natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Inhibitors or inducers of these isoenzymes may increase or decrease voriconazole plasma concentrations, respectively, and there is potential for voriconazole to increase the plasma concentrations of substances metabolised by these CYP450 isoenzymes. 
Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte, respectiv scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste izoenzime ale CYP450.
Replace the cap. 
Se înlocuieşte capacul.
Your pharmacist should advise you how to measure the medicine using the multi-dosing oral syringe provided in the pack. 
Farmacistul trebuie să vă explice cum să măsuraţi doza de medicament folosind seringa din ambalaj.
AUC, AUCt and AUC0- represent area under the curve over a dosing interval, from time zero to the time with detectable measurement and from time zero to infinity, respectively. 
ASC, ASCt şi ASC0- reprezintă aria de sub curbă corespunzătoare intervalului dozei, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit.
This medicinal product is for single use only and any unused solution should be discarded. 
Acest medicament este de unică folosinţă şi orice soluţie nefolosită trebuie aruncată.
The modified intent-to-treat (MITT) group included 465 allogeneic HSCT recipients with 45% of patients having AML. 
Grupul cu intenţie de tratament modificată (IDTM) a inclus 465 pacienţi cu TCSH alogenic, 45% dintre pacienţi având LMA.
Do not take VFEND: If you are allergic to voriconazole or any of the other ingredients of this medicine (listed in section 6). 
- dacă sunteţi alergic la voriconazol sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6).
• The VFEND solvent for solution for infusion is then added to the vial by unscrewing the syringe from the bag, connecting it to the vial adapter and then emptying the contents from the syringe into the vial. 
• Solventul pentru VFEND soluţie perfuzabilă este adăugat apoi în flacon, prin deşurubarea seringii din pungă, conectând-o la adaptorul pentru flacon şi apoi golind conţinutul seringii în flacon.
Each vial contains 200 mg voriconazole, equivalent to a 10 mg/ml solution when reconstituted as directed by your hospital pharmacist or nurse (see the information at the end of this leaflet). 
Fiecare flacon conţine voriconazol 200 mg, echivalent cu 10 mg/ml soluţie reconstituită sub îndrumarea farmacistului de spital sau a asistentei medicale (a se vedea informaţiile de la sfârşitul acestui prospect).
S-Ibuprofen Cmax  20% S-Ibuprofen AUC0-  100% 
S-Ibuprofen Cmax  20% S-Ibuprofen ASC   100%
• Oxycodone and other long-acting opiates such as hydrocodone (used for moderate to severe pain) 
• Oxicodonă şi alţi opioizi cu durată lungă de acţiune, precum hidrocodonă (folosită pentru tratamentul durerii moderate până la severe)
Tell your doctor if you are taking either of the following medicines, as treatment with VFEND at the same time should be avoided if possible, and a dose adjustment of voriconazole may be required: 
Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre următoarele medicamente, deoarece tratamentul simultan cu VFEND trebuie evitat dacă este posibil, iar ajustarea dozelor de VFEND poate fi necesară:
What VFEND contains 
Ce conţine VFEND
The compatibility of voriconazole with diluents other than described above or in section 6.2 is unknown. 
Nu se cunoaşte compatibilitatea voriconazolului cu alţi diluanţi decât cei prezentaţi la pct. 6.2.
Tacrolimus Cmax  117% Tacrolimus AUCt  221% 
Tacrolimus Cmax  117% Tacrolimus ASCt  221%
The overall incidence of transaminase increases >3 xULN (not necessarily comprising an adverse event) in the voriconazole clinical programme was 18.0% (319/1,768) in adults and 25.8% (73/283) in paediatric subjects who received voriconazole for pooled therapeutic and prophylaxis use. 
Incidenţa generală a creşterilor transaminazelor >3 x LSN (fără a cuprinde în mod necesar un eveniment advers) în cadrul programului terapeutic cu voriconazol a fost de 18% (319/1768) din adulţii şi de 25,8% (73/283) din subiecţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat voriconazol pentru utilizarea combinată, în scop terapeutic şi de profilaxie.
