natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Therefore, the assay version, using the castrated peripubertal rat and the five target tissues in this assay, is appropriate for the in vivo screening of androgen agonists and antagonists and 5a-reductase inhibitors.
Diferența la nivelul răspunsului țesutului poate fi utilizată pentru a diferenția între modurile de acțiune mediate de RA și cele mediate de 5a-reductază.
This test method is based on those protocols employed in the OECD validation study which have been shown to be reliable and reproducible in intra- and inter-laboratory studies (4)(5)(6)(7)(8).
În plus, receptorul de androgen este înrudit din punct de vedere evolutiv cu cel al altor hormoni steroizi, iar alte tipuri de hormoni, atunci când sunt administrate la niveluri de dozare ridicate, suprafiziologice, pot lega și antagoniza efectele de stimulare a creșterii ale PT (13).
Both androgen and antiandrogen procedures are presented in this test method.
Mai mult, este plauzibil, de asemenea, că metabolismul steroid ridicat și o scădere ulterioară a nivelului de testosteron seric ar putea reduce creșterea țesutului dependent de androgeni.
Although there was some variation in the dose of TP used to detect antiandrogens in the OECD Hershberger Bioassay validation programme by the different laboratories (0,2 versus 0,4 mg/kg/d, subcutaneous injection) there was little difference between these two protocol variations in the ability to detect weak or strong antiandrogenic activity.
Prin urmare, orice rezultat pozitiv în cadrul biotestului Hershberger se evaluează în mod normal utilizând o abordare bazată pe forța probantă a dovezilor, inclusiv teste in vitro, cum ar fi testele de legare a RA și a receptorului de estrogen (RE) și testele de activare a transcripției genice corespunzătoare sau alte teste in vivo care examinează țesuturi similare vizate de androgeni, de exemplu, testul pe masculi puberali, testul pe masculi adulți intacți la 15 zile sau studii cu doze repetate la 28 de zile sau 90 de zile.
However, it is clear that the dose of TP should not be too high to block the effects of weak androgen receptor (AR) antagonists or so low that the androgenic tissues display little growth response even without antiandrogen coadministration.
Experiența arată că androgenii xenobiotici sunt mai rari decât antiandrogenii xenobiotici.
The growth response of the individual androgen-dependent tissues is not entirely of androgenic origin, i.e. chemicals other than androgen agonists can alter the weight of certain tissues.
Prin urmare, se așteaptă ca biotestul Hershberger să fie utilizat cel mai adesea pentru depistarea antiandrogenilor.
However, the growth response of several tissues concomitantly substantiates a more androgen-specific mechanism.
Cu toate acestea, procedura de testare pentru detectarea androgenilor ar putea să fie recomandată pentru substanțe steroide sau similare steroizilor sau substanțe pentru care o indicație de posibile efecte androgenice rezultă din metodele incluse la nivelul 1 sau 2 din cadrul conceptual (apendicele 2).
For example, high doses of potent oestrogens can increase the weight of the seminal vesicles;
În mod similar, efectele nocive asociate cu profile (anti)androgenice pot fi observate la testele de nivel 5, ceea ce a condus la necesitatea de a se evalua dacă o substanță chimică funcționează pe baza unui mod de acțiune asupra sistemului endocrin.
however, the other androgen-dependent tissues in the assay do not respond in a similar manner.
Este recunoscut faptul că toate procedurile bazate pe animale trebuie să fie în conformitate cu standardele locale de îngrijire a animalelor de laborator;
Antiandrogenic chemicals can act either as androgen receptor antagonists or 5a-reductase inhibitors.
descrierile îngrijirii și ale tratamentului prezentate mai jos sunt standardele minime de performanță și sunt prevalate de reglementările locale, cum ar fi Directiva 2010/63/UE a Parlamentului European și a Consiliului din 22 septembrie 2010 privind protecția animalelor utilizate în scopuri științifice (26).
reductase inhibitors have a variable effect, because the conversion to more potent dihydrotestosterone varies by tissue.
OCDE oferă orientări suplimentare privind tratamentul uman al animalelor de laborator (17).
Antiandrogens that inhibit 5α-reductase, like finasteride, have more pronounced effects in the ventral prostate than other tissues as compared to a potent AR antagonist, like flutamide.
La fel precum în toate testele care utilizează animale de laborator, se analizează atent necesitatea efectuării studiului.
