natgillin/translations-raw huggingface dataset:
In the absence of data to demonstrate that observed genotoxicity is not relevant for the consumer, clearly positive findings shall lead to the conclusion that an ADI cannot be established and that the substance is not appropriate for use in food-producing species.
În general, genotoxicitatea metaboliților principali este considerată a fi abordată în mod adecvat prin studiile efectuate pe substanța-mamă.
Clearly negative results from a standard battery of genotoxicity tests shall lead to the conclusion that the substance is not genotoxic.
Cu toate acestea, în cazul în care se formează un metabolit principal la speciile-țintă, însă nu la speciile de animale de laborator, este posibil să nu se poată formula concluzii cu privire la genotoxicitatea reziduurilor fără datele suplimentare generate utilizând metabolitul relevant.
If equivocal results are seen in genotoxicity tests, the need for further testing shall be considered in light of the overall weight of evidence of the available data.
În principiu, nu este necesară identificarea metaboliților minori.
In general the genotoxicity of major metabolites shall be considered to be adequately addressed by studies performed with the parent substance.
Metaboliții minori sunt cei prezenți la niveluri sub 100μg/kg sau care reprezintă mai puțin de 10 % din reziduurile totale descrise în VICH GL46: Studies to evaluate the metabolism and residue kinetics of veterinary drugs in food-producing animals: metabolism study to determine the quantity and identify the nature of residues.
However, if a major metabolite is produced in the target species but not in the laboratory animal species it may not be possible to conclude on the genotoxicity of residues without additional data generated using the relevant metabolite.
Dacă structura unui metabolit minor este cunoscută sau poate fi presupusă și dacă metabolitul interacționează sau se preconizează că va interacționa direct cu ADN-ul, se va analiza riscul potențial pentru consumatori.
In principle, identification of minor metabolites shall not be required.
Trebuie furnizate dovezi care să confirme că nivelul metabolitului este suficient de scăzut pentru a fi considerat virtual sigur – și anume, nivelul este suficient de scăzut pentru a se asigura că riscul crescut de cancer care ar rezulta din expunerea consumatorului la substanță ar fi mai mic de 1 din 106.
Minor metabolites are those present at levels below 100 μg/kg or that make up less than 10 % of the total residues as described in VICH GL46: Studies to evaluate the metabolism and residue kinetics of veterinary drugs in food-producing animals: metabolism study to determine the quantity and identify the nature of residues.
Aceasta se realizează fie prin utilizarea unor date chimice specifice, fie, în lipsa unor astfel de date, prin utilizarea conceptului de prag de risc toxicologic („TTC”), care oferă o abordare pentru cuantificarea riscului asociat unei anumite expuneri la o substanță.
If the structure of a minor metabolite is known or can be hypothesised and if the metabolite is or is expected to interact directly with DNA, then the potential risk for consumers shall be addressed.
Se respectă orientările publicate de EFSA și OMS cu privire la abordarea privind pragul de risc toxicologic.
Evidence shall be provided to confirm that its level is low enough to be considered virtually safe — i.e. the level shall be low enough to ensure that the increased cancer risk that would result from consumer exposure to the substance would be less than 1 in 106.
În mod similar, în cazul în care există o preocupare că un metabolit minor prezent în alimentele de origine animală este metabolizat ulterior în organismul consumatorului pentru a forma o substanță care interacționează cu ADN-ul, trebuie furnizate dovezi care să demonstreze că expunerea consumatorului are loc la niveluri suficient de scăzute pentru a fi considerate virtual sigure.
This shall be achieved either using chemical specific data or, in the absence of such data, using the threshold of toxicological concern (‘TTC’) concept which provides an approach for quantifying the risk associated with a given exposure to a substance.
Pentru oricare dintre aceste substanțe (potențiali metaboliți minori genotoxici formați în organismul animalului-țintă sau al consumatorului uman), nivelul reziduurilor prezente în alimentele de origine animală are ca rezultat expunerea consumatorului sub nivelul TTC în toate momentele de observare după începerea tratamentului.
Guidance published by the EFSA and the WHO on the TTC approach shall be followed.
Întrucât nu se poate exclude posibilitatea expunerii înainte de perioada de așteptare și având în vedere efectul grav care nu se bazează pe prag, nu este suficient să se demonstreze eliminarea substanței până ce atinge niveluri conforme cu TTC până la momentul de observare în care reziduurile scad sub LMR-urile propuse.
