natgillin/translations-raw huggingface dataset:
In the case of negative outcomes, laboratories should examine the CVs from the control group and the high dose treatment group to determine if the maximum CV performance criteria have been exceeded.
Spre deosebire de testul uterotrofic (capitolul B.54 din prezenta anexă), pentru testul Hershberger nu este necesară o demonstrație a competenței laboratorului înainte de începerea studiului, întrucât se efectuează teste martor concomitent pozitive (propionat de testosteron și flutamidă) și negative ca parte integrantă a testului.
The study should be repeated when:
Fiecare grup tratat și fiecare grup martor trebuie să includă cel puțin 6 de animale.
three or more of the 10 possible individual CVs in the control and high dose treatment groups exceed the maximums designated for agonist and antagonist studies in Tables 1 and 2) at least two target tissues were marginally insignificant, i.e. r values between 0,05 and 0,10.
Această măsură se aplică pentru protocoalele androgenice și antiandrogenice.
Maximum allowable CVs Determined for the Target Sex Accessory Tissues for the castrate model in the OECD Validation Studies [12].
Castrarea
Tissue
Trebuie să existe o perioadă de aclimatizare inițială de câteva zile de la primirea animalelor pentru a se asigura că animalele sunt sănătoase și viguroase.
Antiandrogenic effects
Deoarece este posibil ca animalele castrate înainte de vârsta de 42 de zile sau în ziua 42 după fătare (PND 42) să nu prezinte separare prepuțială, animalele se castrează la PND 42 sau ulterior, nu înainte.
Androgenic effects
Animalele sunt castrate sub anestezie prin efectuarea unei incizii la nivelul scrotului și îndepărtarea ambelor testicule și a tuburilor testiculare cu ligaturarea vaselor de sânge și a conductelor seminale.
Seminal vesicles
După ce se confirmă că nu există sângerare, scrotul se închide cu sutură sau autoclipsuri.
Ventral prostate
Animalele se tratează cu analgezice în primele zile după intervenția chirurgicală pentru a atenua orice disconfort postchirurgical.
Cowper's glands
În cazul în care animalele castrate sunt achiziționate de la un furnizor de animale, furnizorul garantează vârsta animalelor și stadiul de maturitate sexuală.
Glans penis
Aclimatizarea după castrare
Regulatory compliance and laboratory verification
Animalele continuă adaptarea la condițiile de laborator pentru a permite regresarea valorilor greutății țesutului țintă timp de cel puțin 7 zile de la castrare.
Unlike the Uterotrophic assay (Chapter B.54 of this Annex), a demonstration of laboratory competence prior to the initiation of the study is not necessary for the Hershberger assay because concurrent positive (Testosterone Propionate and Flutamide) and negative controls are run as an integral part of the assay.
Animalele se observă zilnic și orice animale care manifestă semne de boală sau anomalii fizice sunt îndepărtate.
Each treated and control group should include a minimum of 6 animals.
Prin urmare, tratamentul cu începerea administrării (pe studiu) poate începe cel mai devreme la vârsta PND 49, dar nu mai târziu de PND 60.
This applies to both the androgenic and antiandrogenic protocols.
Vârsta la autopsie nu trebuie să depășească PND 70.
Castration
Această flexibilitate permite unui laborator să programeze în mod eficient lucrările experimentale.
There should be an initial acclimatisation period of several days after receipt of the animals to ensure that the animals are healthy and thriving.
Greutatea corporală și distribuirea aleatorie a grupurilor
Since animals castrated before 42 days of age or postnatal day (pnd) 42 may not display preputial separation, animals should be castrated on pnd 42 or thereafter, not before.
Diferențele la nivelul valorilor greutății corporale individuale reprezintă o sursă de variabilitate la nivelul greutății țesutului atât în cadrul unui grup, cât și între grupurile de animale.
The animals are castrated under anaesthesia by placing an incision in the scrotum and removing both testes and epididymides with ligation of blood vessels and seminal ducts.
Variabilitatea tot mai ridicată a greutății țesuturilor conduce la o creștere a coeficientului de variație (CV), reducând forța statistică a testului (numită uneori sensibilitatea testului).
After confirming that no bleeding is occurring, the scrotum should be closed with suture or autoclips.
Prin urmare, variațiile la nivelul greutății corporale trebuie să fie controlate din punct de vedere experimental și statistic.
Animals should be treated with analgesics for the first few days after surgery to alleviate any post-surgical discomfort.
