natgillin/translations-raw huggingface dataset:
These other raw materials are not known to contain lead and are therefore unlikely to pose the risks associated with the device in question.
Cu toate acestea, metoda utilizată de producător pentru a stabili cantitatea de plumb eliberată de dispozitiv poate fi contestată (a se vedea mai jos, punctul 47 și următoarele) și, prin urmare, nu se poate afirma că respectiva cantitate determinată prin această metodă este la acest nivel scăzut la care nu prezintă niciun risc, luând în considerare Ghidul ICH Q3D și alte documente de referință.
The manufacturer did not, however, try to find an alternative raw material uncontaminated with toxic substances (see its email of 30 March 2018).
Producătorul susține că riscurile (cardiovasculare, neurologice și nefrotoxice) identificate de autoritățile franceze au fost luate în considerare prin indicațiile din instrucțiunile de utilizare a dispozitivului, astfel încât dispozitivul este conform cu cerințele esențiale prevăzute de anexa I punctul 1 la directivă.
It has therefore not reduced as far as possible the risk associated with the presence of lead in the device in this way.
De asemenea, acesta susține că expunerea excesivă la plumb poate fi evitată utilizând măsurile producătorului, cum ar fi indicațiile din instrucțiunile de utilizare, astfel încât o măsură a autorităților care, inter alia, interzice introducerea pe piață și impune retragerea de pe piață a dispozitivului, este contrară principiului proporționalității.
In view of this, the French authorities were able to conclude that the device did not comply with the essential requirements of the Directive with regard to minimising risk.
Cu toate acestea, indicațiile adăugate de producător în instrucțiunile de utilizare și restricționare a utilizării dispozitivului de către anumiți pacienți (copii, femei gravide și persoane care suferă de afecțiuni renale) nu fac posibilă eliminarea riscului de intoxicare cu plumb care afectează întreaga populație.
Objections raised by the manufacturer concerning failure to comply with essential requirements
Un studiu in vivo care ar demonstra că respectiva cantitate de plumb eliberată efectiv de dispozitiv este sub pragul prevăzut de Ghid ar contribui la eliminarea riscului unei expuneri excesive la plumb.
The manufacturer calls into question the use of Guideline ICH Q3D.
Articolul 8 alineatul (1) din Directiva 93/42/CEE ia în considerare principiul proporționalității, prevăzând că, constatarea unui risc pentru sănătatea și/sau siguranța persoanelor impune luarea unor măsuri utile și provizorii de retragere de pe piață sau interzicere sau restricționare a introducerii pe piață.
It argues in particular that the Guideline is not applicable ratione materiae — it applies to medicinal products — and ratione temporis — it applies to new applications for authorisation to place medicinal products on the market as of June 2016 and to existing authorisations to place medicinal products on the market as of December 2017 — and that its application runs counter to the principles of legality and legal certainty.
În cazul de față, rezultă că, în cazul în care autoritățile franceze evidențiază un astfel de risc, o măsură constând în impunerea suspendării introducerii pe piață a dispozitivului și retragerea dispozitivului de la distribuitori până la punerea în conformitate cu reglementările este în conformitate cu articolul 8 alineatul (1) din directivă și cu principiul proporționalității.
However, use of Guideline ICH Q3D is in keeping with Article 8(1) of the Directive, which requires a Member State to take certain interim measures if it notices that a medical device poses a risk to safety and/or health, and which does not limit the information which the Member State may draw on to show that such a risk exists.
Ținând cont de aceste elemente, obiecțiile formulate de producător nu sunt de natură să pună în discuție constatarea făcută de autoritățile franceze cu privire la nerespectarea de către dispozitiv a anumitor cerințe esențiale prevăzute de directivă.
Moreover, for the reasons mentioned above (point (24), while being formally applicable to medicinal products, the Guideline is relevant in identifying the risk associated with the presence of lead in a medical device whose situation is similar to that of a medicinal product.
Aplicarea necorespunzătoare a standardelor
It follows that use of the Guideline appears to have a legal basis and be predictable.
Din articolul 8 alineatul (1) din Directiva 93/42/CEE rezultă că riscul care impune statelor membre să ia măsuri poate apărea în special din aplicarea necorespunzătoare a standardelor menționate la articolul 5 din directivă și a căror aplicare se solicită.
