natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Annex I Scientific conclusions and grounds for refusal presented by the European Medicines Agency 
Anexa I Concluzii științifice și motive pentru refuz prezentate de Agenția Europeană pentru Medicamente
An active comparator was included in studies 3000 (Haloperidol), 3004 and 3005 (Risperidone), and 3101 (Ziprasidone). 
A fost inclus un comparator activ în studiile 3000 (haloperidol), 3004 și 3005 (risperidonă) și 3101 (ziprasidonă).
Iloperidone is also associated with a clinically significant body weight increase. 
De asemenea, iloperidona este asociată cu o creștere clinic semnificativă a greutății corporale.
For example, the proposal to perform ECGs at the estimated Tmax could miss the actual Tmax due to intrinsic or extrinsic factors, leading to an underestimation of the QTcF prolongation. 
De exemplu, propunerea de a efectua ECG la Tmax estimat ar putea să rateze Tmax real din cauza unor factori intrinseci sau extrinseci, ducând la o subestimare a prelungirii QTcF.
Additional data has been provided from the open-label Study US01 comparing two ways of switching to Fanaptum from another treatment, gradual (over two weeks) or immediate. 
Au fost furnizate date suplimentare din studiul deschis US01, care a comparat două metode de trecere la Fanaptum de la alt tratament, în mod gradat (pe durata a două săptămâni) sau imediat.
• Furthermore, Iloperidone has a modest efficacy. 
• De asemenea, iloperidona are o eficacitate modestă.
Furthermore, risperidone was still associated with a numerically superior effect estimate - even for patients treated for >2 weeks. 
În plus, risperidona a fost totuși asociată cu un efect estimat superior din punct de vedere numeric - chiar și pentru pacienții tratați mai mult de 2 săptămâni.
Iloperidone and the metabolite P88 shows relatively high affinity for hERG channel (IC50 of 12.4 and 24.1 ng/mL). 
Iloperidona și metabolitul P88 prezintă o afinitate relativ ridicată pentru canalul hERG (IC50 de 12,4 și 24,1 ng/ml).
In conclusion, Iloperidone has a modest efficacy. 
În concluzie, iloperidona are o eficacitate modestă.
Iloperidone is associated with extrapyramidal effects, but to a modest degree. 
Iloperidona este asociată cu efecte extrapiramidale, dar într-o măsură redusă.
However, this study - with an open label design and lacking of a group of patients randomised to a treatment other than Fanaptum or to placebo - was not designed to establish efficacy in patients switching from another treatment. 
Totuși, acest studiu - conceput ca un studiu deschis și fără un grup de pacienți randomizați pentru un alt tratament cu excepția Fanaptum sau placebo - nu a fost destinat să stabilească eficacitatea la pacienții care trec de la un tratament la altul.
Thus, mechanisms that could potentially mitigate the prominent pro-arrhythmogenic potential of iloperidone are not present. 
Astfel, mecanismele care ar putea reduce potențialul puternic proaritmogen al iloperidonei nu sunt prezente.
In consideration of the complex causal chain linking the exposure to Iloperidone to events such as Torsade de Pointes, including unknown and stochastic elements and elements subject to an unpredictable variability, it is considered that the risk minimization measures proposed would not adequately address in clinical practice the risk identified. 
Având în vedere lanțul cauzal complex care leagă expunerea la iloperidonă de evenimente precum torsada vârfurilor, inclusiv elementele necunoscute și stocastice și elementele supuse unei variabilității imprevizibile, se consideră că măsurile propuse pentru minimizarea riscurilor nu ar aborda în mod adecvat riscurile identificate în practica clinică.
In this study, the PANSS reduction with Iloperidone 24 mg differed in a statistically significant manner from placebo at Week 4 but the magnitude of the effect was modest with a reduction of approximately 5 points on the PANNS-T scale compared to placebo. 