The syringe should be washed after each dose. 
După fiecare folosire, seringa trebuie spălată.
In addition voriconazole shows in vitro fungicidal activity against emerging fungal pathogens, including those such as Scedosporium or Fusarium which have limited susceptibility to existing antifungal agents. 
Suplimentar voriconazolul prezintă activitate fungicidă in vitro asupra agenţilor patogeni fungici emergenţi, precum Scedosporium sau Fusarium care au sensibilitate scăzută la agenţii antifungici cunoscuţi.
• This medicinal product is for single use only and any unused solution should be discarded and only clear solutions without particles should be used. 
• Acest medicament este de unică folosinţă şi orice soluţie nefolosită trebuie aruncată; se folosesc doar soluţiile cu aspect limpede şi fără particule.
For patients less than 40 kg the oral dose may be increased to 150 mg twice daily. 
La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală poate fi crescută la 150 mg, de două ori pe zi.
On the basis of the high oral bioavailability (96%; see section 5.2), switching between intravenous and oral administration is appropriate when clinically indicated. 
Deoarece biodisponibilitatea după administrare orală este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.
Without the loading dose, accumulation occurs during twice daily multiple dosing with steady-state plasma voriconazole concentrations being achieved by Day 6 in the majority of subjects. 
În lipsa dozei de încărcare, după administrarea de doze multiple de două ori pe zi, se produce acumulare, concentraţiile plasmatice constante ale voriconazolului fiind atinse până în ziua a 6-a la majoritatea subiecţilor.
The safety of voriconazole was investigated in 288 paediatric patients aged 2 to <12 years (169) and 12 to <18 years (119) who received voriconazole for prophylaxis (183) and therapeutic use (105) in clinical trials. 
Siguranţa voriconazolului a fost investigată la 288 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani (169) şi între 12 şi < 18 ani (119), cărora li s-a administrat voriconazol în scop profilactic (183) şi terapeutic (105) în cadrul studiilor clinice.
Cerebrospinal fluid samples from eight patients in a compassionate programme showed detectable voriconazole concentrations in all patients. 
Probele de lichid cefalorahidian de la 8 pacienţi dintr-un program de continuare a tratamentului după încheierea studiului clinic (compassionate programme) au arătat concentraţii detectabile de voriconazol la toţi aceşti pacienţi.
• The other ingredients are lactose monohydrate, pregelatinised starch, croscarmellose sodium, povidone and magnesium stearate which make up the tablet core and hypromellose, titanium dioxide (E171), lactose monohydrate and glycerol triacetate which make up the film-coat. 
- Celelalte componente sunt lactoză monohidrat, amidon pregelatinizat, croscarmeloză sodică, povidonă şi stearat de magneziu, care alcătuiesc nucleul comprimatului şi hipromeloză, dioxid de titan (E 171), lactoză monohidrat şi triacetat de gliceril, care alcătuiesc filmul comprimatului.
Keep it in a clean safe place with the medicine. 
Păstraţi-le într-un loc curat, împreună cu flaconul cu suspensie.
1 vial adaptor 
1 adaptor pentru flacon
Swallow the tablet whole with some water. 
Comprimatele se înghit întregi, cu o cantitate suficientă de apă.
If a patient develops skeletal pain and radiologic findings compatible with periostitis VFEND discontinuation should be considered after multidisciplinary advice. 
Dacă un pacient dezvoltă durere osoasă şi semne radiologice sugestive de periostită, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu VFEND, după consultul multidisciplinar.
If VFEND is continued, however, dermatologic evaluation should be performed on a systematic and regular basis, to allow early detection and management of premalignant lesions. 
În situaţia în care tratamentul cu VFEND este continuat, în pofida apariţiei leziunilor legate de fototoxicitate, trebuie efectuată o evaluare dermatologică sistematică şi regulată, pentru a permite detectarea şi tratamentul precoce al leziunilor premaligne.
Treatment of candidaemia in non-neutropenic patients. 
