natgillin/translations-raw huggingface dataset:
HIV-1 clinical isolates resistant to nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTI), non- nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NNRTI), protease inhibitors (PI) and enfuvirtide
Tulpinile virale HIV- 1 izolate în clinică şi rezistente la inhibitori nucleozidici ai revers- transcriptazei (INRT), inhibitori non- nucleozidici ai revers- transcriptazei (INNRT), inhibitori de protează (IP) şi enfuvirtid au fost sensibile la maraviroc în culturi celulare.
Treatment naïve patients The resistance profile in treatment-naïve patients has not been characterized.
Profilul rezistenţei virale nu a fost caracterizat la aceşti pacienţi.
Treatment experienced patients In the pivotal studies (MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2), 7.6% of patients had a change in tropism result from CCR5-tropic to CXCR4-tropic or dual/ mixed-tropic between screening and baseline (a period of 4-6 weeks).
În studiile pivot (MOTIVATE 1 şi MOTIVATE 2), 7, 6% dintre pacienţi au avut o modificare în rezultatul testului de tropism de la CCR5 la CXCR4 sau dual/ mixt între momentul selectării pacienţilor şi iniţierea terapiei (o perioadă de 4- 6 săptămâni).
CXCR4-using virus was detected at failure in approximately 60% of subjects who failed treatment on CELSENTRI, as compared to 6% of subjects who experienced treatment failure in the OBT alone arm.
La eşecul tratamentul, virusurile care folosesc CXCR4 au fost detectate la aproximativ 60% dintre pacienţii la care tratamentul cu CELSENTRI a eşuat comparativ cu 6% dintre pacienţii la care tratamentul a eşuat în braţul de studiu cu TSO.
To investigate the likely origin of the on-treatment CXCR4-using virus, a detailed clonal analysis was conducted on virus from 20 representative subjects (16 subjects from the CELSENTRI arms and 4 subjects from the OBT alone arm) in whom CXCR4-using virus was detected at treatment failure.
Pentru a investiga originea probabilă a virusurilor care folosesc CXCR4 apărute în timpul tratamentului, a fost realizată o analiză clonală detaliată a virusurilor recoltate de la 20 subiecţi reprezentativi (16 subiecţi din braţul cu CELSENTRI şi 4 subiecţi din braţul cu TSO) la care virusurile care folosesc CXCR4 au fost detectate la eşecul tratamenului.
This analysis indicated that CXCR4-virus emerged from a pre-existing CXCR4-using reservoir not detected at baseline, rather than from mutation of CCR5-tropic virus present at baseline.
Această analiză a demonstrat că virusul CXCR4 a apărut mai curând dintr- un rezervor preexistent de virusuri care folosesc CXCR4, nedetectat iniţial decât din mutaţia virusului cu tropism pentru CCR5 prezent iniţial.
An analysis of tropism following failure of CELSENTRI therapy with CXCR4 -using virus, demonstrated that the virus population reverted back to CCR5 tropism in the majority of patients during follow up after discontinuation of CELSENTRI.
Analiza tropismului după eşecul tratamentului cu CELSENTRI la pacienţi cu virus care utilizează CXCR4, a demosntrat că populaţia virală a revenit la tropismul pentru CCR5 la majoritatea pacienţilor în cadrul supravegherii după întreruperea tratamentului cu CELSENTRI.
Out of 44 patients studied, the virus population in 30 reverted back to exclusively CCR5-tropism during a median follow-up of 203 days; 14 patients continued to have detectable CXCR4 -using virus.
Din cei 44 de pacienţi analizaţi, la 30 de pacienţi populaţia virală a revenitr la tropism exclusiv pentru CCR5 în timpul unei perioade de urmărire de 205 zile; 14 pacienţi au continuat să prezinte virus care utilizează CXCR4.
However, the follow-up period in these patients were shorter (median 16 days).
