natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Solid test chemicals should be dissolved or suspended in appropriate solvents or vehicles or admixed in diet or drinking water prior to dosing the animals.
În cazul în care nu este inclus un grup de martori pozitivi testați în paralel, în fiecare experiment se includ martori examinați (lame fixate și necolorate).
Liquid test chemicals may be dosed directly or diluted prior to dosing.
Aceștia pot fi obținuți prin includerea în sistemul de examinare a studiului de probe de referință adecvate care au fost obținute și păstrate în urma unui experiment separat cu martori pozitivi efectuat periodic (de exemplu, la fiecare 6-18 luni) în cadrul laboratorului în care se efectuează testul, de exemplu, în timpul testărilor de competență și ulterior în mod regulat, dacă este necesar.
For inhalation exposures, test chemicals can be administered as a gas, vapour, or a solid/liquid aerosol, depending on their physicochemical properties.
Substanțele chimice martor pozitive trebuie să producă în mod fiabil o creștere detectabilă în ceea ce privește frecvența celulelor cu aberații cromozomiale structurale față de nivelul spontan.
Fresh preparations of the test chemical should be employed unless stability data demonstrate the acceptability of storage and define the appropriate storage conditions.
Dozele de martor pozitiv se aleg astfel încât să se obțină efecte clare, dar fără a releva imediat examinatorului identitatea probelor codate.
Solvent/vehicle
Pentru martorul pozitiv, se poate accepta administrarea pe o cale diferită față de cea utilizată în cazul substanței chimice de testat, folosind o schemă de tratament diferită și o singură prelevare de probe.
The solvent/vehicle should not produce toxic effects at the dose levels used, and should not be suspected of chemical reaction with the test chemicals.
În plus, utilizarea de martori pozitivi din aceeași clasă de substanțe chimice poate fi luate în considerare, după caz.
If other than well-known solvents/vehicles are used, their inclusion should be supported with reference data indicating their compatibility.
Tabelul 1 include exemple de substanțe chimice martor pozitive.
It is recommended that wherever possible, the use of an aqueous solvent/vehicle should be considered first.
Exemple de substanțe chimice martor pozitive.
Examples of commonly used compatible solvents/vehicles include water, physiological saline, methylcellulose solution, carboxymethyl cellulose sodium salt solution, olive oil and corn oil.
Metansulfonat de etil
In the absence of historical or published control data showing that no structural aberrations or other deleterious effects are induced by a chosen atypical solvent/vehicle, an initial study should be conducted in order to establish the acceptability of the solvent/vehicle control.
Etil nitrozouree
Positive controls
Ciclofosfamidă (monohidrat)
A group of animals treated with a positive control chemical should normally be included with each test.
Trietilenmelamină
This may be waived when the testing laboratory has demonstrated proficiency in the conduct of the test and has established a historical positive control range.
Martori negativi
When a concurrent positive control group is not included, scoring controls (fixed and unstained slides) should be included in each experiment.
Animalele din grupul martor negativ se iau în considerare la fiecare prelevare de probe și se manipulează de altfel în același mod precum grupurile tratate, cu excepția faptului că nu beneficiază de tratamentul cu substanța chimică de testat.
These can be obtained by including within the scoring of the study appropriate reference samples that have been obtained and stored from a separate positive control experiment conducted periodically (e.g. every 6-18 months) in the laboratory where the test is performed; for example, during proficiency testing and on a regular basis thereafter, where necessary.
În cazul în care un solvent/vehicul este utilizat pentru administrarea substanței chimice de testat, acesta se administrează grupului martor.
Positive control chemicals should reliably produce a detectable increase in the frequency of cells with structural chromosomal aberrations over the spontaneous level.
Cu toate acestea, în cazul în care coerența variabilității inter-animale și frecvențele celulelor cu aberații structurale sunt demonstrate de datele privind martorii negativi testați anterior la fiecare prelevare de probe efectuată de laboratorul de testare, ar putea fi necesară o singură prelevare de probe pentru martorul negativ.
Positive control doses should be chosen so that the effects are clear but do not immediately reveal the identity of the coded samples to the scorer.
În cazul în care se utilizează o singură prelevare de probe pentru martorii negativi, aceasta trebuie să fie prima prelevare de probe utilizată în cadrul studiului.
It is acceptable that the positive control be administered by a route different from the test chemical, using a different treatment schedule, and for sampling to occur only at a single time point.