This difference in tissue response can be used to differentiate between AR mediated and 5α-reductase mediated modes of action.
În esență, pot exista două motive pentru o astfel de decizie:
In addition, the androgen receptor is evolutionarily related to that of other steroid hormones, and some other hormones, when administered at high, supraphysiological dosage levels, can bind and antagonise the growth-promoting effects of TP (13).
potențial ridicat de expunere (nivelul 1 al cadrului conceptual) sau indicații de (anti)androgenicitate în testele in vitro (nivelul 2) care susțin necesitatea unor investigații pentru a verifica dacă astfel de efecte pot să apară in vivo;
Further, it also is plausible that enhanced steroid metabolism and a consequent lowering of serum testosterone could reduce androgen-dependent tissue growth.
efecte indicând (anti)androgenicitate în teste in vivo de la nivelul 4 sau 5 care susțin necesitatea unor investigații privind modul specific de acțiune, de exemplu, pentru a determina dacă efectele s-au datorat unui mecanism (anti)androgenic.
Therefore, any positive outcome in the Hershberger Bioassay should normally be evaluated using a weight of evidence approach, including in vitro assays, such as the AR and oestrogen receptor (ER) binding assays and corresponding transcriptional activation assays, or from other in vivo assays that examine similar androgen target tissues such as the male pubertal assay, 15-day intact adult male assay, or 28-day or 90-day repeat dose studies.
Biotestul Hershberger își atinge sensibilitatea utilizând masculi cu o producție minimă de androgen endogen.
Experience indicates that xenobiotic androgens are rarer than xenobiotic antiandrogens.
Acest lucru se realizează prin utilizarea de masculi castrați, cărora li s-a acordat un timp adecvat după castrare pentru ca țesuturile țintă să regreseze la o greutate de referință minimă și uniformă.
The expectation then is that the Hershberger bioassay will be used most often for the screening of antiandrogens.
Astfel, atunci când se efectuează un test de depistare a potențialului de activitate androgenică, există niveluri scăzute de androgeni endogeni în circulație, axul hipotalamo-pituitar-gonadal este pus în imposibilitatea de a compensa prin mecanisme de feedback, capacitatea de răspuns a țesuturilor este maximizată și variabilitatea greutății de pornire a țesutului este redusă la minimum.
However, the procedure to test for androgens could, nevertheless, be recommended for steroidal or steroid-like chemicals or for chemicals for which an indication of possible androgenic effects was derived from methods contained in Level 1 or 2 of the conceptual framework (Appendix 2).
În cazul în care se efectuează un test de depistare a unei potențiale activități antiandrogenice, se poate atinge o creștere mai consistentă a greutății țesutului atunci când țesuturile sunt stimulate de un androgen de referință.
Similarly, adverse effects associated with (anti)androgenic profiles may be observed in Level 5 assays, leading to the need to assess whether a chemical operates by an endocrine mode of action.
Ca urmare, biotestul Hershberger necesită doar 6 animale per grup de doză, în timp ce alte teste cu masculi puberali sau adulți intacți sugerează utilizarea a 15 masculi per grup de doză.
It is acknowledged that all animal-based procedures should conform to local standards of animal care;
Castrarea șobolanilor masculi peripubertali se realizează în mod corespunzător utilizând o tehnică septică și anestezie aprobată.
the descriptions of care and treatment set forth below are minimal performance standards, and will be superseded by local regulations such as Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes (26).
În primele zile în urma intervenției chirurgicale se administrează analgezice pentru a elimina disconfortul postchirurgical.
Further guidance of the humane treatment of animals is given by the OECD (17).
Castrarea îmbunătățește precizia testării pentru detectarea androgenilor și a antiandrogenilor slabi prin eliminarea mecanismelor compensatorii de reacție ale sistemului endocrin prezente la animalele intacte care atenuează efectele androgenilor și ale antiandrogenilor administrați și prin eliminarea variabilității interindividuale ridicate la nivelul testosteronului seric.
As in any bioassay using experimental animals, careful considerations should be given to the necessity to carry out this study.
Prin urmare, castrarea reduce numărul de animale necesare pentru depistarea activităților respective la nivelul sistemului endocrin.
