natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Results at week 16
38 Rezultate la săptămâna 16
Indinavir / RTV (29%) Lopinavir / RTV (36%) Saquinavir / RTV(20%)
Diferenţa între Terapie standard cu IP Amprenavir / tratamente (n = 83): ritonavir Indinavir / RTV (29%) (n = 80) Lopinavir / RTV (36%) Saquinavir / RTV( 20%) Caracteristici iniţiale Valoare mediană a ARN HIV- 1 (log10 multiplicări/ ml) (interval)
Prior number of PIs taken [n (%)]
Număr de IP administraţi anterior [n (%)] 1 2
primary mutations 1 Prior number of NRTIs
principale ale IP 1 Număr de INRT administraţi
(range 0-2)
1, 0 (interval 0- 2)
taken [n (%)] ≥ 4 Outcomes a
anterior [n (%)] ≥4 Rezultate a
5.2 Pharmacokinetic properties
39 5. 2 Proprietăţi farmacocinetice
While administration of amprenavir with food results in a 25% reduction in AUC, it had no effect on the concentration of amprenavir 12 hours after dosing (C12).
Deşi administrarea de amprenavir împreună cu alimente a dus la o scădere cu 25% a ASC, nu a avut nici un efect asupra concentraţiei plasmatice de amprenavir la 12 ore după administrarea dozei (C12).
Therefore, although food affects the extent and rate of absorption, the steady-state trough concentration (Cmin, ss) was not affected by food intake.
Deci, deşi alimentele influenţează gradul şi rata absorbţiei, concentraţia plasmatică minimă la starea de echilibru (Cmin, se) nu a fost afectată de administrarea împreună cu alimentele.
Distribution: the apparent volume of distribution is approximately 430 litres (6 l/ kg assuming a 70 kg body weight), suggesting a large volume of distribution, with penetration of amprenavir freely into tissues beyond the systemic circulation.
Distribţie: volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 430 litri (6 l/ kg la o greutate de 70 kg), sugerând un volum larg de distribuţie, cu pătrunderea liberă a amprenavirului în ţesuturile din afara circulaţiei sistemice.
Concentrations of AAG have
Amprenavirul se leagă în principal de alfa- 1- acid glicoproteină (AAG), dar şi de albumină.
37 been shown to decrease during the course of antiretroviral therapy.
S- a demonstrat că concentraţiile de AAG scad în timpul terapiei antiretrovirale.
While absolute free active substance concentrations remain constant, the percent of free active substance will fluctuate directly with total active substance concentrations at steady-state go from Cmax, ss to Cmin, ss over the course of the dosing interval.
În vreme ce concentraţiile absolute ale substanţei libere rămân constante, procentul de substanţă activă liberă va variază în funcţie de oscilaţiile concentraţiilor totale ale substanţei active la starea de echilibru de la Cmax, se la Cmin, se pe parcursul intervalului dintre doze.
Metabolism: amprenavir is primarily metabolised by the liver with less than 3% excreted unchanged in the urine.
Metabolizarea: amprenavirul este metabolizat în principal la nivel hepatic, mai puţin de 3% fiind eliminat nemodificat în urină.
Therefore medicinal products that are inducers, inhibitors or substrates of CYP3A4 must be used with caution when administered concurrently with Agenerase (see sections 4.3, 4.4 and 4.5).
4. 3, 4. 4 şi 4. 5).
The primary route of elimination of amprenavir is via hepatic metabolism with less than 3% excreted unchanged in the urine.
Calea principală de eliminare a amprenavirului este prin metabolizare hepatică, mai puţin de 3% fiind eliminat
The metabolites and unchanged amprenavir account for approximately 14% of the administered amprenavir dose in the urine, and approximately 75% in the faeces.
Metaboliţii şi amprenavirul nemodificat din urină şi din materiile fecale reprezintă aproximativ 14%, respectiv, 75% din doza de amprenavir administrată.
Hepatic impairment: the pharmacokinetics of amprenavir are significantly altered in patients with moderate to severe hepatic impairment.
