natgillin/translations-raw huggingface dataset:
• Concomitant use of grapefruit juice is now not recommended due to the potential for a pharmacokinetic interaction resulting in increased exposure to ivabradine. 
• utilizarea concomitentă a sucului de grepfrut nu mai este recomandată acum, din cauza potențialului de interacțiune farmacocinetică, ce duce la creșterea expunerii la ivabradină.
Given the importance of ensuring that patient are not exposed to higher than recommended dose of ivabradine, the currently existing warning on concomitant intake of grapefruit juice should be strengthened to avoid a potential pharmacokinetic interaction. 
Dată fiind importanța garantării faptului că pacienții nu sunt expuși la doze de ivabradină mai mari decât cea recomandată, trebuie întărite avertismentele existente în prezent privind consumul concomitent de suc de grepfrut, pentru a evita o potențială interacțiune farmacocinetică.
Given that the subgroup of symptomatic angina patients may correspond to the population of patients for whom one of the therapeutic indications for ivabradine is currently approved, the European Commission initiated on 8 May 2014 a procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004 and requested the Agency to assess the above concerns and their impact on the benefit 
Dat fiind faptul că subgrupul de pacienți cu angină pectorală simptomatică poate corespunde unei populații de pacienți pentru care este autorizată în prezent una dintre indicațiile terapeutice ale ivabradinei, la 8 mai 2014, Comisia Europeană a inițiat o procedură în temeiul articolului 20 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 și a solicitat agenției să evalueze motivele de îngrijorare de mai sus și impactul acestora asupra raportului beneficiu-risc pentru medicamentele Procoralan și Corlentor, autorizate prin procedura centralizată.
This study used doses of ivabradine higher than the currently recommended in the product information (starting dose in SIGNIFY: 7.5 mg twice daily [5 mg twice daily if age>75 years], that could be increased up to 10 mg twice daily). 
În acest studiu au fost utilizate doze de ivabradină mai mari decât cele recomandate în prezent în informațiile referitoare la produs [doza inițială în studiul SIGNIFY: 7,5 mg de două ori pe zi (5 mg de două ori pe zi dacă vârsta era > 75 ani), care a putut fi crescută până la 10 mg de două ori pe zi].
In another clinical study evaluating the impact of grapefruit juice on ivabradine pharmacokinetics, an intake of 600 ml given as 200 ml three times a day for 3 days a moderate interaction level was observed with a 2.3-fold increase in ivabradine exposure. 
Într-un alt studiu clinic, care a evaluat impactul sucului de grepfrut asupra famacocineticii ivabradinei, în condițiile unui consum de 600 ml în porții de 200 ml de trei ori pe zi timp de 3 zile, a fost observat un nivel moderat de interacțiune asociat cu o creștere de 2,3 ori a expunerii la ivabradină.
On the basis of efficacy and safety data from studies that became available after the initial marketing authorisation including the BEAUTIFUL1 study, the indication was extended in October 2009 to include combination with beta-blockers in patients whose angina is inadequately controlled with an optimal beta-blocker dose and whose heart rate is >60 bpm. 
Pe baza datelor privind eficacitatea și siguranța obținute din studiile care au devenit disponibile după acordarea autorizației inițiale de punere pe piață, inclusiv studiul BEAUTIFUL1, în octombrie 2009 indicația a fost extinsă pentru a include asocierea cu beta-blocante la pacienții a căror angină nu este controlată în mod adecvat cu o doză optimă de beta-blocant și a căror frecvență cardiacă este > 60 bpm.
The PRAC is of the opinion that the higher than approved dose used in the SIGNIFY study does not fully explain these findings. 
PRAC consideră că utilizarea în studiul SIGNIFY a unei doze mai mari decât cea autorizată nu explică în totalitate aceste rezultate;
Therefore it is justified that ivabradine is discontinued or down titrated if the heart rate falls under 50 bpm. 
Prin urmare, se justifică întreruperea ivabradinei sau reducerea dozei în cazul în care frecvența cardiacă scade sub 50 bpm.
• Warnings added on measurement of heart rate, lack of benefit on clinical outcomes, and atrial fibrillation. 
• adăugarea unor avertismente privind măsurarea frecvenței cardiace, lipsa beneficiilor privind efectele clinice și fibrilația atrială;
Although it does not fully explain the findings, a contributor to the increased risk of CV events appears to be the high starting dose and maximum dose used in the SIGNIFY study, exceeding the currently approved maximum dose. 
Deși nu explică în totalitate rezultatele, factori care contribuie la creșterea riscului de evenimente cardiovasculare par a fi doza inițială și doza maximă mari utilizate în studiul SIGNIFY, care depășesc doza maximă autorizată în prezent.