În acest studiu, reducerea PANSS cu iloperidonă 24 mg a diferit în mod semnificativ din punct de vedere statistic față de placebo în săptămâna 4, dar amploarea efectului a fost modestă, cu o reducere de aproximativ 5 puncte pe scala PANNS-T, față de placebo.
However, the exposure in the dog studies appears to be lower than in the clinical setting, and therefore the absence of any QT prolongation in the in vivo dog studies is not considered to alleviate the concerns raised based on the in vitro studies. 
Cu toate acestea, expunerea din cadrul studiilor pe câini pare să fie mai mică decât cea din context clinic, așadar nu se consideră că absența unei prelungiri a intervalului QT în studiile in vivo pe câini elimină preocupările generate de studiile in vitro.
The Applicant argued that the apparent difference between Fanaptum and risperidone could be partially due to a greater number of patients on Fanaptum discontinuing early due to lack of efficacy during titration. 
Solicitantul a argumentat că diferența aparentă dintre Fanaptum și risperidonă se poate datora, în parte, unui număr mai mare de pacienți tratați cu Fanaptum și care au întrerupt tratamentul mai devreme, din cauza lipsei de eficacitate pe parcursul titrării.
For instance, in Study 3101 where full effect vs placebo would correspond to a reduction of 5 PANSS-T points, it is remarkable that the difference at Week 1 was already 2.4 for ziprasidone, whereas it was 0.1 for Fanaptum. 
De exemplu, în studiul 3101, în care efectul complet față de placebo ar corespunde cu o reducere de 5 puncte PANSS-T, este remarcabil că diferența din săptămâna 1 era deja de 2,4 pentru ziprasidonă, dar de 0,1 pentru Fanaptum.
It is currently unknown if Iloperidone can be safely administered with weak and/or moderate inhibitors of CYP2D6 and/or CYP3A4 given the likely variability of the efficiency of minor metabolic pathways. 
În prezent nu se cunoaște dacă iloperidona poate fi administrată în siguranță împreună cu inhibitori slabi și/sau moderați ai CYP2D6 și/sau CYP3A4, din cauza variabilității posibile a eficienței căilor metabolice minore.
Continued, long-term efficacy after stabilisation with Fanaptum has been studied and demonstrated in Study 2301, in which patients continuing on Fanaptum had a significantly lower rate of relapses or impending relapses compared to patients switched to placebo. 
Eficacitatea continuată, pe termen lung, după stabilizarea cu Fanaptum a fost studiată și demonstrată în studiul 2301, în care pacienții tratați în continuare cu Fanaptum au avut o rată semnificativ mai mică a recidivelor sau a recidivelor iminente față de pacienții care au fost trecuți pe placebo.
However, as the randomised withdrawal study by design has to include the responders only i.e., the population is enriched, the magnitude of the effect can only be derived from the short term studies. 
Cu toate acestea, deoarece studiul randomizat de retragere, prin conceperea sa, trebuie să includă numai respondenții - cu alte cuvinte numărul de pacienți este mai mare - amploarea efectului poate fi dedusă numai din studiile pe termen scurt.
• Quality 
• Calitate
Although comparative efficacy was not the primary objective of those studies, the magnitude of effect of Fanaptum appeared similar to Ziprasidone but compared negatively with 
Cu toate că eficacitatea comparativă nu a fost obiectivul principal al acestor studii, amploarea efectului Fanaptum s-a dovedit similară cu cea a ziprasidonei, dar a fost comparată negativ cu haloperidolul și risperidona.
PK-PD analyses presented were fundamentally flawed in that placebo patients were included with an assigned value of zero - impacting the results of the analysis. 
Analizele farmacocineticefarmacodinamice prezentate au fost în mod fundamental defectuoase, în sensul că pacienții în placebo au fost incluși cu o valoare atribuită zero - ceea ce a afectat rezultatele analizei.
However, the metabolism of Iloperidone is still of concern in relation to its exposure-dependent risks. 