The manufacturer calls into question the method used to evaluate the risk.
Producătorul susține că dispozitivul a fost evaluat și că s-a constatat că acesta respectă anumite standarde armonizate pentru evaluarea biologică a dispozitivelor medicale (în special EN ISO 10993-1 2009/AC: 2010, EN ISO 10993-12 2012, EN ISO 10993-17 2009 și EN ISO 10993-18 2009) care corespund unor anumite cerințe esențiale prevăzute de directivă și a căror referință s-a publicat în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene, astfel încât dispozitivul trebuie să fie prezumat ca respectând cerințele esențiale în cauză.
It argues, in particular, that this method, based on the quantity of lead contained in the device, is not relevant in assessing compliance with the essential requirements which refer to substances released by a device and that it is not suitable for a device based on clay, which does not release its elements.
Aceste standarde privind evaluarea biologică a dispozitivelor medicale prevăd în special faptul că metoda utilizată trebuie să reproducă condițiile reale de utilizare a dispozitivului medical și poate fi necesară efectuarea de teste suplimentare față de cele prevăzute în standarde, așa cum arată dispozițiile de mai jos.
However, in the circumstances surrounding the present case, in the absence of an in vivo study making it possible to assess the quantity of lead actually released by the device, the method based on the quantity of the toxic substance contained in the device makes it possible to determine the quantity likely to be released into the body and thus to assess the risk posed by substances released by the device.
Standardul EN ISO 10993-1 2010: Evaluarea biologică a dispozitivelor medicale - evaluări și teste în cadrul unui proces de gestionare a riscurilor
It should also be pointed out, first, that the fact that the device releases a certain amount of lead is not disputed (as shown by tests carried out by the manufacturer itself) and, second, that while the manufacturer considers the amount of lead released to be small, the method used by the manufacturer to reach this conclusion is disputable (see points 47 et seq. below).
Introducerea standardului indică, inter alia, că „această abordare combină examinarea și evaluarea tuturor datelor existente cu, dacă este necesar, selectarea și punerea în aplicare a testelor suplimentare, ceea ce permite efectuarea unei evaluări complete a răspunsurilor biologice pentru fiecare dispozitiv medical în ceea ce privește siguranța utilizării acestuia”; că „evaluarea biologică se bazează, printre altele, pe metodele de testare in vitro și in vivo și pe modele animale”; că „ISO 10993 nu are ca scop furnizarea unui set rigid de metode de testare cu criterii de acceptare și respingere”; că trebuie să se utilizeze „ținând seama de toți factorii legați de dispozitiv, de utilizarea intenționată și de cunoștințele actuale cu privire la dispozitivul medical obținute prin consultarea literaturii științifice și a experiențelor clinice anterioare”.
The manufacturer argues that even if Guideline ICH Q3D were used, the amount of lead released (which it assesses at 3,126 μg per day in its communication of 30 November 2016, and which is estimated at 3,96 μg per day in the report of February 2017 by the NAMSA laboratory) would be below the threshold mentioned in Guideline ICH Q3D (which is 5 μg per day).
În special, punctul 4.4 din standard prevede că „alegerea testelor și a datelor necesare în cadrul unei evaluări biologice și interpretarea acestora trebuie să ia în considerare compoziția chimică a materialelor, inclusiv condițiile de expunere, precum și natura, gradul, frecvența și durata expunerii corpului uman la dispozitiv sau la componentele acestuia, pentru a permite clasificarea dispozitivelor în scopul de a facilita selectarea testelor corespunzătoare (…).
However, the method used by the manufacturer to determine the quantity of lead released by the device is disputable (see points 47 et seq. below) and therefore does not make it possible to tell whether the quantity determined using this method is so low that it does not pose a risk, taking into consideration Guideline ICH Q3D and other reference documents.
Rigoarea necesară în evaluarea biologică este determinată în primul rând de natura, gradul, durata și frecvența expunerii și pericolele identificate pentru material.”
The manufacturer argues that the (cardiovascular, neurological and nephrotoxic) risks identified by the French authorities were taken into account through the indications the instructions for use of the device, with the result that the device complies with the essential requirement of Section 1 of Annex I to the Directive.