• The PRAC also noted a small but significant increase of the combined risk of cardiovascular death and non-fatal myocardial infarction in a subgroup of symptomatic angina patients in the SIGNIFY study. 
• de asemenea, PRAC a remarcat o creștere mică, dar semnificativă, a riscului combinat de deces de cauză cardiovasculară și de infarct miocardic non-fatal la un subgrup de pacienți cu angină pectorală simptomatică din studiul SIGNIFY.
The beneficial effect of symptomatic improvement of angina is considered of clinical relevance. 
Efectul benefic al ameliorării simptomatice a anginei pectorale este considerat ca având relevanță clinică.
• In symptomatic treatment of chronic stable angina pectoris, treatment should only be initiated in patients with HR ≥ 70 bpm. 
• în tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile, tratamentul trebuie inițiat numai la pacienții cu frecvența cardiacă ≥ 70 bpm.
The PRAC has therefore recommended the variation to the terms of the marketing authorisation for Corlentor and Procoralan. 
În concluzie, PRAC a recomandat modificarea condițiilor autorizației de punere pe piață pentru Corlentor și Procoralan.
Several pre-specified subgroup analyses were performed and the only significant interaction identified was in the incidence of the primary composite endpoint in the angina Canadian Cardiovascular Society (CCS) class ≥ II patients. 
Au fost realizate mai multe analize ale subgrupului predefinit, iar singura interacțiune semnificativă identificată a fost în incidența criteriului principal final compus la pacienții cu angină pectorală clasa ≥ II CCS (clasificarea Societăți Cardiovasculare Canadiene).
• The PRAC further considered data on the incidence of atrial fibrillation, which is higher than previously recognised, and concluded that ivabradine treated patients should be monitored for the occurrence of atrial fibrillation to minimise the risk of atrial fibrillation. 
• PRAC a analizat, de asemenea, datele privind incidența fibrilației atriale, care este mai mare decât se recunoscuse anterior, și a concluzionat că pacienții tratați cu ivabradină trebuie monitorizați pentru apariția fibrilației atriale în vederea reducerii la minimum a riscului de fibrilație atrială.
Patients exposed to the 10 mg dose seemed to be at increased risk of a CV endpoint in comparison to patients not exposed to the 10 mg dose based on a time model evaluation. 
Pacienții expuși la doza de 10 mg au părut a fi expuși unui risc crescut pentru criteriul final de evaluare cardiovascular, în comparație cu pacienții care nu au fost expuși la doza de 10 mg pe baza unei evaluări a modelării în timp.
Due to the fact that the higher than approved dose used in the SIGNIFY study did not fully explain the findings of the study, it was considered key to benefit-risk balance to assess the effectiveness of the new risk minimisation measures and therefore this drug utilisation study is imposed as a condition to the marketing authorisation. 
Datorită faptului că utilizarea în studiul SIGNIFY a unei doze mai mari decât cea autorizată nu a explicat în totalitate rezultatele studiului, evaluarea eficacității noilor măsuri de reducere la minimum a riscurilor a fost considerată esențială pentru raportul beneficiu-risc și, prin urmare, s-a impus realizarea acestui studiu privind utilizarea medicamentului drept condiție pentru autorizarea punerii pe piață.
Patients exposed to 10 mg dose versus not exposed to 10 mg showed a higher risk for bradycardia (E=2.54 [1.54-4.82]), observation supported by data from two small parallel studies also using the 10 mg dose. 
expuși la 10 mg au prezentat un risc crescut de bradicardie [E=2,54 (1,54-4,82)], observație susținută de datele din două studii paralele de mică amploare care au utilizat, de asemenea, doza de 10 mg.
These findings appear contradictory with findings from previous ivabradine studies in patients with CAD. 
Aceste rezultate par a fi în contradicție cu rezultatele studiilor anterioare cu ivabradină la pacienții cu boală coronariană.
Scientific discussion 
Dezbatere științifică
• Concomitant treatment with moderate CYP3A4 inhibitors with heart rate reducing properties such as diltiazem or verapamil is now contraindicated. 
• tratamentul concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A4 cu proprietăți de reducere a frecvenței cardiace, cum ar fi diltiazemul sau verapamilul, este acum contraindicat;
• The PRAC considered that the increased risks observed can be minimised by reinforcing the recommendation not to exceed the authorised posology, excluding patients with a resting heart rate < 70 bpm who are likely to be at greater risk, recommending discontinuation of treatment in the absence of improvement in angina symptoms within 3 months and contraindicating concomitant use of verapamil and diltiazem. 