Numărul și sexul animalelor
In addition, the use of chemical class-related positive control chemicals may be considered, when appropriate.
În general, reacția de micronucleu este similară între masculi și femele (9) și se preconizează că acest lucru va fi valabil, de asemenea, pentru aberațiile cromozomiale structurale; prin urmare, majoritate studiilor pot fi efectuate pe oricare dintre sexe.
Examples of positive control chemicals are included in Table 1.
Date care demonstrează diferențe relevante între masculi și femele (de exemplu, diferențele în materie de toxicitate sistemică, metabolism, biodisponibilitate, toxicitate în măduva osoasă, etc., inclusiv, de exemplu, un studiu de stabilire a dozelor) ar încuraja utilizarea ambelor sexe.
Examples of positive control chemicals
În acest caz, ar fi adecvat să se efectueze un studiu în cazul ambelor sexe, de exemplu, ca parte a unui studiu de toxicitate cu doză repetată.
Ethyl methanesulphonate
Utilizarea modelului factorial poate fi adecvată în cazul în care se utilizează ambele sexe.
Ethyl nitrosourea
Apendicele 2 prezintă detalii cu privire la modalitatea de analiză a datelor utilizând acest model.
Cyclophosphamide (monohydrate)
Dimensiunea grupurilor la începutul studiului se stabilește cu scopul de a furniza pentru fiecare grup cel puțin 5 animale analizabile de același sex sau din fiecare sex în cazul în care ambele sexe sunt utilizate.
Triethylenemelamine
În cazul în care expunerea umană la substanțe chimice este specifică unui anumit sex, cum ar fi, de exemplu, în cazul unor produse farmaceutice, testul se efectuează utilizând sexul corespunzător.
Negative controls
Ca o orientare pentru cerințe maxime tipice animalelor, un studiu pe măduva osoasă din două prelevări de probe cu trei grupuri de dozaj și un grup martor negativ testat în paralel, la care se adaugă un grup martor pozitiv (fiecare grup alcătuit din cinci animale de același sex) ar necesita 45 de animale.
Negative control group animals should be included at every sampling time and otherwise handled in the same way as the treatment groups, except for not receiving treatment with the test chemical.
Doze
If a solvent/vehicle is used in administering the test chemical, the control group should receive this solvent/vehicle.
În cazul în care se efectuează un studiu preliminar de stabilire a dozelor deoarece nu există date adecvate disponibile pentru a contribui la selectarea dozei, acesta se realizează în același laborator, utilizând aceeași specie, șușă, sex și regim de tratament precum cele care urmează să fie utilizate în studiul principal (10).
However, if consistent inter-animal variability and frequencies of cells with structural aberrations are demonstrated by historical negative control data at each sampling time for the testing laboratory, only a single sampling for the negative control may be necessary.
Studiul are ca obiectiv identificarea dozei maxime tolerate (DMT), definită drept doza cea mai ridicată care va fi tolerată fără dovezi de toxicitate care să limiteze studiul, în funcție de durata perioadei de studiu [de exemplu, prin reducerea greutății corporale sau a citotoxicității sistemului hematopoietic, dar nu deces sau semne de durere, suferință sau stres care să necesite eutanasiere în condiții umane (11)].
Where a single sampling is used for negative controls, it should be the first sampling time used in the study.
Doza maximă mai poate fi definită ca doza care produce unele semne de toxicitate în măduva osoasă.
Number and sex of animals
Substanțele chimice care prezintă saturație a proprietăților toxicocinetice sau provoacă procese de detoxifiere care pot conduce la o diminuare a expunerii după un tratament pe termen lung pot reprezenta excepții de la criteriile de stabilire a dozelor și se evaluează de la caz la caz.
In general, the micronucleus response is similar between male and female animals (9) and it is expected that this will be true also for structural chromosomal aberrations; therefore, most studies could be performed in either sex.
Pentru a obține informații privind relația doză-răspuns, un studiu complet trebuie să includă un grup martor negativ și un minim de trei niveluri de doze separate, în general, de un factor de 2, dar nu mai mult de 4.
Data demonstrating relevant differences between males and females (e.g. differences in systemic toxicity, metabolism, bioavailability, bone marrow toxicity, etc. including e.g. a range-finding study) would encourage the use of both sexes.