Similarly, if there is a concern that a minor metabolite present in food of animal origin is further metabolised in the consumer to produce a DNA reactive substance, evidence shall be provided to demonstrate that consumer exposure occurs at levels low enough to be considered virtually safe.
În cazul în care mai mult de un metabolit minor interacționează cu ADN-ul, în absența unor dovezi contrare, se presupune că toate substanțele care interacționează cu ADN-ul acționează prin același mod de acțiune.
For any of these substances (potentially genotoxic minor metabolites produced in the target animal or in the human consumer), the level of residues present in food of animal origin shall result in consumer exposure below the TTC at all time points following the start of treatment.
În consecință, nivelul total al substanțelor care interacționează cu ADN-ul (adunarea dozelor) se compară cu TTC.
As the possibility of exposure before the withdrawal period cannot be ruled out, and in light of the serious non-threshold based effect, it shall not be enough to demonstrate depletion to levels compliant with the TTC by the time point at which residues fall below the proposed MRLs.
Se poate presupune că substanțele și metaboliții care pot provoca cancer prin alte mecanisme decât interacțiunea directă cu ADN-ul au mecanisme de acțiune bazate pe prag.
If more than one minor metabolite is DNA reactive, in the absence of evidence to the contrary it shall be assumed that all DNA reactive substances act by the same mode of action.
În cazul în care astfel de substanțe urmează să fie utilizate în medicamentele de uz veterinar pentru animalele de la care se obțin produse alimentare, se stabilesc valorile NO(A)EL sau BMDL pentru efectele relevante din studiile justificate în mod corespunzător.
Consequently, the total level of DNA reactive substances (dose addition) shall be compared with the TTC.
Carcinogenitate
Substances and metabolites that may cause cancer by mechanisms other than direct interaction with DNA may be assumed to have threshold based mechanisms of action.
Criterii pentru selectarea substanțelor în vederea testării carcinogenității
If such substances are to be used in veterinary medicines for food-producing animals, NO(A)ELs or BMDLs shall be established for the relevant effects in appropriately justified studies.
VICH GL28: Studies to evaluate the safety of residues of veterinary drugs in human food: carcinogenicity testing furnizează orientări privind factorii care trebuie luați în considerare atunci când se stabilește necesitatea testării carcinogenității și privind efectuarea testării carcinogenității și trebuie respectate.
Carcinogenicity
În cazurile în care testarea carcinogenității este considerată necesară, cerința standard este de a efectua un studiu de doi ani pe șobolani și un studiu de 18 luni pe șoareci, deși, cu o justificare adecvată, pot fi acceptate date care provin de la o singură specie de rozătoare.
Criteria for the selection of substances for carcinogenicity testing
Agenții cancerigeni genotoxici nu sunt acceptați pentru a fi utilizați la animalele de la care se obțin produse alimentare.
VICH GL28: Studies to evaluate the safety of residues of veterinary drugs in human food: carcinogenicity testing provides guidance on factors to consider when determining the need for carcinogenicity testing and on carcinogenicity testing to be undertaken and this shall be followed.
O substanță pentru care se obțin rezultate pozitive la testele de carcinogenitate poate fi acceptată pentru utilizarea la animalele de la care se obțin produse alimentare numai în cazul în care se demonstrează că datele privind carcinogenitatea nu prezintă relevanță pentru consumator (de exemplu, dacă tipul de tumoare observată nu are relevanță pentru om) sau dacă se demonstrează că carcinogenitatea este rezultatul unui mecanism de acțiune dependent de prag.
In those cases where carcinogenicity testing is deemed appropriate, the standard requirement shall be for a two-year rat study and an 18-month mouse study although, with appropriate justification, data from a single rodent species may be accepted.
În acest din urmă caz, se stabilește o valoare NO(A)EL sau BMDL pentru carcinogenitate.
Genotoxic carcinogens shall not be accepted for use in food-producing animals.
În cazul în care nu se efectuează teste de carcinogenitate, absența unor astfel de date trebuie justificată din punct de vedere științific, iar impactul absenței lor trebuie analizat.
A substance that induces positive findings in carcinogenicity tests may only be accepted for use in food producing animals if the carcinogenicity data are demonstrated to be of no relevance for the consumer (for example, if the type of tumour seen is known to be of no relevance for humans) or if the carcinogenicity are demonstrated to be the result of a threshold dependent mechanism of action.
Alte cerințe
In the latter case a NO(A)EL or BMDL for carcinogenicity shall be established.
