natgillin/translations-raw huggingface dataset:
If a second generation is assessed (see OECD Guidance Document 117(39)), the F1 offspring will be maintained on treatment until weaning of the F2, or until termination of the study.
Se asigură o umiditate relativă între 30-70 %, cu un interval ideal de 50-60 %.
Clinical observations and pathology examinations are performed on all animals for signs of toxicity, with special emphasis on the integrity and performance of the male and female reproductive systems and the health, growth, development and function of the offspring.
Se stabilește iluminare artificială cu 12 ore lumină, 12 ore întuneric.
At weaning, selected offspring are assigned to specific subgroups (cohorts 1-3, see paragraphs 33 and 34 and Figure 1) for further investigations, including sexual maturation, reproductive organ integrity and function, neurological and behavioural endpoints, and immune functions.
Se poate utiliza hrană convențională de laborator, cu o sursă nelimitată de apă potabilă.
In conducting the study, the guiding principles and considerations outlined in the OECD Guidance Document No 19 on the recognition, assessment, and use of clinical signs as humane endpoints for experimental animals used in safety evaluations (34) should be followed.
Se acordă o atenție deosebită conținutului de fitoestrogen al hranei, întrucât un nivel ridicat de fitoestrogen în hrană ar putea afecta anumiți parametri de reproducere.
When a sufficient number of studies are available to ascertain the impact of this new study design, the test method will be reviewed and if necessary revised in light of experience gained.
Se recomandă hrană standardizată, cu formulă deschisă în care au fost reduse substanțele chimice estrogenice (2) (30).
Scheme of the Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study
Alegerea hranei poate fi influențată de necesitatea de a asigura un amestec adecvat al unei substanțe de testat atunci când aceasta se administrează utilizând metoda de administrare prin hrană.
DESCRIPTION OF THE METHOD/PREPARATIONS FOR THE TEST
Se verifică conținutul, omogenitatea și stabilitatea substanței de testat din hrană.
Selection of animal species and strain
Hrana și apa potabilă se analizează în mod regulat pentru detectarea contaminanților.
The choice of species for the reproductive toxicity test should be carefully considered in light of all available information.
Se păstrează probe din fiecare lot de hrană utilizat în timpul studiului în condiții adecvate (de exemplu, congelate la – 20 °C), până la finalizarea raportului, pentru eventualitatea în care rezultatele necesită o analiză suplimentară a ingredientelor hranei.
However, because of the extent of background data and the comparability to general toxicity tests, the rat is normally the preferred species, and criteria and recommendations given in this test method refer to this species.
Animalele se plasează în cuști în grupuri mici de același sex și din același grup de tratament.
If another species is used, justification should be given and appropriate modifications to the protocol will be necessary.
Acestea pot fi adăpostite individual pentru a evita posibilele accidente (de exemplu, masculii după perioada de împerechere).
Strains with low fecundity or a well-known high incidence of spontaneous developmental defects should not be used.
Procedurile de împerechere se efectuează în cuști adecvate.
Age, body weight and inclusion criteria
După constatarea copulației, femelele presupuse a fi gestante sunt adăpostite separat în cuști pentru fătare sau maternitate în care li se oferă materiale definite și adecvate pentru cuiburi.
Healthy parental animals, which have not been subjected to previous experimental procedures, should be used.
Puii sunt adăpostiți cu mamele lor până la înțărcare.
Both males and females should be studied and the females should be nulliparous and non-pregnant.
Animalele F1 se adăpostesc în grupuri mici de același sex și din același grup de tratament de la înțărcare până la sacrificare.
The P animals should be sexually mature, of similar weight (within sex) at initiation of dosing, similar age (approximately 90 days) at mating, and representative of the species and strain under study.
În cazul în care se justifică din punct de vedere științific, animalele pot fi adăpostite individual.
Animals should be acclimated for at least 5 days after arrival.
Nivelul de fitoestrogeni conținut în materialul de așternut selectat trebuie să fie minim.
The animals are randomly assigned to the control and treatment groups, in a manner, which results in comparable mean body weight values among the groups (i.e. ± 20 % of the mean).
Numărul și identificarea animalelor
The temperature in the experimental animal room should be 22 °C (± 3 °C).
În mod normal, fiecare grup tratat și grup martor trebuie să conțină un număr suficient de perechi de împerechere pentru a obține cel puțin 20 de femele gestante în fiecare grup de doză.
Relative humidity should be between 30-70 %, with an ideal range of 50-60 %.