Insuficienţă hepatică: farmacocinetica amprenavirului este semnificativ alterată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată- severă.
38 A higher incidence of hepatocellular carcinoma was seen in all amprenavir male mouse treatment groups.
În toate loturile de şoareci masculi cu tratament cu amprenavir a fost observată o incidenţă mai mare a carcinomului hepatocelular.
Amprenavir was not mutagenic or genotoxic in a battery of in vivo and in vitro genetic toxicity assays, including bacterial reverse mutation (Ames Test), mouse lymphoma, rat micronucleus, and chromosome aberration in human peripheral lymphocytes.
Amprenavirul nu a fost mutagen sau genotoxic într- o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo, incluzând mutaţia inversă bacteriană (testul Ames), testul pe limfomul de şoarece, micronuclei la şobolan şi aberaţii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane.
Amprenavir did not affect fertility.
41 Amprenavirul nu a afectat fertilitatea.
These results imply that young animals lack fully developed metabolic pathways enabling them to excrete amprenavir or some critical components of the formulation (e. g. propylene glycol, PEG400).
Aceste rezultate sugerează că animalele tinere nu au căi metabolice complet dezvoltate care să le permită să elimine amprenavirul sau unele componente critice ale produsului (de exemplu propilen glicol, PEG 400).
39 6.3 Shelf life
6. 3 Perioada de valabilitate
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website- ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http: // www. emea. europa. eu
Agenerase 15 mg/ ml oral solution.
Agenerase 15 mg/ ml soluţie orală.
Agenerase oral solution contains 15 mg/ ml of amprenavir.
Agenerase soluţie orală conţine amprenavir 15 mg/ ml.
Agenerase oral solution, in combination with other antiretroviral agents, is indicated for the treatment of protease inhibitor (PI) experienced HIV-1 infected adults and children above the age of 4 years.
Agenerase soluţie orală, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, este indicat în tratamentul pacienţilor, adulţi şi copii cu vârsta mai mare de 4 ani, cu infecţie HIV- 1, care au primit anterior tratament cu inhibitori de protează (IP).
Agenerase is also available as capsules.
Agenerase este disponibil sub formă de soluţie orală pentru utilizare în cazul copiilor sau al adulţilor care nu pot înghiţi capsule.
Amprenavir is 14% less bioavailable from the Agenerase oral solution than from the capsules; therefore, Agenerase capsules and Agenerase oral solution are not interchangeable on a milligram per milligram basis (see section 5.2).
5. 2).
Patients should discontinue Agenerase oral solution as soon as they are able to swallow the capsule formulation (see section 4.4).
4. 4).
Patients of 4 years and older unable to swallow Agenerase capsules: the recommended dose of Agenerase oral solution is 17 mg (1.1 ml)/ kg three times a day, in combination with other antiretroviral agents, without exceeding a total daily dose of 2800 mg (see section 5.1).
5. 1).
Additionally, as no dosing recommendations can be made regarding the concomitant use of Agenerase oral solution and low dose ritonavir, the use of this combination must be avoided in these patient populations.
44 priveşte administrarea concomitentă de Agenerase soluţie orală şi doze mici de ritonavir; utilizarea acestei asocieri trebuie să fie evitată la această categorie de pacienţi.
Agenerase oral solution is contraindicated in children less than 4 years of age.
Copii cu vârsta sub 4 ani: este contraindicată utilizarea de Agenerase soluţie orală la copiii cu vârsta sub 4 ani (vezi pct.
(see sections 4.3 and 5.3).
4. 3 şi 5. 3).
Elderly: the pharmacokinetics, efficacy and safety of amprenavir have not been studied in patients over 65 years of age.
Vârstnici: nu au fost studiate farmacocinetica, eficacitatea şi siguranţa administrării amprenavir la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani (vezi pct.
Renal impairment: although no dose adjustment is considered necessary for amprenavir, Agenerase oral solution is contraindicated in patients with renal failure (see section 4.3).
4. 3).
Hepatic impairment:
Insuficienţă hepatică: administrarea de Agenerase soluţie orală este contraindicată la pacienţii cu afectare sau insuficienţă hepatică (vezi pct.