Necesitatea datelor privind siguranța care vizează alte efecte potențiale se determină de la caz la caz.
If carcinogenicity testing is not undertaken, the absence of such data shall be scientifically justified and the impact of its absence discussed.
VICH GL33 abordează necesitatea unor teste suplimentare.
Other requirements
Factorii care trebuie luați în considerare atunci când se analizează necesitatea unor astfel de date includ:
The need for safety data addressing other potential effects shall be determined on a case-by-case basis.
structura substanței și similitudinea acesteia cu substanțele cu efecte toxicologice cunoscute;
VICH GL33 addresses the need for additional testing.
clasa substanței și proprietățile toxicologice cunoscute ale altor substanțe din aceeași clasă;
Factors to be taken into account when considering the need for such data include:
modul de acțiune al substanței;
the structure of the substance and its similarity to substances with known toxicological effects;
orice efecte observate în studiile de toxicitate standard care justifică o investigație suplimentară (de exemplu, imunotoxicitate, neurotoxicitate sau disfuncție endocrină);
the class of the substance and known toxicological properties of other substances in the class;
existența literaturii de specialitate publicate care evidențiază constatările relevante, inclusiv literatura de specialitate referitoare la efectele observate la oamenii expuși la substanță.
the mode of action of the substance;
Studii speciale (de exemplu, imunotoxicitate, neurotoxicitate)
any effects seen in the standard toxicity studies that warrant further investigation (e.g. immunotoxicity, neurotoxicity or endocrine dysfunction);
Imunotoxicitate
the existence of published literature highlighting relevant findings, including literature relating to effects seen in humans exposed to the substance.
Dacă se observă efecte relevante în studiile cu doze repetate sau în alte studii de toxicitate (de exemplu, modificări ale greutății/histologiei organelor limfoide și modificări ale celularității țesuturilor limfoide, măduvei osoase sau leucocitelor periferice), pot fi necesare teste funcționale suplimentare.
Special studies (e.g. immunotoxicity, neurotoxicity)
Investigatorul justifică natura oricăror teste suplimentare, luând în considerare observațiile formulate în alte studii de toxicitate.
Immunotoxicity
Pentru anumite clase de substanțe (cum ar fi antibioticele beta-lactamice) despre care se cunoaște faptul că provoacă reacții de hipersensibilitate (alergice) la persoanele sensibile, se furnizează date privind nivelurile de expunere care au fost asociate cu răspunsurile de hipersensibilitate.
If relevant effects are seen in repeated dose or other toxicity studies (e.g. changes in lymphoid organ weights and/or histology and changes in cellularity of lymphoid tissues, bone marrow or peripheral leukocytes) additional functional testing may be required.
Se furnizează detalii privind toate studiile imunologice efectuate utilizând substanța ca parte a oricărui aspect al evaluării (de exemplu, teste de sensibilizare efectuate pentru siguranța utilizatorilor sau studiile de eficacitate efectuate asupra substanțelor imunomodulatoare).
The investigator shall justify the nature of any additional testing, taking account of the observations noted in other toxicity studies.
De asemenea, se furnizează toate rapoartele privind efectele adverse observate la om.
For certain classes of substance (such as beta lactam antibiotics) which are known to elicit hypersensitivity (allergic) reactions in sensitive individuals data shall be provided on exposure levels that have been associated with hypersensitivity responses.
Datele obținute din astfel de studii sunt luate în considerare la determinarea DZA toxicologice sau a limitei alternative.
Details shall be provided of all immunological studies performed with the substance as part of any aspect of the assessment (e.g. sensitisation assays performed for user safety or efficacy studies performed on immune-modulatory substances).
Neurotoxicitate, neurotoxicitate asupra dezvoltării și neurotoxicitate întârziată
Any reports of adverse effects in humans shall also be provided.
Testarea neurotoxicității este necesară atunci când studiile cu doze repetate indică faptul că poate exista o preocupare pertinentă.
Data obtained from such studies shall be taken into account when determining the toxicological ADI or alternative limit.
Substanțele pentru care s-a demonstrat în alte teste toxicologice că provoacă modificări histologice, biofizice sau biochimice ale sistemului nervos sau că determină modificări neuro-comportamentale sunt testate, de asemenea, pentru neurotoxicitate.