În cazul în care substanța chimică de testat nu produce toxicitate într-un studiu de stabilire a dozelor sau pe baza datelor existente, doza maximă pentru o singură administrare este de 2000 mg/kg greutate corporală.
In this case, it may be appropriate to perform a study in both sexes, e.g. as part of a repeated dose toxicity study.
Cu toate acestea, în cazul în care substanța chimică de testat provoacă toxicitate, DMT trebuie să fie cea mai mare doză administrată, iar dozele utilizate trebuie, de preferat, să acopere un interval de toxicitate de la doza maximă până la o doză care provoacă toxicitate minimă sau nu provoacă toxicitate.
It might be appropriate to use the factorial design in case both sexes are used.
În cazul în care se observă toxicitate în țesutul țintă (măduva osoasă) la toate dozele testate, se recomandă efectuarea unui studiu suplimentar la doze netoxice.
Details on how to analyse the data using this design are given in Appendix 2.
Studiile care au ca scop caracterizarea pe deplin a informațiilor cantitative doză-răspuns pot necesita grupuri suplimentare de dozare.
Group sizes at study initiation should be established with the aim of providing a minimum of 5 analysable animals of one sex, or of each sex if both are used, per group.
Pentru anumite tipuri de substanțe chimice de testat (de exemplu, produsele farmaceutice umane) reglementate prin cerințe specifice, aceste limite pot varia.
Where human exposure to chemicals may be sex-specific, as for example with some pharmaceuticals, the test should be performed with the appropriate sex.
Test la valori-limită
As a guide to maximum typical animal requirements, a study in bone marrow at two sampling times with three dose groups and a concurrent negative control group, plus a positive control group (each group composed of five animals of a single sex), would require 45 animals.
În cazul în care experimentele pentru stabilirea intervalului sau datele existente legate de șușele de animale indică faptul că un regim de tratament de cel puțin o doza limită (descrisă mai jos) nu produce efecte toxice detectabile (inclusiv nicio diminuare a proliferării măduvei osoase sau alte semne de citotoxicitate în țesutul țintă) și în cazul în care o genotoxicitate este improbabilă pe baza studiilor in vitro de genotoxicitate sau datelor provenite de la substanțele chimice cu o structura apropriată, este posibil ca un studiu integral cu trei niveluri de doze diferite să nu fie considerat necesar dacă s-a demonstrat că substanța (substanțele) chimică(e) de testat ajunge (ajung) la țesutul țintă (măduva osoasă).
Dose levels
În astfel de cazuri, un singur nivel de doză, la doza limită, poate fi suficient.
If a preliminary range-finding study is performed because there are no suitable data already available to aid in dose selection, it should be performed in the same laboratory, using the same species, strain, sex, and treatment regimen to be used in the main study (10).
Pentru o perioadă de administrare > 14 zile, doza limită este de 1000 mg/kg greutate corporală/zi.
The study should aim to identify the maximum tolerated dose (MTD), defined as the highest dose that will be tolerated without evidence of study-limiting toxicity, relative to the duration of the study period (for example, by inducing body weight depression or hematopoietic system cytotoxicity), but not death or evidence of pain, suffering or distress necessitating humane euthanasia (11).
Pentru perioadele de administrare de 14 zile sau mai puțin, doza limită este de 2000 mg/kg greutate corporală/zi.
The highest dose may also be defined as a dose that produces some indication of toxicity to the bone marrow.
Administrarea dozelor
Chemicals that exhibit saturation of toxicokinetic properties, or induce detoxification processes that may lead to a decrease in exposure after long-term treatment may be exceptions to the dose-setting criteria and should be evaluated on a case-by-case basis.
La elaborarea unui test se ia în considerare calea anticipată de expunere umană.
In order to obtain dose response information, a complete study should include a negative control group and a minimum of three dose levels generally separated by a factor of 2, but not greater than 4.
Prin urmare, căile de expunere precum alimentația, apa potabilă, expunerea locală, subcutanată, intravenoasă, calea orală (prin gavaj), inhalarea, expunerea intratraheală sau implantarea pot fi alese ca fiind justificate.
If the test chemical does not produce toxicity in a range-finding study or based on existing data, the highest dose for a single administration should be 2000 mg/kg body weight.
În orice caz, calea se alege pentru a asigura expunerea adecvată a țesutului (țesuturilor) țintă.
However, if the test chemical does cause toxicity, the MTD should be the highest dose administered and the dose levels used should preferably cover a range from the maximum to a dose producing little or no toxicity.