Tratamentul candidemiei la pacienţi fără neutropenie.
- Reminds HCPs of use of the HCP Checklist and the Patient Alert Card and how to obtain additional copies. 
- Reaminteşte profesioniştilor din domeniul sănătăţii despre necesitatea utilizării Listei pentru verificare de către profesioniştii din domeniul sănătăţii şi a Cardului de avertizare al pacientului, precum şi de modalitatea de obţinere a unor copii suplimentare.
Voriconazole administration induced no impairment of male or female fertility in rats at exposures similar to those obtained in humans at therapeutic doses. 
Administrarea voriconazolului nu a indus modificări ale fertilităţii la şobolani masculi şi femele la expuneri similare cu cele obţinute la om la doze terapeutice.
Includes periorbital oedema, lip oedema, and oedema mouth. 
Include edem periorbital, edem labial şi edem bucal.
If this occurs, turn the vial upright and pull the piston up the syringe barrel. 
Dacă acest lucru se întâmplă, puneţi flaconul în poziţie verticală şi trageţi pistonul seringii.
• Once the syringe is reconnected to the blue port of the infusion bag, the contents are then emptied into the infusion bag from the syringe to provide a final voriconazole solution containing 0.5-5 mg/ml. 
• După ce seringa este reconectată la tubul albastru al pungii de perfuzie, conţinutul seringii este golit apoi în punga de perfuzie, pentru a furniza o soluţie finală de voriconazol conţinând 0,5-5 mg/ml.
This includes cases of jaundice, hepatitis and hepatic failure leading to death (see section 4.4). 
Acestea includ cazuri de icter, hepatită şi insuficienţă hepatică care au dus deces (vezi pct. 4.4).
VFEND must not be infused into the same line or cannula concomitantly with other intravenous products. 
VFEND nu trebuie perfuzat prin aceeaşi linie sau canulă cu alte soluţii perfuzabile.
Each tablet contains either 50 mg voriconazole (for VFEND 50 mg film-coated tablets) or 200 mg voriconazole (for VFEND 200 mg film-coated tablets). 
Fiecare comprimat conţine voriconazol 50 mg (pentru VFEND 50 mg comprimate filmate) sau voriconazol 200 mg (pentru VFEND 200 mg comprimate filmate).
Expiry date of the constituted suspension: 
Data de expirare a suspensiei constituite:
• This medicinal product is for single use only and any unused solution should be discarded. 
• Acest medicament este numai de unică folosinţă şi orice soluţie neutilizată trebuie eliminată.
Remove the cap. Press the bottle adaptor into the neck of the bottle (as shown on figure below). 
Introduceţi adaptorul în gâtul flaconului (ca în imaginea de mai jos).
Three hundred and seventy non-neutropenic patients (above 12 years of age) with documented candidaemia were included in the study, of whom 248 were treated with voriconazole. 
În studiu au fost incluşi 370 pacienţi non-neutropenici (cu vârsta peste 12 ani) şi candidemie confirmată, dintre care 248 trataţi cu voriconazol.
The effect of voriconazole on either erythromycin or azithromycin is unknown. 
Nu se cunoaşte efectul voriconazolului asupra eritromicinei sau azitromicinei.
Treatment of fluconazole-resistant serious invasive Candida infections (including C. krusei). 
Tratamentul candidozelor grave, invazive, rezistente la fluconazol (inclusiv al celor produse de C. krusei).
5b Empty the contents of the syringe into the bag. 
5b Descărcaţi conţinutul seringii în punga de perfuzie.
Includes drug-induced liver injury, hepatitis toxic, hepatocellular injury and hepatotoxicity. 
Include toxicitate hepatică indusă medicamentos, hepatită toxică, toxicitate hepatocelulară şi hepatotoxicitate.
Hang the infusion bag. 
Atârnaţi punga de perfuzie.