În special, punctul 6.1 din standard prevede că „rezultatele evaluării riscurilor poate [sic] duce la concluzia că este necesară o caracterizare suplimentară a materialelor, de exemplu atunci când marja de siguranță nu este considerată suficientă în cazul în care s-ar elibera întreaga substanță chimică.
It also argues that excessive exposure to lead may be avoided through measures taken by the manufacturer such as indications in the instructions for use, with the result that a measure taken by the authorities which, among other things, prohibits the device from being placed on the market and requires it to be withdrawn from the market, runs counter to the principle of proportionality.
În astfel de cazuri, un test de extracție care simulează o expunere clinică poate fi util pentru a estima gradul de expunere clinică a constituentului chimic”.
However, the indications added to the instructions for use by the manufacturer restricting use of the device with regard to certain patients (children, pregnant women and individuals with kidney disease) do not eliminate the risk of lead poisoning for the population as a whole.
Punctul 6.2.2 din standard, cu privire la descrierea testelor, indică în special că „este esențial pentru teste ca fiecare dispozitiv să fie luat în considerare în funcție de propriile capacități.
An in vivo study showing that the quantity of lead actually released by the device is lower than the threshold indicated in the Guideline would help to eliminate the risk of excessive exposure to lead.
Pot fi necesare teste suplimentare care nu sunt enumerate în tabelul [din anexa A]” (punctul 6.2.2.1), că „testele in vivo pot fi necesare pentru evaluarea biodegradării unui material” (punctul 6.2.2.13) și că „trebuie să se aibă în vedere studii toxicocinetice dacă […] există certitudinea sau probabilitatea de eliberare de cantități semnificative de produse extractibile și de degradare potențial toxice sau reactive de către dispozitivul medical către corp în timpul utilizării clinice” (6.2.2.14).
Article 8(1) of Directive 93/42/EEC takes the proportionality principle into account by providing that where a risk to the health and/or safety of persons is ascertained, appropriate interim measures must be taken to withdraw the devices in question from the market or prohibit or restrict their being placed on the market.
Anexa A (informativă) la standard, care include un tabel cu descrierea testelor de evaluare biologică care trebuie să fie luate în considerare în ceea ce privește natura contactului cu corpul uman și durata contactului, nu reglementează în mod expres dispozitivele medicale ingerabile.
It follows in the present case that where the French authorities show that a risk of this kind exists, a measure consisting in suspending the placing on the market of the device and withdrawing the device from the distributors until it is brought into line with the regulations is in keeping with Article 8(1) of the Directive and with the principle of proportionality.
Aceasta specifică faptul că „tabelul A.1 oferă un cadru pentru elaborarea unui program de evaluare și nu o listă de verificare” și că „pe lângă cadrul oferit în tabelul A.1, este necesar să se țină seama de următoarele [și anume testele care trebuie să fie efectuate] conform unei evaluări a riscurilor […]”.
In view of this, the objections raised by the manufacturer are not such as to call into question the French authorities' observation that the device does not comply with certain essential requirements of the Directive.
Standardul EN ISO 10993-12 2012: evaluarea biologică a dispozitivelor medicale - pregătirea probelor și materialelor de referință
Incorrect application of standards
Punctul 10.3.2 din standard, care se referă la condițiile și metodele de extracție, prevede în special că „extracția trebuie să fie efectuată utilizând solventul de extracție adecvat și condițiile de timp/temperatură care permit simularea unei expuneri exagerate când acest lucru este posibil.
It follows from Article 8(1) of Directive 93/42/EEC that the risk requiring the Member States to take measures may result from the incorrect application of the standards referred to in Article 5 of the Directive which the manufacturer claims to have applied.
Este posibil ca dizolvarea completă să fie adecvată”.
The manufacturer argues that the device was assessed and deemed compliant with certain harmonised standards concerning the biological evaluation of medical devices (in particular standards EN ISO 10993-1 2009/AC: 2010, EN ISO 10993-12 2012, EN ISO 10993-17 2009 and EN ISO 10993-18 2009), which correspond to certain essential requirements laid down in the Directive and a reference to which has been published in the Official Journal of the European Union, with the result that the device must be presumed to comply with the essential requirements in question.