Totuşi, perioada de urmărire pentru aceşti pacienţi a fost mai scurtă (în medie 16 zile).
Hence, in the selection of a treatment regimen, it should be assumed that viruses forming part of the previously undetected CXCR4 -using population (i. e. minor viral population) harbours the same resistance pattern as the CCR5-tropic population.
Astfel, pentru selectarea unui regim terapeutic trebuie acceptat că virusurile care sunt parte a populaţiei care utilizează CXCR4, nedetectată iniţial (adică populaţia virală minoră) prezintă aceleaşi caracteristici de rezistentă ca populaţia virală cu tropism pentru CCR5.
Phenotypic resistance: in patients with CCR5-tropic virus at time of treatment failure with CELSENTRI, 22 out of 58 patients had virus with reduced sensitivity to maraviroc.
Eşecul tratamentului în cazul virusurilor cu tropism pentru CCR5 Rezistenţa fenotipică: la pacienţi cu virus cu tropism pentru CCR5 în timpul eşecului tratamentului cu CELSENTRI, 22 din 58 de pacienţi au avut virus cu sensibilitate redusă la maraviroc.
In the remaining 36 patients, there was no evidence of virus with reduced sensitivity as identified by exploratory virology analyses on a representative group.
Acest din urmă grup a avut markeri de
The latter group had markers correlating to low compliance (low and variable drug levels and often a calculated high residual sensitivity score of the OBT).
15 complianţă redusă (concentraţii plasmatice scăzute şi variabile ale medicamentului şi deseori un scor mare al sensibilităţii reziduale la TSO.
In patients failing therapy with R5-virus only, maraviroc might be considered still active if the maximal percentage inhibition (MPI) value is ≥ 95% (Phenosense Entry assay).
La pacienţii cu eşec terapeutic şi care prezintă numai virusul R5, maraviroc poate fi considerat încă activ, dacă valoarea procentuală a inhibării maxime (PIM) _ este > 95% (test Phenosense Entry).
Residual activity in vivo for viruses with MPI-values < 95% has not been determined.
Activitatea reziduală in vivo pentru viruşii cu valori PIM < 95% nu a fost încă determinată.
Genotypic resistance:
Rezistenta genotipică:
Key mutations (V3-loop) can presently not be suggested due to the high variability of the V3-sequence, and the low number of samples analysed.
Datorită variabilităţii ridicate a secvenţei V3 şi a numărului scăzut de probe analizate, nu a fost determinată până în acest moment prezenţa mutaţiilor cheie (bucla V3).
Clinical Results
Date Clinice
The clinical efficacy of CELSENTRI (in combination with other antiretroviral medicinal products) on plasma HIV RNA levels and CD4+ cell counts have been investigated in two pivotal ongoing, randomized, double blind, multicentre studies (MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2, n=1076) in patients infected with CCR5 tropic HIV-1 as determined by the Monogram Trofile Assay.
Studii efectuate la pacienţi infectaţi cu virus cu tropism pentru CCR- 5 şi care au fost trataţianterior Eficacitatea clinicǎ a CELSENTRI (în asociere cu alte medicamente antiretrovirale) asupra nivelurilor plasmatice de ARN HIV şi numǎrului de celule CD4+ a fost studiatǎ în cadrul a două studii clinice pivot aflate în desfǎşurare, randomizate, de tip dublu- orb, multicentrice (MOTIVATE 1 şi MOTIVATE 2, n=1076) la pacienţi infectaţi cu virusul HIV- 1 având tropism pentru CCR5 conform determinării cu Testul Monogram Trofile.