Mycophenolic acid Cmax ↔ Mycophenolic acid AUCt ↔ 
Acid micofenolic Cmax ↔ Acid micofenolic ASCt ↔
Tell your doctor if you are taking any of the following medicines, as a dose adjustment or monitoring may be required to check that the medicines and/ or VFEND are still having the desired effect: 
Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi oricare dintre medicamentele următoare, deoarece poate fi necesară ajustarea dozelor sau supravegherea medicală atentă pentru a vedea dacă beneficiile medicamentelor şi/sau VFEND se menţin:
No subject experienced an interval exceeding the potentially clinically-relevant threshold of 500 msec (see section 5.1). 
La niciunul dintre subiecţi nu a fost constatată prelungirea intervalului QTc peste valoarea clinic relevantă de 500 msec (vezi pct. 5.1).
Therefore, no adjustment is necessary for oral dosing for patients with mild to severe renal impairment (see section 5.2). 
De aceea, nu este necesară ajustarea dozei orale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoarăseveră (vezi pct. 5.2).
It is likely that these subjects may metabolize voriconazole more similarly to children than to adults. 
Probabil că în cazul acestor subiecţi, metabolizarea voriconazolului este mai apropiată de a copiilor decât de a adulţilor.
Nine subjects in the voriconazole group and 5 in the amphotericin B followed by fluconazole group also had mycologically proven infection in deep tissue. 
Nouă subiecţi din grupul tratat cu voriconazol şi 5 din grupul tratat cu amfotericină B urmată de fluconazol au avut şi infecţii fungice confirmate la nivelul ţesuturilor profunde.
Liver dysfunction has usually been reversible on discontinuation of therapy (see section 4.8). 
Disfuncţiile hepatice au fost de obicei reversibile la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).
• Cisapride (used for stomach problems) 
• Cisapridă (folosită pentru tratamentul problemelor de stomac)
Long term exposure (treatment or prophylaxis) greater than 180 days (6 months) requires careful assessment of the benefit-risk balance and physicians should therefore consider the need to limit the exposure to VFEND (see sections 4.2 and 5.1). 
Expunerea de lungă durată (tratament sau profilaxie), mai mult de 180 de zile (6 luni), necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc şi, de aceea, medicii trebuie să ia în considerare necesitatea de a limita expunerea la VFEND (vezi pct. 4.2 şi 5.1).
R-methadone (active) Cmax  31% R-methadone (active) AUC  47% S-methadone Cmax  65% S-methadone AUC  103% 
R-metadonă (metabolitul farmacologic activ) Cmax  31% R-metadonă (metabolitul farmacologic activ) ASC  47% S-metadonă Cmax  65% S-metadonă ASC  103%
In an independent published study, Voriconazole AUC0-  59% 
Într-un studiu publicat independent, Voriconazol ASC   59%
There is limited data on the safety of VFEND in patients with abnormal liver function tests (aspartate transaminase [AST], alanine transaminase [ALT], alkaline phosphatase [ALP], or total bilirubin >5 times the upper limit of normal). 
Există datele limitate referitoare la siguranţa administrării VFEND la pacienţii cu valori modificate ale testelor funcţionale hepatice (aspartat transaminază [AST ], alanin transaminază [ALT], fosfatază alcalină [FA] sau bilirubină totală > 5 ori limita superioară a normalului).
Instructions for reconstitution and use: 
Instrucţiuni pentru reconstituire şi administrare:
Safety and effectiveness in paediatric subjects below the age of two years has not been established (see sections 4.8 and 5.1). 
La copiii cu vârsta sub 2 ani, siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.1).
Ibuprofen (400 mg single dose) 
Ibuprofen (400 mg doză unică)
In an oral multiple-dose study, AUCτ was similar in subjects with moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh B) given a maintenance dose of 100 mg twice daily and subjects with normal hepatic function given 200 mg twice daily. 
Într-un studiu cu doze orale multiple, ASCτ a fost similară la subiecţii cu ciroză hepatică moderată (Child-Pugh B) trataţi cu doze de întreţinere de 100 mg de două ori pe zi şi la cei cu funcţie hepatică normală trataţi cu doze de 200 mg de două ori pe zi.