Totuși, metabolismul iloperidonei continuă să fie un motiv de îngrijorare din punct de vedere al riscurilor legate de expunere.
Of those, three - B202, 3000, and 3005 - failed to show superiority over placebo according to their pre-specified primary endpoints and analysis plans, and two3004 and 3101 - met their pre-specified criteria for superiority over placebo. 
Dintre acestea, trei - B202, 3000 și 3005 - nu au reușit să demonstreze superioritatea față de placebo, conform criteriilor de evaluare primare prespecificate și planului de analiză, iar două - 3004 și 3101 - au corespuns criteriilor prespecificate privind superioritatea față de placebo.
At least one fatal case could possibly have been preceded by ventricular arrhythmia and Torsades de Pointes. 
Este posibil ca cel puțin un caz fatal să fi fost precedat de aritmie ventriculară și torsada vârfurilor.
The short-term efficacy of Fanaptum in patients with an acute episode of schizophrenia has been mainly characterised in five placebo-controlled studies. 
Eficacitatea pe termen scurt a Fanaptum, în cazul pacienților cu un episod acut de schizofrenie, a fost caracterizată în principal prin cinci studii clinice controlate cu placebo.
Doses as low as 4-8 mg/day appeared effective in one study (3004), and in some studies doses of 12 mg/day (3000), 10-16 mg/day (3004) or 12-16 mg/day (3005) likewise showed superiority to placebo. 
Dozele mici de 4-8 mg/zi au părut eficiente într-un studiu (3004), iar în alte studii, dozele de 12 mg/zi (3000), 10-16 mg/zi (3004) sau 12-16 mg/zi (3005) au demonstrat de asemenea superioritate față de placebo.
Furthermore, as the metabolism of iloperidone relies heavily on CYP3A4 and CYP2D6, this creates the potential of increased exposure to the drug as a consequence of drug-drug interactions and genetic polymorphisms. 
În plus, deoarece metabolismul iloperidonei depinde foarte mult de CYP3A4 și CYP2D6, se creează un potențial de expunere prelungită la medicament, ca urmare a interacțiunilor medicamentoase și a polimorfismelor genetice.
In the clinical trial programme, 4.5% of the patients treated with iloperidone regardless of dose (4-24 mg/day) had an increase more than 60 msec at some time point. 
În programul de trialuri clinice, 4,5% din pacienții tratați cu iloperidonă, indiferent de doză (4-24 mg/zi), au avut o creștere mai mare de 60 msec într-un anumit reper temporal.
Acknowledging the relationship between QTc prolongation (and the connected risks) and exposure, the Applicant proposed for this re-examination a contraindication in CYP2D6 poor metabolisers or in those patients with unknown CYP2D6 metaboliser status, and for concomitant use with drugs that are known strong CYP2D6 or CYP3A4 inhibitors. 
Având în vedere relația dintre prelungirea QTc (și riscurile asociate) și expunere, solicitantul a propus pentru această reexaminare o contraindicație pentru persoanele cu metabolism precar al CYP2D6 sau pentru pacienții cu statut necunoscut în ceea ce privește metabolismul CYP2D6 și pentru utilizarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori puternici ai CYP2D6 sau CYP3A4.
This indicates that Iloperidone could cause QT prolongation. 
Aceasta indică faptul că iloperidona poate provoca prelungirea intervalului QT.
Hence, the safety of Iloperidone has not been sufficiently demonstrated. 
Din acest motiv, siguranța iloperidonei nu a fost demonstrată suficient.
In summary, the safety of Iloperidone has not been sufficiently demonstrated. 
În rezumat, siguranța iloperidonei nu a fost demonstrată suficient.
The overall nonclinical safety pharmacology data point to a risk of QT prolongation (hERG blockade, APD prolongation in dog Purkinje fibres). 
Datele globale farmacologice privind evaluarea siguranței non-clinice indică un risc de prelungire a intervalului QT (blocajul hERG, prelungirea ADP în fibrele Purkinje la câine).
