natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Three-year safety data in renal and cardiac transplant patients did not reveal any unexpected changes in incidence of malignancy compared to the 1-year data.
Datele privind siguranţa administrării pe o perioadă de 3 ani la pacienţii cu transplant renal şi la cei cu transplant cardiac, nu au evidenţiat modificări neaşteptate ale incidenţei bolilor maligne comparativ cu datele obţinute într- o perioadă de 1 an.
Opportunistic infections:
6 Infecţii cu germeni oportunişti:
All transplant patients are at increased risk of opportunistic infections; the risk increased with total immunosuppressive load (see section 4.4).
Toţi pacienţii cu transplant au un risc crescut de a face infecţii cu germeni oportunişti; acest risc creşte odată cu doza totală de imunosupresoare (vezi pct.
The most common opportunistic infections in patients receiving CellCept (2 g or 3 g daily) with other immunosuppressants in controlled clinical trials of renal (2 g data), cardiac and hepatic transplant patients followed for at least 1 year were candida mucocutaneous, CMV viraemia/ syndrome and Herpes simplex.
Infecţiile cu germeni oportunişti aparute cel mai frecvent în cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţii cu transplant renal (date obţinute doar în cazul administrării dozei de 2 g), cardiac sau hepatic cărora li s- a administrat CellCept (2 g sau 3 g pe zi) în asociere cu alte imunosupresoare şi care au fost urmăriţi timp de cel puţin 1 an au fost candidoze cutaneo- mucoase, viremie/ sindrom determinate de CMV şi infecţie cu Herpes simplex.
The proportion of patients with CMV viraemia/ syndrome was 13.5%.
Procentul pacienţilor cu viremie/ sindroam determinate de CMV a fost de 13, 5%.
Children and adolescents (aged 2 to 18 years):
Copii şi adolescenţi (cu vârstă între 2 - 18 ani):
However, the
Tipul şi frecvenţa reacţiilor adverse raportate într- un studiu clinic, în care au fost recrutaţi 92 copii cu vârstă între 2 - 18 ani, cărora li s- a administrat pe cale orală micofenolat de mofetil, în doză de 600 mg/ m2 de două ori pe zi, au fost, în general, similare celor observate la adulţii cărora li s- a administrat 1 g CellCept de două ori pe zi.
6 following treatment-related adverse events were more frequent in the paediatric population, particularly in children under 6 years of age, when compared to adults: diarrhoea, sepsis, leucopenia, anaemia and infection.
Cu toate acestea, următoarele reacţii adverse datorate tratamentului au fost mai frecvente la copii, mai ales la copiii cu vârstă sub 6 ani, comparativ cu cele apărute la adulţi: diaree, sepsis, anemie leucopenie şi infecţie.
Elderly patients receiving CellCept as part of a combination immunosuppressive regimen, may be at increased risk of certain infections (including cytomegalovirus tissue invasive disease) and possibly gastrointestinal haemorrhage and pulmonary oedema, compared to younger individuals.
Pacienţii vârstnici, cărora li se administrează CellCept în cadrul tratamentului imunosupresor asociat, pot avea un risc crescut de a face anumite infecţii (inclusiv boală invazivă tisulară determinată de virusul citomegalic) şi, posibil, hemoragii gastro- intestinale şi edem pulmonar comparativ cu persoanele mai tinere.
Other adverse reactions:
Alte reacţii adverse:
Adverse reactions, probably or possibly related to CellCept, reported in ≥ 1/ 10 and in ≥ 1/ 100 to < 1/ 10 of patients treated with CellCept in the controlled clinical trials of renal (2 g data), cardiac and hepatic transplant patients are listed in the following table.
Reacţiile adverse, probabil sau posibil datorate CellCept, raportate la ≥ 1/ 10 şi la ≥ 1/ 100 dar la < 1/ 10 dintre pacienţii cărora li s- a administrat CellCept în cadrul studiilor clinice controlate efectuate la pacienţii cu transplant renal (date obţinute doar în cazul administrării dozei de 2 g), cardiac şi hepatic sunt prezentate în tabelul următor.
