natgillin/translations-raw huggingface dataset:
All gross abnormalities apparent at the time of necropsy should be noted.
identificarea regiunilor din sistemul nervos care prezintă semne de modificări neuropatologice;
Tissue samples taken should represent all major regions of the nervous system.
identificarea tipurilor de modificări neuropatologice rezultate din expunerea la substanța de testat;
The tissue samples should be retained in an appropriate fixative and processed according to standardised published histological protocols (69)(70)(71)(103).
determinarea intervalului de severitate a modificărilor neuropatologice.
Paraffin embedding is acceptable for tissues of the CNS and PNS, but the use of osmium in post-fixation, together with epoxy embedding, may be appropriate when a higher degree of resolution is required (e.g. for peripheral nerves when a peripheral neuropathy is suspected and/or for morphometric analysis of peripheral nerves).
Secțiunile histologice reprezentative din eșantioanele de țesut se examinează la microscop de către un patolog instruit în mod corespunzător pentru a constata modificările neuropatologice.
Brain tissue collected for morphometric analysis should be embedded in appropriate media at all dose levels at the same time in order to avoid shrinkage artefacts that may be associated with prolonged storage in fixative (6).
Pentru toate modificările neuropatologice se atribuie o notă subiectivă care indică severitatea.
The purposes of the qualitative examination are:
Cu toate acestea, pentru secțiunile de țesut de la nivelul SNC și SNP prelevate de la animalele sacrificate la încheierea studiului se recomandă o colorație cu mielină (de exemplu, luxol fast blue/violet de crezil) și colorație cu argint (de exemplu, colorațiile Bodian sau Bielschowsky).
to identify regions within the nervous system exhibiting evidence of neuropathological alterations;
În funcție de aprecierea profesională a patologului și de tipul modificărilor observate, pot fi considerate adecvate alte metode de colorație pentru a identifica și a caracteriza anumite tipuri de modificări [de exemplu, proteină acidă fibrilară glială (GFAP) sau teste histochimice ale lectinei pentru a evalua modificările gliale și microgliale (72), fluoro-jad pentru a detecta necroza (73) (74) sau metode de impregnare cu argint specifice pentru degenerarea neuronală (75)].
to identify types of neuropathological alterations resulting from exposure to the test chemical;
Se efectuează evaluarea morfometrică (cantitativă), întrucât datele pot contribui la detectarea unor efecte corelate cu tratamentul și sunt importante pentru interpretarea diferențelor corelate cu tratamentul constatate în ceea ce privește greutatea sau morfologia creierului (76) (77).
and
Țesuturile nervoase se eșantionează și se pregătesc pentru a permite evaluarea morfometrică.
to determine the range of severity of the neuropathological alterations.
Evaluările morfometrice pot include, de exemplu, măsurători liniare sau zonale ale unor regiuni specifice ale creierului (78).
Representative histological sections from the tissue samples should be examined microscopically by an appropriately trained pathologist for evidence of neuropathological alterations.
Măsurătorile liniare sau zonale implică utilizarea de secțiuni omoloage atent selecționate pe baza unor repere microscopice fiabile (6).
All neuropathologic alterations should be assigned a subjective grade indicating severity.
Stereologia poate fi utilizată pentru a identifica efecte corelate cu tratamentul asupra unor parametri cum ar fi volumul sau numărul de celule pentru anumite regiuni neuroanatomice (79) (80) (81) (82) (83) (84).
A hematoxylin and eosin stain may be sufficient for evaluating brain sections from animals humanely killed at PND 22, or earlier.
Se examinează creierul pentru a constata orice semne de modificări neuropatologice corelate cu tratamentul și, pentru a asigura o examinare aprofundată, se prelevează eșantioane adecvate din toate regiunile majore ale creierului (de exemplu, bulbii olfactivi, cortexul cerebral, hipocamp, ganglionii bazali, talamus, hipotalamus, mezencefal [tectum, tegmentum și pedunculii cerebrali), punte (lat. pons), bulb rahidian (lat. medulla oblongata), cerebel].
However, a myelin stain (e.g. luxol fast blue/cresyl violet) and a silver stain (e.g. Bielschowsky's or Bodians stains) are recommended for sections of CNS and PNS tissues from animals killed at study termination.
Este important ca la toate animalele secțiunile să fie prelevate în același plan.