Controlul experimental presupune producerea de mici variații ale greutății corporale în interiorul unui grup și între grupurile de studiu.
If castrated animals are purchased from an animal supplier, the age of animals and stage of sexual maturity should be assured by the supplier.
În primul rând, se evită animalele neobișnuit de mici sau de mari, acestea nefiind incluse în cohorta de studiu.
Acclimatisation after castration
La începerea studiului, variația de greutate a animalelor utilizate nu trebuie să depășească ± 20 % din greutatea medie (de exemplu, 175 g ± 35 g pentru șobolani peripubertali castrați).
The animals should continue acclimation to the laboratory conditions to allow for the regression in the target tissue weights for a minimum of 7 days following castration.
În al doilea rând, animalele se distribuie în grupuri (atât martor, cât și tratat) prin distribuție aleatorie a greutății, astfel încât greutatea medie a fiecărui grup să nu fie statistic diferită de cea a oricărui alt grup.
Animals should be observed daily, and any animals with evidence of disease or physical abnormalities should be removed.
Se consemnează procedura de distribuire aleatorie în bloc.
Thus, treatment with initiation of dosing (on study) may commence as early as pnd 49 days of age, but not later than pnd 60.
Deoarece toxicitatea poate diminua greutatea corporală la grupurile tratate în comparație cu grupul martor, se utilizează drept covariabilă statistică greutatea corporală în prima zi de administrare a substanței de testat, și nu greutatea corporală la autopsie.
Age at necropsy should not be greater than pnd 70.
Pentru a stabili dacă o substanță chimică de test poate avea efect androgenic in vivo, două grupuri tratate cu substanța chimică plus grupuri martor pozitiv și martor pentru vehicul (negativ) (a se vedea punctul 43) sunt în mod normal suficiente, prin urmare, acest concept este preferat din motive de bunăstare a animalelor.
This flexibility allows a laboratory to schedule the experimental work efficiently.
În cazul în care sunt necesare mai multe informații în afară de identificarea activității androgenice (precum o estimare a potenței), ar trebui să fie luat în considerare un regim de administrare diferit.
Body weight and group randomisation
Pentru a studia activitatea antiandrogenilor, substanța de testat se administrează împreună cu un agonist androgen de referință.
Differences in individual body weights are a source of variability in tissue weights both within and among groups of animals.
Se utilizează cel puțin 3 grupuri tratate cu diferite doze de substanță de testat, un martor pozitiv și un martor negativ (a se vedea punctul 44).
Increasing tissue weight variability results in an increased coefficient of variation (CV) and decreases the statistical power of the assay (sometimes referred to as assay sensitivity).
Dacă se folosește un vehicul la administrarea substanței de testat, grupul martor trebuie să primească vehiculul în cantitatea cea mai mare utilizată la grupurile tratate.
Therefore, variations in body weight should be both experimentally and statistically controlled.
Nivelul cel mai ridicat de doză trebuie, în primul rând, să țină seama de informațiile privind LD50 și/sau toxicitatea acută pentru a evita decesul, suferințele grave sau stresarea animalelor (17) (18) (19) (20) și, în al doilea rând, să ia în considerare informațiile disponibile cu privire la dozele utilizate în studiile cronice și subcronice.
Experimental control involves producing small variations in body weight within and among the study groups.
În general, doza maximă nu ar trebui să determine o reducere în greutatea corporală finală a animalelor mai mare de 10 % din greutatea martor.
First, unusually small or large animals should be avoided and not placed in the study cohort.
Doza maximă ar trebui să fie 1. cea mai mare doză care să garanteze supraviețuirea animalelor și care nu provoacă animalelor toxicitate semnificativă sau suferință după 10 zile consecutive de administrare, până la o doză maximă de 1000 mg/kg/zi (a se vedea punctul 36); sau 2. o doză care induce efecte (anti)androgenice, oricare dintre valori este mai mică.
At study commencement the weight variation of animals used should not exceed ± 20 % of the mean weight (e.g. 175 g ± 35 g for castrated peripubertal rats).
Ca partajare, sunt în general acceptabile intervale mari, de exemplu o semiunitate logaritmică (corespunzătoare unei progresii a dozei de 3,2) sau chiar până la o unitate logaritmică între doze.
Second, animals should be assigned to groups (both control and treatment) by randomised weight distribution, so that mean body weight of each group is not statistically different from any other group.
Dacă nu există informații relevante disponibile, se poate realiza un studiu preliminar pentru stabilirea dozelor (a se vedea punctul 37) pentru a contribui la stabilirea dozelor de utilizat.