• PRAC a considerat că riscurile crescute observate pot fi reduse la minimum prin întărirea recomandării de a nu se depăși doza autorizată, excluderea pacienților cu frecvență cardiacă de repaus < 70 bpm care pot fi expuși unui risc mai mare, recomandarea întreruperii tratamentului în lipsa ameliorării simptomelor anginei pectorale în decurs de 3 luni și contraindicarea utilizării concomitente a verapamilului și diltiazemului;
Although baseline heart rate ≥ 70 bpm was an inclusion criteria in the SIGNIFY study, data from BEAUTIFUL study indicate a significant p-value for interaction for the primary composite endpoint when patient are divided around the 70 bpm cut-off level, although a significant beneficial effect was only observed for the MI endpoint in the heart rate ≥70 subgroup. 
Deși valoarea inițială a frecvenței cardiace ≥ 70 bpm a reprezentat un criteriu de includere în studiul SIGNIFY, datele din studiul BEAUTIFUL indică o valoare p pentru interacțiune semnificativă pentru criteriul final primar compus atunci când pacienții sunt separați în jurul nivelului limită de 70 bpm, deși un efect benefic semnificativ a fost observat numai pentru criteriul final de evaluare infarct miocardic la subgrupul cu frecvența cardiacă ≥ 70.
In the whole population (n=19102), ivabradine did not significantly affect the primary composite endpoint (PCE) or its individual components (CV death and non-fatal myocardial infarction). 
La nivelul ansamblului populației (n= 19 102), ivabradina nu a afectat în mod semnificativ criteriul final primar compus sau componentele individuale ale acestuia (decesul de cauză cardiovasculară și infarctul miocardic non-fatal).
Atrial fibrillation (AF) occurred in 5.3% of patients on ivabradine vs. 3.8% of patients on placebo. 
Fibrilația atrială s-a produs la 5,3 % dintre pacienții tratați cu ivabradină, față de 3,8 % dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.
This will be a multinational retrospective cohort study that will collect data from medical record abstraction (chart review) for patients with chronic stable angina pectoris initiating treatment with ivabradine in routine clinical practice in selected European countries. 
Acesta va fi un studiu de cohortă retrospectiv, multinațional, care va colecta date din rezumatele fișelor medicale (evaluarea diagramelor) pentru pacienții cu angină pectorală cronică stabilă care au început tratamentul cu ivabradină în practica clinică uzuală în țările europene selectate.
This indication concerns use in chronic heart failure New York Heart Association (NYHA) class II to IV with systolic dysfunction, in patients in sinus rhythm with heart rate ≥75 bpm, in combination with standard therapy including beta-blocker therapy or when beta-blocker therapy is contraindicated or not tolerated. 
Această indicație se referă la utilizarea în insuficiența cardiacă cronică clasele II-IV NYHA (clasificarea Asociației Cardiologilor din New York) cu disfuncție sistolică, la pacienți în ritm sinusal a căror frecvență cardiacă este ≥ 75 bpm, în asociere cu terapia standard, care include terapia cu beta-blocante, sau atunci când terapia cu beta-blocante este contraindicată sau nu este tolerată.
Ivabradine is a heart rate lowering agent with specific effect on the sinus node with no effects on intra-atrial, atrioventricular or intraventricular conduction times, myocardial contractility or ventricular repolarisation. 
Ivabradina este un medicament care scade exclusiv frecvența cardiacă cu efect specific asupra nodului sinusal și fără efecte asupra timpului de conducere intra-atrială, atrio-ventriculară sau intraventriculară sau asupra contractilității miocardice sau a repolarizării ventriculare.
Based on the totality of the data assessed during the procedure and on the advice from the Scientific Advisory Group, the PRAC concluded that the benefit-risk balance of Procoralan/Corlentor remains favourable taking into account the product information amendments and subject to the risk minimisation measures and additional pharmacovigilance activity agreed. 
Pe baza tuturor datelor evaluate în cursul procedurii și a recomandării grupului consultativ științific, PRAC a concluzionat că raportul beneficiu-risc pentru Procoralan/Corlentor rămâne favorabil ținând cont de modificările informațiilor referitoare la produs și sub rezerva măsurilor de reducere la minimum a riscurilor și a activității suplimentare de farmacovigilență convenite.
The PRAC is therefore of the opinion that the benefit-risk balance of ivabradine remains favourable taking into account the product information amendments and subject to the risk minimisation measures and additional pharmacovigilance activities agreed. 
