at oral doses up to 20 mg kg-1 day-1. The systemic exposure at this dose represents 2-3 times the clinical exposure at the recommended clinical dose of 2 g/ day in renal transplant patients and 1.3-2 times the clinical exposure at the recommended clinical dose of 3 g/ day in cardiac transplant patients.
Expunerea sistemică în cazul administrării acestei doze a fost de 2 – 3 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării dozelor recomandate în clinică la pacienţii cu transplant renal (2 g pe zi) şi de 1, 3 – 2 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării dozelor recomandate în clinică la pacienţii cu transplant cardiac (3 g pe zi).
In a female fertility and reproduction study conducted in rats, oral doses of 4.5 mg kg-1 day-1 caused malformations (including anophthalmia, agnathia and hydrocephaly) in the first generation offspring in the absence of maternal toxicity.
Într- un studiu asupra fertilităţii şi funcţiei de reproducere la femelele de şobolan, dozele orale de 4, 5 mg/ kg şi zi au determinat malformaţii (incluzând anoftalmie, agnaţie şi hidrocefalie) la prima generaţie de urmaşi, în absenţa toxicităţii materne.
The systemic exposure at this dose was approximately 0.5 times the clinical exposure at the recommended clinical dose of 2 g/ day for renal transplant patients and approximately 0.3 times the clinical exposure at the recommended clinical dose of 3 g/ day for cardiac transplant patients.
Expunerea sistemică în cazul administrării acestei doze a fost de aproximativ 0, 5 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării dozelor recomandate în clinică la pacienţii cu transplant renal (2 g pe zi) şi de aproximativ 0, 3 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării dozelor recomandate în clinică la pacienţii cu transplant cardiac (3 g pe zi).
In teratology studies in rats and rabbits, foetal resorptions and malformations occurred in rats at 6 mg kg-1 day-1 (including anophthalmia, agnathia, and hydrocephaly) and in rabbits at 90 mg kg-1 day-1 (including cardiovascular and renal anomalies, such as ectopia cordis and ectopic kidneys, and diaphragmatic and umbilical hernia), in the absence of maternal toxicity.
În studiile de teratogenitate efectuate la şobolani şi iepuri, resorbţiile fetale şi malformaţiile au apărut la şobolani în cazul administrării dozei de 6 mg/ kg şi zi (malformaţiile incluzând anoftalmie, agnaţie şi hidrocefalie), iar la iepuri în cazul administrării dozei de 90 mg/ kg şi zi (malformaţiile incluzând anomalii cardiovasculare şi renale, cum ar fi cord ectopic, rinichi ectopici şi hernie diafragmatică şi ombilicală), în absenţa toxicităţii materne.
The systemic exposure at these levels are approximately equivalent to or less than 0.5 times the clinical exposure at the recommended clinical dose of 2 g/ day for renal transplant patients and approximately 0.3 times the clinical exposure at the recommended clinical dose of 3 g/ day for cardiac transplant patients.
Expunerea sistemică în cazul administrării acestor doze este aproximativ echivalentă sau mai mică de 0, 5 ori decât expunerea realizată în cazul administrării dozelor recomandate în clinică la pacienţii cu transplant renal (2 g pe zi) şi de aproximtiv 0, 3 ori din expunerea realizată în cazul administrării dozelor recomandate în clinică la pacienţii cu transplant cardiac (3 g pe zi).
Gastrointestinal effects were observed in the dog at systemic exposure levels equivalent to or less than the clinical exposure at the recommended doses.
Efectele gastro- intestinale şi renale datorate deshidratării au fost, de asemenea, observate la maimuţă în cazul administrării celor mai mari doze (nivele de expunere sistemică echivalente sau mai mari decât expunerea clinică).
Gastrointestinal and renal effects consistent with dehydration were also observed in the monkey at the highest dose (systemic exposure levels equivalent to or greater than clinical exposure). The nonclinical toxicity profile of mycophenolate mofetil appears to be consistent with adverse events observed in human clinical trials which now provide safety data of more relevance to the patient population (see section 4.8).
12 să fie în concordanţă cu reacţiile adverse observate în studiile clinice efectuate la om, care oferă acum date de siguranţă mai relevante pentru pacienţi (vezi pct. 4. 8).