Basically there may be two reasons for such a decision:
Atunci când se efectuează un test de depistare a activității androgenice, substanța de testat se administrează zilnic prin gavaj oral sau injectare subcutanată (SC) timp de zece zile consecutive.
high exposure potential (Level 1 of the Conceptual Framework) or indications for (anti)androgenicity in in vitro assays (Level 2) supporting investigations whether such effects may occur in vivo;
Substanțele chimice de testat se administrează la cel puțin două grupuri de animale de experiență, cu un singur nivel de doză per grup.
effects consistent with (anti)androgenicity in Level 4 or 5 in vivo tests supporting investigations of the specific mode of action, e.g. to determine whether the effects were due to an (anti)androgenic mechanism.
O creștere semnificativă din punct de vedere statistic la două sau mai multe valori ale greutății organelor țintă pentru grupurile tratate cu substanța de testat comparativ cu grupul martor pentru vehicul indică faptul că substanța de testat este pozitivă pentru activitate androgenă potențială (a se vedea punctul 60).
The Hershberger Bioassay achieves its sensitivity by using males with minimal endogenous androgen production.
Androgenii, cum ar fi trenbolon, care nu pot fi reduși-5a, au efecte mai pronunțate asupra LABC și GP comparativ cu PT, dar toate țesuturile ar trebui să manifeste o creștere ridicată.
This is achieved through the use ofcastrated males provided an adequate time after castration for the target tissues to regress to a minimal and uniform baseline weight is allowed.
Atunci când se efectuează un test de depistare a potențialei activități antiandrogenice, substanța de testat se administrează zilnic prin gavaj oral sau injectare subcutanată timp de zece zile consecutive în mod concertat cu doze zilnice de PT (0,2 sau 0,4 mg/kg/zi) prin injectare SC.
Thus, when screening of potential androgenic activity, there are low endogenous levels of circulating androgens, the hypothalamic — pituitary — gonad axis is rendered unable to compensate via feedback mechanisms, the ability of the tissues to respond is maximised, and the starting tissue weight variability is minimised.
În programul de validare s-a stabilit că se poate utiliza o doză de 0,2 sau 0,4 mg/kg/zi de PT, întrucât ambele au fost eficace în detectarea de antiandrogeni, în consecință, trebuie selectată doar o doză pentru a fi utilizată în testare.
When screening of potential anti-androgenic activity, a more consistent tissue weight gain can be achieved when the tissues are stimulated by a reference androgen.
Doze gradate de substanță de testat se administrează la un minim de trei grupuri tratate de animale de experiență, utilizând un nivel de doză pe grup.
As a result, the Hershberger Bioassay requires only 6 animals per dose group whereas other assays with intact pubertal or adult males suggest using 15 males per dose group.
O scădere semnificativă statistic la nivelul a două sau mai multe valori ale greutății organelor țintă pentru grupurile tratate cu substanța de testat plus PT comparativ cu grupul martor căruia i se administrează doar PT indică faptul că substanța de testat este pozitivă pentru o potențială activitate antiandrogenică (a se vedea punctul 61).
Castration of peripubertal male rats should be done in an appropriate manner using approved anaesthetics and aseptic technique.
Selectarea speciei și sușei de animale
Analgesics should be administered on the first few days following surgery to eliminate post-surgical discomfort.
Șobolanul a fost utilizat în mod obișnuit în biotestul Hershberger încă din anii 1930.
Castration enhances the precision of the assay to detect weak androgens and antiandrogens by eliminating compensatory endocrine feed-back mechanisms present in the intact animal that can attenuate the effects of administered androgens and antiandrogens and by eliminating the large inter-individual variability in serum testosterone levels.
Deși este plauzibil din punct de vedere biologic că atât șobolanul, cât și șoarecele vor manifesta răspunsuri similare, pe baza a 70 de ani de experiență cu modelul pe șobolani, șobolanul este specia preferată pentru biotestul Hershberger.
Hence, castration reduces the numbers of animals required to screen for these endocrine activities.
În plus, din moment ce datele biotestului Hershberger pot fi preliminare pentru un studiu pe mai multe generații pe termen lung, acest lucru permite utilizarea de animale din aceeași specie, sușă și sursă în ambele studii.
When screening for potential androgenic activity, the test chemical is administered daily by oral gavage or subcutaneous (sc) injection for a period of 10 consecutive days.
Protocolul permite ca laboratoarele să selecteze sușa de șobolan care va fi utilizată și care trebuie, în general, să fie cea utilizată din punct de vedere istoric de laboratorul participant.
Test chemicals are administered to a minimum of two treatment groups of experimental animals using one dose level per group.