2b Push the syringe plunger down fully. 
2b Împingeţi pistonul seringii în jos, complet.
Other additives should not be introduced into the infusion bag. 
În punga de perfuzie nu trebuie introduşi alţi aditivi.
• Alfentanil and fentanyl and other short-acting opiates such as sufentanil (painkillers used for surgical procedures) 
• Alfentanil, fentanil şi alţi opioizi cu durată scurtă de acţiune, precum sufentanil (analgezice utilizate în cadrul procedurilor chirurgicale)
HDPE tablet containers containing 2, 30 or 100 film-coated tablets. 
Flacoane din PEÎD conţinând 2, 30 sau 100 comprimate filmate.
Alfentanil (20 μg/kg single dose, with concomitant naloxone) 
Alfentanil (20 μg/kg doză unică, administrat concomitent cu naloxona)
Serum creatinine levels should be closely monitored in these patients and, if increases occur, consideration should be given to changing to oral voriconazole therapy (see section 5.2). 
În acest caz, concentraţiile plasmatice de creatinină trebuie atent monitorizate şi, dacă acestea cresc, se recurge la tratamentul cu voriconazol oral (vezi pct. 5.2).
Also contains sucrose. 
Conţine şi zahăr.
1 sterile, single use, foil overwrapped, polypropylene bag containing VFEND solvent for solution for infusion in one compartment (50 ml). 
1 pungă de perfuzie din polipropilenă, sterilă, de unică folosinţă, cu folie protectoare, conţinând solvent pentru VFEND soluţie perfuzabilă într-un compartiment (50 ml).
If any particles are seen, discard the infusion bag. 
Dacă se observă particule, aruuncaţi punga de perfuzie.
5a Invert the infusion bag and screw the syringe into Blue port. 
5a Răsturnaţi punga de perfuzie şi înşurubaţi seringa în tubul albastru.
For administration, the required volume of the reconstituted concentrate is added to a recommended compatible infusion solution (detailed in the table below) to obtain a final voriconazole solution containing 0.5-5 mg/ml. 
Pentru administrare, volumul necesar de concentrat reconstituit se adaugă la soluţia perfuzabilă compatibilă recomandată (detalii în tabelul de mai jos), pentru a obţine o soluţie finală de voriconazol de 0,5-5 mg/ml.
In vitro, voriconazole displays broad-spectrum antifungal activity with antifungal potency against Candida species (including fluconazole -resistant C. krusei and resistant strains of C. glabrata and C. albicans) and fungicidal activity against all Aspergillus species tested. 
In vitro, voriconazolul exercită activitate antifungică cu spectru larg, cu potenţă antifungică asupra speciilor Candida (inclusiv asupra C. krusei rezistentă la fluconazol şi asupra tulpinilor rezistente de C. glabrata şi C. albicans) şi activitate fungicidă asupra tuturor speciilor testate de Aspergillus.
• Pimozide (used for treating mental illness) 
• Pimozidă (folosită pentru tratamentul bolilor psihice)
VFEND contains lactose 
VFEND conţine lactoză.
The syringe, vial and vial adapter can then be discarded. 
Seringa, flaconul şi adaptorul pentru flacon pot fi apoi înlăturate.
In vitro studies show that voriconazole may inhibit the metabolism of HIV protease inhibitors and the metabolism of voriconazole may also be inhibited by HIV protease inhibitors. 
Studiile in vitro sugerează că voriconazolul poate inhiba metabolizarea inhibitorilor proteazei HIV şi că metabolizarea voriconazolului poate fi inhibată de inhibitorii proteazei HIV.
Other medicines and VFEND 
VFEND împreună cu alte medicamente
Your doctor should monitor the function of your liver and kidney by doing blood tests. 
Medicul dumneavoastră va urmări funcţia ficatului sau rinichilor prin efectuarea de analize de sânge.
Therefore, from a microbiological point of view, the reconstituted solution must be used immediately. 