Adverse Reactions, Probably or Possibly Related to CellCept, Reported in Patients Treated with CellCept in Renal, Cardiac and Hepatic Clinical Trials when Used in Combination with Ciclosporin and Corticosteroids
Reacţii adverse, probabil sau posibil datorate CellCept, raportate la pacienţii cu transplant renal, cardiac şi hepatic, în studiile clinice în care s- a utilizat CellCept în asociere cu ciclosporină şi corticosteroizi
Within the system organ classes, undesirable effects are listed under headings of frequency, using the following categories: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated form the available data).
Reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de organul, aparatul sau sistemul afectat şi în funcţie de frecvenţa lor de apariţie, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/ 10), frecvente (≥ 1/ 100 dar < 1/ 10), mai puţin frecvente (≥ 1/ 1000 dar < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10000 dar < 1/ 1000), foarte rare (< 1/ 10000), cu frecvenţă neprecizată (frecvenţa de apariţie nu poate fi stabilită pe baza datelor disponibile).
System organ class
Organ/ Aparat/ Sistem
Sepsis, gastrointestinal candidiasis, urinary tract infection, herpes simplex, herpes zoster
Sepsis, candidoză gastro- intestinală, infecţii ale căilor urinare, herpes simplex, varicela- zoster
Pneumonia, influenza, respiratory tract infection, respiratory moniliasis, gastrointestinal infection, candidiasis, gastroenteritis, infection, bronchitis, pharyngitis, sinusitis, fungal skin infection, skin candida, vaginal candidiasis, rhinitis
Pneumonie, gripă, infecţii ale tractului respirator, candidoză respiratorie, infecţii gastro- intestinale, candidoză, gastro- enterită, infecţii, bronşită, faringită, sinuzită, infecţii fungice cutanate, candidoză cutanată, candidoză vaginală, rinită
- Skin cancer, benign neoplasm of skin
- Cancer cutanat, neoplasm benign cutanat
Blood and lymphatic system disorders Metabolism and nutrition disorders
Tulburări hematologice şi limfatice Tulburări metabolice şi
Very common Common
Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente
Nervous system disorders
Leucopenie, trombocitopenie, anemie Pancitopenie, leucocitoză -
Common
Foarte frecvente Frecvente
Tachycardia
Tulburări ale sistemului
-
Tulburări vasculare
Hypotension, hypertension, vasodilatation
- Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, vasodilataţie
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Gastrointestinal disorders
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro - intestinale
Very common Common Very common Common
Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente
- Pleural effusion, dyspnoea, cough Vomiting, abdominal pain, diarrhoea, nausea Gastrointestinal haemorrhage, peritonitis, ileus, colitis, gastric ulcer, duodenal ulcer, gastritis, oesophagitis, stomatitis, constipation, dyspepsia, flatulence, eructation
- Efuziuni pleurale, dispnee, tuse Vărsături, durere abdominală, diaree, greaţă Hemoragii gastro- intestinale, peritonită, ileus, colită, ulcer gastric, ulcer duodenal, gastrita, esofagită, stomatita, constipaţie, dispepsie, meteorism abdominal, eructaţii
- Hepatitis, jaundice, hyperbilirubinaemia
- Hepatită, icter, hiperbilirubinemie
Skin and subcutaneous tissue disorders Musculoskeletal and connective Tissue disorders Renal and urinary disorders
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo -
Very common Common Very common Common Very common Common
Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente
- Skin hypertrophy, rash, acne, alopecia, - Arthralgia - Renal impairment
- Hipertrofie cutanată, erupţie cutanată, acnee, alopecie -
General disorders and administration site conditions
Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Very common Common
Foarte frecvente Frecvente Foarte frecvente Frecvente
- Oedema, pyrexia, chills, pain, malaise, asthenia,
- Insuficienţă renală - Edeme, stare febrilă, frisoane, durere, stare generală de rău, astenie
- Hepatic enzyme increased, blood creatinine increased, blood lactate dehydrogenase increased, blood urea increased, blood alkaline phosphatase increased, weight decreased
- Creşterea concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice, hipercreatininemie, creşterea concentraţiei plasamtice a lactatdehidrogenazei, hiperuremie, creşterea concentraţiei plasmatice ale fosfatazei alcaline, scădere în greutate
501 (2 g CellCept daily), 289 (3 g CellCept daily) and 277 (2 g IV / 3 g oral CellCept daily) patients were treated in Phase III studies for the prevention of rejection in renal, cardiac and hepatic transplantation, respectively.