Pot fi utilizate sușele de șobolan de laborator folosite în mod obișnuit;
A statistically significant increase in two or more target organ weights of the test chemical groups compared to the vehicle control group indicates that the test chemical is positive for potential androgenic activity (See paragraph 60).
cu toate acestea, nu se utilizează sușele care se maturizează mult mai târziu de 42 de zile, deoarece castrarea masculilor la vârsta de 42 de zile poate exclude măsurarea valorilor greutății glandului penisului, care poate fi efectuată doar după separarea prepuțului de trunchiul penisului.
Androgens, like trenbolone that cannot be 5α-reduced have more pronounced effects on the LABC and GP versus TP, but all tissues should display increased growth.
Astfel, nu se utilizează sușe derivate de la șobolanul Fisher 344, cu excepția unor cazuri rare.
When screening for potential antiandrogenic activity, the test chemical is administered daily by oral gavage or subcutaneous injection for a period of 10 consecutive days in concert with daily TP doses (0,2 or 0,4 mg/kg/d) by sc injection.
Șobolanul Fisher 344 are un calendar diferit al dezvoltării sexuale comparativ cu alte sușe utilizate mai frecvent, cum ar fi sușele Sprague Dawley sau Wistar (16).
It was determined in the validation programme that either 0,2 or 0,4 mg/kg/d of TP could be used as both were effective in the detection of antiandrogens and, therefore, only one dose should be selected for use in the assay.
În cazul în care se va utiliza o astfel de sușă, laboratorul trebuie să castreze animalele la o vârstă puțin mai mare și să poată demonstra sensibilitatea sușei utilizate.
Graduated test chemical doses are administered to a minimum of three treatment groups of experimental animals using one dose level per group.
Laboratorul trebuie să prezinte clar justificarea pentru alegerea sușei de șobolan.
A statistically significant decrease in two or more target organ weights of the test chemical plus TP groups compared to the TP only control group indicates that the test chemical is positive for potential antiandrogenic activity (See paragraph 61).
În cazul în care testul de depistare ar putea preceda un studiu cu doză orală repetată, un studiu privind reproducerea și dezvoltarea sau un studiu pe termen lung, se utilizează de preferință animale din aceeași sușă și sursă în toate studiile.
Selection of species and strain
Toate procedurile trebuie să fie în conformitate cu standardele locale de îngrijire a animalelor de laborator.
The rat has been routinely used in the Hershberger Bioassay since the 1930s.
Descrierile îngrijirii și ale tratamentului sunt standarde minime și vor fi prevalate de reglementări locale, cum ar fi Directiva 2010/63/UE a Parlamentului European și a Consiliului din 22 septembrie 2010 privind protecția animalelor utilizate în scopuri științifice (26).
Although it is biologically plausible that both the rat and mouse would display similar responses, based upon 70 years of experience with the rat model, the rat is the species of choice for the Hershberger Bioassay.
Adăpostirea în grup este preferabilă izolării, din cauza vârstei tinere a animalelor și a faptului că șobolanii sunt animale sociale.
In addition, since Hershberger Bioassay data may be preliminary to a long-term multigenerational study, this allows animals from the same species, strain and source to be used in both studies.
Adăpostirea a două sau trei animale per cușcă evită aglomerarea și stresul asociat, care pot interfera cu controlul hormonal al dezvoltării țesutului aferent sexului.
This protocol allows laboratories to select the strain of rat to be used in the assay which should generally be that used historically by the participating laboratory.
Cuștile trebuie să fie curățate cu grijă pentru a elimina eventualii contaminanți și aranjate astfel încât posibilele efecte datorate amplasării acestora să fie reduse la minimum.
Commonly used laboratory rat strains may be used;
Cuștile de dimensiuni adecvate (~ 2000 cm2) vor preveni supraaglomerarea.
however, strains that mature significantly later than 42 days of age should not be used since castration of these males at 42 days of age could preclude measurement of glans penis weights, which can only be done after the prepuce is separated from the penile shaft.
Fiecare animal trebuie să fie identificat individual (de exemplu, prin marcarea sau etichetarea urechii) prin utilizarea unei metode fără suferință.
Thus, strains derived from the Fisher 344 rat should not be used, except in rare cases.
Se consemnează metoda de identificare.
The Fisher 344 rat has a different timing of sexual development compared with other more commonly used strains such as Sprague Dawley or Wistar strains (16).