Obiectivul este producerea unui număr suficient de sarcini pentru a asigura o evaluare semnificativă a potențialului substanței chimice de a afecta fertilitatea, sarcina și comportamentul matern al generației P, precum și creșterea și dezvoltarea puilor F1, de la concepție până la maturitate.
Artificial lighting should be set at 12 hours light, 12 hours dark.
Dacă nu se obține numărul dorit de animale gestante, aceasta nu implică în mod necesar invalidarea studiului și situația se evaluează de la caz la caz, luând în considerare o posibilă relație cauzală cu substanța de testat.
Conventional laboratory diets may be used with an unlimited supply of drinking water.
Fiecărui animal P i se atribuie un număr unic de identificare înainte de începerea tratamentului.
Careful attention should be given to diet phytoestrogen content, as a high level of phytoestrogen in the diet might affect some reproductive endpoints.
Dacă datele istorice de laborator sugerează că o proporție semnificativă de femele ar putea să nu aibă cicluri estrale regulate (de 4 sau 5 zile), atunci se recomandă o evaluare a ciclurilor estrale înainte de începerea tratamentului.
Standardised, open-formula diets in which estrogenic chemicals have been reduced are recommended (2)(30).
În mod alternativ, se poate mări dimensiunea grupului pentru a asigura faptul că cel puțin 20 de femele din fiecare grup ar avea cicluri estrale regulate (de 4 sau 5 zile) la începutul tratamentului.
The choice of diet may be influenced by the need to ensure a suitable admixture of a test chemical when administered by this method.
Toți puii F1 sunt identificați în mod unic atunci când sunt nou-născuți și sunt examinați în ziua 0 sau 1 după fătare (PND).
Content, homogeneity and stability of the test chemical in the diets should be verified.
Se păstrează înregistrări privind originea cuibului pentru toate animalele F1 și animalele F2, după caz, pe tot parcursul studiului.
The feed and drinking water should be regularly analysed for contaminants.
Informațiile disponibile cu privire la substanța chimică de testat
Samples of each batch of the diet used during the study should be retained under appropriate conditions (e.g. frozen at – 20 °C), until finalisation of the report, in case the results necessitate a further analysis of diet ingredients.
Revizuirea informațiilor existente este importantă pentru deciziile cu privire la calea de administrare, alegerea vehiculului, selectarea speciei de animale, selectarea dozelor și eventualele modificări ale schemei de tratament.
Animals should be caged in small groups of the same sex and treatment group.
Prin urmare, toate informațiile disponibile relevante privind substanța de testat, și anume, proprietățile fizico-chimice, toxicocinetice (inclusiv metabolismul specific speciei), toxicodinamice, relațiile structură-activitate (RSA), procesele metabolice in vitro, rezultatele studiilor de toxicitate anterioare și informațiile relevante pe analogii structurali trebuie luate în considerare în planificarea studiului extins de toxicitate pentru reproducere efectuat pe o generație.
They may be housed individually to avoid possible injuries (e.g. males after the mating period).
Se pot obține informații preliminare privind absorbția, distribuția, metabolismul și eliminarea (ADME) și bioacumularea din structura substanței chimice, datele fizico-chimice, dimensiunea legăturii proteinei plasmatice și studiile toxicocinetice (TK), în timp ce rezultatele studiilor de toxicitate oferă informații suplimentare, de exemplu, privind NOAEL, metabolismul sau inducerea metabolismului.
Mating procedures should be carried out in suitable cages.
Luarea în considerare a datelor toxicocinetice
After evidence of copulation, females that are presumed to be pregnant are housed separately in parturition or maternity cages where they are provided with appropriate and defined nesting materials.
Deși nu sunt necesare, datele TK de la studiile efectuate anterior pentru stabilirea dozelor sau alte studii sunt extrem de utile pentru planificarea conceptului de studiu, selecția nivelurilor de doze și interpretarea rezultatelor.
Litters are housed with their mothers until weaning.
Deosebit de utile sunt datele care:
F1 animals should be housed in small groups of the same sex and treatment group from weaning to termination.
verifică expunerea fetușilor și a puilor în curs de dezvoltare la substanța de testat (sau la metaboliți relevanți); 2. oferă o estimare a dozimetriei interne;
If scientifically justified, animals can be housed individually.
și 3. evaluează potențiala saturație dependentă de doză a proceselor cinetice.
The level of phytoestrogens contained in the selected bedding material should be minimal.