The block randomisation procedure used should be recorded.
Nivelul dozei limită
Because toxicity may decrease the body weight of treated groups relative to the control group, the body weight on the first day of test chemical administration could be used as the statistical covariate, not the body weight at necropsy.
Dacă un test la doza limită de 1000 mg/kg greutate corporală/zi și o doză inferioară pe baza metodelor descrise pentru studiu nu produce o schimbare semnificativă din punct de vedere statistic la nivelul valorilor greutății organelor de reproducere, atunci se poate considera că nu sunt necesare niveluri de doze suplimentare.
In order to establish whether a test chemical can have androgenic action in vivo, two dose groups of the test chemical plus positive and vehicle (negative) controls (See paragraph 43) are normally sufficient, and this design is therefore preferred for animal welfare reasons.
Doza limită se aplică cu excepția cazului în care datele referitoare la expunerea umană indică necesitatea unei doze mai ridicate.
If information beyond identification of androgenic activity (such as an estimate of potency) is required, a different dosing regimen should be considered.
În cazul în care este necesar, se poate efectua un studiu preliminar de stabilire a dozelor pe câteva animale, pentru a selecta nivelurile adecvate de doză [utilizând metode de testare pentru toxicitatea acută [capitolele B.1 bis, B.1 tris din prezenta anexă (27), OT nr. 425 ale OCDE (19)].
To test for antiandrogens, the test chemical is administered together with a reference androgen agonist.
Obiectivul în cazul biotestului Hershberger este selectarea de doze care să garanteze supraviețuirea animalelor și care sunt fără toxicitate semnificativă sau suferință pentru animale după zece zile consecutive de administrare a substanței chimice până la doza limită de 1000 mg/kg/zi, astfel cum s-a specificat la punctele 35 și 36.
A minimum of 3 test groups with different doses of the test chemical and a positive and a negative control (See paragraph 44) should be used.
În acest sens, se poate utiliza un document de orientare al OCDE (17) care definește semnele clinice care indică toxicitate sau suferința animalelor.
If a vehicle is used in administering the test chemical, the control group should receive the vehicle in the highest volume used with the test groups.
În cazul în care este posibil în cadrul studiului de stabilire a dozelor, după zece zile de administrare, țesuturile țintă pot fi excizate și cântărite la aproximativ 24 de ore după administrarea ultimei doze.
The highest dose level should first take into consideration the LD50 and/or acute toxicity information in order to avoid death, severe suffering or distress in the animals (17)(18)(19)(20) and, second, take into consideration available information on the doses used in subchronic and chronic studies.
Datele pot fi utilizate ulterior pentru a contribui la selectarea dozelor în cadrul studiului principal.
In general, the highest dose should not cause a reduction in the final body weight of the animals greater than 10 % of control weight.
Substanțele de referință și vehiculul
The highest dose should be either 1) the highest dose that ensures animal survival and that is without significant toxicity or distress to the animals after 10 consecutive days of administration up to a maximal dose of 1000 mg/kg/day (See paragraph 36) or 2) a dose inducing (anti)androgenic effects, whichever is lower.
Agonistul androgen de referință este propionatul de testosteron (PT), CAS nr. 57-82-5.
As a screen, large intervals, e.g. one half log units (corresponding to a dose progression of 3,2) or even one log units, between dosages are acceptable.
Doza de referință de PT poate fi fie 0,2 mg/kg greutate corporală/zi, fie 0,4 mg/kg greutate corporală/zi.
If there are no suitable data available, a range finding study (See paragraph 37) may be performed to aid the determination of the doses to be used.
Antagonistul androgen de referință este flutamida (FT), CAS nr. 1311-84-7.
Limit dose level
Doza de referință de FT este de 3 mg/kg greutate corporală/zi, iar FT se coadministrează cu doza PT de referință.
If a test at the limit dose of 1000 mg/kg body weight/day and a lower dose using the procedures described for this study fails to produce a statistically significant change in reproductive organ weights, then additional dose levels may be considered unnecessary.
Cu toate acestea, deoarece majoritatea liganzilor androgenului sau precursorii lor metabolici tind să fie hidrofobi, cea mai comună abordare este de a utiliza o soluție/suspensie în ulei (de exemplu, ulei de porumb, de arahide, de susan sau de măsline).
The limit dose applies except when human exposure data indicate the need for a higher dose level to be used.
Trebuie să se cunoască caracteristicile toxice ale solventului și se testează într-un grup martor separat numai cu solvent.