Subject to the professional judgement of the pathologist and the kind of alterations observed, other stains may be considered appropriate to identify and characterise particular types of alterations (e.g. glial fibrillary acidic protein (GFAP) or lectin histochemistry to assess glial and microglial alterations (72), fluoro-jade to detect necrosis (73)(74), or silver stains specific for neural degeneration (75)).
La adulții eutanasiați la încheierea studiului, se prelevează secțiuni reprezentative din măduva spinării și SNP.
Morphometric (quantitative) evaluation should be performed as these data may assist in the detection of a treatment-related effect and are valuable in the interpretation of treatment-related differences in brain weight or morphology (76)(77).
Zonele examinate trebuie să includă ochiul cu nervul optic și retina, măduva spinării la nodurile cervical și lombar, fibrele rădăcinii dorsale și ventrale, nervul sciatic proximal, nervul tibial proximal (la nivelul genunchiului) și ramurile nervului tibial al mușchiului gambei.
Nervous tissue should be sampled and prepared to enable morphometric evaluation.
Secțiunile din măduva spinării și din nervii periferici trebuie să includă secțiuni atât transversale, cât și longitudinale.
Morphometric evaluations may include e.g. linear or areal measurements of specific brain regions (78).
Evaluarea neuropatologică trebuie să includă o examinare care vizează indicii de leziuni legate de dezvoltare la nivelul sistemului nervos (6) (85) (86) (87) (88) (89), în plus față de modificările celulare (de exemplu, vacuolizare neuronală, degenerare, necroză) și modificările tisulare (de exemplu, glioza, infiltrarea cu leucocite, formarea de chisturi).
Linear or areal measurements require the use of homologous sections carefully selected based on reliable microscopic landmarks (6).
În acest sens, este important să se distingă între efectele corelate cu tratamentul și evenimentele de dezvoltare normală care au loc într-o etapă de dezvoltare care corespunde momentului eutanasierii (90).
Stereology may be used to identify treatment-related effects on parameters such as volume or cell number for specific neuroanatomic regions (79)(80)(81)(82)(83)(84).
Exemple de modificări semnificative care indică defecte de dezvoltare includ, dar nu se limitează la:
The brains should be examined for any evidence of treatment-related neuropathological alterations and adequate samples should be taken from all major brain regions (e.g. olfactory bulbs, cerebral cortex, hippocampus, basal ganglia, thalamus, hypothalamus, midbrain (tectum, tegmentum, and cerebral peduncles), pons, medulla oblongata, cerebellum) to ensure a thorough examination.
modificări ale dimensiunii sau ale formei macroscopice a bulbilor olfactivi, a creierului mare sau a cerebelului;
It is important that sections for all animals are taken in the same plane.
modificări ale dimensiunii relative a diferitelor regiuni ale creierului, inclusiv scăderi sau creșteri ale dimensiunii regiunilor care rezultă din pierderea sau persistența unor populații de celule sau proiecții axonale care sunt în mod normal tranzitorii (de exemplu, stratul germinal extern al cerebelului, corpul calos);
In adults humanely killed at study termination, representative sections of the spinal cord and the PNS should be sampled.
modificări la nivelul proliferării, al migrației și al diferențierii, astfel cum sunt acestea indicate de zone de apoptoză sau necroză excesivă, aglomerații sau populații dispersate de neuroni ectopici, dezorientați sau malformați sau modificări ale dimensiunii relative a diferitelor straturi de structuri corticale;
The areas examined should include the eye with optic nerve and retina, the spinal cord at the cervical and lumbar swellings, the dorsal and ventral root fibres, the proximal sciatic nerve, the proximal tibial nerve (at the knee), and the tibial nerve calf muscle branches.
modificări ale structurii de mielinizare, inclusiv o reducere generală a dimensiunii sau o colorație modificată a structurilor mielinizate;
The spinal cord and peripheral nerve sections should include both cross or transverse and longitudinal sections.
dovezi de hidrocefalie, în special extinderea ventriculelor, stenoza apeductului cerebral și subțierea emisferelor cerebrale.
Neuropathological evaluation should include an examination for indications of developmental damage to the nervous system (6)(85)(86)(87)(88)(89), in addition to the cellular alterations (e.g. neuronal vacuolation, degeneration, necrosis) and tissue changes (e.g. gliosis, leukocytic infiltration, cystic formation).
Analiza relației doză-răspuns a modificărilor neurologice
In this regard, it is important that treatment-related effects be distinguished from normal developmental events known to occur at a developmental stage corresponding to the time of sacrifice (90).