Prin urmare, PRAC consideră că raportul beneficiu-risc pentru ivabradină rămâne favorabil ținând cont de modificările informațiilor referitoare la produs și sub rezerva măsurilor de reducere la minimum a riscurilor și a activităților suplimentare de farmacovigilență convenite.
In February 2012, ivabradine was approved for the treatment of heart failure in the European Union based on the results of the SHIFT2 study. 
În februarie 2012, pe baza rezultatelor studiului SHIFT2, ivabradina a fost aprobată în Uniunea Europeană pentru tratamentul insuficienței cardiace.
• The PRAC concluded that there are clinically relevant benefits to the symptomatic treatment of angina pectoris with ivabradine. 
• PRAC a concluzionat că există beneficii relevante din punct de vedere clinic pentru tratamentul simptomatic cu ivabradină al anginei pectorale.
• The PRAC noted that the data from the SIGNIFY study showed that ivabradine does not have a beneficial effect on cardiovascular outcomes in coronary artery patients without clinical heart failure, and therefore its use is only beneficial for symptomatic treatment. 
• PRAC a remarcat că datele din studiul SIGNIFY au demonstrat că ivabradina nu are un efect benefic asupra efectelor cardiovasculare la pacienții cu boală coronariană fără insuficiență cardiacă clinică și, prin urmare, utilizarea acesteia este benefică numai pentru tratamentul simptomatic;
The SIGNIFY study in patients with CAD without clinical heart failure using doses higher than currently approved also showed no benefit in terms of CV outcome, but demonstrated a small significant increased risk on CV outcome for patients with symptomatic angina in a pre-specified analysis. 
De asemenea, nici studiul SIGNIFY la pacienții cu boală cardiovasculară fără insuficiență cardiacă clinică, în care s-au utilizat doze mai mari decât cele aprobate în prezent, nu a demonstrat beneficii din punct de vedere al efectului cardiovascular, însă a demonstrat o creștere mică, dar semnificativă a riscului de apariție a efectelor cardiovasculare la pacienții cu angină pectorală simptomatică într-o analiză prespecificată.
The increased incidence of bradycardia in relation to the increased observed CV risk while on treatment with the higher initial dose and maximum dose (as in the SIGNIFY study), or concomitant diltiazem/verapamil or strong CYP3A4 inhibitors, indicates that the heart rate should not be extensively reduced. 
Creșterea incidenței bradicardiei, asociată cu creșterea observată a riscului cardiovascular în timpul tratamentului cu doza inițială și doza maximă mai mari (cum a fost cazul în studiul SIGNIFY), sau administrarea concomitentă a diltiazemului/verapamilului sau a inhibitorilor potenți ai CYP3A4 indică faptul că frecvența cardiacă nu trebuie redusă foarte mult.
In angina, the usual recommended starting dose of ivabradine is 5 mg twice daily (b.i.d.). 
Doza inițială de ivabradină recomandată în mod obișnuit în angina pectorală este de 5 mg de două ori pe zi.
The CHMP, having considered the PRAC recommendation, agrees with the overall scientific conclusions by the PRAC and is of the opinion that the marketing authorisations for Corlentor and Procoralan should be varied. 
După ce a analizat recomandarea PRAC, CHMP a fost de acord cu concluziile științifice generale ale PRAC și consideră că autorizațiile de punere pe piață pentru Corlentor și Procoralan trebuie modificate.
The SIGNIFY is a multicenter, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, event-driven study which was designed to test the hypothesis that heart rate lowering with ivabradine reduces cardiovascular (CV) event rates in patients with stable coronary artery disease (CAD). 
SIGNIFY este un studiu determinat de evenimente, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, dublu-orb, randomizat, multicentric, care a fost proiectat pentru a verifica ipoteza conform căreia scăderea frecvenței cardiace în asociere cu ivabradina reduce rata evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu boală coronariană stabilă.
Procoralan and Corlentor (both containing ivabradine) were granted a marketing authorisation in October 2005 for the indication “symptomatic treatment of chronic stable angina pectoris in patients with normal sinus rhythm, who have a contraindication or intolerance for beta-blockers”. 
În octombrie 2005, au fost acordate autorizațiile de punere pe piață pentru Procoralan și Corlentor (ambele conținând ivabradină) pentru indicația „tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la pacienții cu ritm sinusal normal, care au contraindicație sau intoleranță la betablocante”.
However the results of SIGNIFY highlight the need to make it explicit in the product information that ivabradine use in CAD patients has no benefits on CV outcomes and it will only have an effect on symptoms of angina pectoris. 
Totuși, rezultatele studiului SIGNIFY scot în evidență necesitatea ca informațiile referitoare la produs să prevadă în mod explicit faptul că utilizarea ivabradinei la pacienții cu boală coronariană nu prezintă beneficii pentru efectele cardiovasculare și că nu va avea efect decât asupra simptomelor de angină pectorală.