Pregelatinised starch (maize) Povidone K-30 Croscarmellose sodium Magnesium stearate
Amidon de porumb pregelatinizat Povidonă K- 30 Croscarmeloză sodică Stearat de magneziu
12 Capsule shell:
Capsula:
Cap:
Capac:
Indigo carmine (E132) Titanium dioxide (E171) Gelatin Body:
Carmin indigo (E 132) Dioxid de titan (E171) Gelatină Corp:
Red iron oxide (E172) Yellow iron oxide (E! 72) Titanium dioxide (E171) Gelatin Black ink containing: shellac, black iron oxide (E172), propylene glycol and potassium hydroxide.
Shellac, oxid negru de fer (E172), propilen glicol şi hidroxid de potasiu
Transparent PVC/ PVdC – aluminium blisters in pack sizes of 100 or 300 capsules per carton.
Blistere din PVC/ PVdC transparent – Al, ambalate în cutii care conţin 100 capsule sau 300 capsule.
Because mycophenolate mofetil has demonstrated teratogenic effects in rats and rabbit, Mycophenolate mofetil Teva capsules should not be opened or crushed.
Deoarece micofenolatul de mofetil a avut efecte teratogene la şobolani şi iepuri, capsulele de Micofenolat mofetil TEVA nu trebuie deschise sau sfărâmate.
Inhalation or direct contact with skin or mucous membranes of the powder contained in the capsules should be avoided.
Trebuie evitată inhalarea sau contactul direct al pulberii conţinute în capsule cu pielea sau cu mucoasele.
If such contact occurs, soap and water should be used to wash thoroughly and the eyes should be rinsed with plain water.
Dacă se produce un astfel de contact, zona contaminată trebuie spălată cu apă şi săpun; ochii trebuie clătiţi cu apă curată.
EU/ 1/ 07/ 439/ 001 (100 capsules) EU/ 1/ 07/ 439/ 002 (300 capsules)
EU/ 1/ 07/ 439/ 001 (100 capsule) EU/ 1/ 07/ 439/ 002 (300 capsule)
13 Date of first authorisation:
Data primei autorizări:
21 February 2008
21 Februarie 2008
Each tablet contains 500 mg mycophenolate mofetil For a full list of excipients, see section 6.1
6. 1.
Film-coated tablet (tablet) Pale purple, oval shaped film-coated tablet, debossed with "M500" on one side and plain on the other side.
Comprimate filmate (comprimate) Comprimate filmate de formă ovală, de culoare mov deschis, inscripţionate cu “ M500 ” pe una dintre feţe şi cealaltă faţă plană.
Children and adolescents: the recommended dose of mycophenolate mofetil is 600 mg/ m2 administered orally twice daily (up to a maximum of 2 g daily).
Copii şi adolescenţi: doza recomandată de micofenolat de mofetil este de 600 mg/ m2, administrată oral, de două ori pe zi (până la maximum 2g pe zi).
Mycophenolate mofetil Teva tablets should only be prescribed to patients with a body surface area greater than 1.5 m2, at a dose of 1 g twice daily (2 g daily dose).
La pacienţii cu suprafaţă corporală mai mare de 1, 5 m2 se pot prescrie capsule Micofenolat mofetil TEVA în doză de1g de două ori pe zi (doză zilnică de 2 g).
As some adverse reactions occur with greater frequency in this age group (see section 48) compared with adults, temporary dose reduction or interruption may be required; these will need to take into account relevant clinical factors including severity of reaction.
Deoarece unele reacţii adverse apar cu o frecvenţă mai mare la acest grup de vârstă comparativ cu adulţii (vezi pct.. 4. 8), pot fi necesare reducerea temporară a dozei sau întreruperea temporară a administrării medicamentului; pentru aceasta trebuie avuţi în vedere factorii clinici relevanţi, inclusiv severitatea reacţiei.
Adults: oral Mycophenolate mofetil Teva should be initiated within 5 days following transplantation.
15 Adulţi: administrarea orală a Micofenolat mofetil TEVA trebuie începută în primele 5 zile după efectuarea transplantului.
15 Children and adolescents: no data are available for paediatric cardiac transplant patients, therefore use in this patients group is not recommended until further data to support this is available.
Copii şi adolescenţi: nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la copiii cu transplant cardiac, de aceea nu se recomandă utilizarea la acest grup de vârstă până când vor fi disponibile informaţii suplimentare care să vină în sprijinul acesteia.
Children and adolescents: no data are available for paediatric hepatic transplant patients, therefore use in this patient group is not recommended until further data to support this is available.
Copii şi adolescenţi: nu sunt disponibile date privind utilizarea medicamentului la copiii cu transplant hepatic, de aceea nu se recomandă utilizarea la acest grup de vârstă până când vor fi disponibile informaţii suplimentare care să vină în sprijinul acesteia.