De asemenea, se iau în considerare date suplimentare TK, cum ar fi profiluri de metabolit, cursuri concentrație-timp etc., dacă sunt disponibile.
Number and identification of animals
În timpul studiului principal, se pot colecta, de asemenea, date suplimentare TK, cu condiția ca aceasta să nu interfereze cu colectarea și interpretarea principalilor parametri de studiu.
Normally, each test and control group should contain a sufficient number of mating pairs to yield at least 20 pregnant females per dose group.
Ca un ghid general, următoarele date TK ar fi utile în planificarea studiului extins de toxicitate pentru reproducere efectuat pe o generație:
The objective is to produce enough pregnancies to ensure a meaningful evaluation of the potential of the chemical to affect fertility, pregnancy and maternal behaviour of the P generation and growth and development of the F1 offspring, from conception to maturity.
în ultima parte a sarcinii (de exemplu, a 20-a zi de gestație) — sânge matern și sânge fetal;
Failure to achieve the desired number of pregnant animals does not necessarily invalidate the study and should be evaluated on a case-by-case basis, considering a possible causal relationship to the test chemical.
la jumătatea perioadei de lactație (PND 10) — sânge matern, sânge de la pui și/sau lapte;
Each P animal is assigned a unique identification number before dosing starts.
la începutul perioadei după înțărcare (de exemplu PND 28) — probe de sânge de la puii înțărcați.
If laboratory historical data suggest that a significant proportion of females may not show regular (4 or 5-day) oestrous cycles, then an assessment of oestrous cycles before start of treatment is advised.
Se păstrează flexibilitatea în determinarea analiților specifici (de exemplu, substanța chimică de bază și/sau metaboliți) și a schemei de eșantionare.
Alternatively, the group size may be increased to ensure that at least 20 females in each group would have regular (4 or 5-day) oestrous cycles at start of treatment.
De exemplu, numărul și calendarul de colectare a probelor într-o zi de eșantionare dată va depinde de calea de expunere și de cunoștințele anterioare privind proprietățile TK la animalele negestante.
All F1 offspring are uniquely identified when neonates are first examined on postnatal day (PND) 0 or 1.
Pentru studii privind hrana, este suficientă prelevarea de probe la un singur moment din zi consecvent pentru fiecare dintre zilele de eșantionare, în timp ce administrarea prin gavaj poate impune repetări suplimentare ale prelevării de probe pentru a obține o mai bună estimare a intervalului de doze interne.
Records indicating the litter of origin should be maintained for all F1 animals, and F2 animals where applicable, throughout the study.
Cu toate acestea, nu este necesar să se obțină concentrații în timp-curs complete în fiecare dintre zilele de eșantionare.
Available information on the test chemical
Dacă este necesar, se colectează la comun probe de sânge în funcție de sex în cadrul cuiburilor pentru analize fetale și neonatale.
The review of existing information is important for decisions on the route of administration, the choice of the vehicle, the selection of animal species, the selection of dosages and potential modifications of the dosing schedule.
Selectarea căii de administrare trebuie să ia în considerare calea (căile) cea (cele) mai relevantă (relevante) pentru expunerea umană.
Therefore, all the relevant available information on the test chemical, i.e. physico-chemical, toxicokinetics (including species-specific metabolism), toxicodynamic properties, structure-activity relationships (SARs), in vitro metabolic processes, results of previous toxicity studies and relevant information on structural analogues should be taken into consideration in planning the Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study.
Cu toate că protocolul este conceput pentru administrarea substanței de testat prin hrană, acesta poate fi modificat pentru administrare pe alte căi (apă potabilă, gavaj, inhalare, cutanată), în funcție de caracteristicile substanței chimice și informațiile necesare.
Preliminary information on absorption, distribution, metabolism and elimination (ADME) and bioaccumulation may be derived from chemical structure, physico-chemical data, extent of plasma protein binding or toxicokinetic (TK) studies, while results from toxicity studies give additional information, e.g. on NOAEL, metabolism or induction of metabolism.
Alegerea vehiculului
Consideration of toxicokinetic data
Dacă este necesar, substanța de testat se dizolvă sau se suspendă într-un vehicul adecvat.
Although not required, TK data from previously conducted dose range-finding or other studies are extremely useful in the planning of the study design, selection of dose levels and interpretation of results.
Se recomandă ca, atunci când este posibil, să se utilizeze de preferat o soluție/suspensie apoasă, urmată de luarea în considerare a unei soluții/suspensii în ulei (de exemplu, ulei de porumb).