Anexa C (informativă) la standard, care se referă la principiile pentru extragerea probelor, punctul C.1, prevede în special că „în mod ideal, condițiile de extracție și utilizare a extractului în sistemele de testare reflectă nu numai condițiile efective de utilizare a produsului, ci și scopul și previzibilitatea testelor” și că „testele biologice sunt efectuate pentru a identifica fenomenele periculoase și pentru a estima riscurile în condiții de utilizare exagerată și/sau reală […].
These standards concerning the biological evaluation of medical devices provide in particular that the method used must reproduce the actual conditions of use of the medical device and that it may be necessary to conduct tests in addition to those described in the standards, as indicated by the provisions below.
Extracția exagerată sau extracția exhaustivă se adaptează pentru identificarea fenomenelor periculoase”.
Standard EN ISO 10993-1 2010: biological evaluation of medical devices – evaluation and testing within a risk management process
Standardul EN ISO 10993-18 2009: evaluarea biologică a dispozitivelor medicale – caracterizare chimică a materialelor
The introduction to the standard states that ‘this approach combines the review and evaluation of existing data from all sources with, where necessary, the selection and application of additional tests, thus enabling a full evaluation to be made of the biological responses to each medical device, relevant to its safety in use’; that ‘biological testing is based upon, among other things, in vitro and ex vivo test methods and upon animal models’; that ‘it is not intended that ISO 10993 provide a rigid set of test methods, including pass/fail criteria’; that it must be used ‘taking into consideration all the factors relevant to the device, its intended use and the current knowledge of the medical device provided by review of the scientific literature and previous clinical experience’.
Punctul 5 din standard prevede în special că „pentru a evalua riscurile generate de componentele produsului, este totuși necesar să se adune informațiile care permit demonstrarea gradului de disponibilitate a componentelor în condiții reale de utilizare a produsului finit”.
Point 4.4 of the standard states in particular that ‘the choice of tests and the data required in a biological evaluation, and their interpretation, shall take into account the chemical composition of the materials, including the conditions of exposure as well as the nature, degree, frequency and duration of exposure of the medical device or its constituents to the body, enabling the categorisation of devices to facilitate the selection of appropriate tests (…).
În acest caz, se pare că producătorul a folosit o metodă de testare care nu reflectă condițiile reale de utilizare a dispozitivului.
The rigour necessary in the biological evaluation is principally determined by the nature, degree, duration and frequency of the exposure and the hazards identified for the material’.
În special, metoda utilizată pentru a stabili cantitatea de plumb eliberată, care constă în folosirea a numai 12 ml de apă ca volum de extracție și utilizarea numai a apei acidulate fără bol alimentar sau un mediu adecvat (dinamic), nu este reprezentativă pentru condițiile reale de utilizare a dispozitivului, și anume ingerarea cu o cantitate mai mare de lichid, prezența bolului alimentar și parcurgerea întregului tract digestiv.
Point 6.1 of the standard states in particular that ‘the results of the risk assessment can lead to the conclusion that additional material characterization is necessary, for example, where the margin of safety is not considered adequate if the entire amount of a particular chemical were to leach out.
În plus, se pare că producătorul nu a utilizat altă metodă de testare, în special testele la om (in vivo) care să permită stabilirea nivelului de plumb care se găsește efectiv în circulația sanguină.
In such cases, appropriate extraction testing, simulating clinical exposure, can be used to estimate the degree of clinical exposure to the chemical constituent’.
Rezultă că producătorul nu stabilește că cantitatea de plumb eliberată este scăzută și/sau sub pragul de referință prevăzut de Ghidul ICH Q3D.
Point 6.2.2 of the standard, concerning test descriptions, states in particular that ‘it is indispensable for testing that each device be considered on its own merits. Additional tests not indicated in the table [in Annex A] may be necessary’ (point 6.2.2.1), that ‘in vivo tests may be required to assess biodegradation of a material’ (point 6.2.2.13) and that ‘toxicokinetic studies shall be considered if (…) substantial quantities of potentially toxic or reactive degradation products and leachables are likely or known to be released from a medical device into the body during clinical use’ (6.2.2.14).
