natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Other side effects seen in rare cases were dysgeusia (taste disturbances), nausea, reactions at the injection site, pyrexia (fever), allergic or anaphylactic (severe allergic) reactions, abnormal blood pressure, dizziness, pruritus (itching) and rash.
Alte efecte secundare observate în cazuri rare au fost disgeuzie (alterarea gustului), greaţă, reacţii la locul de injectare, pirexie (febră), reacţii alergice şi anafilactice (reacţii alergice grave), tensiune arterială anormală, ameţeală, prurit (mâncărime) şi erupţie cutanată.
Helixate NexGen should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to recombinant coagulation factor VIII, to mouse or hamster protein or to any of the other ingredients.
Helixate NexGen nu trebuie utilizat în tratarea persoanelor care pot prezenta hipersensibilitate (alergie) la factorul VIII de coagulare recombinant, la proteina de şoarece sau de hamster sau la oricare alt ingredient care intră în componenţa medicamentului.
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Helixate NexGen’ s benefits are greater than its risks for the treatment and prevention of bleeding in patients with haemophilia A (congenital factor VIII deficiency).
Comitetul pentru produse medicamentoase de uz uman (CHMP) a stabilit că beneficiile utilizării medicamentului Helixate NexGen sunt mai mari decât riscurile utilizării sale pentru tratarea şi prevenirea sângerării la pacienţii cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII).
The Committee recommended that Helixate NexGen be given marketing authorisation.
Comitetul a recomandat eliberarea autorizaţiei de introducere pe piaţă pentru Helixate NexGen.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Helixate NexGen on 4 August 2000.
Comisia Europeană a acordat o autorizaţie de introducere pe piaţă pentru Helixate NexGen, valabilă pe întreg teritoriul Uniunii Europene, la data de 4 august 2000.
The marketing authorisation was renewed on 4 August 2005.
Autorizaţia de introducere pe piaţă a fost reînnoită la data de 4 august 2005.
The marketing authorisation holder is Bayer HealthCare AG.
Titularul autorizaţiei de introducere pe piaţă este Bayer HealthCare AG.
The full EPAR for Helixate NexGen is available here.
EPAR- ul complet pentru Helixate NexGen este disponibil aici.
Invented name Strength
Denumire inventată
powder: vial (glass); solvent: vial (glass)
Pulbere: flacon (sticlă) Solvent: flacon (sticlă)
250 IU; solvent:
250 UI solvent:
2.5 ml (100 IU/ ml)
2. 5 ml (100 UIl)
1 vial + 1 vial + 1 set of administration devices*
1 flacon+ 1 flacon+ 1 set dispozitiv de administrare *
2.5 ml (200 IU/ ml)
2. 5 ml (200 UI/ ml)
2.5 ml (400 IU/ ml)
2. 5 ml (400 UI/ ml)
5.0 ml (400 IU/ ml)
5, 0 ml (400 UI/ ml)
1 1 1
1 flacon+ 1 flacon+ 1 set dispozitiv de administrare *
* - 1 filter transfer device 20/ 20
* - 1 dispozitiv de transfer cu filet 20/ 20
- 1 venipuncture set
- 1 set de puncţie venoasă
- 1 disposable 5 ml syringe
- 1 seringă de 5 mil
- 2 sterile alcohol swabs for single use
- 2 tampoane sterile îmbibate cu alcool de unică folosinţă.
Helixate NexGen 250 IU Powder and solvent for solution for injection.
Helixate NexGen 250 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.
Recombinant Coagulation factor VIII, 250 IU/ vial.
Factor de coagulare VIII recombinant, 250 UI/ flacon.
INN: octocog alfa.
DCI: octocog alfa.
Recombinant Coagulation factor VIII is produced from genetically engineered baby hamster kidney cells containing the human factor VIII gene.
Factorul de coagulare VIII recombinant este obţinut prin inginerie genetică din celule renale de pui de hamster conţinând gena factorului VIII uman.
The product reconstituted with the accompanying 2.5 ml of water for injections contains approximately 100 IU octocog alfa/ ml.
Medicamentul reconstituit cu cantitatea furnizată de 2, 5 ml apă pentru preparate injectabile conţine octocog alfa aproximativ 100 UI/ ml.