Of particular utility are data which:
Pentru vehicule altele decât apa, trebuie să se cunoască caracteristicile toxice ale vehiculului.
verify exposure of developing foetuses and pups to the test chemical (or relevant metabolites), 2) provide an estimate of internal dosimetry, and 3) evaluate for potential dose-dependent saturation of kinetic processes.
Trebuie evitată utilizarea vehiculelor cu potențial de toxicitate intrinsecă (de exemplu, acetonă, DMSO).
Additional TK data, such as metabolite profiles, concentration-time courses, etc. should also be considered, if they are available.
Se iau în considerare următoarele caracteristici, în cazul în care se utilizează un vehicul sau alt aditiv pentru a facilita administrarea:
Supplemental TK data may also be collected during the main study, provided that it does not interfere with the collection and interpretation of the main study endpoints.
efectele asupra proprietăților chimice ale substanței de testat care pot modifica caracteristicile sale toxice;
As a general guide, the following TK data set would be useful in planning the Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study:
Selectarea dozei
Late pregnancy (e.g. Gestation Day 20) — maternal blood and foetal blood
În mod normal, studiul trebuie să includă cel puțin trei niveluri de doză și un martor concomitent.
Mid-lactation (PND 10) — maternal blood, pup blood and/or milk
La selectarea nivelurilor adecvate de doză, experimentatorul trebuie să ia în considerare toate informațiile disponibile, inclusiv informații de dozare din studii anterioare, date TK de la animalele gestante sau negestante, gradul de transfer de lactație și estimările expunerii umane.
Early post-weaning (e.g. PND 28) — weanling blood samples.
Dacă sunt disponibile date TK care indică o saturație dependentă de doză a proceselor TK, trebuie avut grijă să se evite niveluri ridicate de doze, care manifestă în mod clar saturație, bineînțeles, dacă se preconizează că expunerile umane vor fi mult sub punctul de saturație.
Flexibility should be employed in determining the specific analytes (e.g. parent chemical and/or metabolites) and sampling scheme.
În astfel de cazuri, cel mai înalt nivel de doză trebuie să fie la, sau doar puțin peste, punctul de inflexiune pentru trecerea la un comportament TK neliniar.
For example, the number and timing of sample collection on a given sampling day will be dependent upon route of exposure and prior knowledge of TK properties in non-pregnant animals.
În absența datelor TK relevante, nivelurile dozelor se bazează pe efectele toxice, cu excepția cazului în care acestea sunt limitate de natura fizică/chimică a substanței de testat.
For dietary studies, sampling at a single consistent time on each of these days is sufficient, whereas gavage dosing may warrant additional sampling times to obtain a better estimate of the range of internal doses.
Dacă nivelurile dozelor se bazează pe toxicitate, se alege doza maximă cu scopul de a induce o anumită toxicitate sistemică, dar nu decesul sau suferința profundă a animalelor.
However, it is not necessary to generate a full concentration time-course on any of the sampling days.
Se selectează o secvență descrescătoare de doze pentru a demonstra existența oricărui efect asociat dozei și pentru a stabili NOAEL sau dozele aproape de limita de detectare care ar permite obținerea unei doze de referință pentru parametrul (parametrii) cel (cei) mai sensibil(i).
If necessary, blood can be pooled by sex within litters for fetal and neonatal analyses.
Pentru a evita o distanțare mare a dozelor între NOAEL și LOAEL, intervalul optim este un factor de 2 sau 4.
Selection of the route should take into consideration the route(s) most relevant for human exposure.
Deseori este preferabil să se adauge un al patrulea grup de tratament, în loc să se utilizeze intervale foarte mari (de exemplu, un factor mai mare decât 10) între doze.
Although the protocol is designed for administration of the test chemical through the diet, it can be modified for administration by other routes (drinking water, gavage, inhalation, dermal), depending on the characteristics of the chemical and the information required.
Cu excepția tratamentului cu substanța de testat, animalele din grupul martor sunt tratate în mod identic cu subiecții din grupul de tratament.
Choice of the vehicle
Grupul martor este netratat sau tratat cu placebo sau este un grup martor pentru vehicul în cazul în care se utilizează un vehicul în administrarea substanței de testat.
Where necessary, the test chemical is dissolved or suspended in a suitable vehicle.
În cazul în care se folosește un vehicul, grupul martor primește cel mai mare volum utilizat de vehicul.