In conclusion, Iloperidone has a substantial arrhythmogenic potential, which becomes obvious if all available non-clinical and clinical data (including the thorough QTc study, the overall clinical program and also the cases of cardiac-related/sudden unexplained death in clinical trials and post-marketing) are taken into account. 
În concluzie, iloperidona are un potențial aritmogen semnificativ, care devine evident dacă sunt luate în calcul toate datele non-clinice și clinice disponibile (inclusiv studiul detaliat QTc, programul global de studii clinice și, de asemenea, cazurile de deces cardiac/subit inexplicabil din trialurile clinice și ulterioare introducerii pe piață).
Action potential prolongation was observed in ventricular dog Purkinje fibres, confirming the pro-arrhythmogenic potential of Iloperidone. 
Prelungirea posibilă a acțiunii a fost observată la fibrele ventriculare Purkinje la câine, confirmând potențialul proaritmogen al iloperidonei.
• Considering all available non-clinical and clinical data (including the thorough QTc study, the overall clinical program and the cases of cardiac-related/sudden unexplained death in clinical trials and post-marketing), Iloperidone has a substantial and exposure-dependent arrhythmogenic potential. 
• Având în vedere toate datele non-clinice și clinice disponibile (inclusiv studiul detaliat QTc, programul global de studii clinice și cazurile de deces cardiac/subit inexplicabil din trialurile clinice și ulterioare introducerii pe piață), iloperidona are un potențial aritmogen substanțial și legat de expunere.
The indirect comparison for efficacy proposed by the Applicant does not fulfil the methodological standards of systematic reviews (for instance, comprehensive search strategy, transparent and replicable inclusion criteria), and this limits the reliability of the conclusions that can be drawn from it. 
Comparația indirectă referitoare la eficacitate, propusă de solicitant, nu îndeplinește standardele metodologice de verificare sistematică (de exemplu, strategia cuprinzătoare de căutare, criteriile transparente și reproductibile de includere), iar acest lucru limitează fiabilitatea concluziilor care pot fi extrase din el.
In reviewing the results of the thorough QTc study, out of 94 patients exposed to Iloperidone at different doses without metabolic inhibition in the Secondary QTc population 43 and 2 patients respectively developed a prolongation of the QTcF of more than 30 and 60 msec. 
La verificarea rezultatelor din studiul detaliat QTc, din 94 de pacienți expuși la diferite doze de iloperidonă, fără inhibare metabolică în populația cu QTc secundar, 43, respectiv 2 pacienți au dezvoltat o prelungire a QTcF mai mare de 30 și 60 msec.
In the thorough QTc study (Study CILO522A2328), the mean change in QTcF from baseline to steady state at Tmax was approximately 9 msec in the 8 mg and 12 mg BID groups and was 15.4 msec in the group receiving Iloperidone 24 mg q.d. 
În studiul detaliat al QTc (studiul CILO522A2328), modificarea medie a QTcF de la nivelul inițial de referință până în starea stabilă în Tmax a fost de aproximativ 9 msec în grupurile de 8 mg și 12 mg b.i.d. și de 15,4 msec în grupul care a primit iloperidonă 24 mg q.d., față de 1,3 msec în grupul care a primit quetiapină (control negativ).
Based on the above, the risk-benefit balance of Iloperidone is considered negative. 
Având în vedere aspectele enunțate anterior, se consideră că raportul beneficiu/risc corespunzător iloperidonei este negativ.
In particular, Akathisia was reported at lower rates in patients treated with Iloperidone than in patients treated with the active comparators in the active-controlled trials submitted, where the comparators were antipsychotics with an acknowledged degree of propensity to cause Akathisia at the doses studied. 
În special acatizia a fost raportată în rate mai scăzute la pacienții tratați cu iloperidonă față de pacienții tratați cu comparatorii activi din studiile clinice controlate cu substanță activă care au fost depuse, în timp ce comparatorii au fost antipsihotici, cu un grad cunoscut de predispoziție pentru provocarea acatiziei, în dozele studiate.