The potency (IU) is determined using the one-stage clotting assay against the FDA Mega standard which was calibrated against WHO standard in IU.
Potenţa (UI) este determinată utilizând un test de coagulare monofazic conform standardului Mega al FDA, care la rândul lui a fost calibrat conform standardului OMS în UI.
The specific activity is approximately 4000 IU/ mg protein.
Activitatea specifică este egală cu aproximativ 4000 UI/ mg proteină.
The powder is provided in a vial as a dry white to slightly yellow powder or cake.
Pulberea din flacon se prezintă ca o pulbere sau o masă uscată, de culoare albă spre uşor gălbuie.
The solvent is water for injections provided in a vial.
Solventul este apă pentru preparate injectabile, furnizat într- un flacon.
Treatment should be initiated under the supervision of a physician experienced in the treatment of haemophilia.
Tratamentul va fi iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu hemofilie.
Posology The number of units of factor VIII administered is expressed in International Units (IU), which are related to the current WHO standard for factor VIII products.
Doze Numărul de unităţi de factor VIII administrat este exprimat în Unităţi Internaţionale (UI), în conformitate cu standardul actual al OMS pentru medicamentele pe bază de factor VIII.
One International Unit (IU) of factor VIII activity is equivalent to that quantity of factor VIII in one ml of normal human plasma.
O Unitate Internaţională (UI) de activitate a factorului VIII este echivalentă cu acea cantitate de factor VIII care se găseşte într- un ml de plasmă umană normală.
The calculation of the required dosage of factor VIII is based on the empirical finding that 1 International Unit (IU) factor VIII per kg body weight raises the plasma factor VIII activity by 1.5% to 2.5% of normal activity.
Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe descoperirea empirică a faptului că 1 Unitate Internaţională (UI) de factor VIII per kg de masă corporală creşte activitatea factorului VIII plasmatic cu 1, 5% până la 2, 5% din activitatea normală.
The required dosage is determined using the following formulae:
Doza necesară se determină pe baza următoarelor formule:
Required IU = body weight (kg) x desired factor VIII rise (% of normal) x 0.5
UI necesare = greutatea (kg) x creşterea dorită a factorului VIII (% din normal) x 0, 5
Expected factor VIII rise (% of normal) =
Creşterea anticipată a factorului VIII (% din normal) =
2 x administered IU body weight (kg)
2 x UI administrate
The dosage and duration of the substitution therapy must be individualised according to the patient's needs (weight, severity of disorder of the haemostatic function, the site and extent of the bleeding, the titre of inhibitors, and the factor VIII level desired).
Doza şi durata terapiei de substituţie trebuie individualizată în funcţie de necesităţile pacientului (greutate, severitatea afectării funcţiei hemostatice, locul şi gradul hemoragiei, titrul inhibitorilor şi nivelul dorit al factorului VIII).
In the case of the haemorrhagic events listed, the factor VIII activity should not fall below the given level (in% of normal) in the corresponding period:
În cazul evenimentelor hemoragice enumerate, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub nivelul precizat (în% din normal) în perioada corespunzătoare:
Degree of haemorrhage/ Type of surgical procedure Haemorrhage
Gradul hemoragiei / Tipul procedurii chirurgicale Hemoragie
Factor VIII level required (%) (IU/ dl)
Nivelul necesar al factorului VIII (%) (UI/ dl)
Frequency of doses (hours)/ Duration of therapy (days)
Frecvenţa dozelor (ore) / Durata tratamentului (zile)
Early haemarthrosis, muscle bleed or oral bleed
Hemartroză incipientă, hemoragie musculară sau hemoragie bucală
Repeat every 12 to 24 hours.
Se repetă la fiecare 12- 24 de ore.
Repeat infusion every 12 - 24 hours for 3 - 4 days or more until pain and disability are resolved.
Se repetă perfuzia la fiecare 12- 24 de ore timp de cel puţin 3- 4 zile, până la rezoluţia durerii şi invalidităţii.