Notă: în studiile de Fază III pentru prevenirea rejetului de transplant renal, cardiac şi, respectiv, hepatic au fost înregimentaţi501 pacienţi (2 g CellCept pe zi), 289 pacienti (3 g CellCept pe zi) şi, respectiv, 277 pacienti (2g i. v. / 3 g oral CellCept pe zi).
The following undesirable effects cover adverse reactions from post-marketing experience:
Următoarele reacţii adverse au corespuns celor raportate după punerea pe piaţă a medicamentului:
Gastrointestinal: colitis including cytomegalovirus colitis, (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), pancreatitis, (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) and intestinal villous atrophy.
Gastro- intestinale: colită inclusiv colită determinată de virusul citomegalic (≥ 1/ 100 dar < 1/ 10), pancreatită (≥ 1/ 100 dar < 1/ 10) şi atrofie a vilozităţilor intestinale.
Disorders related to immunosuppression: serious life-threatening infections including meningitis, endocarditis, tuberculosis and atypical mycobacterial infection.
Tulburări determinate de imunosupresie: s- a raportat apariţia unor infecţii grave care pot pune în pericol viaţa, inclusiv meningită, endocardită infecţioasă, tuberculoză şi infecţii cu micobacterii atipice.
Cases of BK virus associated nephropathy, as well as cases of JC virus associated progressive multifocal leucoencephalopathy (PML), have been reported in patients treated with immunosuppressants, including CellCept.
La pacienţii trataţi cu imunosupresoare, inclusiv CellCept, au fost raportate cazuri de 8 nefropatie asociată virusului BK şi leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată virusului JC.
Agranulocytosis (≥ 1/ 1000 to < 1/ 100) and neutropenia have been reported; therefore, regular monitoring of patients taking CellCept is advised (see section 4.4).
S- au raportat apariţia agranulocitozei (≥ 1/ 1000 dar < 1/ 100) şi neutropeniei; de aceea se recomandă monitorizarea regulată a pacienţii care utilizează CellCept (vezi pct.
There have been reports of aplastic anaemia and bone marrow depression in patients treated with CellCept, some of which have been fatal.
S- au raportat, de asemenea, cazuri de anemie aplastică şi deprimare a măduvei hematogene la pacienţii cărora li s- a administrat CellCept, unele dintre acestea evoluând cu deces.
Hypersensitivity reactions, including angioneurotic oedema and anaphylactic reaction, have been reported.
S- au raportat reacţii de hipersensibilitate, inclusiv edem angioneurotic şi reacţii anafilactice.
Congenital disorders: see further details in section 4.6.
4. 6.
8 4.9 Overdose
4. 9 Supradozaj
Reports of overdoses with mycophenolate mofetil have been received from clinical trials and during post-marketing experience.
Rapoartele de supradozaj cu micofenolat de mofetil au fost primite din studiile clinice şi în timpul experienţei după autorizarea de punere pe piaţă..
It is expected that an overdose of mycophenolate mofetil could possibly result in oversuppression of the immune system and increase susceptibility to infections and bone marrow suppression (see section 4.4).
Se aşteaptă ca o supradozare a micofenolatului de mofetil ar putea avea ca rezultat deprimarea accentuată a sistemului imunitar şi creşterea susceptibilităţii la infecţii şi deprimarea măduvei osoase (vezi pct.
If neutropenia develops, dosing with CellCept should be interrupted or the dose reduced (see section 4.4).
4. 4).
Bile acid sequestrants, such as cholestyramine, can remove MPA by decreasing the enterohepatic re- circulation of the drug (see section 5.2)..
5. 2).
Mycophenolate mofetil is the 2-morpholinoethyl ester of MPA.