Iloperidone has a high affinity to the hERG channels and causes QTc exposure-dependent prolongation. 
Iloperidona are o afinitate ridicată pentru canalele hERG și provoacă prelungirea QTc legată de expunere.
The main safety issue with Iloperidone is that it causes QTc prolongation with the subsequent risks of arrhythmia and sudden death. 
Principala problemă de siguranță a iloperidonei este că aceasta provoacă prelungirea intervalului QTc, cu riscuri ulterioare de aritmie și deces subit.
As mentioned for the one related to Efficacy, the indirect comparison for Akathisia proposed by the Applicant does not fulfil the methodological standards of systematic reviews (for instance, comprehensive search strategy, transparent and replicable inclusion criteria), and this limits the reliability of the conclusions that can be drawn from it. 
După cum s-a menționat pentru comparația referitoare la eficacitate, comparația indirectă referitoare la acatizie propusă de solicitant nu îndeplinește standardele metodologice de verificare sistematică (de exemplu, strategia cuprinzătoare de căutare, criteriile transparente și reproductibile de includere), iar acest lucru limitează fiabilitatea concluziilor care pot fi extrase din el.
The arrhythmogenicity of Iloperidone is mechanistically related to its selective inhibition of cardiac potassium channels leading to delayed repolarization which is seen in the characteristic action potential prolongations in ventricular dog Purkinje fibres. 
Aritmogenicitatea iloperidonei se asociază în mod mecanic cu inhibarea selectivă exercitată de aceasta asupra canalelor cardiace de potasiu, conducând la repolarizarea întârziată observată în fibrele ventriculare Purkinje la câine, caracteristice pentru prelungirile posibile ale acțiunii.
There were 6 cases of sudden deaths or deaths due to cardiac AE in the clinical trials. 
În trialurile clinice, au existat 6 cazuri de deces subit sau deces din cauza evenimentelor adverse cardiace.
Iloperidone lacks any significant affinity for cardiac sodium and/or calcium channels at therapeutic plasma concentrations. 
În concentrații plasmatice terapeutice, iloperidona nu prezintă nicio afinitate semnificativă pentru canalele cardiace de sodiu și/sau calciu.
No QT prolongation was observed in the in vivo dog studies. 
În studiile in vivo pe câini nu a fost observată prelungirea intervalului QT.
Children and adolescents Use in children under 18 years is not recommended. 
Copii şi adolescenţi Nu este recomandată utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.
• Patient selection criteria including that Pioglitazone should not be used as first line therapy and emphasising the need for regular review of treatment benefit. 
• Criteriile de selecţie a pacienţilor, incluzând faptul că pioglitazona nu trebuie utilizată ca tratament de primă linie şi accentuând necesitatea evaluării periodice a beneficiilor tratamentului.
What Pioglitazone Actavis is and what it is used for 
Ce este Pioglitazonă Actavis şi pentru ce se utilizează
Frequencies are defined as: very common (≥1/10); common (≥1/100 to <1/10); uncommon (≥1/1,000 to <1/100); rare (≥1/10,000 to <1/1,000); very rare (<1/10,000); not known (cannot be estimated from the available data). 
Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10; mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).
Do not use Pioglitazone Actavis after the expiry date which is stated on the carton and the blister pack after the word “EXP”. 
Nu utilizaţi Pioglitazonă Actavis după data de expirare înscrisă pe cutie şi blister după "EXP".
Do not take Pioglitazone Actavis - if you are hypersensitive (allergic) to pioglitazone or any of the other ingredients of 
Nu luaţi Pioglitazonă Actavis: - dacă sunteţi hipersensibil (alergic) la pioglitazonă sau la oricare dintre celelalte componente ale
Your doctor will check whether Pioglitazone Actavis is working 3 to 6 months after you start taking it. 
