natgillin/translations-raw huggingface dataset:
This group should be untreated or sham-treated or a vehicle-control group if a vehicle is used in administering the test chemical.
Tratamentul înainte de împerechere trebuie să fie suficient de îndelungat pentru a obține condiții de expunere la o stare de echilibru la femele și masculi P. Un tratament de 2 săptămâni înainte de împerechere pentru ambele sexe este considerat suficient în majoritatea cazurilor.
If a vehicle is used, the control group should receive the vehicle in the highest volume used.
La femele, aceasta înseamnă 3-4 cicluri estrale complete și ar trebui să fie suficient pentru a detecta eventualele efecte adverse asupra ciclicității.
Limit test
La masculi, aceasta echivalează cu timpul necesar pentru tranzitul epididimal al spermatozoizilor în curs de maturizare și ar trebui să permită detectarea efectelor posttesticulare asupra spermei (în timpul etapelor finale ale generării spermei și al maturizării spermei epididimale) la împerechere.
If there is no evidence of toxicity at a dose of at least 1000 mg/kg body weight/day in repeat-dose studies, or if toxicity would not be expected based upon data from structurally- and/or metabolically-related chemicals, indicating similarity in the in vivo/in vitro metabolic properties, a study using several dose levels may not be necessary.
La momentul finalizării studiului, când sunt programate histopatologia testiculară și epididimală și analiza parametrilor spermei, masculii P și F1 vor fi fost expuși timp de cel puțin un întreg proces de spermatogeneză [(6) (7) (8) (9), a se vedea, de asemenea, documentul de orientare nr. 151 al OCDE (40)].
In such cases, the Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study could be conducted using a control group and a single dose of at least 1000 mg/kg body weight/day.
Scenariile de expunere a masculilor înainte de împerechere pot fi adaptate, în cazul în care în studiile anterioare s-a constatat în mod clar toxicitate testiculară (afectarea spermatogenezei) sau efecte asupra integrității și funcției spermei.
However, should evidence for reproductive or developmental toxicity be found at this limit dose, further studies at lower dose levels will be required to identify a NOAEL.
În mod similar, la femele, efectele cunoscute ale substanței de testat asupra ciclului estral și, prin urmare, asupra receptivității sexuale pot justifica diferite scenarii de expunere înainte de împerechere.
These limit test considerations apply only when human exposure does not indicate the need for a higher dose level.
În cazuri speciale, poate fi acceptabil ca tratarea femelelor P să fie inițiată numai după obținerea unui frotiu de spermă pozitiv [a se vedea documentul de orientare nr. 151 al OCDE (40)].
PROCEDURES
Odată stabilită perioada de tratare înainte de împerechere, animalele se tratează cu substanța de testat continuu timp de 7 zile/săptămână până la autopsie.
Exposure of offspring
Toate animalele se tratează utilizând aceeași metodă.
Dietary exposure is the preferred method of administration.
Administrarea este continuată în timpul perioadei de împerechere de 2 săptămâni și, la femelele P, pe parcursul gestației și alăptării până în ziua încheierii studiului după înțărcare.
If gavage studies are performed, it should be noted that the pups will normally only receive test chemical indirectly through the milk, until direct dosing commences for them at weaning.
Masculii se tratează în același mod până la sacrificare, atunci când animalele F1 sunt înțărcate.
In diet or drinking water studies, the pups will additionally receive test chemical directly when they commence eating for themselves during the last week of the lactation period.
Pentru autopsie, se acordă prioritate femelelor, care se autopsiază în aceeași zi/ziua similară de lactație.
Modifications to the study design should be considered when excretion of the test chemical in milk is poor and where there is lack of evidence for a continuous exposure of the offspring.
Autopsia masculilor se poate desfășura pe parcursul unui număr mai mare de zile, în funcție de dotările laboratorului.
In these cases, direct dosing of pups during the lactation period should be considered based on available TK information, offspring toxicity or changes in bio-markers (3) (4).
Cu excepția cazului în care este deja inițiată în timpul perioadei de alăptare, administrarea directă la masculi și la femelele selectate F1 ar trebui să înceapă la înțărcare și să continue până la momentul autopsiei programate, în funcție de alocarea în cohortă.
Careful consideration of benefits and disadvantages should be made prior to conducting direct-dosing studies on nursing pups (5).
Pentru substanțele chimice administrate în hrană sau în apa potabilă, este important să se asigure că respectivele cantități de substanță de testat implicate nu interferează cu nutriția normală sau cu echilibrul hidric.