Life threatening bleeds such as intracranial bleed, throat bleed, severe abdominal bleed Surgery
Hemoragii potenţial letale precum hemoragia intracraniană, hemoragia faringiană, hemoragia abdominală severă Proceduri chirurgicale
Repeat infusion every 8 to 24 hours until threat is resolved
Se repetă perfuzia la fiecare 8- 24 de ore, până la eliminarea pericolului.
Minor including tooth extraction
Minore inclusiv extracţia dentară
a) By bolus infusions Repeat infusion every 8 - 24 hours
a) Prin injectare intravenoasă în
postoperative)
(preoperator şi postoperator)
until adequate wound healing occurs, then continue with therapy for at least another 7 days to maintain a factor VIII activity of 30% to 60% b) By continuous infusion Raise factor VIII activity pre- surgery with an initial bolus infusion and immediately follow with continuous infusion (in IU/ Kg/ h) adjusting according to patient ’ s daily clearance and desired factor VIII levels for at least 7 days.
bolus Se repetă injectarea intravenoasă în bolus la fiecare 8- 24 de ore, până la vindecarea satisfăcătoare a leziunii, apoi se continuă terapiatimp de cel puţin încă 7 zile, pentru menţinerea activităţii factorului VIII între 30% şi 60%. b) În perfuzie continuă Se creşte preoperator activitatea factorului VIII cu o injectare intravenoasă iniţială în bolus, apoi se continuă imediat cu perfuzie continuă (în UI/ kg si h), ajustată în funcţie de clearance- ul zilnic al pacientului şi de nivelurile dorite ale factorului VIII, timp de cel puţin 7 zile.
The amount to be administered and the frequency of administration should always be adapted according to the clinical effectiveness in the individual case.
3 Doza care trebuie administrată şi frecvenţa administrării vor fi întotdeauna adaptate conform eficacităţii clinice în cazurile individuale.
Individual patients may vary in
În special în cazul intervenţiilor chirurgicale majore, monitorizarea atentă a terapiei de substituţie prin intermediului testelor de coagulare (activitatea factorului VIII plasmatic) este indispensabilă.
3 their response to factor VIII, achieving different levels of in vivo recovery and demonstrating different half-lives.
Răspunsul la factorul VIII poate varia de la pacient la pacient, atingând niveluri diferite ale recuperării in vivo dovedind timpi de înjumătăţire plasmatică diferiţi.
It has been shown in a clinical study performed with adult haemophilia A patients who undergo a major surgery that Helixate NexGen can be used for continuous infusion in surgeries (pre-, during and postoperative).
Pe baza rezultatelor unui studiu clinic care a inclus pacienţi adulţi cu hemofilie A supuşi unei intervenţii chirurgicale majore, s- a demonstrat că, Helixate NexGen poate fi utilizat în perfuzie continuă în intervenţiile chirurgicale (preoperator, intraoperator şi postoperator).
In this study heparin was used to prevent thrombophlebitis at the infusion site as with any other long term intravenous infusions.
În acest studiu s- a utilizat heparina pentru prevenirea tromboflebitei la locul perfuzării, ca şi în cazul oricărei perfuzii intravenoase pe termen lung.
For the calculation of the initial infusion rate, clearance can be obtained by performing a pre-surgery decay curve, or by starting from an average population value (3.0-3.5 ml/ h/ Kg) and then adjust accordingly.
Pentru calcularea ritmulu iniţial de perfuzare, se poate obţine valoarea clearance- ului prin metoda calculării curbei de descreştere înaintea intervenţiei sau pornind de la valoarea medie pentru populaţie (3, 0- 3, 5 ml/ h si kg), ce va fi ajustată corespunzător.
Infusion rate (in IU/ Kg/ h) = Clearance (in ml/ h/ Kg) x desired factor VIII level (in IU/ ml) For continuous infusion, clinical and in vitro stability has been demonstrated using ambulatory pumps with a PVC reservoir.
Ritmul de perfuzare (în UI/ kg si h) = clearance (în ml/ h si kg) x nivelul dorit al factorului VIII (în UI/ ml) Pentru perfuzia continuă, stabilitatea clinică şi in vitro a fost demonstrată utilizând pompe portabile cu rezervor din PVC.
Helixate NexGen contains low level of polysorbate-80 as an excipient, which is known to increase the rate of di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) extraction from polyvinyl chloride (PVC) materials.