Micofenolatul de mofetil este esterul 2- morfolinoetil al AMF.
MPA is a potent, selective, uncompetitive and reversible inhibitor of inosine monophosphate dehydrogenase, and therefore inhibits the de novo pathway of guanosine nucleotide synthesis without incorporation into DNA.
AMF este un inhibitor potent, selectiv, necompetitiv şi reversibil al inozin monofosfat dehidrogenazei şi, de aceea, inhibă calea de sinteză de novo a nucloetidului, guanozină fără încorporare în ADN.
Following oral administration, mycophenolate mofetil undergoes rapid and extensive absorption and complete presystemic metabolism to the active metabolite, MPA.
După administrare orală, micofenolatul de mofetil este absorbit rapid şi extensiv şi este metabolizat complet la primul pasaj hepatic, fiind transformat în său metabolitul activ, AMF.
The mean bioavailability of oral mycophenolate mofetil, based on MPA AUC, is 94% relative to IV mycophenolate mofetil.
Biodisponibilitatea medie a nicofenulatului de mofetil administrat pe cale orală, estimată pe baza parametrilor farmacocinetici ai AMF, este de 94% comparativ cu cea estimată în cazul administrării i. v. a micofenolatului de mofetil.
Food had no effect on the extent of absorption (MPA AUC) of mycophenolate mofetil when administered at doses of 1.5 g BID to renal transplant patients.
Alimentele nu au avut nici un efect asupra gradului de absorbţie (ASC a AMF) a micofenolatului de mofetil când acesta a fost administrat în doză de 1, 5 g de două ori pe zi la pacienţii cu transplant renal.
As a result of enterohepatic recirculation, secondary increases in plasma MPA concentration are usually observed at approximately 6 – 12 hours post-dose.
Asocierea colestiraminei (4 g de trei
A reduction in the AUC of MPA of approximately 40% is associated with the co-administration of cholestyramine (4 g TID), indicating that there is a significant amount of enterohepatic recirculation.
9 ori pe zi) determină o scădere a ASC a MPA de aproximativ 40%, indicând existenţa unui circuit enterohepatic semnificativ.
MPA is metabolised principally by glucuronyl transferase to form the phenolic glucuronide of MPA (MPAG), which is not pharmacologically active.
AMF este metabolizat în principal de glucuronil transferază, formând glucuronidul fenolic al AMF (AMFG), care nu este activ farmacologic.
A negligible amount of substance is excreted as MPA (< 1% of dose) in the urine.
O cantitate neglijabilă de medicament este excretată în urină ca AMF (< 1% din doză).
Orally administered radiolabelled mycophenolate mofetil results in complete recovery of the administered dose with 93% of the administered dose recovered in the urine and 6% recovered in the faeces.
După administrarea orală a micofenolatului de mofetil marcat radioactiv, aceasta se elimină complet; 93% din doza administrată se regăseşte în urină şi 6% în materiile fecale.
9 At clinically encountered concentrations, MPA and MPAG are not removed by haemodialysis.
La concentraţiile plasmatice întâlnite în clinică, MPA şi MPAG nu pot fi hemodializate.
However, at high MPAG plasma concentrations (> 100µg/ ml), small amounts of MPAG are removed.
Cu toate acestea, la concentraţii foarte mari de MPAG (> 100 μg/ ml), pot fi îndepărtate cantităţi mici de MPAG.
In the early post-transplant period (< 40 days post-transplant), renal, cardiac and hepatic transplant patients had mean MPA AUCs approximately 30% lower and Cmax approximately 40% lower compared to the late post-transplant period (3 – 6 months post-transplant).
În perioada imediat următoare transplantului (< 40 de zile post- transplant), pacienţii cu transplant renal, cardiac şi hepatic au avut ASC medii ale AMF cu aproximativ 30% mai mici, iar Cmax cu 40% mai mici comparativ cu perioada tardivă post- transplant (la 3 – 6 luni post- transplant).
In a single dose study (6 subjects/ group), mean plasma MPA AUC observed in subjects with severe chronic renal impairment (glomerular filtration rate < 25 ml• min-1• 1.73 m-2) were 28 – 75% higher relative to the means observed in normal healthy subjects or subjects with lesser degrees of renal impairment.