Dosing schedule and administration of doses
Atunci când substanța de testat se administrează prin intermediul hranei, se utilizează fie o concentrație dietetică constantă (ppm), fie o doză constantă în funcție de greutatea corporală a animalului;
Some information on oestrous cycles, male and female reproductive tract histopathology and testicular/epididymal sperm analysis may be available from previous repeat-dose toxicity studies of adequate duration.
se specifică opțiunea aleasă.
The duration of the pre-mating treatment in the Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study is therefore aimed at the detection of effects on functional changes that may interfere with mating behaviour and fertilisation.
Atunci când substanța de testat se administrează prin gavaj, volumul de lichid administrat la un moment dat nu ar trebui să depășească, în mod normal, 1 ml/100 g greutate corporală (0,4 ml/100 g greutate corporală este maximul pentru ulei, de exemplu ulei de porumb).
The pre-mating treatment should be sufficiently long to achieve steady-state exposure conditions in P males and females.
Cu excepția substanțelor chimice iritante sau corozive, care vor prezenta în mod normal efecte exacerbate la concentrații mai ridicate, variația volumului testat se reduce la minimum prin ajustarea concentrației, pentru a asigura un volum constant pentru toate dozele.
A 2-week pre-mating treatment for both sexes is considered adequate in most cases.
Tratamentul se administrează aproximativ la aceeași oră în fiecare zi.
For females, this covers 3-4 complete oestrous cycles and should be sufficient to detect any adverse effects on cyclicity.
Doza administrată fiecărui animal se bazează în mod normal pe cea mai recentă determinare a greutății corporale individuale și se ajustează cel puțin săptămânal la masculii adulți și femelele adulte negestante și la fiecare două zile la femelele gestante și animalele F1 atunci când se administrează înainte de înțărcare și în timpul celor 2 săptămâni după înțărcare.
For males, this is equivalent to the time required for epididymal transit of maturing spermatozoa and should allow the detection of post-testicular effects on sperm (during the final stages of spermiation and epididymal sperm maturation) at mating.
Dacă datele TK indică un transfer placentar scăzut al substanței de testat, doza de gavaj în ultima săptămână de gestație ar putea necesita o ajustare pentru a preveni administrarea unei doze excesiv de toxice femelei gestante.
At the time of termination, when testicular and epididymal histopathology and analysis of sperm parameters are scheduled, the P and F1 males, will have been exposed for at least one entire spermatogenic process ((6) (7) (8) (9) and OECD Guidance Document 151(40)).
În ziua fătării, femelele nu trebuie tratate prin gavaj sau oricare altă cale de tratament în care animalul trebuie să fie manipulat;
Pre-mating exposure scenarios for males could be adapted if testicular toxicity (impairment of spermatogenesis) or effects on sperm integrity and function have been clearly identified in previous studies.
omiterea administrării substanței de testat în ziua respectivă este de preferat unei tulburări a procesului de fătare.
Similarly, for females, known effects of the test chemical on the oestrous cycle and thus sexual receptivity, may justify different pre-mating exposure scenarios.
Împerechere
In special cases it may be acceptable that treatment of the P females is initiated only after a sperm-positive smear has been obtained (see OECD Guidance Document 151(40)).
Fiecare femelă P se plasează cu un singur mascul neconsangvin selectat aleatoriu din același grup de doză (cuplare 1:1), până când se observă semne de copulație sau au trecut două săptămâni.
Once the pre-mating dosing period is established, the animals should be treated with the test chemical continuously on a 7-days/week basis until necropsy.
În cazul în care nu există un număr suficient de masculi, de exemplu, ca urmare a decesului masculului înainte de împerechere, atunci masculul/masculii care s-au împerecheat se poate/pot cupla (1:1) cu o a doua femelă/femele, astfel încât toate femelele să fie cuplate.
All animals should be dosed by the same method.
Ziua 0 a gestației este definită ca fiind ziua în care se confirmă dovada împerecherii (se găsește un dop vaginal sau spermă).
Dosing should continue during the 2-week mating period and, for P females, throughout gestation and lactation up to the day of termination after weaning.
Animalele se separă cât mai curând posibil după ce se observă dovada copulației.
Males should be treated in the same manner until termination at the time when the F1 animals are weaned.
În cazul în care împerecherea nu a avut loc după 2 săptămâni, animalele se separă fără o altă posibilitate de împerechere.