Patients who were eligible for these studies had prior exposure to at least 3 antiretroviral medicinal product classes [≥ 1 nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI), ≥ 1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI), ≥ 2 protease inhibitors (PI), and/ or enfurvirtide] or documented
Pacienţilor care au fost eligibili pentru aceste studii li s- au administrat anterior medicamente din cel puţin 3 clase de medicamente antiretrovirale [≥1 inhibitor nucleozidic al revers transcriptazei (INRT), ≥1 inhibitor non- nucleozidic al reverstranscriptazei (INNRT), ≥2 inhibitori de proteazǎ (IP), şi/ sau enfuvirtid], sau au rezistenţǎ documentată la cel puţin un membru al fiecǎrei clase.
Patients were randomised in a 2:2:1 ratio to CELSENTRI 300 mg (dose equivalence) once daily, twice daily or placebo in combination with an optimized background consisting of 3 to 6 antiretroviral medicinal products (excluding low-dose ritonavir).
Pacienţii au fost distribuiţi într- un raport 2: 2: 1 în grupuri cărora li s- a administrat CELSENTRI 300 mg o dată pe zi (echivalenta dozei), de două ori pe zi sau placebo în asociere cu terapie optimizată care a inclus 3 până la 6 medicamente antiretrovirale (excluzând ritonavir în doză mică).
The OBT was selected on the basis of the subject’ s prior treatment history and baseline genotypic and phenotypic viral resistance measurements.
TSO a fost selectată pe baza antecedentelor de tratament ale pacientului şi determinărilor iniţiale ale rezistenţei virale fenotipice şi genotipice.
Demographic and baseline characteristics of patients in studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2 (Pooled Analysis)
Caracteristicile demografice şi iniţiale ale pacienţilor înrolaţi în studiile MOTIVATE- 1 şi MOTIVATE- 2 (Analiza comunǎ)
alone
mg de douǎ ori pe zi
Age (years)
+ TSO
N
N = 209
(Range, years) Male Sex
(interval, ani)
21-73 89.7%
21- 73
29-72 88.5%
29- 72
Race (White/ Black/ Other) Mean Baseline HIV-1 RNA (log10 copies/ mL) Median Baseline CD4+ Cell Count (cells/ mm3)
Sex masculin
85.2% /
89, 7%
12% / 2.8% 4.85 166.8
88, 5%
85.2% /
85, 2% / 12%, 2, 8% 4, 85
12.4% / 2.4% 4.86 171.3
85, 2% / 12, 4% / 2, 4% 4, 86
(range, cells/ mm3)
Valoarea mediană a numǎrului iniţial de celule CD4+ (celule/ mm3) (interval, celule/ mm3)
(2.0-820.0)
166, 8 (2, 0- 820, 0)
(1.0-675.0)
171, 3 (1. 0- 675, 0)
Screening Viral Load > 100,000 copies/ mL
Pacienţi cu încǎrcare viralǎ la momentul selectării > 100 000 copii/ mL
Baseline CD4+ Cell Count ≤ 200 cells/ mm3 Number (Percentage) of patients with GSS score:
Pacienţi cu numărul iniţial al celulelor CD4+ ≤200 celule/ mm3 Numǎrul (Procentajul) pacienţilor cu scor GSS:
0 1 2 ≥ 3
0 1 2 ≥3 Test de evaluare a rezistenţei GeneSeq™
Limited numbers of patients from ethnicities other than Caucasian were included in the pivotal clinical studies, therefore very limited data are available in these patient populations.
16 În studiile clinice pivot au fst incluşi un număr limitat de pacienţi de altă etnie decât cea Caucaziană, astfel încât la aceste grupe de pacienţi sunt disponibile date foarte limitate.
The mean increase in CD4+ cell count from baseline in patients who failed with a change in tropism result to dual/ mixed tropic or CXCR4, in the CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT (+56 cells/ mm3) group was greater than that seen in patients failing OBT alone (+13.8 cells/ mm3) regardless of tropism.
