natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Any available data on health effects seen in humans following exposure to the substance shall be provided.
Datele referitoare la expunerea oamenilor pot furniza informații suplimentare valoroase privind profilul toxicologic general al substanței, precum și informații privind sensibilitatea comparativă a oamenilor și a animalelor, chiar dacă acestea nu pot fi utilizate pentru obținerea DZA.
Such data may relate to intentional exposure of humans (e.g. when the substance is used in human medicine) or unintentional exposure (e.g. reports of occupational exposure).
În unele cazuri, astfel de date pot fi utile în susținerea argumentelor referitoare la relevanța (sau lipsa relevanței) anumitor constatări la animalele de laborator.
Such data may focus on epidemiological, pharmacological, toxicological or clinical findings.
Constatări ale altor organisme științifice ale UE sau internaționale
The data related to exposure of humans may provide valuable additional information on the overall toxicological profile of the substance, as well as provide information on the comparative sensitivity of humans and animals, even if they cannot be used for derivation of the ADI.
În cazul în care au fost efectuate evaluări relevante ale substanței de către alte organisme științifice ale UE sau internaționale, inclusiv EFSA, ECHA, JECFA și reuniunile comune ale FAO/OMS privind reziduurile de pesticide (JMPR), acest lucru trebuie evidențiat, împreună cu concluziile formulate.
In some cases such data may be useful in supporting arguments relating to the relevance (or lack of relevance) of certain findings in laboratory animals.
Determinarea DZA sau a unei limite alternative
Findings of other EU or international scientific bodies
Determinarea DZA
If relevant safety evaluations of the substance have been undertaken by other EU or international scientific bodies including EFSA, ECHA, JECFA and FAO/WHO Joint Meetings on Pesticide Residues (‘JMPR’) this shall be highlighted, along with the conclusions reached.
În general, DZA este obținută din datele farmacologice, toxicologice sau microbiologice, deși, în cazul în care există date adecvate, aceasta poate fi obținută din datele umane.
Determination of an ADI or alternative limit
Stabilirea DZA toxicologice
Determination of an ADI
DZA toxicologică se stabilește prin împărțirea valorii NO(A)EL/BMDL toxicologice selectate la un factor de incertitudine, pentru a lua în considerare posibilele variații inter-specie (și anume diferențele de sensibilitate a oamenilor și a animalelor de laborator) și variații intra-specie (și anume, diferențele de sensibilitate în cadrul populației umane).
Generally the ADI shall be derived from the pharmacological, toxicological or microbiological data although, where appropriate data exist, it may be derived from human data.
Factorul de incertitudine poate fi ajustat pentru a lua în considerare alte incertitudini, după cum este necesar (a se vedea mai jos).
Derivation of the toxicological ADI
Formula utilizată pentru a determina DZA toxicologică este următoarea:
The toxicological ADI shall be derived by dividing the selected toxicological NO(A)EL/BMDL by an uncertainty factor, in order to take account of possible inter-species variation (i.e. differences in sensitivity of humans and laboratory animals) and intra-species variation (i.e. differences in sensitivity within the human population).
DZA (mg/kg greutate corporală/zi) = NOAEL sau BMDL (mg/kg greutate corporală/zi) împărțită la factorul de incertitudine
The uncertainty factor may be adjusted to take other uncertainties into consideration, as necessary (see below).
Alegerea NO(A)EL sau BMDL și a factorului de incertitudine trebuie justificate.
The formula used to determine the toxicological ADI shall be as follows:
Cu excepția cazului în care se justifică altfel, valoarea DZA toxicologice se obține din cea mai scăzută valoare NO(A)EL sau BMDL observată la cele mai sensibile specii din studiile de toxicologie.
ADI (mg/kg bw/day) = NOAEL or BMDL (mg/kg bw/day) divided by Uncertainty Factor
În anumite circumstanțe, o justificare a utilizării unui punct de plecare alternativ poate fi posibilă (de exemplu, dacă există date care demonstrează că efectul observat la LO(A)EL pentru cele mai sensibile specii nu este relevant pentru oameni).
The choice of the NO(A)EL or BMDL and the uncertainty factor shall be justified.
Dacă se utilizează abordarea bazată pe doza de referință („BMD”), BMDL este utilizată ca punct de plecare pentru stabilirea valorii DZA.
Unless otherwise justified, the toxicological ADI shall be derived from the lowest NO(A)EL or BMDL observed in the most sensitive species in the toxicology studies.