Neurotoxicity, developmental neurotoxicity and delayed neurotoxicity
Proprietățile fizico-chimice, informațiile privind relațiile structură-activitate și efectele adverse observate la om pot oferi indicații suplimentare cu privire la necesitatea testelor de neurotoxicitate.
Neurotoxicity testing shall be required where repeated dose studies indicate that there may be a relevant concern.
Testarea neurotoxicității se efectuează pe cale orală și urmează recomandările furnizate în Orientările Organizației pentru Cooperare și Dezvoltare Economică („OCDE”) pentru testarea substanțelor chimice - Orientarea nr. 424 privind metodologia care trebuie utilizată în studiile de neurotoxicitate pe rozătoare.
Substances that have been shown in other toxicological assays to cause histological, biophysical or biochemical changes to the nervous system, or to cause neuro-behavioural changes, shall also be tested for neurotoxicity.
Acest studiu poate fi efectuat ca studiu autonom sau poate fi inclus în alte studii de toxicitate cu doze repetate.
Physicochemical properties, structure-activity information and recorded adverse effects in humans may give further indication on the need for neurotoxicity tests.
Deși Orientarea OCDE privind testarea nr. 424 nu abordează în mod specific efectele asupra activității acetilcolinesterazei, acest endpoint trebuie inclus în toate studiile de toxicitate cu doze repetate pentru substanțele specifice cunoscute sau suspecte de a avea o astfel de activitate (de exemplu, organofosfați sau carbamați).
Neurotoxicity testing shall be performed using the oral route and shall follow the advice given in the Organisation for Economic Cooperation and Development (‘OECD’) Guidelines for the Testing of Chemicals — Test Guideline 424 on the methodology to be used in neurotoxicity studies in rodents.
Testele de inhibare a colinesterazei trebuie să includă cel puțin măsurători la nivelul creierului și eritrocitelor.
This study may be performed as a stand-alone study or may be incorporated in other repeated dose toxicity studies.
În cazul în care s-a demonstrat că o substanță provoacă neuropatologie sau neurotoxicitate la adulți sau produce alte tipuri de toxicitate care indică implicarea sistemului nervos în stadiul de dezvoltare, testarea neurotoxicității asupra dezvoltării poate fi considerată necesară.
Although OECD Test Guideline 424 does not specifically address effects on the activity of acetylcholinesterase, this end point shall be included in all repeated dose toxicity studies for specific substances known or suspected to have such activity (for example, organophosphates or carbamates).
Într-un astfel de caz, se vor respecta Orientările OECD privind testarea nr. 426, care oferă recomandări cu privire la metodologia care trebuie utilizată în studiile de neurotoxicitate asupra dezvoltării.
Testing for cholinesterase inhibition shall at least include measurements in brain and erythrocytes.
Studiul extins pe o singură generație privind toxicitatea asupra reproducerii (Orientările OCDE privind testarea nr. 443) prevede, de asemenea, testarea neurotoxicității asupra dezvoltării.
If a substance has been shown to cause neuropathology or neurotoxicity in adults, or cause other types of toxicity indicative of nervous system involvement at a developmental stage, developmental neurotoxicity testing may be considered necessary.
Organofosfații se testează pentru neurotoxicitatea întârziată în cadrul unui studiu efectuat pe găini care include măsurarea esterazei caracteristice neuropatiilor („NTE”) în țesutul cerebral.
In such a case, OECD Test Guideline 426 which advises on the methodology to be used in developmental neurotoxicity studies shall be followed.
Sunt luate în considerare atât expunerea singulară (Orientarea OCDE privind testarea nr. 418), cât și expunerea repetată (Orientarea OCDE privind testarea nr. 419).
The extended one generation reproductive toxicity study (OECD Test Guideline 443) also provides for developmental neurotoxicity testing.
În timp ce studiile cu doză unică efectuate în conformitate cu Orientarea OCDE privind testarea nr. 418 pot permite numai identificarea efectului neurotoxicității întârziate, studiile cu doze repetate (Orientarea OCDE privind testarea nr. 419) pot permite identificarea unei NO(A)EL sau BMDL.
Organophosphates shall be tested for delayed neurotoxicity in a hen assay that incorporates measurement of neuropathy target esterase (‘NTE’) in brain tissue.
Studiile privind neurotoxicitatea trebuie să permită stabilirea valorilor NO(A)EL, LO(A)EL sau BMDL care trebuie luate în considerare atunci când se stabilește DZA toxicologică sau limita alternativă.
Both single exposure (OECD Test Guideline 418) and repeated exposure (OECD Test Guideline 419) shall be considered.