Use in elderly ( 65 years)
Utilizarea la vârstnici (> 65 ani):
Hypersensitivity reactions to the active substance, to mycophenolic acid or any of the excipients
Reacţii de hipersensibilitate la substanţa activă, acidul micofenolic sau la oricare dintre excipienţi.
Patients receiving immunosuppressive regimens involving combinations of medicinal products, including Mycophenolate mofetil Teva, are at increased risk of developing lymphomas and other malignancies, particularly of the skin (see section 4.8).
4. 8).
As general advice to minimise the risk for skin cancer, exposure to sunlight and ultra-violet (UV) light should be limited by wearing protective clothing and using a sunscreen with a high protection factor.
Ca recomandare generală, pentru minimalizarea riscului de apariţie a cancerului de piele, expunerea la lumina solară şi la radiaţiile ultraviolete (UV) trebuie limitată prin purtarea unor haine protectoare şi prin utilizarea unei creme ecran cu factor de protecţie mare.
16 Patients receiving Mycophenolate mofetil Teva should be instructed to report immediately any evidence of infection, unexpected bruising, bleeding or any other manifestation of bone marrow depression.
Pacienţii cărora li se administrează Micofenolat mofetil TEVA trebuie instruiţi să raporteze imediat orice semn de infecţie, echimoză sau sângerare neaşteptată sau orice altă manifestare a deprimării măduvei hematogene.
Patients should be advised that during treatment with Mycophenolate mofetil Teva vaccinations may be less effective and the use of live attenuated vaccines should be avoided (see section 4.5).
4. 5).
In view of the significant reduction in the area under the curve (AUC) of MPA by cholestyramine, caution should be used in the concomitant administration of Mycophenolate mofetil Teva with medicinal products that interfere with enterohepatic recirculation because of the potential to reduce the efficacy of Mycophenolate mofetil Teva.
Ţinând cont de reducerea semnificativă a ASC (ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp) a AMF determinată de către colestiramină, administrarea Micofenolat mofetil TEVA în asociere cu medicamente care interferează circuitul enterohepatic trebuie făcută cu precauţie, datorită posibilităţii de reducere a eficacităţii Micofenolat mofetil TEVA.
The risk-benefit ratio of mycophenolate mofetil in combination with tacrolimus or sirolimus has not been established (see also section 4.5).
17 Nu s- a stabilit raportul risc/ beneficiu al administrării micofenolatului de mofetil în asociere cu tacrolimus sau sirolimus (vezi, de asemenea, pct. 4. 5).
Because MPAG plasma concentrations are increased in the presence of renal impairment, as are aciclovir concentrations, the potential exists for mycophenolate mofetil and aciclovir, or its prodrugs, e. g. valaciclovir, to compete for tubular secretion and further increases in concentrations of both substances may occur.
Deoarece concentraţiile plasmatice ale AMFG, precum şi cele ale aciclovirului, sunt crescute în prezenţa insuficienţei renale, există posibilitatea ca micofenolatul mofetil şi aciclovirul sau promedicamentul acestuia, adică valaciclovirul, să intre în competiţie pentru secreţia tubulară şi pot să apară creşteri suplimentare ale concentraţiilor plasmatice ale ambelor medicamente.
17 Antacids with magnesium and aluminium hydroxides: absorption of mycophenolate mofetil was decreased when administered with antacids.
Antiacide cu hidroxizi de magneziu şi de aluminiu: absorbţia micofenolatului de mofetil este scăzută atunci când este administrat cu antiacide.
Ganciclovir: based on the results of a single dose administration study of recommended doses of oral mycophenolate and intravenous ganciclovir and the known effects of renal impairment on the pharmacokinetics of mycophenolate (see section 4.2) and ganciclovir, it is anticipated that co- administration of these agents (which compete for mechanisms of renal tubular secretion) will result in increases in MPAG and ganciclovir concentration.
4. 2) şi farmacocineticii ganciclovirului, se poate anticipa că administrarea în asociere a acestor medicamente (care intră în competiţie pentru mecanismele de secreţie tubulară renală) determină creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale AMFG şi ale ganciclovirului.
In patients with renal impairment in which mycophenolate mofetil and ganciclovir or its prodrugs, e. g. valganciclovir, are co-administered the dose recommendations for ganciclovir should be observed and patients monitored carefully.
La pacienţii cu insuficienţă renală cărora li se administrează în asociere Micofenolat mofetil TEVA şi ganciclovir sau promedicamentul acestuia, adică valganciclovir, trebuie respectate dozele recomandate de ganciclovir, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.