Agenerase oral solution is contraindicated in patients with hepatic impairment or failure (see section 4.3) (see Summary of Product Characteristics of Agenerase Capsules for prescribing information)
4. 3) (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului de la Agenerase Capsule pentru informaţii referitoare la prescriere).
Agenerase oral solution is also contraindicated in patients treated with disulfiram or other medicinal products that reduce alcohol metabolism (e. g. metronidazole) and preparations that contain alcohol (e. g. ritonavir oral solution) or additional propylene glycol (see section 4.4and 5.1).
4. 4 şi 5. 1).
Co-administration may result in competitive inhibition of the metabolism of these medicinal products and create the potential for serious and/ or life-threatening adverse events such as cardiac arrhythmia (e. g. amiodarone, bepridil, quinidine, terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide), respiratory depression and / or prolonged sedation (e. g. oral triazolam and oral midazolam (for caution on parenterally administred midazolam, see section 4.5)) or peripheral vasospasm or ischaemia and ischaemia of other tissues, including cerebral or myocardial ischaemia (e. g. ergot derivatives).
4. 5)) sau vasospasmul ori ischemia periferică şi ischemia altor ţesuturi, inclusiv ischemia cerebrală sau miocardică (de exemplu derivaţii de ergot).
Combination of rifampicin with Agenerase with concomitant low-dose ritonavir is contraindicated.
Administrarea concomitentă de Agenerase cu doze mici de ritonavir şi rifampicină este contraindicată (vezi pct.
(see section 4.5).
4. 5)
Liver Disease:
45 Boli hepatice:
The principal route of metabolism of amprenavir and the propylene glycol excipient is via the liver, Agenerase oral solution is contraindicated in patients with hepatic impairment or failure (see section 4.3).
4. 3).
42 Patients taking the oral solution of Agenerase, particularly those with renal impairment or those with decreased ability to metabolise propylene glycol (e. g. those of Asian origin), should be monitored for adverse reactions potentially related to the high propylene glycol content (550 mg/ ml), such as seizures, stupor, tachycardia, hyperosmolarity, lactic acidosis, renal toxicity, haemolysis.
Pacienţii care primesc Agenerase soluţie orală, mai ales cei cu insuficienţă renală sau cei cu capacitate scăzută de metabolizare a propilenglicolului (de exemplu cei de origine asiatică), trebuie monitorizaţi privind reacţiile adverse care pot să apară din cauza conţinutului mare de propilenglicol (550 mg/ ml), cum ar fi convulsiile, stupoarea, tahicardia, hiperosmolaritatea, acidoza lactică, toxicitatea renală, hemoliza.
For patients with renal failure, hepatic impairment or failure, children and pregnant women, see section 4.3.
Pentru pacienţii cu insuficienţă renală, afectare sau insuficienţă hepatică, copii şi gravide, vezi pct.
The concomitant administration of Agenerase oral solution with disulfiram or other medicinal products that reduce alcohol metabolism (e. g. metronidazole), or preparations that contain alcohol (e. g. ritonavir oral solution) or additional propylene glycol is contraindicated (see sections 4.3and 4.5).
4. 3 şi 4. 5).
A reduction of rifabutin dosage of at least 50% is recommended when administered with Agenerase (see section 4.5).
4. 5).
Co-administration of amprenavir with methadone leads to a decrease of methadone concentrations.
46 Administrarea concomitentă de amprenavir şi metadonă duce la o scădere a concentraţiilor de metadonă.
43 Agenerase oral solution contains vitamin E (46 IU/ ml), therefore additional vitamin E supplementation is not recommended.
Agenerase soluţie orală conţine vitamină E (46 UI/ ml) şi, de aceea, nu se recomandă suplimentarea cu vitamină E.
Haemophiliac patients
47 Pacienţii hemofilici
44 Osteonecrosis
Osteonecroză
Rifampicin Rifampicin is a strong CYP3A4 inducer and has been shown to cause an 82% decrease in amprenavir AUC, which can result in virological failure and resistance development.