If necessary, a preliminary range finding study can be carried out with a few animals to select the appropriate dose groups [using methods for acute toxicity testing (Chapters B.1 bis, B.1 tris of this Annex (27), OECD TG 425 (19))].
În cazul în care substanța de testat este stabilă pe durata studiului, se poate prepara o alicotă de pornire din substanța de testat, iar diluțiile de dozare specificate se prepară zilnic cu atenție pentru a evita contaminarea sau deteriorarea eșantioanelor.
The objective in the case of the Hershberger Bioassay is to select doses that ensure animal survival and that are without significant toxicity or distress to the animals after 10 consecutive days of chemical administration up to a limit dose of 1000 mg/kg/d as noted in paragraphs 35 and 36.
PT se administrează prin injectare subcutanată, iar FT prin gavaj oral.
In this respect an OECD Guidance Document (17) may be used defining clinical signs indicative of toxicity or distress to the animals.
La alegerea căii de administrare, se ține seama de considerente legate de bunăstarea animalelor și de proprietățile fizice/chimice ale substanței de testat.
If feasible within this range finding study after 10 days of administration, the target tissues may be excised and weighed approximately 24-hours after the last dose is administered.
În plus, trebuie luate în considerare aspecte toxicologice, precum relevanța pentru calea de expunere umană la substanța chimică (de exemplu, oral prin gavaj la modelul de ingerare, injectarea subcutanată la modelul de inhalare sau adsorbție cutanată), precum și informațiile toxicologice existente și datele cu privire la metabolism și cinetică (de exemplu, necesitatea de a evita primul pasaj metabolic, o mai bună eficiență prin utilizarea unei anumite căi) înainte de începerea unei testări extinse, pe termen lung, în cazul în care se obțin rezultate pozitive prin injectare.
These data could then be used to assist the selection of the doses in the main study.
Animalele trebuie tratate în același mod și în aceeași ordine timp de zece zile consecutive la intervale de aproximativ 24 ore.
Reference chemicals and vehicle
Nivelul de dozare se ajustează zilnic pe baza măsurătorilor zilnice concomitente ale greutății corporale.
The reference androgen agonist should be Testosterone Propionate (TP), CAS No 57-82-5.
Volumul dozei și momentul la care se administrează aceasta se notează în fiecare zi de expunere.
The reference TP dosage may be either 0,2 mg/kg-bw/d or 0,4 mg/kg-bw/d.
Trebuie avut grijă să nu se depășească doza maximă specificată la punctul 35, pentru a permite o interpretare semnificativă a datelor.
The reference androgen antagonist should be Flutamide (FT), CAS No 1311-84-7.
În acest sens, se analizează cu atenție reducerea greutății corporale, semnele clinice, precum și alte constatări.
The reference FT dosage should be 3 mg/kg-bw/d, and the FT should be co-administered with the reference TP dosage.
Pentru gavaj oral, se utilizează un tub stomacal sau o canulă de intubare adecvată.
However, since many androgen ligands or their metabolic precursors tend to be hydrophobic, the most common approach is to use a solution/suspension in oil (e.g. corn, peanut, sesame or olive oil).
Pentru injectare subcutanată, dozele se administrează în regiunile dorso-scapulare sau lombare cu un ac steril (de exemplu, cu grosimea 23 sau 25) și o seringă tuberculină.
The toxic characteristics of the solvent should be known, and should be tested in a separate solvent-only control group.
Volumul total injectat per șobolan pe zi nu trebuie să depășească 5 ml/kg greutate corporală.
If the test chemical is stable for the duration of the study, then one starting aliquot of the test chemical may be prepared, and the specified dosage dilutions prepared daily using care to avoid contamination and spoilage of the samples.
Proceduri specifice pentru agoniștii de androgen
TP should be administered by subcutaneous injection, and FT by oral gavage.
Pentru testul privind agoniștii de androgen, vehiculul este martorul negativ și grupul tratat cu PT este martorul pozitiv.
Animal welfare considerations and the physical/chemical properties of the test chemical need to be taken into account when choosing the route of administration.
Activitatea biologică în concordanță cu agoniștii de androgen este testată prin administrarea unei substanțe de testat la grupurile de tratament în dozele selectate timp de 10 de zile consecutive.
In addition, toxicological aspects like the relevance to the human route of exposure to the chemical (e.g. oral gavage to model ingestion, subcutaneous injection to model inhalation or dermal adsorption) and existing toxicological information and data on metabolism and kinetics (e.g. need to avoid first pass metabolism, better efficiency via a particular route) should be taken into account before extensive, long-term testing is initiated if positive results are obtained by injection.