Medicul dumneavoastră va verifica dacă Pioglitazonă Actavis acţionează corespunzător după 3 până la 6 luni de la începerea tratamentului.
If you have the impression that the effect of Pioglitazone Actavis is too weak, talk to your doctor. 
Dacă aveţi impresia că efectul Pioglitazonă Actavis este prea slab, discutaţi cu medicul dumneavoastră.
If you take more Pioglitazone Actavis than you should If you accidentally take too many tablets, or if someone else or a child takes your medicine, talk to a doctor or pharmacist immediately. 
Dacă luaţi mai mult Pioglitazonă Actavis decât trebuie Dacă luaţi accidental prea multe comprimate sau dacă altcineva sau un copil ia medicamentul dumneavoastră, anunţaţi imediat medicul sau farmacistul.
Pioglitazone Actavis can be taken with or without food. 
Pioglitazonă Actavis poate fi luat cu sau fără alimente.
What Pioglitazone Actavis is and what it is used for What you need to know before you take Pioglitazone Actavis How to take Pioglitazone Actavis Possible side effects 
Ce este Pioglitazonă Actavis şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Pioglitazonă Actavis Cum să luaţi Pioglitazonă Actavis Reacţii adverse posibile
Pioglitazone is indicated as second or third line treatment of type 2 diabetes mellitus as described below: 
Pioglitazona este indicată ca tratament de a doua sau a treia intenţie în diabetul zaharat tip 2, după cum este descris mai jos:
Pioglitazone Actavis (see section 6 for a list of ingredients). 
Pioglitazonă Actavis (vezi pct. 6 pentru lista componentelor).
Pioglitazone Actavis helps control the level of sugar in your blood when you have type 2 diabetes by helping your body make better use of the insulin it produces. 
Pioglitazonă Actavis vă ajută la menţinerea sub control a valorilor concentraţiei zahărului din sânge atunci când suferiţi de diabet zaharat tip 2, ajutând organismul să utilizeze mai bine insulina pe care o produce.
How to store Pioglitazone Actavis Contents of the pack and other information 
Cum se păstrează Pioglitazonă Actavis Conţinutul ambalajului şi alte informaţii
What you need to know before you take Pioglitazone Actavis 
Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi Pioglitazonă Actavis
Tell your doctor or pharmacist if you are taking, have recently taken or might take any other medicines. 
Pioglitazonă Actavis împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente.
Pioglitazone Actavis tablets contain lactose monohydrate and therefore should not be administered to patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption. 
Comprimatele Pioglitazonă Actavis conţin lactoză monohidrat şi, în consecinţă, nu trebuie administrate la pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză.
SPECIAL WARNING THAT THE MEDICINAL PRODUCT MUST BE STORED OUT OF THE SIGHT AND REACH OF CHILDREN 
ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA VEDEREA ŞI ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR
You can usually continue to take other medicines whilst you are being treated with Pioglitazone Actavis. 
În general, puteţi continua să luaţi alte medicamente în timpul tratamentului cu Pioglitazonă Actavis.
When Pioglitazone Actavis is taken in combination with other medicines used to treat diabetes (such as insulin, chlorpropamide, glibenclamide, gliclazide, tolbutamide) your doctor will tell you whether you need to take a smaller dose of your medicines. 
Când Pioglitazonă Actavis se ia în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat (cum ar fi insulina, clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, tolbutamida), medicul vă va spune dacă este necesar să luaţi o doză mai mică din acestea.
Pioglitazone Actavis contains lactose monohydrate If you have been told by your doctor that you have intolerance to some sugars, contact your doctor before taking Pioglitazone Actavis. 
Pioglitazonă Actavis conţine lactoză monohidrat Dacă vi s-a spus de către medic că aveţi intoleranţă la unele zaharuri, luaţi legătura cu medicul dumneavoastră înainte de a lua Pioglitazonă Actavis.