În majoritatea cazurilor, nu se așteaptă ca alegerea endpoint-ului critic să se modifice atunci când se utilizează metoda bazată pe BMDL față de cea bazată pe NO(A)EL, întrucât se aplică aceleași considerente biologice.
In certain circumstances a justification for using an alternative starting point may be possible (for example, if data exist demonstrating that the effect seen at LO(A)EL in the most sensitive species is not relevant for humans).
La selectarea valorilor implicite pentru magnitudinea răspunsului pentru care se stabilește BMDL [și anume, răspunsul de referință („BMR”)], la alegerea modelelor recomandate pentru relația doză-răspuns, precum și la raportarea rezultatelor analizei privind BMD, se respectă orientările descrise în Avizul științific al EFSA privind utilizarea abordării bazate pe doza de referință în evaluarea riscurilor.
If using the benchmark dose (‘BMD’) approach, the BMDL shall be used as the point of departure for derivation of the ADI.
În ceea ce privește factorii de incertitudine, ipoteza implicită este că ființele umane pot fi de până la 10 ori mai sensibile decât speciile de animale testate și că diferența de sensibilitate în cadrul populației umane variază pe o scară de la 1 la 10.
In most cases the choice of the critical endpoint is not expected to change when using the BMDL versus the NO(A)EL approach, since the same biological considerations apply.
Prin urmare, presupunându-se că sunt disponibile studii adecvate, se aplică, în general, un factor de incertitudine de 100.
In selecting the default values for the magnitude of the response for which the BMDL is derived (i.e. the benchmark response (‘BMR’)), on choice of the recommended dose-response models as well as on reporting the results of a BMD analysis, guidance found in the EFSA Scientific Opinion on Use of the benchmark dose approach in risk assessment shall be followed.
În cazul în care rezultatele studiilor efectuate pe animale indică efecte teratogene la doze care nu cauzează toxicitate maternă, se aplică un factor de incertitudine generală de până la 1000 la NO(A)EL sau BMDL pentru teratogenitate.
In relation to uncertainty factors, the default assumption is that human beings may be up to 10 times more sensitive than the test animal species and that the difference in sensitivity within the human population is a tenfold range.
Pentru agenții cancerigeni fără prag pentru genotoxicitate, poate fi utilizat un factor de incertitudine de până la 1000, în funcție de mecanismul implicat.
Therefore, assuming appropriate studies are available, an uncertainty factor of 100 shall usually be applied.
Este posibil ca cel mai sensibil endpoint să fie observat la o specie și/sau într-un studiu în care toate grupurile de doze produc efecte semnificative în comparație cu grupul de control.
Where the results of animal studies indicate teratogenic effects at doses that do not cause maternal toxicity, an overall uncertainty factor of up to 1000 shall be applied to the NO(A)EL or BMDL for teratogenicity.
În astfel de cazuri, se recomandă utilizarea abordării bazate pe BMDL pentru a stabili punctul de plecare („POD”) de la care se obține DZA.
For non-genotoxic threshold carcinogens an uncertainty factor of up to 1000 may be used, depending on the mechanism involved.
Alternativ, în cazul în care efectul observat la cea mai mică doză este un răspuns suficient de minor, este posibil să se stabilească o valoare DZA pe baza acestei LO(A)EL.
It may occur that the most sensitive endpoint is observed in a species and/or study where all dose groups produce significant effects compared to the control group.
În acest caz, se utilizează un factor de incertitudine suplimentar cu o valoare cuprinsă între 2 și 5 pentru a lua în considerare faptul că punctul de referință al LO(A)EL este o distanță necunoscută peste pragul „real”.
In such cases the BMDL approach shall be recommended to establish the point of departure (‘POD’) from which to derive an ADI.
Alegerea factorilor de incertitudine pentru a fi utilizați în vederea stabilirii DZA nu depinde de faptul că o valoare NO(A)EL sau o valoare BMDL este considerată POD.
Alternatively, if the effect observed in the lowest dose is a sufficiently minor response, it may be possible to establish an ADI based on this LO(A)EL.
În cazul în care DZA urmează să fie stabilită pe baza datelor umane, nu se aplică niciun factor de incertitudine pentru extrapolarea de la animale la om.
In this case an additional uncertainty factor of 2 to 5 shall be used to take into account that the LO(A)EL reference point is an unknown distance above the ‘true’ threshold.
Astfel, atunci când se utilizează date umane de bună calitate de la care se obține o valoare pentru DZA, este adecvat să se aplice un factor de incertitudine de numai 10, pentru a se lua în considerare variația răspunsurilor individuale ale ființelor umane.