Având în vedere aceste elemente, se poate considera că standardele menționate la articolul 5 din directivă și a căror aplicare se pretinde s-au aplicat necorespunzător, astfel încât nu s-a eliminat riscul asociat prezenței plumbului în dispozitiv.
Annex A (informative) of the standard, which includes a table describing the biological evaluation tests to be taken into consideration with regard to the nature and duration of contact with the human body, does not explicitly cover ingestible medical devices.
Concluzie
It states that ‘Table A.1 is a framework for the development of an assessment programme and is not a checklist’ and that ‘In addition to the framework set out in Table A.1, the following [i.e. the tests to be carried out] should be considered based on a risk assessment (…)’.
Pe baza informațiilor reieșite din decizia notificată de autoritățile franceze, a consultărilor cu părțile interesate și ținând seama de toate considerațiile de mai sus, se demonstrează că autoritățile franceze ar putea considera că dispozitivul ar putea pune în pericol sănătatea și/sau siguranța persoanelor și, prin urmare, ar putea lua o măsură provizorie, astfel încât dispozitivul să nu mai fie introdus pe piață și să fie retras de pe piață la nivel de distribuitor,
Standard EN ISO 10993-12 2012: Biological evaluation of medical devices – Sample preparation and reference materials
ADOPTĂ PREZENTA DECIZIE:
Point 10.3.2 of the standard, which deals with extraction conditions and methods, indicates that it is necessary to ‘perform extraction using the appropriate extraction vehicle and time/temperature conditions to simulate exaggerated exposure wherever possible.
Articolul 1
Complete dissolution may be appropriate’.
Măsura luată de autoritățile franceze în 16 august 2016 privind dispozitivele medicale Terrafor și Defiligne, care suspendă introducerea pe piață și prevede retragerea de pe piață a acestor dispozitive, este justificată.
Annex C (informative) of the standard, concerning the principles of test sample extraction, point C.1, indicates that ‘extraction conditions and application of the extract to test systems should therefore ideally reflect not only actual conditions of use of the products but also the purpose and predictability of the tests’ and that ‘biological tests are carried out to identify hazards and estimate the risks of the hazards occurring in exaggerated use and/or in actual conditions of use […] exaggerated and exhaustive extraction is appropriate for hazard identification’.
Articolul 2
Standard EN ISO 10993-18 2009: Biological evaluation of medical devices – Chemical characterisation of materials
Prezenta decizie se adresează statelor membre.
Point 5 of the standard states ‘However it is necessary to obtain information demonstrating the extent to which the constituents will be available under the actual conditions of use of the finished product to estimate the risk arising from them’.
Adoptată la Bruxelles, 25 octombrie 2018.
In the present case it would appear that the manufacturer has used a testing method which does not reflect the actual conditions of use of the device.
Pentru Comisie
In particular, the method used to determine the quantity of lead released, which involves using an extraction volume of only 12 ml of water and using only acidified water without a bolus or an adequate (dynamic) environment, is not representative of the actual conditions of use of the device, namely ingestion with a greater quantity of liquid, the presence of a bolus and the progress of it all through the digestive tract.
Membru al Comisiei
Moreover, it would appear that the manufacturer did not use another testing method, in particular tests in humans (in vivo), making it possible to determine the level of lead actually found in the bloodstream.
JO L 169, 12.7.1993, p. 1.
It follows that the manufacturer does not show that the quantity of lead released is low and/or less than the reference threshold in Guideline ICH Q3D.
Acest raport este intitulat „Addendum to risk assessment No 164726 from 17 February 2017”.
In view of this, it was possible to conclude that the standards referred to in Article 5 of the Directive, which the manufacturer claims to have applied, were incorrectly applied, with the result that the risk associated with the presence of lead in the device has not been ruled out.
A se vedea în special, cu privire la clauza de protecție din Directiva 2006/42/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 17 mai 2006 privind echipamentele tehnice și de modificare a Directivei 95/16/CE (JO L 157, 9.6.2006, p. 24), Hotărârea Tribunalului din 15 iulie 2015, CSF/Comisia, T-337/13, ECLI:EU:T:2015:502, punctele 46, 79 și 80.
Conclusion
A se vedea Hotărârea Curții de Justiție din 22 aprilie 2015, Klein/Comisia C-120/14 P, ECLI:EU:C:2015:252, punctul 71.