Injecția intraperitoneală nu se recomandă, în general, deoarece nu este o cale destinată expunerii umane și se utilizează doar cu justificări științifice specifice.
For certain types of test chemicals (e.g. human pharmaceuticals) covered by specific requirements, these limits may vary.
Exceptând substanțele chimice de testat iritante sau corozive, care vor prezenta, în mod normal, efecte exacerbate la concentrații mai mari, variația volumului testat se reduce la minim prin ajustarea concentrației, astfel încât să se asigure administrarea unui volum constant în raport cu greutatea corporală pentru toate dozele.
Limit test
Schema de tratament
If dose range-finding experiments, or existing data from related animal strains, indicate that a treatment regime of at least the limit dose (described below) produces no observable toxic effects, (including no depression of bone marrow proliferation or other evidence of target tissue cytotoxicity), and if genotoxicity would not be expected based upon in vitro genotoxicity studies or data from structurally related chemicals, then a full study using three dose levels may not be considered necessary, provided it has been demonstrated that the test chemical(s) reach(es) the target tissue (bone marrow).
Substanțele chimice de testat se administrează, în mod normal, o singură dată, dar se pot administra, de asemenea, în doză fracționată (și anume, două sau mai multe tratamente în aceeași zi la distanță de doar 2-3 ore) pentru a facilita administrarea unui volum mare.
In such cases, a single dose level, at the limit dose, may be sufficient.
În aceste circumstanțe sau atunci când substanța chimică de testat este administrată prin inhalare, momentul pentru prelevarea de probe trebuie programat în funcție de ultima administrare a dozei sau de sfârșitul expunerii.
For an administration period of > 14 days, the limit dose is 1000 mg/kg body weight/day.
Există puține date disponibile cu privire la gradul de adecvare al unui protocol cu doză repetată pentru efectuarea acestui test.
For administration periods of 14 days or less, the limit dose is 2000 mg/kg/body weight/day.
Cu toate acestea, în cazurile în care se dorește integrarea acestui test cu un test de toxicitate la doze repetate, se acordă atenție deosebită pentru a evita pierderea de celule mitotice cu leziuni cromozomiale astfel cum se întâmplă cu doze toxice.
Administration of doses
O astfel de integrare este acceptabilă în cazul în care doza maximă este mai mare sau egală cu doza limită (a se vedea punctul 29) și la un grup de dozare se administrează doza limită pe durata perioadei de tratament.
The anticipated route of human exposure should be considered when designing an assay.
Testul pe micronucleu (metoda de testare B.12) se consideră testul in vivo agreat pentru aberații cromozomiale în cazul în care se dorește integrarea cu alte studii.
Therefore, routes of exposure such as dietary, drinking water, topical, subcutaneous, intravenous, oral (by gavage), inhalation, intratracheal, or implantation may be chosen as justified.
Se efectuează prelevarea de probe de măduva osoasă în două momente diferite în urma tratamentelor unice.
In any case, the route should be chosen to ensure adequate exposure of the target tissue(s).
Pentru rozătoare, primul interval de prelevare de probe trebuie să fie perioada necesară pentru a completa de 1,5 ori durata ciclului celular normal (acesta din urmă fiind în mod normal de 12-18 ore după perioada de tratament).
Intraperitoneal injection is generally not recommended since it is not an intended route of human exposure, and should only be used with specific scientific justification.
Având în vedere faptul că timpul necesar pentru absorbția și metabolizarea substanței (substanțelor) chimice de testat, precum și acțiunea acesteia (acestora) asupra cineticii ciclului celular poate avea efecte asupra timpului optim pentru detectarea aberației cromozomiale, se recomand să se procedeze la o altă prelevare de probe la 24 de ore după prima prelevare.
If the test chemical is admixed in diet or drinking water, especially in case of single dosing, care should be taken that the delay between food and water consumption and sampling should be sufficient to allow detection of the effects (see paragraphs 33-34).
După prima prelevare de probe, se tratează toate grupurile de dozare și se colectează probele pentru analiză; cu toate acestea, la ultima (ultimele) prelevare (prelevări) de probe se administrează doar dozele maxime.
The maximum volume of liquid that can be administered by gavage or injection at one time depends on the size of the test animal.