Greutățile celor cinci țesuturi sexuale anexe de la grupurile tratate cu substanța de testat sunt comparate cu grupul martor pentru vehicul pentru creșteri în greutate semnificative din punct de vedere statistic.
The animals should be dosed in the same manner and time sequence for 10 consecutive days at approximately 24 hour intervals.
Proceduri specifice pentru antagoniștii de androgen și inhibitorii de 5α-reductază
The dosage level should be adjusted daily based on the concurrent daily measures of body weight.
Pentru testarea privind antagoniștii de androgen și inhibitori de 5α-reductază, grupul tratat este martorul negativ și grupul coadministrat cu doze de referință de PT și FT este martorul pozitiv.
The volume of dose and time that it is administered should be recorded on each day of exposure.
Activitatea biologică în concordanță cu antagoniști de androgen și inhibitori de 5areductază este testată prin administrarea unei doze de referință de PT și administrarea substanței de testat timp de 10 zile consecutive.
Care should be taken in order not to exceed the maximum dose described in paragraph 35 to allow a meaningful interpretation of the data.
Valorile greutății celor cinci țesuturi sexuale anexe de la grupurile tratate cu substanța de testat plus PT se compară cu cele ale grupului de referință tratat doar cu PT pentru scăderi ale valorilor greutății semnificative din punct de vedere statistic.
Reduction of body weight, clinical signs, and other findings should be thoroughly assessed in this respect.
Observații clinice
For oral gavage, a stomach tube or a suitable intubation cannula should be used.
Toate animalele sunt observate pentru simptome de mortalitate, morbiditate și semne clinice generale, cum ar fi schimbări la nivelul comportamentului, al pielii, blănii, ochilor, mucoaselor, apariția unor secreții și excreții și activitate reflexă (de exemplu, lăcrimarea, erecția piloasă, dimensiunea pupilei, respirație anormală).
For subcutaneous injections, doses should be administered to the dorsoscapular and or lumbar regions via sterile needle (e.g. 23- or 25-gauge) and a tuberculin syringe.
Toate animalele găsite moarte se îndepărtează și se elimină fără o analiză suplimentară a datelor.
The total volume injected per rat per day should not exceed 0,5 ml/kg body weight.
Toate cazurile de mortalitate a animalelor înainte de autopsie se includ în notele studiului, împreună cu orice motive aparente pentru mortalitate.
Specific procedures for androgen agonists
Toate animalele muribunde se eutanasiază.
For the test for androgen agonists, the vehicle is the negative control, and the TP-treated group is the positive control.
Toate animale muribunde și, ulterior, eutanasiate sunt incluse în notele studiului, împreună cu motivele aparente pentru morbiditate.
Biological activity consistent with androgen agonists is tested by administering a test chemical to treatment groups at the selected doses for 10 consecutive days.
Toate animalele se cântăresc zilnic cu o precizie de 0,1 g, începând chiar înainte de inițierea tratamentului, și anume, atunci când animalele sunt distribuite în grupuri.
The weights of the five sex accessory tissues from the test chemical groups are compared to the vehicle group for statistically significant increases in weight.
Disecția și măsurarea greutății țesuturilor și a organelor
Specific procedures for androgen antagonists and 5α-reductase inhibitors
La aproximativ 24 de ore după ultima administrare a substanței de testat, șobolanii se eutanasiază și exsanguinează în conformitate cu procedurile normale ale laboratorului executant și se efectuează autopsia.
For the test for androgen antagonists and 5α-reductase inhibitors, the TP-treated group is the negative control, and the group coadministered with reference doses of TP and FT is the positive control.
Metoda de eutanasiere se notează în raportul de laborator.
Biological activity consistent with androgen antagonists and 5α-reductase inhibitors is tested by administering a reference dose of TP and administering the test chemical for 10 consecutive days.
În mod ideal, ordinea autopsiei va fi aleatorie între grupuri pentru a evita progresia directă în sus sau în jos în grupurile tratate care ar putea afecta datele.
The weights of the five sex accessory tissues from the TP plus test chemical groups are compared to the reference TP-only group for statistically significant decreases in weights.
Orice constatare la autopsie, și anume, modificările patologice/leziunile macroscopice, se notează și se raportează.
Clinical observations
Se cântăresc cele cinci țesuturi dependente de androgeni (PV, VS, LABC, COW, GP).