Într- un studiu de administrare a dozei unice (6 subiecţi/ grup), ASC medii ale AMF la subiecţii cu insuficienţă renală cronică severă (rata filtrării glomerulare < 25 ml/ min şi 1, 73 m2) au fost cu 28 – 75% mai mari faţă de valorile medii înregistrate la subiecţii sănătoşi sau la subiecţii cu grade mai mici de insuficienţă renală.
However, the mean single dose MPAG AUC was 3 – 6-fold higher in subjects with severe renal impairment than in subjects with mild renal impairment or normal healthy subjects, consistent with the known renal elimination of MPAG.
Cu toate acestea, ASC medii ale AMFG după administrarea unei doze unice au fost de 3– 6 ori mai mari la subiecţii cu insuficienţă renală severă decât la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară sau la subiecţii sănătoşi, în conformitate cu eliminarea renală a AMFG.
Multiple dosing of mycophenolate mofetil in patients with severe chronic renal impairment has not been studied.
Nu s- a studiat administrarea dozele multiple de micofenolat de mofetil la pacienţii cu insuficienţă renală cronică severă.
Delayed renal graft function:
Întârzierea reluării funcţiei rinichiului grefat:
In patients with delayed renal graft function post-transplant, mean MPA AUC (0– 12h) was comparable to that seen in post-transplant patients without delayed graft function.
La pacienţii cu întârzierea a reluării funcţiei rinichiului grefat post- transplant, ASC medii ale AMF (0 – 12 ore) au fost comparabile cu cele observate la pacienţii fără întârziere a reluării funcţiei rinichiului grefat.
Mean plasma MPAG AUC (0-12h) was 2 – 3-fold higher than in post-transplant patients without delayed graft function.
ASC medii ale AMFG (0 – 12 ore) au fost de 2 – 3 ori mai mari decât la pacienţii fără întârziere a reluării funcţiei rinichiului grefat.
There may be a transient increase in the free fraction and concentration of plasma MPA in patients with delayed renal graft function.
S- ar putea să existe o creştere tranzitorie a fracţiei libere şi a concentraţiei plasmatice a AMF la pacienţii cu întârziere a reluării funcţiei rinichiului grefat.
In volunteers with alcoholic cirrhosis, hepatic MPA glucuronidation processes were relatively unaffected by hepatic parenchymal disease.
La voluntarii cu ciroză alcoolică, procesul de glucuronidare hepatică a AMF a fost relativ neafectat de către boala parenchimatoasă hepatică.
Pharmacokinetic parameters were evaluated in 49 paediatric renal transplant patients given 600 mg/ m2 mycophenolate mofetil orally twice daily.
S- au evaluat parametrii farmacocinetici la 49 de copii cu transplant renal, cărora li s- a administrat micofenolat de mofetil în doză de 600 mg/ m2 de două ori pe zi.
This dose achieved MPA AUC values similar to those seen in adult renal transplant patients receiving CellCept at a dose of 1 g bid in the early and late post- transplant period.
Această doză a determinat obţinerea unor valori ale ASC a AMF similare celor observate la adulţii cu transplant renal cărora li s- a administrat CellCept în doză de 1 g de două ori pe zi în perioada imediat următoare şi perioada tardivă post- transplant.
MPA AUC values across age groups were similar in the early and late post- transplant period.
Valorile ASC ale AMF în perioada precoce şi tardivă post- transplant au fost similare pentru toate grupele de vârstă.
Pharmacokinetic behaviour of CellCept in the elderly has not been formally evaluated.
La vârstnici, nu s- a evaluat sistematic profilul farmacocinetic al CellCept.
Oral contraceptives:
10 Contraceptive orale:
The pharmacokinetics of oral contraceptives were unaffected by coadministration of CellCept (see also section 4.5).
Farmacocinetica produselor contraceptive orale nu a fost afectată de administrarea în asociere a CellCept (vezi, de asemenea, pct.