Rifampicina Rifampicina este un inductor puternic CYP3A4 şi s- a demonstrat că determină o scădere cu aproximativ 82% a ASC a amprenavirului, care poate duce la eşec terapeutic din punct de vedere virusologic şi dezvoltarea rezistenţei.
If a patient is already taking St John’ s wort, check amprenavir and if possible viral levels and stop St John’ s wort.
48 concentraţiile de amprenavir şi, dacă este posibil, nivelul viral şi opriţi administrarea preparatelor care conţin sunătoare.
• Protease inhibitors (PIs)
• Inhibitori de protează (IP):
45 Saquinavir: the AUC, Cmin and Cmax of saquinavir were decreased by 19% and 48% and increased by 21%, respectively, when given with amprenavir.
ASC, Cmin ale saquinavir au scăzut cu 19% şi 48% şi Cmax a crescut cu 19%, în cazul administrării simultane cu amprenavir.
The AUC, Cmin and Cmax of amprenavir were decreased by 32%, 14% and 37%, respectively.
ASC, Cmin şi Cmax ale amprenavirului au scăzut cu 32%, 14% şi, respectiv, 37%.
Nelfinavir: the AUC, Cmin and Cmax of nelfinavir were increased by 15%, 14%, and 12% respectively when given with amprenavir.
ASC, Cmin şi Cmax ale nelfinavir au crescut cu 15%, 14% şi, respectiv, 12%, în cazul administrării simultane cu amprenavir.
Agenerase oral solution and ritonavir oral solution should not be co-administered (see section 4.3).
4. 3).
• Nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTIs):
49 • Inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT):
The AUC, Cmin, and Cmax of amprenavir were increased by 29%, 27%, and 47% respectively.
ASC, Cmin şi Cmax ale amprenavir au crescut cu 29%, 27% şi, respectiv, 47%.
46 compensated by the pharmacokinetic booster effect of ritonavir.
În cazul administrării concomitente de amprenavir şi ritonavir, efectul efavirenzului este compensat de efectul amplificator al ritonavirului.
Ketoconazole / Itraconazole: the AUC and Cmax of ketoconazole were increased by 44% and 19% respectively when given with amprenavir.
ASC şi Cmax ale ketoconazol au crescut cu 44% şi, respectiv, 19% în cazul administrării împreună numai cu amprenavir.
The AUC and Cmax of amprenavir were increased by 31% and decreased by 16% respectively.
ASC de amprenavir a crescut cu 31% şi Cmax a scăzut cu 16%.
Metronidazole:
Metronidazol:
Agenerase oral solution is contraindicated in patients treated with metronidazole (see section 4.3).
4. 3).
47 monitored for toxic reactions associated with these medicinal products when these are administered in combination with Agenerase.
De aceea, în cazul administrării concomitente cu Agenerase, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru reacţii toxice asociate cu aceste medicamente.
Alcohol and inhibitors of alcohol metabolism:
Alcool şi inhibitori ai metabolizări alcoolului:
Agenerase oral solution contains propylene glycol (550 mg/ ml), which is primarily metabolised via alcohol dehydrogenase.
Agenerase soluţie orală conţine propilenglicol (550 mg/ ml), care este metabolizat în principal prin intermediul alcool dehidrogenazei.
Therefore, concomitant administration with disulfiram or other medicinal products that reduce alcohol metabolism (e. g. metronidazole) or preparations that contain alcohol (e. g. ritonavir oral solution) or propylene glycol is contraindicated (see sections 4.3 and 4.4).
4. 3 şi 4. 4).
Erectile dysfunction agents: based on data for other protease inhibitors caution should be used when prescribing PDE5 inhibitors (e. g. sildenafil and vardenafil) to patients receiving Agenerase.
Medicamente pentru disfunţia erectilă: pe baza datelor cunoscute pentru alţi inhibitori de protează, este necesară precauţie la prescrierea inhibitorilor de PDE5 (de exemplu sildenafil şi vardenafil) la pacienţii care primesc Agenerase.