De aceea, din punct de vedere microbiologic, soluţiile reconstituite trebuie administrate imediat după preparare.
In an oral single-dose (200 mg) study in subjects with normal renal function and mild (creatinine clearance 41-60 ml/min) to severe (creatinine clearance < 20 ml/min) renal impairment, the pharmacokinetics of voriconazole were not significantly affected by renal impairment. 
Într-un studiu cu doze orale unice (200 mg) la subiecţi cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei de 41-60 ml/min) până la severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/min), farmacocinetica voriconazolului nu a fost influenţată semnificativ de insuficienţa renală.
In patients with moderate to severe renal dysfunction (serum creatinine levels > 2.5 mg/dl), accumulation of the intravenous vehicle, SBECD, occurs (see sections 4.2 and 4.4). 
La pacienţii cu disfuncţie renală moderată sau severă (creatininemie > 2,5 mg/dl), se produce acumularea vehiculului intravenos, SBECD (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Do not remove casing. 
Nu îndepărtaţi carcasa.
Ciclosporin Cmax  13% Ciclosporin AUC  70% 
Ciclosporin Cmax  13% Ciclosporin ASC  70%
If patient is unable to tolerate intravenous treatment at 4 mg/kg twice daily, reduce the dose to 3 mg/kg twice daily. 
Dacă pacientul nu tolerează tratamentul intravenos cu doza de 4 mg/kg de două ori pe zi, doza se reduce la 3 mg/kg de două ori pe zi.
Low dose (100 mg BID) 
Doză mică (100 mg BID)
Gently mix the contents of the infusion bag. 
Amestecaţi uşor conţinutul pungii de perfuzie.
Ensure the internal spike of the vial adaptor is placed at the centre of the vial septum and push the adaptor firmly onto the vial until it snaps into place. 
Asiguraţi-vă că vârful din interiorul adaptorului pentru flacon este plasat în centrul capacului flaconului şi apăsaţi ferm adaptorul, până când flaconul se fixează.
Method of administration VFEND film-coated tablets are to be taken at least one hour before, or one hour following, a meal. 
Mod de administrare VFEND comprimate filmate se administrează cu cel puţin o oră înainte de sau după masă.
VFEND is supplied as a white to off-white powder for oral suspension providing a white to off-white, orange flavoured suspension when constituted with water. 
VFEND este disponibil sub forma de pulbere albă sau aproape albă, prin constituire cu apă se obţine o suspensie albă sau aproape albă, cu aromă de portocale.
After an oral single-dose (200 mg), AUC was 233% higher in subjects with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) compared with subjects with normal hepatic function. 
După doze orale unice (200 mg), ASC a fost cu 223% mai mare la subiecţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală.
For storage conditions after constitution, see section 6.3. 
Pentru condiţiile de păstrare după constituire, vezi pct. 6.3.
Dose reduction of benzodiazepines should be considered. 
Trebuie luată în considerare scăderea dozelor de benzodiazepine.
Use in paediatric patients aged 2 to <12 years with hepatic or renal insufficiency has not been studied (see sections 4.8 and 5.2). 
Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).
Set the infusion rate accurately. 
Stabiliţi cu exactitate viteza de perfuzie.
Oral bioavailability may be limited in paediatric patients aged 2 to <12 years with malabsorption and very low body weight for age. 
Biodisponibilitatea orală poate fi limitată în cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani suferind de malabsorbţie şi cu greutatea corporală mult mai mică decât cea corespunzătoare vârstei.
Powder and solvent for solution for infusion Each pack contains: 
Pulbere şi solvent pentru soluţie perfuzabilă Fiecare cutie conţine:
Small dry scaly skin patches, sometimes thick with spikes or ‘horns' 
- Pete uscate, solzoase, de mici dimensiuni pe piele, uneori groase, cu ţepi sau „coarne”
No subject experienced an interval exceeding the potentially clinically-relevant threshold of 500 msec. 
La niciunul dintre subiecţi nu a fost înregistrată o creştere peste valoarea clinic semnificativă de 500 msec.