În cazul în care sunt utilizate regimuri de dozare de mai mult de o zi pe baza unor justificări științifice, se procedează la o prelevare de probe la un interval de timp de până la de 1,5 ori durata ciclului celular normal după tratamentul final.
The volume should not normally exceed 1 ml/100 g body weight except in the case of aqueous solutions where a maximum of 2 ml/100 g may be used.
După tratament și înainte de colectarea probelor, animalele se injectează intraperitoneal cu o doză corespunzătoare de agent de inhibare a metafazei (de exemplu, colcemid sau colchicină ), iar probele sunt colectate ulterior la un interval corespunzător.
The use of volumes greater than this should be justified.
Intervalul respectiv este de aproximativ 3-5 ore înaintea colectării în cazul șoarecilor și de 2-5 ore pentru șobolani.
Except for irritating or corrosive test chemicals, which will normally produce exacerbated effects at higher concentrations, variability in test volume should be minimised by adjusting the concentration to ensure administration of a constant volume in relation to body weight at all dose levels.
Celulele se recoltează din măduva osoasă, se umflă, se fixează se colorează și se analizează pentru aberații cromozomiale (12).
Treatment schedule
Observații
Test chemicals are normally administered as a single treatment, but may be administered as a split dose (i.e. two or more treatments on the same day separated by no more than 2-3 hours) to facilitate administering a large volume.
Se recomandă efectuarea de observații clinice generale asupra animalelor de experiență și înregistrarea semnelor clinice cel puțin o dată pe zi, de preferat la aceeași (aceleași) oră (ore) în fiecare zi, luând în considerare perioada de vârf a efectelor anticipate după administrarea dozei.
Under these circumstances, or when administering the test chemical by inhalation, the sampling time should be scheduled based on the time of the last dosing or the end of exposure.
În perioada de administrare a dozei, se examinează toate animalele cel puțin de două ori pe zi pentru a se determina morbiditatea sau mortalitatea.
There are little data available on the suitability of a repeated-dose protocol for this test.
Toate animalele se cântăresc la începutul studiului, cel puțin o dată pe săptămână în timpul studiilor cu doză repetată și la eutanasiere.
However, in circumstances where it is desirable to integrate this test with a repeated-dose toxicity test, care should be taken to avoid loss of chromosomally damaged mitotic cells as may occur with toxic doses.
În cadrul studiilor cu o durată de cel puțin o săptămână, se măsoară consumul de hrană cel puțin săptămânal.
Such integration is acceptable when the highest dose is greater or equal to the limit dose (see paragraph 29) and a dose group is administered the limit dose for the duration of the treatment period.
În cazul în care substanța chimică de testat este administrată prin apa de băut, se măsoară consumul de apă la fiecare schimbare de apă și cel puțin o dată pe săptămână.
The micronucleus test (test method B.12) should be viewed as the in vivo test of choice for chromosomal aberrations when integration with other studies is desired.
Animalele care prezintă indicatori neletali de toxicitate excesivă se eutanasiază în condiții umane înainte de încheierea perioadei de testare (11).
Bone marrow samples should be taken at two separate times following single treatments.
Expunere țesutului țintă
For rodents, the first sampling interval should be the time necessary to complete 1,5 normal cell cycle lengths (the latter being normally 12-18 hours following the treatment period).
Se prelevează o probă de sânge la momentul (momentele) adecvat(e) pentru de a permite investigarea nivelurilor plasmatice ale substanțelor chimice de testat cu scopul a demonstra faptul că măduva osoasă a fost expusă, acolo unde este cazul și unde nu există alte date de expunere (a se vedea punctul 44).
Since the time required for uptake and metabolism of the test chemical(s) as well as its effect on cell cycle kinetics can affect the optimum time for chromosomal aberration detection, a later sample collection 24 hours after the first sampling time is recommended.
Măduva osoasă și preparatele cromozomiale
At the first sampling time, all dose groups should be treated and samples collected for analysis; however, at the later sampling time(s), only the highest dose needs to be administered.
Imediat după eutanasierea în condiții umane, celule de măduvă osoasă se extrag din femurul sau tibia animalelor, se expun la o soluție hipotonică și se fixează.
If dose regimens of more than one day are used based on scientific justification, one sampling time at up to approximately 1,5 normal cell cycle lengths after the final treatment should generally be used.
Celulele în metafază se întind apoi pe lame și se colorează prin metodele stabilite (a se vedea punctele 3-12).