Fluticasone propionate (interaction with ritonavir): in a clinical study where ritonavir 100 mg capsules bid were co-administered with 50 µg intranasal fluticasone propionate (4 times daily) for 7 days in healthy subjects, the fluticasone propionate plasma levels increased significantly, whereas the intrinsic cortisol levels decreased by approximately 86% (90% confidence interval 82-89%).
Fluticazonă propionat (interacţiuni cu ritonavirul): într- un studiu clinic în care s- a administrat ritonavir capsule de 100 mg de două ori pe zi împreună cu 50 µg de fluticazonă propionat intranazal (de 4 ori pe zi) timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, concentraţiile plasmatice ale fluticazon propionat au crescut semnificativ, în vreme ce concentraţiile cortizolului endogen au scăzut cu aproximativ 86%
48 Midazolam: midazolam is extensively metabolized by CYP3A4.
Midazolam: midazolamul este metabolizat în proporţie mare prin intermediul CYP3A4.
No recommendations can currently be made regarding adjustment of amprenavir dose when amprenavir is co-administered with methadone due to the inherent low reliability of non- matched historical controls.
52 cazul administrării simultane cu metadonă, din cauza inerentei încrederi scăzute în datele de la lotul de control istoric nepereche.
Agenerase oral solution should not be used during pregnancy due to the potential risk of toxicity to the foetus from the propylene glycol content (see section 4.3).
4. 3).
49 Lactation: amprenavir-related material was found in rat milk, but it is not known whether amprenavir is excreted in human milk.
Alăptarea: în laptele femelelor de şobolan s- au identificat compuşi având legătură cu amprenavirul, dar nu se cunoaşte dacă amprenavirul este excretat în laptele uman.
Most undesirable effects associated with Agenerase therapy were mild to moderate in severity, early in onset, and rarely treatment limiting.
Pentru multe
For many of these events it is unclear whether they are related to Agenerase, to concomitant treatment used in the management of HIV disease or to the disease process.
53 dintre aceste reacţii, nu este clar dacă sunt legate de administrarea de Agenerase, de tratamentele concomitente utilizate în management- ul infecţiei HIV sau de evoluţia infecţiei HIV.
50 Symptoms of abnormal fat redistribution were infrequent in PROAB3001 with amprenavir.
Redistribuţia ţesutului adipos a fost rară în studiul PROAB3001 cu amprenavir.
Rashes were usually mild to moderate, erythematous or maculopapular cutaneous eruptions, with or without pruritus, occurring during the second week of therapy and resolving spontaneously within two weeks, without discontinuation of treatment with amprenavir.
Erupţiile cutanate au fost în general uşoare- moderate, eritematoase sau maculopapulare, însoţite sau nu de prurit, apărând în timpul celei de- a doua săptămâni de terapie, şi au dispărut spontan în două săptămâni, fără a necesita întreruperea tratamentului cu amprenavir.
51 General disorders and administration site conditions
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
HIV cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale
Limited experience with Agenerase oral solution indicate a similar safety profile as for the capsules.
55 Experienţa limitată cu Agenerase soluţie orală a arătat un profil de siguranţă similar cu cel pentru capsule.
If overdose occurs, the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8), and standard supportive treatment provided as necessary.
4. 8), şi, în funcţie de caz, trebuie să se asigure tratament suportiv standard.
Agenerase oral solution contains a large amount of propylene glycol (see section 4.4).
4. 4).
Pharmacotherapeutic group: protease inhibitor; ATC Code:
Grupa farmacoterapeutică: inhibitor de protează; codul ATC:
52 In vivo
56 In vivo
When ART naïve patients were treated with the currently approved doses of fosamprenavir/ ritonavir, as for other ritonavir boosted PI regimens, the mutations described were rarely observed.
Când pacienţii cărora nu li s- a administrat anterior TAR au fost trataţi cu dozele aprobate curent de fosamprenavir/ ritonavir, precum şi în cazul altor regimuri cu IP potenţatoare, cu ritonavir, mutaţiile descrise au fost rareori observate.
L10F/ I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/ L, I47V, I50V, I54L/ M/ S, A71I/ T/ V, G73S, V82A, I84V, and L90M.