The choice of uncertainty factors for use in deriving the ADI shall not depend on whether a NO(A)EL or a BMDL is taken as the POD.
Îmbunătățirea abordării standard pentru selectarea factorilor de incertitudine poate fi acceptabilă atunci când se oferă o justificare adecvată.
Where the ADI is to be set on the basis of human data, there is no uncertainty factor to be applied for extrapolation from animals to humans.
De exemplu, utilizarea factorilor de incertitudine legați de calea (metabolică) poate fi adecvată pentru a îmbunătăți factorul standard de incertitudine utilizat pentru variabilitatea inter-individuală (intra-specie).
Thus, when using good quality human data from which to derive an ADI, it is appropriate to apply an uncertainty factor of only 10, to account for variation in individual responses between human beings.
Îmbunătățirea suplimentară a factorilor de incertitudine intra-specie și inter-specii de zece ori poate fi posibilă de la caz la caz, atunci când datele toxicocinetice și toxicodinamice susțin astfel de factori de ajustare.
The refinement of the standard approach for selecting uncertainty factors may be acceptable where adequate justification is provided.
Pentru multiplicarea factorilor de incertitudine, utilizarea abordărilor probabilistice poate fi adecvată.
For example, the use of (metabolic) pathway related uncertainty factors may be appropriate to refine the standard uncertainty factor used for inter-individual (intra-species) variability.
Utilizarea acestor abordări și a altor abordări pentru îmbunătățirea factorilor de incertitudine standard trebuie justificată pe deplin.
Further refinement of the intra-species and inter-species tenfold uncertainty factors may be possible on a case-by-case basis, when toxicokinetic and toxicodynamic data support such adjustment factors.
Având în vedere considerentele anterioare, factorul de incertitudine utilizat are, în general, o valoare cuprinsă între 10 și 1000.
For the multiplication of uncertainty factors the use of probabilistic approaches may be appropriate.
Alte valori pot fi luate în considerare, cu furnizarea unei justificări adecvate.
The use of these and other approaches for the refinement of standard uncertainty factors shall be fully justified.
Stabilirea DZA farmacologice
Having regard to the previous considerations, the uncertainty factor used shall usually have a value between 10 and 1000.
Valorile pentru DZA-urile farmacologice nu sunt stabilite pentru toate substanțele farmacologic active, întrucât endpoint-urile farmacologic relevante pot fi incluse în studiile de toxicologie.
Other values may be considered with appropriate justification.
În astfel de cazuri, este posibil să nu fie necesare DZA-uri toxicologice și farmacologice separate.
Derivation of the pharmacological ADI
Se respectă orientările privind necesitatea unei DZA farmacologice, astfel cum sunt prevăzute în Orientările Comitetului pentru medicamente de uz veterinar („CVMP”) privind abordarea utilizată pentru stabilirea DZA farmacologice.
Pharmacological ADIs shall not be derived for all pharmacologically active substances as relevant pharmacological endpoints may be included in the toxicology studies.
În cazul în care nu se determină DZA farmacologică, se furnizează o justificare pentru absența acesteia.
In such cases separate toxicological and pharmacological ADIs may not be needed.
În cazul în care este necesară o DZA farmacologică, abordarea pentru obținerea acesteia este similară celei descrise mai sus la punctul II.6.6.1.1 în legătură cu obținerea DZA toxicologice.
Guidance on the need for a pharmacological ADI as provided for in the Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (‘CVMP’) guideline on the approach to establish a pharmacological ADI shall be followed.
Singura diferență este că punctul de plecare utilizat pentru obținerea DZA farmacologice este cel mai scăzut NOEL sau BMDL observat la specia cea mai sensibilă în studiile de farmacologie.
Where no pharmacological ADI is derived, justification for its absence shall be provided.
Obținerea DZA microbiologice
Where a pharmacological ADI is needed, the approach for its derivation shall be analogous to that described above under Section II.6.6.1.1 in relation to derivation of the toxicological ADI.
Astfel cum se descrie în secțiunea II.6.4.3, DZA-urile microbiologice se obțin pentru substanțele cu activitate antimicrobiană.
The only difference is that the starting point used for derivation of the pharmacological ADI shall be the lowest NOEL or BMDL observed in the most sensitive species in the pharmacology studies.
Metodologiile pentru stabilirea DZA microbiologice sunt detaliate în VICH GL 36 și trebuie respectate.