Creşterea medie a numărului celulelor CD4+ faţă de valorile iniţiale, la pacienţi la care terapia a eşuat şi la care a apărut o modificare a rezultatelor testului de tropism către tropism dual/ mixt sau CXCR4, în grupul de pacienţi care a primit CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi + TSO (+56 celule/ mm3) a fost mai mare decât creşterea observată la pacienţii la care terapia doar cu TSO a eşuat (+13, 8 celule/ mm3), indiferent de rezultatul testului de tropism.
Outcomes of randomised treatment at week 48 (pooled studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2)
Rezultatele tratamentului în funcţie de grupele de randomizare la sǎptǎmâna 48 (Date comune din studiile MOTIVATE 1 şi MOTIVATE 2)
HIV-1 RNA
ARN HIV- 1
OBT alone N=209
N=209
Treatment Difference1 (Confidence Interval2)
Modificare faţă de valoarea iniţială (log10 copii/ mL)
-0.78
- 1, 84
-1.05
- 0, 78
Proportion of patients with HIV RNA < 400 copies/ ml
Procentajul de pacienţi cu ARN HIV- 1 < 400 copii/ mL)
Odds ratio:
Odds
Proportion of patients with HIV RNA < 50 copies/ ml CD4+ cell count
Procentul pacienţilor cu ARN HIV < 50 copii/ ml Numǎrul celulelor CD4+
Change from baseline (cells/ mm3) 1 p-values < 0.0001
Modificare faţa de valoarea iniţială (celule/ mm3) 1 valoare p < 0, 0001 2
13 2 For all efficacy endpoints the confidence intervals were 95%, except for HIV-1 RNA Change from baseline which was 97.5%
Pentru toate obiectivele de eficacitate intervalele de încredere au fost 95%, cu excepţia modificării faţa de valoarea iniţială a ARN HIV- 1 care a fost 97, 5%.
CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT was superior to OBT alone across all subgroups of patients analysed (see Table 8).
(vezi Tabelul 8).
Patients with very low CD4+ count at baseline (i. e. < 50 cells/ uL) had a less favourable outcome.
Pacienţii cu un număr foarte scăzut de celule CD4+ iniţial (de exemplu < 50 celule/ µL) au avut un rezultat mai puţin favorabil.
This subgroup had a high degree of bad prognostic markers, i. e. extensive resistance and high baseline viral loads.
Acest subgroup a avut un grad mai mare de markeri de prognostic negativ, de exemplu rezistenţă crescută şi încărcăturăvirală mare iniţial.
However, a significant treatment benefit for CELSENTRI compared to OBT alone was still demonstrated (see Table 8).
Totuşi, a fost şi în acest caz demonstrat un beneficiu semnificativ al tratamentului cu CELSENTRI comparativ doar cu TSO (vezi Tabelul 8):
Proportion of patients achieving < 50 copies/ ml at Week 48 by subgroup (pooled Studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2, ITT)
Proporţia pacienţilor care au atins < 50 copii/ ml la sǎptǎmâna 48 divizaţi în sub- grupuri (date comune din studiile MOTIVATE- 1 şi MOTIVATE - 2, ITT)
HIV-1 RNA < 50 copies/ ml
ARN HIV- 1 < 50 copii/ ml
CELSENTRI 300 mg
CELSENTRI 300 mg de douǎ ori pe zi + TSO
Subgroups
Doar TSO
Baseline HIV-1 RNA:
Valoarea iniţială a nivelului ARN HIV- 1:
< 5.0 log10 copies/ ml ≥ 5.0 log10 copies/ ml
< 5, 0 log10 copii/ ml ≥5, 0 log10 copii/ ml
Baseline CD4+ (cells/ uL):
Valoarea inţiala a CD4+ (celule/ uL):
< 50
16, 5
16.5
2, 6
2.6
12, 0 21, 8 21, 0 38, 5
36.4 56.7 57.8 72.9
17
Number of active ARVs in OBT1,2:
Numărul de ARVs active în TSO1, 2:
Discontinuations or virological failures considered as failures.