Pentru analizele calitative și cantitative neuropatologice se recomandă următoarea procedură din punct de vedere al etapelor.
Examples of significant alterations indicative of developmental insult include, but are not restricted to:
În primul rând, secțiunile prelevate de la grupul tratat cu doza maximă sunt comparate cu cele ale grupului martor.
alterations in the gross size or shape of the olfactory bulbs, cerebrum or cerebellum;
În cazul în care nu se constată semne de modificări neurologice la animalele din grupul tratat cu doza maximă, nu este necesară o analiză suplimentară.
alterations in the relative size of various brain regions, including decreases or increases in the size of regions resulting from the loss or persistence of normally transient populations of cells or axonal projections (e.g. external germinal layer of cerebellum, corpus callosum);
În cazul în care se constată dovezi ale alterărilor neurologice la grupul tratat cu doza maximă, se examinează animalele din grupurile tratate cu dozele intermediare și, respectiv, doza cea mai scăzută.
alterations in proliferation, migration, and differentiation, as indicated by areas of excessive apoptosis or necrosis, clusters or dispersed populations of ectopic, disoriented or malformed neurons or alterations in the relative size of various layers of cortical structures;
În cazul în care grupul tratat cu doza maximă este eliminat din cauza decesului sau a altor factorii asociați cu toxicitatea, se analizează modificările neurologice corespunzătoare dozei maxime și medii.
alterations in patterns of myelination, including an overall size reduction or altered staining of myelinated structures;
În cazul în care există vreun indiciu de neurotoxicitate în grupurile tratate cu doze mai scăzute, se efectuează analiza neuropatologică a grupurilor respective.
evidence of hydrocephalus, in particular enlargement of the ventricles, stenosis of the cerebral aqueduct and thinning of the cerebral hemispheres.
Dacă în examinările calitative sau cantitative se constată vreo modificare neurologică asociată tratamentului, se stabilește dependența de doză a incidenței, a frecvenței și a gradului de severitate a leziunilor sau a modificărilor morfometrice pe baza unei evaluări a tuturor animalelor din toate grupurile tratate.
Analysis of the dose-response relationship of neuropathological alterations
În evaluare trebuie să fie incluse toate regiunile creierului care prezintă vreo dovadă de modificare neuropatologică.
The following stepwise procedure is recommended for the qualitative and quantitative neuropathological analyses.
Pentru fiecare tip de leziune, sunt descrise caracteristicile utilizate pentru definirea fiecărui grad de severitate, indicând caracteristicile utilizate pentru diferențierea fiecărui grad.
First, sections from the high dose group are compared with those of the control group.
Se notează frecvența fiecărui tip de leziune și nivelul de severitate a acesteia și se efectuează o analiză statistică pentru a evalua caracterul unei relații doză-răspuns.
If no evidence of neuropathological alterations is found in animals of the high dose group, no further analysis is required.
Se recomandă utilizarea unor lamele codificate (91).
If evidence of neuropathological alterations is found in the high dose group, then animals from the intermediate and low dose groups are examined.
DATE ȘI RAPORT
If the high dose group is terminated due to death or other confounding toxicity, the high and intermediate dose groups should be analysed for neuropathological alterations.
Date
If there is any indication of neurotoxicity in lower dose groups, neuropathological analysis should be performed in those groups.
Datele se raportează în mod individual și se sistematizează într-un tabel care indică, pentru fiecare grup de experiență, tipurile de schimbări și numărul de femele, puii în funcție de sex și cuiburile care prezintă fiecare tip de modificare.
If any treatment-related neuropathological alterations are found in the qualitative or quantitative examination, the dose-dependence of the incidence, frequency and severity grade of the lesions or of the morphometric alterations should be determined, based on an evaluation of all animals from all dose groups.
În cazul în care s-a efectuat expunerea postnatală directă a puilor, se raportează calea, durata și perioada de expunere.
All regions of the brain that exhibit any evidence of neuropathologic alteration should be included in this evaluation.
Evaluarea și interpretarea rezultatelor
For each type of lesion, the characteristics used to define each severity grade should be described, indicating the features used to differentiate each grade.
Un studiu de neurotoxicitate pentru dezvoltare va oferi informații cu privire la efectele expunerii repetate la o substanță chimică în timpul dezvoltării intrauterine și postnatale timpurii.