Helixate NexGen conţine o cantitate redusă de polisorbat 80 ca excipient, cunoscut pentru creşterea ratei de eliberare a di - (2- etilhexil) ftalatului (DEHP) din clorura de polivinil (PVC).
For scheduled prophylaxis against bleeds in patients with severe haemophilia A, doses of 20 to 60 IU of Helixate NexGen per kg body weight should be given at intervals of 2 to 3 days.
Pentru profilaxia hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A severă, se vor administra doze de 20 până la 60 UI de Helixate NexGen per kg la intervale de 2- 3 zile.
In some cases, especially in younger patients, shorter dosage intervals or higher doses may be necessary.
În unele cazuri, în special la pacienţii mai tineri, pot fi necesare intervale de dozaj mai scurte sau doze mai mari.
Data have been obtained in 61 children under 6 years of age.
Datele au fost obţinute de la 61 de copii cu vârste sub 6 ani.
Administration Dissolve the preparation as described in section 6.6.
Administrare Dizolvaţi preparatul conform indicaţiilor de la pct.
The rate of administration should be determined by the patient’ s comfort level (maximal rate of infusion:
Ritmul de administrare va fi determinat de nivelul de confort al pacientului (ritmul maxim de perfuzare:
The infusion rate should be calculated based on the clearance and the desired FVIII level.
Ritmul de perfuzare se va calcula pe baza clearance- ului şi a nivelului dorit al FVIII.
Example: for a 75 kg patient with a clearance of 3 ml/ h/ kg, the initial infusion rate would be 3 IU/ h/ kg to achieve a FVIII level of 100%.
De exemplu: pentru un pacient având un clearance de 3 ml/ h si kg, ritmul iniţial de perfuzare pentru atingerea unui nivel al FVIII de 100% va fi de 3 UI/ h si kg.
For calculation of ml/ hour, multiply infusion rate in IU/ h/ kg by kg bw/ concentration of solution (IU/ ml).
Pentru calcularea în ml/ h, se va multiplica ritmul de perfuzare în UI/ h si kg cu kg/ concentraţia soluţiei (UI/ ml).
Clearance:
4 Clearance:
3 ml/ h/ kg
3 ml/ h si kg
Infusion rate IU/ h/ kg
Ritmul de perfuzare UI/ h/ kg
Infusion rate for 75 kg patient ml/ h Concentrations of rFVIII solution 100 IU/ ml 200 IU/ ml 400 IU/ ml
Ritmul de perfuzare pentru un pacient de 75 kg în ml/ h Concentraţiile soluţiei de rFVIII 100 UI/ ml 200 UI/ ml 400 UI/ ml
100% (1 IU/ ml) 60% (0.6 IU/ ml) 40% (0.4 IU/ ml)
100% (1 UI/ ml) 60% (0, 6 UI/ ml) 40% (0, 4 UI/ ml)
2.25 1.125 0.56 1.35 0.68 0.34 0.9 0.45 0.225
2, 25 1, 225 0, 56 1, 35 0, 68 0, 34 0, 9 0, 45 0, 225
Subsequent infusion rates should be calculated based on the actual FVIII levels and recalculated clearance for each day post surgery based on the equation: clearance = infusion rate/ actual FVIII level.
Ritmurile de perfuzare ulterioare trebuie calculate pe baza nivelurilor reale ale FVIII şi a clearance - ului recalculat pentru fiecare zi postoperatorie, folosind ecuaţia: clearance = ritmul de perfuzare/ nivelul real al FVIII.
4 4.3 Contraindications
4. 4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
As with any intravenous protein product, allergic type hypersensitivity reactions are possible.
Ca în cazul oricărui preparat pe bază de proteină administrat intravenos, sunt posibile reacţii de hipersensibilitate de tip alergic.
Patients should be made aware that the potential occurrence of chest tightness, dizziness, mild hypotension and nausea during infusion can constitute an early warning for hypersensitivity and anaphylactic reactions.
Pacienţii trebuie atenţionaţi că posibila apariţie a unor manifestări precum constricţia toracică, ameţelile, hipotensiunea arterială uşoară şi greaţa în timpul perfuzării pot constitui un semn precoce de hipersensibilitate şi reacţii anafilactice.