≥3 1 Întreruperea tratamentului sau esecul terapeutic din punct de vedere virusologic au fost considerate eşecuri terapeutice.
2 Based on GSS.
2 Bazat pe scorul GSS.
Study A4001029 was an exploratory study in patients infected with dual/ mixed or CXCR4 tropic HIV-1 with a similar design as the studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2.
Studii efectuate la pacienţi infectaţi cu virus fără tropism pentru CCR- 5 şi care au fost trataţi anterior Studiul clinic A4001029 a fost un studiu explorator, la pacienţi infectaţi cu virusul HIV- 1 cu tropism dual/ mixt sau tropism pentru CXCR4, având un design similar cu studiile MOTIVATE- 1 şi MOTIVATE- 2.
In this study, neither superiority nor non-inferiority to OBT alone were demonstrated although there was no adverse outcome on viral load or CD4+ cell count
În cadrul acestui studiu nu au fost demonstrate nici superioritatea nici non - inferioritatea comparativ cu tratamentul doar cu TSO deşi nu a existat o afectare negativă a încărcării virale sau numărului celulelor CD4+.
5.2 Pharmacokinetic properties
5. 2 Proprietǎţi farmacocinetice
Median peak maraviroc plasma concentrations is attained at 2 hours (range 0.5-4 hours) following single oral doses of 300 mg commercial tablet administered to healthy volunteers.
La voluntarii sǎnǎtoşi valoarea mediană a concentraţiei plasmatice maxime a fost atinsǎ la 2 ore (interval de 0, 5- 4 ore) dupǎ administrarea unei doze orale unice de 1 comprimat de 300 mg.
The pharmacokinetics of oral maraviroc are not dose proportional over the dose range.
Farmacocinetica maraviroc după administrare orală nu este proporţionalǎ cu doza în cadrul intervalului de dozare.
The absolute bioavailability of a 100 mg dose is 23% and is predicted to be 33% at 300 mg.
Biodisponibilitatea absolutǎ a unei doze de 100 mg este 23% şi se prevede ca pentru o dozǎ de 300 mg sǎ fie 33%.
Maraviroc is a substrate for the efflux transporter P-glycoprotein.
Maraviroc este un substrat pentru transportorul de eflux glicoproteina- P.
Coadministration of a 300 mg tablet with a high fat breakfast reduced maraviroc Cmax and AUC by 33% in healthy volunteers.
Administrarea concomitentǎ la voluntarii sǎnǎtoşi a unui comprimat de 300 mg împreunǎ cu un mic dejun bogat în grǎsimi a redus valorile Cmax şi ASC pentru maraviroc cu 33%.
There were no food restrictions in the studies that demonstrated the efficacy and safety of CELSENTRI (see section 5.1).
5. 1).
Therefore, CELSENTRI can be taken with or without food at the recommended doses (see section 4.2).
4. 2).
Distribution: maraviroc is bound (approximately 76%) to human plasma proteins, and shows moderate affinity for albumin and alpha-1 acid glycoprotein.
Distribuţie: la om maraviroc se leagă de proteinele plasmatice (aproximativ 76%), şi are o afinitate moderatǎ pentru albuminǎ şi alfa- 1 glicoproteină acidă.
The volume of distribution of maraviroc is approximately 194 L.
Volumul de distribuţie al maraviroc este de aproximativ 194 L.
14 Metabolism: studies in humans and in vitro studies using human liver microsomes and expressed enzymes have demonstrated that maraviroc is principally metabolized by the cytochrome P450 system to metabolites that are essentially inactive against HIV-1.
Metabolizare: datele obţinute din studiile clinice şi din studiile in vitro folosind microzomi hepatici umani şi sisteme enzimatice au demonstrat cǎ maraviroc este metabolizat în principal de cǎtre citocromul P450 la metaboliţi care sunt esenţial inactivi împotriva virusului HIV- 1.
In vitro studies indicate that CYP3A4 is the major enzyme responsible for maraviroc metabolism.