The frequency of each type of lesion and its severity grade should be recorded and a statistical analysis should be performed to evaluate the nature of a dose-response relationships.
Întrucât accentul este plasat atât pe efectele de toxicitate generală, cât și pe efectele de neurotoxicitate pentru dezvoltare, rezultatele studiului vor permite distingerea între efectele de neurodezvoltare care se produc în absența toxicității materne generale și cele care se manifestă doar la niveluri care sunt toxice, de asemenea, pentru femela gestantă.
The use of coded slides is recommended (91).
Din cauza relațiilor complexe de interdependență între conceptul studiului, analiza statistică și semnificația biologică a datelor, interpretarea adecvată a datelor privind neurotoxicitatea pentru dezvoltare va implica expertiză (107) (109).
DATA AND REPORTING
Interpretarea rezultatelor testelor ar trebui să utilizeze o abordare bazată pe forța probantă a dovezilor (20) (92) (93) (94).
Data
Trebuie discutate modelele de constatări comportamentale sau morfologice, în cazul în care acestea sunt prezente, precum și dovezile referitoare la relația doză-efect.
Data should be reported individually and summarised in tabular form, showing for each test group the types of change and the number of dams, offspring by sex, and litters displaying each type of change.
În caracterizare sunt incluse datele de la toate studiile relevante pentru evaluarea neurotoxicității pentru dezvoltare, inclusiv studii epidemiologice umane sau rapoarte de caz și studii experimentale pe animale (de exemplu, date toxicocinetice, informații privind relația structură-activitate, date de la alte studii de toxicitate).
If direct postnatal exposure of the offspring has been performed, the route, duration and period of exposure should be reported.
Aceasta include relația dintre dozele de substanță de testat și prezența sau absența, incidența și amploarea oricăror efecte neurotoxice pentru fiecare sex (20) (95).
Evaluation and interpretation of results
Evaluarea datelor trebuie să includă o discuție a semnificației biologice și statistice.
A developmental neurotoxicity study will provide information on the effects of repeated exposure to a chemical during in utero and early postnatal development.
Analiza statistică este considerată un instrument de orientare, mai degrabă decât de stabilire a interpretării datelor.
Since emphasis is placed on both general toxicity and developmental neurotoxicity endpoints, the results of the study will allow for the discrimination between neurodevelopmental effects occurring in the absence of general maternal toxicity, and those which are only expressed at levels that are also toxic to the maternal animal.
Lipsa de semnificație statistică nu trebuie să fie singurul motiv pentru a conchide lipsa unui efect asociat tratamentului, la fel cum semnificația statistică nu trebuie să fie singura justificare pentru a constata prezența unui efect asociat tratamentului.
Due to the complex interrelationships among study design, statistical analysis, and biological significance of the data, adequate interpretation of developmental neurotoxicity data will involve expert judgment (107)(109).
Pentru a preîntâmpina eventuale constatări fals-negative și dificultățile inerente în a «dovedi un negativ», se analizează datele pozitive disponibile și datele martor istorice, în special atunci când nu se observă efecte corelate cu tratamentul (102) (106).
The interpretation of test results should use a weight-of-evidence-approach (20)(92)(93)(94).
Se analizează probabilitatea unor rezultate fals-pozitive luând în considerare evaluarea statistică integrală a datelor (96).
Patterns of behavioural or morphological findings, if present, as well as evidence of dose-response should be discussed.
Evaluarea trebuie să includă relația, dacă există, între modificările neuropatologice și comportamentale observate.
Data from all studies relevant to the evaluation of developmental neurotoxicity, including human epidemiological studies or case reports, and experimental animal studies (e.g. toxicokinetic data, structure-activity information, data from other toxicity studies) should be included in this characterisation.
Toate rezultatele sunt analizate cu ajutorul unor modele statistice adecvate conceptului experimental (108).
This includes the relationship between the doses of the test chemical and the presence or absence, incidence, and extent of any neurotoxic effect for each sex (20)(95).
Alegerea unei analize parametrice sau neparametrice se justifică prin luarea în considerare a unor factori cum ar fi natura datelor (transformate sau nu) și distribuția acestora, precum și soliditatea relativă a analizei statistice selectate.
Evaluation of data should include a discussion of both the biological and statistical significance.
Scopul și conceptul studiului ar trebui să ghideze alegerea analizelor statistice pentru a reduce la minimum erori de rezultate de tip I (fals pozitive) și de tip II (fals negative) (96) (97) (104) (105).