For necropsy, priority should be given to females which should be necropsied on the same/similar day of lactation.
Cuplurile împerecheate trebuie identificate în mod clar în date.
Necropsy of males can be spread over a larger number of days, depending on laboratory facilities.
Dimensiunea cuibului
Unless already initiated during the lactation period, direct dosing of the selected F1 males and females should begin at weaning and continue until scheduled necropsy, depending on cohort assignment.
În ziua 4 după fătare, se poate ajusta dimensiunea fiecărui cuib prin eliminarea puilor în plus prin selecție aleatoare pentru a se obține, pe cât posibil, cinci masculi și cinci femele per cuib.
For chemicals administered via the diet or drinking water, it is important to ensure that the quantities of the test chemical involved do not interfere with normal nutrition or water balance.
Ori de câte ori numărul de pui masculi sau femele împiedică obținerea unui număr de cinci exemplare din fiecare sex per cuib, este acceptabilă ajustarea parțială (de exemplu, șase masculi și patru femele).
When the test chemical is administered in the diet, either a constant dietary concentration (ppm) or a constant dose level in terms of the body weight of the animal may be employed;
Selecția puilor pentru studii după înțărcare (a se vedea figura 1)
the option chosen should be specified.
La înțărcare (în jur de PND 21), se selectează puii din toate cuiburile disponibile până la 20 per doză și grupul martor pentru examinări suplimentare și se păstrează până la maturizare sexuală (dacă nu este necesară testarea mai devreme).
When the test chemical is administered by gavage, the volume of liquid administered at one time should not normally exceed 1 ml/100 g body weight (0,4 ml/100 g body weight is the maximum for oil, e.g. corn oil).
Puii sunt selectați aleatoriu, fără a include exemplarele evident mai mici decât normal (animale cu o greutate corporală cu mai mult de două deviații standard sub greutatea medie a puilor din cuibul respectiv), deoarece este puțin probabil ca acestea să fie reprezentative pentru grupul de tratament.
Except for irritant or corrosive chemicals, which will normally reveal exacerbated effects with higher concentrations, variability in test volume should be minimised by adjusting the concentration to ensure a constant volume at all dose levels.
La PND 21, puii F1 selectați sunt repartizați aleatoriu în una dintre cele trei cohorte de animale, după cum urmează:
The treatment should be given at similar times each day.
cohorta 1 (1A și 1B) teste de toxicitate pentru reproducere/dezvoltare;
The dose to each animal should normally be based on the most recent individual bodyweight determination and adjusted at least weekly in adult males and adult non-pregnant females, and every two days in pregnant females and F1 animals when administered prior to weaning and during the 2 weeks following weaning.
cohorta 2 (2A și 2B) teste de neurotoxicitate pentru dezvoltare;
If TK data indicate a low placental transfer of the test chemical, the gavage dose during the last week of pregnancy may have to be adjusted to prevent administration of an excessively toxic dose to the dam.
cohorta 3 teste de imunotoxicitate pentru dezvoltare.
Females should not be treated by gavage, or any other route of treatment where the animal needs to be handled, on the day of parturition;
Cohorta 1A un mascul și o femelă/cuib/grup (20/sex/grup):
omission of test chemical administration on that day is preferable to a disturbance of the birth process.
selecție prioritară pentru evaluarea primară a efectelor asupra sistemelor de reproducere și a toxicității generale.
Mating
Cohorta 1B un mascul și o femelă/cuib/grup (20/sex/grup):
Each P female should be placed with a single, randomly selected, unrelated male from the same dose group (1:1 pairing) until evidence of copulation is observed or 2 weeks have elapsed.
selecție prioritară pentru evaluarea de urmărire a performanței de reproducere prin împerecherea animalelor F1, atunci când este evaluată [a se vedea documentul de orientare nr. 117 al OCDE (39)] și pentru obținerea de date histopatologice suplimentare în cazuri de substanțe toxice cu efecte asupra reproducerii sau asupra glandelor endocrine sau atunci când rezultatele de la cohorta 1A sunt neclare.
If there are insufficient males, for example due to male death before pairing, then male(s) which have already mated may be paired (1:1) with a second female(s) such that all females are paired.
Cohorta 2A un total de 20 de pui per grup (10 masculi și 10 femele pentru fiecare grup; 1 mascul sau 1 femelă per cuib) alocați pentru testare neurocomportamentală, urmată de evaluare neurohistopatologică ca adulți.
Day 0 of pregnancy is defined as the day on which mating evidence is confirmed (a vaginal plug or sperm are found).