Studiile in vitro indicǎ faptul cǎ izoenzima CYP3A4 este principala enzimǎ responsabilǎ pentru metabolizarea maraviroc.
In vitro studies also indicate that polymorphic enzymes CYP2C9, CYP2D6 and CYP2C19 do not contribute significantly to the metabolism of maraviroc.
Studiile in vitro indicǎ de asmenea cǎ enzimele polimorfice CYP2C9, CYP2D6 şi CYP2C19 nu au o contribuţie semnificativǎ la metabolizarea maraviroc.
Maraviroc is the major circulating component (approximately 42% radioactivity) following a single oral dose of 300 mg.
În urma administrǎrii pe cale orală a unei doze unice de 300 mg, maraviroc a fost principalul component aflat în circulaţie (aproximativ 42% din radioactivitate).
The most significant circulating metabolite in humans is a secondary amine (approximately 22% radioactivity) formed by N-dealkylation.
Cel mai important metabolit aflat în circulaţie la om este o aminǎ secundarǎ (aproximativ 22% radioactivitate) formatǎ prin N - dealchilare.
This polar metabolite has no significant pharmacological activity.
Acest metabolit polar nu are o activitate farmacologicǎ activǎ.
Other metabolites are products of mono-oxidation and are only minor components of plasma radioactivity.
Alţi metaboliţi sunt produşi prin mono- oxidare şi reprezintă doar componente minore ale radioactivitǎţii plasmatice.
Elimination: a mass balance/ excretion study was conducted using a single 300 mg dose of 14C-labeled maraviroc.
Eliminare: a fost efectuat un studiu privind excreţia folosind o dozǎ unică de 300 mg maraviroc marcat 14 C.
Approximately 20% of the radiolabel was recovered in the urine and 76% was recovered in the faeces over 168 hours.
Aproximativ 20% din cantitatea marcatǎ radioactiv a fost recuperatǎ din urinǎ şi aproximativ 76% a fost recuperatǎ din fecale pe o perioadă de 168 de ore.
Maraviroc was the major component present in urine (mean of 8% dose) and faeces (mean of 25% dose).
Maraviroc a fost principala componentă prezentă în urinǎ (o medie de 8% din doza administratǎ) şi fecale (o medie de 25% din doza administratǎ).
After intravenous administration (30 mg), the half-life of maraviroc was 13.2 h, 22% of the dose was excreted unchanged in the urine and the values of total clearance and renal clearance were 44.0 L/ h and 10.17 L/ h respectively.
În urma administrării intravenoase (30 mg), timpul de înjumătăţire plasmtică a maraviroc a fost de 13, 2 ore, 22% din doză a
Children: the pharmacokinetics of maraviroc in paediatric patients have not been established (see section 4.2).
4. 2).
Elderly: population analysis of the Phase 1/ 2a and Phase 3 studies (16-65 years of age) has been conducted and no effect of age has been observed (see section 4.2).
4. 2).
Renal impairment: the pharmacokinetics of maraviroc have not been studied in patients with renal impairment.
Insuficienţǎ renalǎ: farmacocinetica maraviroc nu a fost studiatǎ la pacienţii cu insuficienţǎ renalǎ.
However, renal clearance contributes less than 25% of maraviroc total clearance in the absence of CYP3A4 inhibitors, therefore the impact of renal impairment on maraviroc elimination should be minimal.
Cu toate acestea, eliminarea renalǎ contribuie la mai puţin de 25% din eliminarea totalǎ în absenţa inhibitorilor izoenzimei CYP3A4, astfel, impactul insuficienţei renale asupra eliminǎrii maraviroc trebuie sǎ fie minim.
In the presence of metabolic inhibitors, renal clearance may account for up to 70% of total clearance of maraviroc and hence renal impairment may result in increased maraviroc exposures in this case (see sections 4.2 and 4.4).