L10F/ I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/ L, I47V, I50V, I54L/ M/ S, A71I/ T/ V, G73S, V82A şi L90M.
In the paediatric studies APV20003 and APV29005, 67 PI-experienced patients were treated with fosamprenavir / ritonavir and of 22 virological failure isolates genotyped, nine patients were found with treatment-emergent protease mutations.
În studiile la pacienţi copii şi adolescenţi, APV20002, APV20003 şi APV29005, 67 pacienţi trataţi anterior cu IP au fost trataţi cu fosamprenavir / ritonavir şi din 22 cazuri în care terapia a eşuat din punct de vedere virusologic, pentru care s- au izolat genotipuri, nouă pacienţi au fost găsiţi cu mutaţii proteazice provocate de tratament.
Conclusions regarding the relevance of particular mutations or mutational patterns are subject to change with additional data, and it is recommended to always consult current interpretation systems for analysing resistance test results.
57 cu date suplimentare şi se recomandă să fie consultate mereu sistemele de interpretare curente pentru analiza rezultatelor testului de rezistenţă.
53 Analyses based on phenotypic resistance testing.
Analizele bazate pe testarea rezistenţei fenotipice
Based on data from twenty-five antiretroviral naïve patients failing a fosamprenavir containing regimen (one of whom showed Baseline resistance to lopinavir and saquinavir and another to tipranavir) the resistance pathways associated with amprenavir produce limited cross-resistance to atazanavir/ ritonavir (three of 25 isolates), darunavir/ ritonavir (four of 25 isolates), indinavir/ ritonavir (one of 25 isolates), lopinavir/ ritonavir (three of 24 isolates), saquinavir (three of 24 isolates) and tipranavir/ ritonavir (four of 24 isolates)..
Pe baza datelor de la douăzecişicinci pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale, la care a eşuat tratamentul cu fosamprenavir (unul dintre ei prezentând rezistenţă iniţială la lopinavir şi saquinavir şi altul la tipranavir) căile rezistenţei asociate cu amprenavir produc rezistenţă încrucişată limitată la atazanavir/ ritonavir (trei din 25 tulpini izolate), darunavir/ ritonavir (patru din 25 tulpini izolate), indinavir/ ritonavir (una din 25 tulpini izolate), lopinavir/ ritonavir (trei din 24 tulpini izolate), saquinavir (trei din 24 tulpini izolate) şi tipranavir/ ritonavir (patru din 24 tulpini izolate).
54 Results at week 16
58 Rezultate la săptămâna 16
(n = 80)
Amprenavir / ritonavir (n = 80)
difference
Diferenţa între tratamente
4.10 (2.34– 6.07)
(2, 34– 6, 07)
Prior number of PIs taken [n (%)]
(36– 955)
1 2 ≥ 3 Median number of PI
Număr de IP administraţi anterior [n (%)] 1 2
primary mutations 1 Prior number of NRTIs
principale ale IP 1 Număr de INRT
1.0 (range 0-2)
(interval 0- 2)
taken [n (%)] ≥ 4 Outcomes a
administraţi anterior [n (%)] ≥4 Rezultate a
There is no data on the efficacy of boosted Agenerase in children.
59 Nu există date privind eficacitatea Agenerase amplificat la copii.
55 5.2 Pharmacokinetic properties
5. 2 Proprietăţi farmacocinetice
Amprenavir is primarily bound to the alpha– 1-acid glycoprotein (AAG), but also to albumin.
Amprenavirul se leagă în principal de alfa- 1- acid glicoproteină (AAG), dar şi de albumină.
56 Special populations:
60 Grupuri speciale de pacienţi:
Agenerase oral solution should not be used in patients with hepatic impairment or failure (see section 4.3).
4. 3).
Toxicity studies in young animals, treated from four days of age, resulted in high mortality in both the control animals and those receiving amprenavir.
61 Studii de toxicitate la animale tinere, tratate de la vârsta de 4 zile, a dus la rate mari de mortalitate atât în lotul de control cât şi în cel care a primit amprenavir.