Although not reaching statistical significance, similar trends were observed for the individual components of CV death and non-fatal myocardial infarction (MI). 
Deși nu au atins nivelul semnificației statistice, au fost observate tendințe asemănătoare pentru componentele individuale, deces de cauză cardiovasculară și infarct miocardic non-fatal.
Furthermore a drug utilisation study shall be performed to describe the characteristics of users of ivabradine, patterns of use and assess adherence to the risk minimisation measures. 
În plus, va fi realizat un studiu privind utilizarea medicamentului pentru a descrie caracteristicile utilizatorilor ivabradinei, modurile de utilizare și respectarea măsurilor de reducere la minimum a riscurilor.
However, AF was not related to the higher outcome risk as patients with AF in relation to the proportion of patients with a subsequent endpoint was similar for ivabradine as for the placebo patients. 
Totuși, fibrilația atrială nu a fost asociată cu o creștere a riscului de efecte la pacienții cu fibrilație atrială în raport cu proporția de pacienți, asocierea cu un criteriu final de evaluare ulterior fiind asemănătoare pentru pacienții tratați cu ivabradină și pentru cei cărora li s-a administrat placebo.
The MAH will conduct a drug utilisation study to describe the characteristics of users of ivabradine, as well as describing the patterns of use of ivabradine and adherence to the risk minimisation measures. 
Deținătorul autorizației de punere pe piață va realiza un studiu privind utilizarea medicamentului pentru a descrie caracteristicile utilizatorilor ivabradinei, precum și pentru a descrie modurile de utilizare a ivabradinei și respectarea măsurilor de reducere la minimum a riscurilor.
However, in the pre-specified subgroup of symptomatic angina patients (n=12049), a statistically significant increase in PCE was observed (HR=1.18; 95%CI [1.03-1.35]). 
Cu toate acestea, la subgrupul predefinit de pacienți cu angină pectorală simptomatică (n= 12 049), a fost observată o creștere semnificativă din punct de vedere statistic a criteriului final primar compus [HR=1,18;
There were also no significant differences between the two groups in the incidences of the components of the primary composite endpoint (death from CV causes and nonfatal MI). 
De asemenea, nu au existat diferențe semnificative între cele două grupuri în ceea ce privește incidențele componentelor criteriului final compus (deces de cauză cardiovasculară și infarct miocardic non-fatal).
In addition to CAD, ivabradine is currently also indicated for treatment of chronic heart failure on the basis of results from the previous SHIFT study. 
Pe lângă boala coronariană, în prezent, pe baza rezultatelor obținute din studiul SHIFT, ivabradina este indicată și pentru tratamentul insuficienței cardiace cronice.
MorBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction. 
1 Evaluarea morbidităţii-mortalităţii inhibitorului de canal If ivabradină la pacienţii cu boală coronariană şi disfuncţie ventriculară stângă.
Study assessInG the morbi-mortality beNefits of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary arterY disease. 
3 Studiu pentru evaluarea beneficiilor inhibitorului de canal If ivabradină asupra morbidităţii-mortalităţii la pacienţii cu boală coronariană.
Concomitant use of diltiazem/verapamil (which also have an additional heart rate lowering effect) and strong CYP3A4 inhibitors have also shown to increase the incidence of bradycardia events and the risk of MI. Concomitant treatment is currently not recommended but this should be strengthened to a contraindication to minimize the risk of clinically relevant interactions. 
Utilizarea concomitentă a diltiazemului/verapamilului (care au, de asemenea, un efect suplimentar de scădere a frecvenței cardiace) și a inhibitorilor potenți ai CYP3A4 au demonstrat, de asemenea, o creștere a incidenței evenimentelor de bradicardie și a riscului de infarct miocardic.
Background information 
Informații generale
Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial. 
2 Studiu privind tratamentul insuficienţei cardiace sistolice cu inhibitorul de canal If ivabradină.
In patients titrated to the maximum 10 mg b.i.d. 
Pacienții expuși la doza de 10 mg față de cei care nu au fost
Ivabradine, a specific heart rate lowering agent, has demonstrated symptomatic improvement of angina symptoms in patients with stable CAD. A large study in patients with CAD and left ventricular dysfunction (BEAUTIFUL study) could not demonstrate a benefit in terms of CV outcome. 
Ivabradina, un medicament care scade exclusiv frecvența cardiacă, a demonstrat ameliorarea simptomatică a anginei pectorale la pacienții cu boală coronariană.