Derivation of a microbiological ADI
DZA generală
As described in Section II.6.4.3 microbiological ADIs shall be derived for substances with antimicrobial activity.
Se obțin valori separate pentru DZA farmacologice, toxicologice și microbiologice, după caz, iar valoarea DZA totală (DZA utilizată în evaluarea riscurilor și în stabilirea LMR-urilor) este, în general, valoarea cea mai scăzută dintre DZA farmacologică, toxicologică și microbiologică.
The methodologies for establishing a microbiological ADI are detailed in VICH GL 36 and shall be followed.
Substanțe cu efecte fără valoare-prag
The overall ADI
Pentru substanțele care pot produce efecte fără valoare-prag, cum ar fi agenții cancerigeni genotoxici, determinarea unei valori pentru NO(A)EL sau BMDL nu este posibilă din cauza incertitudinii în ceea ce privește stabilirea unui prag pentru aceste efecte.
Separate pharmacological, toxicological and microbiological ADIs shall be derived, as appropriate and the overall ADI (i.e. the ADI used in the risk assessment and in the setting of MRLs) shall generally be the lowest of the pharmacological, toxicological and microbiological ADIs.
Pentru astfel de substanțe, nu se poate determina o valoare pentru DZA.
Substances with non-threshold effects
Alternative pentru DZA
For substances that may induce non-threshold effects, such as genotoxic carcinogens, derivation of a NO(A)EL or BMDL is not possible due to the uncertainty in establishing a threshold for these effects.
În cazul anumitor substanțe, s-ar putea să nu fie posibilă și nici să nu prezinte importanță determinarea unei valori pentru DZA.
For such substances an ADI cannot be derived.
În astfel de situații, pot fi utilizate alternative pentru DZA.
Alternatives to the ADI
Substanțe pentru care s-au stabilit niveluri recomandate ale aportului alimentar
For some substances it may not be possible nor meaningful to establish an ADI.
Pentru cele mai multe minerale și oligoelemente, există un nivel natural de referință în organele corpului uman care rezultă din absorbția lor din alimente și din alte surse de mediu, precum și din procesele homeostatice sau de acumulare specifice elementelor.
In such situations, alternatives to ADI may be used.
Este important să se facă o deosebire între oligoelementele esențiale, pentru care există atât un minim necesar de aport alimentar zilnic, cât și un nivel superior de aport alimentar acceptat, și oligoelementele neesențiale care sunt considerate nedorite sau chiar toxice pentru oameni.
Substances for which recommended dietary intake levels have been established
Abordarea bazată pe DZA nu este adecvată pentru a fi utilizată în evaluarea elementelor esențiale, întrucât efectele pot apărea la niveluri foarte scăzute de expunere, care reprezintă o deficiență de alimentare.
For most minerals and trace elements there is a natural baseline level in human body compartments resulting from their uptake from food and other environmental sources, and element specific homeostatic or accumulation processes.
Pentru majoritatea mineralelor și oligoelementelor, s-au stabilit niveluri recomandate ale aportului alimentar de către organismele științifice relevante (de exemplu, UE/EFSA; OMS).
It is important to discriminate between essential trace elements for which there is both a minimum daily dietary requirement and an upper acceptable intake level and non-essential elements which are considered as undesired or even toxic for humans.
Această abordare poate fi potrivită pentru minerale, elemente, vitamine și alți constituenți naturali ai alimentelor pentru care s-au stabilit niveluri recomandate relevante ale aportului alimentar.
For most minerals and trace elements recommended dietary intake levels have been established by relevant scientific bodies (e.g. EU/EFSA; WHO).
Atunci când expunerea consumatorilor la reziduurile substanței active din alimentele de origine animală este neglijabilă sau foarte scăzută în comparație cu nivelul expunerii care are loc deja ca urmare a prezenței materialului în mediu sau care există deja în produse (în special produsele alimentare) este posibil să se susțină că impactul (în ceea ce privește expunerea consumatorilor la reziduuri) utilizării propuse în produsele medicinale de uz veterinar este neglijabil și că nu este necesară stabilirea unei valori DZA.
Daily dietary exposure estimates for essential elements may be compared with appropriate reference values, such as the recommended daily intake (‘RDI’), dietary reference values (‘DRVs’, previously: recommended daily allowances (‘RDA’)), tolerable daily intakes (‘TDIs’) or tolerable weekly intakes (‘TWIs’) and provisional tolerable weekly intakes (‘PTWI’).