Cohorta 2B un total de 20 de pui per grup (10 masculi și 10 femele pentru fiecare grup; 1 mascul sau 1 femelă per cuib) alocați pentru evaluare neurohistopatologică la înțărcare (PND 21 sau PND 22).
Animals should be separated as soon as possible after evidence of copulation is observed.
În cazul în care nu există un număr suficient de animale, se acordă prioritate alocării animalelor în cohorta 2A.
If mating has not occurred after 2 weeks, the animals should be separated without further opportunity for mating.
Cohorta 3 un total de 20 de pui per grup (10 masculi și 10 femele pentru fiecare grup; unul per cuib, acolo unde este posibil).
Mating pairs should be clearly identified in the data.
Se pot solicita pui suplimentari de la grupul martor pentru a acționa ca animale martor pozitiv în testul de răspuns al anticorpilor dependent de celulele T (TDAR) la PND 56 ± 3.
Litter size
Dacă nu există un număr suficient de pui într-un cuib pentru a servi toate cohortele, cohorta 1 are prioritate, întrucât aceasta poate fi extinsă pentru a produce o generație F2.
On day 4 after birth, the size of each litter may be adjusted by eliminating extra pups by random selection to yield, as nearly as possible, five males and five females per litter.
Se pot repartiza pui suplimentari în oricare dintre cohorte în caz de interes specific, de exemplu, în cazul unei substanțe suspectate de efecte neurotoxice, imunotoxice sau toxice pentru reproducere.
Whenever the number of male or female pups prevents having five of each sex per litter, partial adjustment (for example, six males and four females) is acceptable.
Puii respectivi se pot utiliza pentru examinări la diferite momente în timp sau pentru evaluarea unor parametri suplimentari.
Selection of pups for post-weaning studies (see Figure 1)
Puii care nu au fost atribuiți în cohorte vor fi supuși la biochimie clinică (punctul 55) și autopsie macroscopică (punctul 68).
At weaning (around PND 21) pups from all available litters up to 20 per dose and control group are selected for further examinations and maintained until sexual maturation (unless earlier testing is required).
A doua împerechere a animalelor P
Pups are selected randomly, with the exception that obvious runts (animals with a body weight more than two standard deviations below the mean pup weight of the respective litter) should not be included, as they are unlikely to be representative of the treatment group.
În mod normal, nu se recomandă o a doua împerechere a animalelor P, deoarece aceasta implică pierderea unor informații importante cu privire la numărul de locuri de implantare (și, astfel, se pierd date postimplantare și date privind pierderile perinatale, indicatori ai unui posibil potențial teratogen) pentru primul cuib.
On PND 21, the selected F1 pups are randomly assigned to one of three cohorts of animals, as follows:
Necesitatea de a verifica sau de a elucida un efect la femelele expuse ar fi satisfăcută mai bine prin extinderea studiului pentru a include o împerechere a generației F1.
Cohort 1 (1A and 1B) Reproductive/developmental toxicity testing
Cu toate acestea, o a doua împerechere a masculilor P cu femele netratate este întotdeauna o opțiune disponibilă pentru a clarifica concluziile neclare sau pentru o caracterizare suplimentară a efectelor asupra fertilității observate la prima împerechere.
Cohort 2 (2A and 2B) Developmental neurotoxicity testing
OBSERVAȚII ÎN-VIAȚĂ
Cohort 3 Developmental immunotoxicity testing
Pentru animalele P și animalele selectate F1, o observație clinică generală se realizează o dată pe zi.
Cohort 1A One male and one female/litter/group (20/sex/group):
În cazul administrării prin gavaj, momentul observației clinice trebuie să fie înainte și după administrare (pentru a observa eventuale semne de toxicitate asociate cu concentrația plasmatică maximă).
priority selection for primary assessment of effects upon reproductive systems and of general toxicity.
Se consemnează modificările comportamentale pertinente, semnele de fătare dificilă sau prelungită și orice semne de toxicitate.
Cohort 1B One male and one female/litter/group (20/sex/group):
De două ori pe zi, iar în timpul weekend-ului o dată pe zi, se observă toate animalele pentru semne de toxicitate severă, morbiditate și mortalitate.
priority selection for follow-up assessment of reproductive performance by mating F1 animals, when assessed (see OECD Guidance Document 117(39)), and for obtaining additional histopathology data in cases of suspected reproductive or endocrine toxicants, or when results from cohort 1A are equivocal.