Laboratoarele care efectuează biotestul Hershberger trebuie să utilizeze hrană de laborator utilizată în mod normal în activitatea lor de testare a substanțelor chimice.
If such a strain is to be used, the laboratory should castrate them at a slightly older age and be able to demonstrate the sensitivity of the strain used.
În studiile de validare ale biotestului nu s-au observat efecte sau variabilitate care au fost atribuite hranei.
The rationale for the choice of rat strain should be clearly stated by the laboratory.
Hrana utilizată va fi notată și un eșantion din hrana de laborator se păstrează în vederea unei eventuale analize ulterioare.
Where the screening assay may be preliminary to a repeated dose oral study, a reproductive and developmental study, or a long-term study, preferably animals from the same strain and source should be used in all studies.
Criterii de performanță pentru valorile greutății organului dependent de androgeni
All procedures should conform to all local standards of laboratory animal care.
În timpul studiului de validare, nu a existat nicio dovadă că o scădere a greutății corporale a afectat creșterile și scăderile ratei de creștere a greutății țesutului pentru țesuturile țintă (și anume, care trebuie cântărite în cadrul studiului).
These descriptions of care and treatment are minimum standards and will be superseded by more stringent local regulations, such as Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes (26).
Printre diferitele sușe de șobolan utilizate cu succes în programul de validare, valorile greutății organelor dependente de androgeni sunt mai mari la sușele de șobolan cu greutate mai mare decât la sușele mai ușoare.
Group housing is preferable to isolation because of the young age of the animals and the fact that rats are social animals.
Prin urmare, criteriile de performanță ale biotestului Hershberger nu includ valori absolute preconizate ale greutății organelor pentru martori pozitivi și negativi.
Housing of two or three animals per cage avoids crowding and associated stress that may interfere with the hormonal control of the development of the sex accessory tissue.
Deoarece coeficientul de variație (CV) pentru un țesut are o relație inversă cu puterea statistică, criteriile de performanță ale biotestului Hershberger se bazează pe valorile maxime ale CV pentru fiecare țesut (tabelul 1).
Cages should be thoroughly cleaned to remove possible contaminants and arranged in such a way that possible effects due to cage placement are minimised.
Valorile CV sunt derivate din studiile de validare ale OCDE.
Cages of a proper size (~ 2000 square centimetres) will prevent overcrowding.
În cazul unor rezultate negative, laboratoarele trebuie să examineze CV de la grupul martor și grupul tratat cu doze ridicate pentru a determina dacă au fost depășite criteriile de performanță maxime ale CV.
Each animal should be identified individually (e.g. ear mark or tag) using a humane method.
Studiul se repetă atunci când:
The method of identification should be recorded.
trei sau mai multe din cele zece valori CV individuale posibile în grupurile martor și în grupurile tratate cu o doză ridicată depășesc limitele maxime desemnate pentru studiile referitoare la agoniști și antagoniști în tabelul 1; și 2. cel puțin două țesuturi țintă au fost marginal nesemnificative, și anume, cu valori r între 0,05 și 0,10.
Laboratories executing the Hershberger Bioassay should use the laboratory diet normally used in their chemical testing work.
Valorile CV maxime admisibile stabilite pentru țesuturile sexuale anexe țintă pentru modelul cu animale castrate în studiile de validare ale OCDE [12]
In the validation studies of the Bioassay, no effects or variability were observed that were attributable to the diet.
Țesuturi
The diet used will be recorded and a sample of the laboratory diet should be retained for possible future analysis.
Efecte antiandrogenice
Performance Criteria for androgen-dependent organ weights
Efecte androgenice
During the validation study, there was no evidence that a decrease in body weight affected increases or decreases in the growth of tissue weights for target tissues (i.e. that should be weighted in this study).
Vezicule seminale
Among the different strains of rat used successfully in the validation programme, androgen-dependent organ weights are larger in the heavier rat strains than in the lighter strains.
Prostata ventrală
Therefore, the Hershberger Bioassay performance criteria do not include absolute expected organ weights for positive and negative controls.
Glandele Cowper
Because the Coefficient of Variation (CV) for a tissue has an inverse relationship with statistical power, the Hershberger Bioassay performance criteria are based on maximum CV values for each tissue (Table 1).
Glandul penisului
The CVs are derived from the OECD validation studies.
Verificarea respectării dispozițiilor de reglementare și de laborator