A study of the coadministration of CellCept (1 g bid) and combined oral contraceptives containing ethinylestradiol (0.02 mg to 0.04 mg) and levonorgestrel (0.05 mg to 0.15 mg), desogestrel (0.15 mg) or gestodene (0.05 mg to 0.10 mg) conducted in 18 non-transplant women (not taking other immunosupressants) over 3 consecutive menstrual cycles showed no clinically relevant influence of CellCept on the ovulation suppressing action of the oral contraceptives.
Într- un studiu de administrare asociată a CellCept (1 g de două ori pe zi) şi a contraceptivelor orale care conţineau etinilestradiol (0, 02 mg până la 0, 04 mg) şi levonorgestrel (0, 05 mg până la 0, 15 mg), desogestrel (0, 15 mg) sau gestoden (0, 05 mg până la 0, 10 mg), efectuat la 18 femei fără transplant (cărora nu li se administra alt imunosupresor), timp de 3 cicluri menstruale consecutive, s- a demonstrat că nu există nici o influenţă relevantă clinic a CellCept asupra suprimării ovulaţiei de către contraceptivele orale.
In experimental models, mycophenolate mofetil was not tumourigenic.
La modelele experimentale, micofenolatul de mofetil nu s- a dovedit a fi carcinogen.
The highest dose tested in the animal carcinogenicity studies resulted in approximately 2 – 3 times the systemic exposure (AUC or Cmax) observed in renal transplant patients at the recommended clinical dose of 2 g/ day and 1.3 – 2
Cea mai mare doză testată în studiile de carcinogenitate la animale a determinat o expunere sistemică de 2 – 3 ori mai mare (ASC sau Cmax) decât cea observată la pacienţii cu transplant renal, în cazul utilizării în clinică a dozei recomandate de 2 g/ zi şi de 1, 3 – 2 ori mai mare (ASC sau Cmax) decât cea observată la pacienţii cu transplant cardiac, în cazul utilizării în clinică a dozei recomandate de 3 g/ zi.
Two genotoxicity assays (in vitro mouse lymphoma assay and in vivo mouse bone marrow micronucleus test) showed a potential of mycophenolate mofetil to cause chromosomal aberrations.
Două teste de genotoxicitate (testul in vitro al limfomului la şoarece şi testul in vivo al micronucleilor de la nivelul măduva hematogene la şoarece) au demonstrat potenţialul micofenolatului de mofetil de a determina aberaţii cromozomiale.
These effects can be related to the pharmacodynamic mode of action, i. e. inhibition of nucleotide synthesis in sensitive cells.
Aceste efecte pot fi legate de modul de acţiune farmacodinamică şi anume de inhibarea sintezei nucleotidelor în celulele sensibile.
Mycophenolate mofetil had no effect on fertility of male rats at oral doses up to 20 mg• kg-1• day-1.
Micofenolatul de mofetil nu a avut efect asupra fertilităţii şobolanilor masculi în cazul administrăriidozelor orale de până la 20 mg/ kg şi zi.
The systemic exposure at this dose represents 2 – 3 times the clinical exposure at the recommended clinical dose of 2 g/ day in renal transplant patients and 1.3 – 2 times the clinical exposure at the recommended clinical dose of 3 g/ day in cardiac transplant patients.
Expunerea sistemică în cazul administrării aceastei doze a fost de 2 – 3 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrăriidozelor recomandate în clinică la pacienţii cu transplant renal (2 g pe zi) şi de 1, 3 – 2 ori mai mare decât expunerea realizată în cazul administrării dozelor recomandate în clinică la pacienţii cu transplant cardiac (3 g pe zi).
In a female fertility and reproduction study conducted in rats, oral doses of 4.5 mg• kg-1• day-1 caused malformations (including anophthalmia, agnathia, and hydrocephaly) in the first generation offspring in the absence of maternal toxicity.
Într- un studiu asupra fertilităţii şi funcţiei de reproducere la femelele de şobolan, dozele orale de 4, 5 mg/ kg şi zi au determinat malformaţii (incluzând anoftalmie, agnaţie şi hidrocefalie) la prima generaţie de urmaşi, în absenţa toxicităţii materne.