În plus, săptămânal se efectuează o examinare mai atentă a tuturor animalelor P și F1 (după înțărcare), aceasta putând fi realizată, în mod convenabil, cu ocazia cântăririi animalului, ceea ce ar reduce la minimum stresul cauzat de manipulare.
Cohort 2A Total of 20 pups per group (10 males and 10 females per group; one male or one female per litter) assigned for neurobehavioral testing followed by neurohistopathology assessment as adults.
Observațiile se efectuează cu atenție și se consemnează cu ajutorul sistemelor de notare care au fost definite de către laboratorul de testare.
Cohort 2B Total of 20 pups per group (10 males and 10 females per group; one male or one female per litter) assigned for neurohistopathology assessment at weaning (PND 21 or PND 22).
Trebuie depuse eforturi pentru a se asigura că variațiile condițiilor de testare sunt minime.
If there are insufficient numbers of animals, preference should be given to assign animals to Cohort 2A.
Simptomele urmărite includ, dar nu se limitează la, modificări la nivelul pielii, blănii, ochilor, mucoaselor, apariția unor secreții și excreții și activitatea reflexă (de exemplu, lăcrimarea, erecția piloasă, dimensiunea pupilei, respirație anormală).
Cohort 3 Total of 20 pups per group (10 males and 10 females per group; one per litter, where possible).
Se consemnează, de asemenea, modificări ale mersului, ale posturii corpului, reacția la manipulare, precum și prezența mișcărilor clonice sau tonice, stereotipie (de exemplu, curățare excesivă, mișcări circulare repetate) sau comportament bizar (de exemplu, automutilarea, mersul înapoi).
Additional pups may be required from the control group to act as positive control animals in the T-cell dependant antibody response assay (TDAR) at PND 56 ± 3.
Greutatea corporală și consumul de hrană/apă
Should there be an insufficient number of pups in a litter to serve all cohorts, the cohort 1 takes precedence, as it can be extended to produce an F2 generation.
Animalele P sunt cântărite în prima zi de tratament și cel puțin săptămânal după aceea.
Additional pups may be assigned to any of the cohorts in case of specific concern, e.g. if a chemical is suspected to be a neurotoxicant, immunotoxicant or reproductive toxicant.
În plus, femelele P sunt cântărite în timpul alăptării, în aceleași zile când are loc cântărirea puilor din cuiburile lor (a se vedea punctul 44).
These pups may be used for examinations at different timepoints or for the evaluation of supplementary endpoints.
Toate animalele F1 sunt cântărite individual la înțărcare (PND 21) și cel puțin săptămânal după aceea.
Pups not assigned to cohorts will be submitted to clinical biochemistry (paragraph 55) and gross necropsy (paragraph 68).
Greutatea corporală se consemnează, de asemenea, în ziua în care puii ajung la pubertate (finalizarea separării prepuțului sau a permeabilității vaginale).
Second mating of the P animals
Toate animalele sunt cântărite la sacrificare.
A second mating is not normally recommended for the P animals, as it comes at the expense of losing important information on the number of implantation sites (and thus post-implantation and peri-natal loss data, indicators of a possible teratogenic potential) for the first litter.
Pe parcursul studiului, consumul de hrană și de apă (în cazul administrării substanței chimice în apa de băut) se consemnează cel puțin săptămânal în aceleași zile ca valorile greutății corporale a animalelor (cu excepția perioadei de coabitare).
The need to verify or elucidate an effect in exposed females would be served better by extending the study to include a mating of the F1 generation.
Consumul de hrană al fiecărei cuști cu animale F1 se consemnează săptămânal începând cu selectarea pentru o cohortă.
However, a second mating of the P males with untreated females is always an option to clarify equivocal findings or for further characterisation of effects on fertility observed in the first mating.
Ciclurile estrale
IN-LIFE OBSERVATIONS
Informații preliminare privind efectele asociate substanței de testat asupra ciclului estral pot fi deja disponibile din studii de toxicitate anterioare cu doze repetate și pot fi utilizate pentru elaborarea unui protocol specific substanței de testat pentru studiul extins de toxicitate pentru reproducere efectuat pe o generație.
For the P and the selected F1 animals, a general clinical observation is made once a day.
În mod normal, evaluarea ciclicității estrale (prin citologie vaginală) începe la începutul perioadei de tratament și continuă până la confirmarea împerecherii sau până la sfârșitul perioadei de 2 săptămâni pentru împerechere.