Statistical analysis should be viewed as a tool that guides rather than determines the interpretation of data.
Studiile de dezvoltare care utilizează specii multipare în cadrul cărora sunt testați mai mulți pui per cuib ar trebui să includă cuibul în modelul statistic pentru a evita creșterea ratelor de eroare de tip I (98) (99) (100) (101).
Lack of statistical significance should not be the sole rationale for concluding a lack of treatment related effect, just as statistical significance should not be the sole justification for concluding a treatment-related effect.
Unitatea statistică de măsurare ar trebui să fie cuibul, și nu puiul.
To guard against possible false-negative findings and the inherent difficulties in “proving a negative,” available positive and historical control data should be discussed, especially when there are no treatment-related effects (102)(106).
Experimentele trebuie concepute astfel încât ceilalți pui din cuib să nu fie tratați ca observații independente.
The probability of false positives should be discussed in light of the total statistical evaluation of the data (96).
Orice parametru măsurat în mod repetat pe același subiect trebuie analizat cu ajutorul unor modele statistice care determină lipsa caracterului independent al măsurătorilor.
The evaluation should include the relationship, if any, between observed neuropathological and behavioural alterations.
Raportul de testare
All results should be analysed using statistical models appropriate to the experimental design (108).
Raportul de testare trebuie să conțină următoarele informații:
The choice of a parametric or a nonparametric analysis should be justified by considering factors such as the nature of the data (transformed or not) and their distribution, as well as the relative robustness of the statistical analysis selected.
Substanța chimică de testat:
The purpose and design of the study should guide the choice of statistical analyses to minimise Type I (false positive) and Type II (false negative) errors (96)(97)(104)(105).
natura fizică și, dacă este cazul, proprietățile fizico-chimice;
Developmental studies using multiparous species where multiple pups per litter are tested should include the litter in the statistical model to guard against an inflated Type I error rates (98)(99)(100)(101).
date de identificare, inclusiv sursa;
The statistical unit of measure should be the litter and not the pup.
puritatea preparatului și impuritățile cunoscute și/sau anticipate.
Experiments should be designed such that littermates are not treated as independent observations.
Vehicul (dacă este cazul):
Any endpoint repeatedly measured in the same subject should be analysed using statistical models that account for the non-independence of those measures.
justificarea alegerii vehiculului, dacă acesta este altul decât apa sau serul fiziologic.
Test report
Animale de laborator:
The test report should include the following information:
speciile și sușa utilizată și o justificare dacă specia este alta decât șobolanul;
Test chemical:
furnizorul animalelor de testare;
physical nature and, where relevant, physiochemical properties;
numărul, vârsta la începutul studiului și sexul animalelor;
identification data, including source;
sursa, condițiile de adăpost, regimul alimentar, apa etc.;
purity of the preparation, and known and/or anticipated impurities.
greutatea fiecărui animal la începutul testului.
Vehicle (if appropriate):
Condiții de testare:
justification for choice of vehicle, if other than water or physiological saline solution.
justificarea alegerii dozelor utilizate;
Test animals:
justificarea căii de administrare și a perioadei de timp;
species and strain used, and a justification if other than the rat;
specificații privind dozele administrate, inclusiv detalii cu privire la vehiculul, volumul și starea de agregare a substanței administrate;
supplier of test animals;
detalii privind prepararea substanței de testat/prepararea hranei, concentrația obținută, stabilitatea și omogenitatea preparatului;
number, age at start, and sex of animals;
metoda utilizată pentru identificarea unică a femelelor și a puilor;
source, housing conditions, diet, water, etc.;
o descriere detaliată a procedurii/procedurilor de randomizare utilizată/utilizate pentru a repartiza femelele în grupurile de tratament, pentru a selecta puii pentru sacrificare și pentru a repartiza puii în grupurile testate;
individual weights of animals at the start of the test.
detalii privind administrarea substanței de testat;
Test conditions:
conversia de la administrarea prin hrană/apă potabilă sau prin inhalare a concentrației substanței chimice de testare (ppm) în doză efectivă (mg/kg greutate corporală/zi), dacă este cazul;
rationale for dose level selection;
condițiile de mediu;
rationale for dosing route and time period;
detalii cu privire la calitatea hranei și a apei (de exemplu, apă de la robinet, apă distilată);