It is recommended that, where possible, the use of an aqueous solution/suspension is considered first, followed by consideration of a solution/suspension in oil (e.g. corn oil).
Testul-limită
For vehicles other than water, the toxic characteristics of the vehicle should be known.
Dacă nu există semne de toxicitate la o doză de cel puțin 1000 mg/kg greutate corporală/zi în studiile cu doză repetată sau dacă se preconizează toxicitate pe baza datelor de la substanțe chimice înrudite din punct de vedere structural și/sau metabolic indicând o similitudine a proprietăților metabolice in vivo/in vitro, ar putea să nu fie necesar un studiu care utilizează mai multe doze.
Use of vehicles with potential intrinsic toxicity should be avoided (e.g. acetone, DMSO).
În astfel de cazuri, studiul extins de toxicitate pentru reproducere efectuat pe o generație se poate realiza utilizând un grup martor și o singură doză de cel puțin 1000 mg/kg greutate corporală/zi.
Considerations should be given to the following characteristics if a vehicle or other additive is used to facilitate dosing:
Cu toate acestea, în cazul în care se constată existența unor semne de toxicitate pentru reproducere sau pentru dezvoltare la doza limită, sunt necesare studii suplimentare, la doze mai mici, pentru a identifica NOAEL.
effects on the chemical properties of the test chemical that may alter its toxic characteristics;
Aceste considerente privind testul-limită se aplică numai atunci când expunerea umană nu impune utilizarea unei doze mai mari.
Dose selection
PROCEDURI
Normally, the study should include at least three dose levels and a concurrent control.
Expunerea puilor
When selecting appropriate dose levels, the investigator should consider all available information, including the dosing information from previous studies, TK data from pregnant or non-pregnant animals, the extent of lactational transfer, and estimates of human exposure.
Expunerea alimentară este metoda de administrare preferată.
If TK data are available which indicate dose-dependent saturation of TK processes, care should be taken to avoid high dose levels which clearly exhibit saturation, provided of course, that human exposures are expected to be well below the point of saturation.
Dacă se efectuează studii prin gavaj, trebuie remarcat faptul că puii vor primi în mod normal substanța de testat numai în mod indirect, prin lapte, până se începe tratarea directă a acestora la înțărcare.
In such cases, the highest dose level should be at, or just slightly above the inflection point for transition to nonlinear TK behaviour.
În studiile realizate cu administrare prin intermediul hranei sau al apei potabile, puii vor primi în plus substanța de testat direct atunci când încep să mănânce singuri în ultima săptămână a perioadei de alăptare.
In the absence of relevant TK data, the dose levels should be based on toxic effects, unless limited by the physical/chemical nature of the test chemical.
Trebuie să se ia în considerare efectuarea unor modificări privind conceptul studiului atunci când excreția substanței de testat în lapte este slabă și în cazul în care nu se dovedește o expunere continuă a puilor.
If dose levels are based on toxicity, the highest dose should be chosen with the aim to induce some systemic toxicity, but not death or severe suffering of the animals.
În astfel de cazuri, se ia în considerare tratarea directă a puilor în timpul perioadei de alăptare pe baza informațiilor TK disponibile, a toxicității la nivelul puilor sau a modificărilor la nivelul biomarkerilor (3) (4).
A descending sequence of dose levels should be selected in order to demonstrate any dose-related effect and to establish NOAELs or doses near the limit of detection that would allow for derivation of a benchmark dose for the most sensitive endpoint(s).
Înainte de efectuarea unor studii de dozare directă asupra puilor care alăptează, ar trebui să se realizeze o analiză atentă a beneficiilor și a dezavantajelor (5).
To avoid large dose spacing between NOAELs and LOAELs, two- or four-fold intervals are frequently optimal.
Programul de administrare și administrarea dozelor
The addition of a fourth test group is often preferable to using a very large interval (e.g. more than a factor of 10) between doses.
Unele informații cu privire la ciclurile estrale, histopatologia tractului reproducător masculin și feminin și analiza spermei testiculare/epididimale pot fi disponibile din studii anterioare de toxicitate cu doze repetate având o durată corespunzătoare.
Except for treatment with the test chemical, animals in the control group are handled in an identical manner to the test group subjects.
Prin urmare, durata tratamentului înainte de împerechere în cadrul studiului extins de toxicitate pentru reproducere efectuat pe o generație are drept scop depistarea efectelor asupra modificărilor funcționale care pot interfera cu comportamentul de împerechere și cu fertilizarea.