Symptomatic treatment and therapy for hypersensitivity should be instituted as appropriate.
Trebuie instituit tratamentul simptomatic şi al hipersensibilităţii, după caz.
If allergic or anaphylactic reactions occur, the injection/ infusion should be stopped immediately and patients should contact their physician.
Dacă apar reacţii alergice sau anafilactice, injecţia/ perfuzia trebuie oprită imediat, iar pacientul trebuie să se adreseze medicului.
In case of shock, the current medical standards for shock treatment should be observed.
În cazul şocului anafilactic, se vor aplica standardele medicale curente pentru tratamentul şocului.
The formation of neutralising antibodies (inhibitors) to factor VIII is a known complication in the management of individuals with haemophilia A.
Formarea anticorpilor de neutralizare (inhibitori) ai factorului VIII este o complicaţie cunoscută a tratamentului pacienţilor cu hemofilie A.
These inhibitors are invariably IgG immunoglobulins directed against the factor VIII procoagulant activity, which are quantified in Modified Bethesda Units (BU) per ml of plasma.
Aceşti inhibitori sunt invariabil imunoglobuline IgG direcţionate împotriva activităţii procoagulante a factorului VIII, a căror determinare cantitativă se exprimă în Unităţi Bethesda modificate (UB) per ml de plasmă.
The risk of developing inhibitors is correlated to the exposure to anti- haemophilic factor VIII and to genetic factors among others, this risk being highest within the first 20 exposure days.
Riscul de dezvoltare al inhibitorilor este corelat, printre altele, cu factorii genetici şi cu expunerea la factorul VIII antihemofilic, atingând nivelul maxim în intervalul primelor 20 de zile de expunere.
Cases of recurrence of inhibitors (low titre) have been observed after switching from one recombinant factor VIII product to another in previously treated patients with more than 100 exposure days who have a history of inhibitor development.
La pacienţii trataţi anterior timp de peste 100 de zile şi care au dezvoltat inhibitori în antecedente, s- au observat cazuri de reapariţie a inhibitorilor (titru scăzut) după trecerea de la un medicament cu factor VIII recombinant la altul.
Patients treated with recombinant coagulation factor VIII should be carefully monitored for the development of inhibitors by appropriate clinical observations and laboratory tests.
Pacienţii trataţi cu factor de coagulare VIII recombinant vor fi monitorizaţi cu atenţie pentru determinarea dezvoltării inhibitorilor prin observaţii clinice şi teste de laborator corespunzătoare.
See also section 4.8 Undesirable effects.
4. 8 Reacţii adverse.
In a clinical study about the use of continuous infusion in surgeries, heparin was used to prevent thrombophlebitis at the infusion site as with any other long term intravenous infusions.
În cadrul unui studiu clinic privind utilizarea perfuziei continue în procedurile chirurgicale, s- a utilizat heparină pentru prevenirea tromboflebitei la locul perfuzării, ca şi în cazul oricărei perfuzii intravenoase pe termen lung.
In the interest of the patients, it is recommended that, whenever possible, every time that Helixate NexGen is administered to them, the name and the batch number of the product is registered.
În interesul pacienţilor se recomandă ca, acolo unde este posibil, la fiecare administrare a Helixate NexGen să se înregistreze numele pacientului şi numărul lotului.
This medicinal product contains less than 1 mmol sodium (23 mg) per vial, i. e. essentially “ sodium free”.
Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol (23 mg) de sodiu la fiecare flacon, ceea ce înseamnă că practic „ nu conţine sodiu ”.
No interactions of Helixate NexGen with other medicinal products are known.
Nu se cunosc interacţiuni ale Helixate NexGen cu alte medicamente.
Therefore, Helixate NexGen should be used during pregnancy and lactation only if clearly indicated.
Din acest motiv, Helixate NexGen va fi utilizat în timpul sarcinii şi alăptării numai când este strict necesar.
4.7 Effects on ability to drive or use machines
4. 7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
After administration of Helixate NexGen mild to moderate adverse events were observed in rare cases as presented in the following table.