Se furnizează o estimare a celui mai pesimist scenariu privind nivelurile de reziduuri care ar putea apărea ca urmare a utilizării propuse a substanței, împreună cu o estimare a expunerii consumatorilor rezultate.
These values may be used in the risk assessment, in a way analogous to the ADI.
Aceasta este comparată cu nivelul de expunere despre care se cunoaște că va avea loc din alte surse.
The combined exposure resulting from treatment related residues and exposure from dietary and natural sources shall not exceed the respective reference values.
Această abordare poate fi deosebit de relevantă pentru medicamentele din plante și extractele vegetale, precum și pentru acizii organici naturali (de exemplu, acidul oxalic).
This approach may be appropriate for minerals, elements, vitamins and other natural constituents of food for which relevant recommended dietary intake levels have been established.
Compoziția chimică a produselor pe bază de plante/legume (inclusiv a extractelor) este, în general, complexă și poate fi destul de diferită față de compoziția reziduurilor care vor rămâne în produsele alimentare obținute de la animalele tratate.
Substances to which consumers are exposed via food or other sources and for which recommended intake levels have not been established
Datorită complexității materialului parental, este posibil să nu fie practică sau chiar posibilă identificarea reziduurilor rezultate.
When consumer exposure to residues of the active substance in food of animal origin is negligible or very low compared to the level of exposure that already occurs as a result of the presence of the material in the environment or already present in commodities (most notably foods), then it may be possible to argue that the impact (in terms of consumer exposure to residues) of the proposed use in veterinary medicinal products is negligible and that the establishment of an ADI shall not be necessary.
Pentru astfel de substanțe, poate fi adecvată o alternativă la abordarea standard bazată pe DZA.
A worst case estimate of residue levels that may occur as a result of the proposed use of the substance shall be provided, along with an estimate of the resulting consumer exposure.
Atunci când se utilizează această abordare, este important să se excludă orice posibilitate de apariție a unor efecte fără valoare-prag, cum ar fi genotoxicitatea.
This shall be compared with the level of exposure known to occur via other sources.
Substanțe farmacologic active endogene
This approach may be particularly relevant for herbal medicines and vegetable extracts, as well as for natural organic acids (e.g. oxalic acid).
În cazul în care substanța farmacologic activă este identică cu o moleculă produsă endogen, poate fi posibil să se demonstreze că nivelul expunerii consumatorilor care are loc ca urmare a reziduurilor din produsele alimentare de origine animală este nesemnificativ în comparație cu nivelul expunerii umane la substanța endogenă.
The chemical make-up of herbal/vegetable based products (including extracts) is typically complex and may be quite different to the make-up of residues that will remain in food commodities derived from treated animals.
Se poate considera că expunerea umană la astfel de substanțe provine atât din surse exogene (reziduuri legate de tratament plus niveluri naturale în alimentele de origine animală), cât și din surse endogene (fiziologice umane).
Due to the complexity of the parent material, it may not be practical or even possible to identify the resulting residues.
Evaluarea riscului reziduurilor este complicată de dificultatea de a evalua răspunsul probabil al ingestiei unor niveluri scăzute de substanțe exogene atunci când oamenii sunt expuși în mod constant la niveluri relativ ridicate și fluctuante de substanță produsă endogen și la niveluri alimentare fluctuante.
For such substances, an alternative to the standard ADI based approach may be appropriate.
În plus, pentru multe substanțe active (cum ar fi hormoni, corticosteroizi), expunerea exogenă poate conduce la reglarea producției endogene care, la rândul său, poate modifica nivelul hormonilor endogeni și răspunsul global.
When using this approach it is important to exclude any possibility of non-threshold effects such as genotoxicity.
Acest lucru complică interpretarea studiilor toxicologice convenționale și determinarea valorii pentru DZA.
Endogenous pharmacologically active substances
În plus, constatările observate la animalele de laborator pot fi dificil de extrapolat la situația prezentă la om din cauza diferențelor specifice complexe în ceea ce privește mecanismele de reglare biochimice/farmacodinamice.
If the pharmacologically active substance is identical to an endogenously produced molecule, it may be possible to demonstrate that the level of consumer exposure that occurs as a result of residues in food of animal origin is insignificant compared to the level of human exposure to the endogenous substance.
Expunerea consumatorilor la reziduuri poate fi cel mai bine estimată prin compararea ingerării excesive de reziduuri din alimente cu ingerarea de substanță din alimentele provenite de la animale netratate (cu niveluri de fond naturale).