4. 2 şi 4. 4).
Hepatic impairment: maraviroc is primarily metabolized and eliminated by the liver.
Un studiu clinic a comparat parametrii farmacocinetici în urma administrării unei doze unice de CELSENTRI la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A Child- Pugh, n=8) şi moderată
A study compared the pharmacokinetics of a single 300 mg dose of CELSENTRI in patients with mild (Child- Pugh Class A, n=8), and moderate (Child-Pugh Class B, n=8) hepatic impairment compared to healthy subjects (n=8).
300 mg (Clasa
The pharmacokinetics of maraviroc have not been studied in subjects with severe hepatic impairment (see sections 4.2 and 4.4).
4. 2 şi 4. 4).
Race: no relevant difference between Caucasian, Asian and Black subjects has been observed.
Nu a fost observată o diferenţă relevantă între subiecţi caucazieni, ssiatici sau negri.
Gender: no relevant differences in pharmacokinetics have been observed.
Nu au fost observate diferenţe relevante ale datelor farmacocinetice.
5.3 Preclinical safety data
5. 3 Date preclinice de siguranţǎ
15 In vitro and in vivo studies showed that maraviroc has a potential to increase QTc interval at supratherapeutic doses with no evidence of arrhythmia.
Studiile in vitro şi in vivo au demonstrat potenţialul maraviroc de a creşte durata intervalului QTc la doze supraterapeutice, fără dovezi de apariţie a aritmiei.
Repeated dose toxicity studies in rats identified the liver as the primary target organ for toxicity (increases in transaminases, bile duct hyperplasia, necrosis).
În cadrul studiilor de toxicitate a dozelor repetate la şobolan ficatul a fost principala ţintă a toxicităţii de organ (creşterea valorilor transaminazelor, hiperplazia ductului biliar, necroză).
In mice, no statistically significant increase in the incidence of tumors was reported at systemic exposures from 7 to 39-times the human exposure (unbound AUC 0-24h measurement) at a dose of 300 mg twice daily.
Potenţialul carcinogen al maraviroc a fost evaluat într- un studiu de 6 luni efectuat la şoarece transgenic şi printr- un studiu de 24 luni efectuat la şobolan. La şoarece, nu a fost raportată o creştere semnificativǎ statistic a incidenţei tumorilor la expuneri sistemice de 7 - 39 de ori mai mari decât expunerea sistemică la om după administrarea dozei zilnice de 300 mg de douǎ ori pe zi (determinări ale ASC 0- 24h pentru maraviroc liber).
In rats, administration of maraviroc at a systemic exposure 21-times the expected human exposure produced thyroid adenomas associated with adaptive liver changes.
La şobolan, administrarea maraviroc a produs adenoame tiroidiene, asociate cu modificări hepatice adaptative, la o expunere sistemicǎ de 21 de ori mai mare decât expunerea asteptată la om.
In addition, cholangiocarcinomas (2/ 60 males at 900 mg/ kg) and cholangioma (1/ 60 females at 500 mg/ kg) were reported in the rat study at a systemic exposure at least 15-times the expected free human exposure.
În plus, în studiul la şobolan, au fost raportate colangiocarcinom (2/ 60 masculi la doze de 900mg/ kg) şi colangiom (1/ 60 femele la doze de 500 mg/ kg) la o expunere sistemică de cel puţin 15 ori mai mare decât expunerea sistemică la maraviroc liber aşteptată la om..
Maraviroc was not mutagenic or genotoxic in a battery of in vitro and in vivo assays including bacterial reverse mutation, chromosome aberrations in human lymphocytes and rat bone marrow micronucleus.
19 Maraviroc nu a fost mutagen sau genotoxic în cadrul unei baterii de teste in vitro şi in vivo, incluzând testul mutaţilor bacteriene, testul aberaţiilor cromozomiale în limfocite umane şi testul micronuleilor în măduva osoasă de şobolan.