În cazuri rare, după administrarea Helixate NexGen, au fost observate evenimente adverse uşoare până la moderate, după cum sunt prezentate în tabelul următor.
5 MedDRA System Organ Class Blood and lymphatic sytem disorders Gastrointestinal disorders
Clasificarea pe aparate, organe şi sisteme conform MedDRA
MedDRA Preferred Term Factor VIII inhibition Dysgeusia Nausea
Termenul preferat conform MedDRA
General disorders and administration site conditions Immune system disorders Investigations Nervous system disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Tulburări ale sistemului imunitar Investigaţii diagnostice Tulburări ale sistemului nervos Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Injection site reaction Pyrexia Allergic / Anaphylactic reaction Blood pressure abnormal Dizziness Pruritus Rash
Reacţie la locul injectării Pirexie Reacţie alergică / anafilactică Valori anormale ale tensiunii arteriale Ameţeli Prurit Erupţie cutanată
The formation of neutralising antibodies to factor VIII (inhibitors) is a known complication in the management of individuals with haemophilia A.
Formarea anticorpilor de neutralizare (inhibitori) ai factorului VIII este o complicaţie cunoscută a tratamentului pacienţilor cu hemofilie A.
In studies with recombinant factor VIII preparations, development of inhibitors is predominantly observed in previously untreated haemophiliacs.
În studiile asupra preparatelor de factor VIII recombinant, dezvoltarea inhibitorilor se observă cu precădere la hemofilicii netrataţi anterior.
Patients should be carefully monitored for the development of inhibitors by appropriate clinical observations and laboratory tests.
Pacienţii vor fi monitorizaţi cu atenţie pentru determinarea dezvoltării de inhibitori prin observaţii clinice şi teste de laborator corespunzătoare.
In clinical studies, Helixate NexGen has been used in the treatment of bleeding episodes in 37 previously untreated patients (PUPs) and 23 minimally treated pediatric patients (MTPs, defined as having equal to or less than 4 exposure days).
În studiile clinice, s- a utilizat Helixate NexGen în tratamentul episoadelor hemoragice la 37 de pacienţi netrataţi anterior (PNA) şi 23 de pacienţi pediatrici cu tratament minim (PTM, definiţi ca având un timp de expunere egal cu sau mai mic de 4 zile).
Five out of 37 (14%) PUP and 4 out of 23 (17%) MTP patients treated with Helixate NexGen developed inhibitors:
Cinci din 37 (14%) pacienţi PNA şi 4 din 23 (17%) pacienţi PTM trataţi cu Helixate NexGen au dezvoltat inhibitori:
Overall 6 out of 60 (10%) with a titer above 10 BU and 3 out of 60 (5%) with a titer below 10 BU.
În total, 6 din 60 (10%) au avut un titru de anticorpi ce a depăşit 10 UB, iar 3 din 60 (5%) un titru sub 10 UB.
The median number of exposure days at the time of inhibitor detection in these patients was 9 days (range 3 - 18 days).
Numărul mediu de zile de expunere până la detectarea inhibitorului la aceşti pacienţi a fost de 9 zile (variind între 3 şi 18 zile).
4-478).
Valoarea mediană a numărului de zile de expunere în studiile clinice a fost de 114 (variind între 4 şi 478).
Four of the five patients, who had not achieved 20 exposure days at the end of the study, ultimately achieved more than 20 exposure days in post-study follow-up and one of them developed a low titer inhibitor.
Patru dintre cei cinci pacienţi, care nu împliniseră 20 de zile de expunere la finalul studiului, au împlinit în cele din urmă mai mult de 20 de zile de expunere în timpul urmăririi post- studiu, iar unul dintre aceştia a dezvoltat un titru scăzut de inhibitori.
The fifth patient was lost to follow-up.
Datele post studiu despre al cincilea pacient lipsesc.
In clinical studies with 73 previously treated patients (PTP, defined as having more than 100 exposure days), followed over four years, no de-novo inhibitors were observed.
În studiile clinice cu 73 de pacienţi trataţi anterior (PTA, definiţi ca având mai mult de 100 de zile de expunere), urmăriţi timp de patru ani, nu s- au observat inhibitori de novo.