Proprietăți microbiologice ale reziduurilor
While single dose studies performed according to OECD Test Guideline 418 may only allow identification of a delayed neurotoxicity effect, repeated dose studies (OECD Test Guideline 419) may allow identification of a NO(A)EL or BMDL.
Posibile efecte asupra florei intestinale umane
The neurotoxicity studies shall allow the establishment of NO(A)ELs or LO(A)ELs or BMDL which shall be taken into account when determining the toxicological ADI or alternative limit.
Pentru substanțele cu activitate antimicrobiană, pot apărea efecte antimicrobiene asupra florei intestinale umane la doze mai mici decât cele observate că provoacă toxicitate în testele de toxicitate.
Microbiological properties of residues
Pentru astfel de substanțe, se stabilește o DZA microbiologică în conformitate cu VICH GL36: Studies to evaluate the safety of residues of veterinary drugs in human food: general approach to establish a microbiological ADI.
Potential effects on the human gut flora
Datele sunt utilizate pentru a stabili o DZA microbiologică.
For substances with antimicrobial activity, antimicrobial effects on the human intestinal flora may occur at doses below those seen to induce toxicity in the toxicity tests.
Riscurile care rezultă din reziduuri se disting clar de riscul potențial pentru sănătatea publică asociat cu ingestia de produse alimentare de origine animală care conțin bacterii rezistente selectate sub presiunea unei terapii antimicrobiene.
For such substances, a microbiological ADI shall be established in line with VICH GL36: Studies to evaluate the safety of residues of veterinary drugs in human food: general approach to establish a microbiological ADI.
Astfel cum se descrie în VICH GL36, următoarele două endpoint-uri care prezintă motive de îngrijorare sunt abordate în legătură cu stabilirea unei DZA microbiologice:
The data shall be used to derive a microbiological ADI.
întreruperea barierei de colonizare - primul endpoint care prezintă motive de îngrijorare analizează dacă ingerarea reziduurilor de substanțe active din punct de vedere antimicrobiologic din alimentele de origine animală prezintă un risc pentru sănătatea umană care rezultă din întreruperea funcției de barieră de colonizare a florei intestinale normale;
The risks that result from residues shall be clearly distinguished from the potential risk to public health associated with the ingestion of food of animal origin which contains resistant bacteria selected under the pressure of an antimicrobial therapy.
creșterea populației de bacterii rezistente - al doilea endpoint care prezintă motive de îngrijorare analizează dacă ingerarea de reziduuri de substanțe active din punct de vedere antimicrobiologic prezintă un risc pentru sănătatea umană care rezultă din creșterea populației de bacterii rezistente fie ca urmare a dobândirii rezistenței de către bacteriile anterior sensibile, fie ca urmare a creșterii relative a proporției organismelor mai puțin sensibile.
As described in the VICH GL36, the following two endpoints of concern shall be addressed in relation to the establishment of a microbiological ADI:
Orice abatere de la orientările stabilite trebuie justificată, iar impactul ei trebuie analizat.
disruption of the colonisation barrier — the first endpoint of concern shall address the question of whether ingestion of residues of antimicrobiologically active substances in food of animal origin poses a risk to human health resulting from the disruption of the colonisation barrier function of the normal intestinal flora;
În cazul în care nu se efectuează teste privind efectele asupra florei intestinale umane, absența unor astfel de date trebuie justificată din punct de vedere științific, iar impactul absenței lor trebuie analizat.
increase of the population of resistant bacteria — the second endpoint of concern shall address the question of whether ingestion of residues of antimicrobiologically active substances pose a risk to human health resulting from an increase in the population of resistant bacteria either due to acquisition of resistance by previously sensitive bacteria or to a relative increase in the proportion of less sensitive organisms.
Observații la oameni
Any departures from the established guidance shall be justified and the impact discussed.
Se furnizează toate datele disponibile privind efectele asupra sănătății observate la oameni în urma expunerii la substanță.
If no testing for effects on the human intestinal flora is undertaken, the absence of such data shall be scientifically justified and the impact of its absence discussed.
Astfel de date se pot referi la expunerea intenționată a oamenilor (de exemplu, atunci când substanța este utilizată în medicina umană) sau la expunerea neintenționată (de exemplu, rapoarte privind expunerea profesională).
Observations in humans
Datele se pot concentra pe constatări epidemiologice, farmacologice, toxicologice sau clinice.