natgillin/translations-raw huggingface dataset:
If information is not available (e.g. from acute oral toxicity studies recording clinical signs of toxicity, or from repeated dose toxicity studies) a value for the higher dose that is below the LD50 (oral and dermal routes) or LC50 (inhalation route) estimate or below the lower value of the acute toxicity range estimate may be considered.
Dacă nu sunt disponibile informații (obținute, de exemplu, din studiile de toxicitate orală acută care înregistrează semnele clinice de toxicitate sau din studiile de toxicitate cu doză repetată), poate fi avută în vedere o valoare pentru doza mai mare situată sub valoarea estimată pentru DL50 (căile orală și cutanată) sau pentru CL50 (calea de administrare prin inhalare) sau sub valoarea cea mică estimată pentru intervalul de toxicitate acută.
The lower dose should be some fraction of the higher dose.
Doza mai mică ar trebui să fie o fracțiune din doza mai mare.
If only one dose level is investigated, ideally the dose should be high enough to allow for metabolite identification in excreta (and plasma, if appropriate), while not producing apparent toxicity.
Dacă este investigat un singur nivel de doză, aceasta ar trebui să fie, în condiții ideale, suficient de mare pentru a permite identificarea metaboliților în excreții (și, după caz, în plasmă), fără a produce toxicitate vizibilă.
A rationale should be provided as to why no second dose level has been included.
Motivul neintroducerii unei a doua doze ar trebui să fie justificat.
If the effect of dose on kinetic processes needs to be established, two doses may not be sufficient and at least one dose should be high enough so as to saturate these processes.
Dacă este necesară stabilirea efectului dozei asupra proceselor cinetice, este posibil ca două doze să nu fie suficiente și ar trebui ca cel puțin o doză să fie suficient de mare pentru a satura aceste procese.
If the area under the plasma concentration-time curve (AUC) is not linear between two dose levels used in the main study, this is a strong indication that saturation of one or more of the kinetic processes is occurring somewhere between the two dose levels.
În cazul în care zona de sub curba concentrație plasmatică în funcție de timp (ASC) nu este liniară între cele două niveluri de doză utilizate în studiul principal, acesta este un indiciu clar că între cele două niveluri de doză are loc saturarea a unuia sau mai multor procese cinetice.
For test chemicals of low toxicity, a maximum dose of 1000 mg/kg body weight (oral and dermal routes) should be used (if administration is by the inhalation route, refer to Chapter B.2 of this Annex for guidance; typically this dose would not exceed 2 mg/l).
Doza maximă care ar trebui utilizată pentru substanțele chimice testate cu toxicitate redusă este de 1000 mg/kg greutate corporală (căile orală și cutanată) – dacă administrarea se face prin inhalare, pentru orientare consultați capitolul B.2 din prezenta anexă; în mod normal, această doză nu ar trebui să depășească 2 mg/l.
Chemical-specific considerations may necessitate a higher dose depending on regulatory needs.
Anumite considerații de specifice substanței chimice pot impune utilizarea unei doze mai mari, în funcție de necesitățile de reglementare.
Dose selection should always be justified.
Alegerea dozei ar trebui să fie întotdeauna justificată.
Single dose toxicokinetic and tissue distribution data may be adequate to determine the potential for accumulation and/or persistence.
Datele toxicocinetice și de distribuție tisulară pentru doza unică pot fi suficiente pentru a determina potențialul de acumulare și/sau de persistență.
However in some circumstances repeated dose administration may be needed (i) to address more fully the potential for accumulation and/or persistence or changes in TK (i.e. for instance, enzyme induction and inhibition), or (ii) as required by the applicable regulatory system.
Totuși, în anumite cazuri, poate fi necesară administrarea de doze repetate: (i) pentru o mai bună identificare a potențialului de acumulare și/sau de persistență sau a modificărilor toxicocinetice (de exemplu, inducția și inhibarea enzimelor); sau (ii) întrucât este impus de sistemul de reglementare în vigoare.
In studies involving repeated dosing, while repeated low dose administration is usually sufficient, under certain circumstances repeated high dose administration may also be necessary (see also paragraph 57).
În studiile cu doze repetate, deși administrarea dozei mici este, de obicei, suficientă, în anumite circumstanțe poate fi necesară administrarea repetată a unei doze mari (a se vedea, de asemenea, punctul 57).
Administration of Test Chemical
Administrarea substanței chimice testate
The test chemical should be dissolved or suspended homogeneously in the same vehicle employed for the other oral gavage toxicity studies performed with the test chemical, if such vehicle information is available.
Substanța chimică testată ar trebui să fie dizolvată sau trecută în suspensie omogenă în același vehicul utilizat pentru celelalte studii de toxicitate cu administrare prin gavaj oral, dacă informațiile privind acest vehicul sunt cunoscute.
Rationale for the choice of vehicle should be provided.
Alegerea vehiculului ar trebui să fie justificată.
The choice of the vehicle and the volume of dosing should be considered in the design of the study.
Alegerea vehiculului și volumul de dozare ar trebui avute în vedere în proiectul studiului.
The customary method of administration is by gavage; however, administration by gelatine capsule or as a dietary mixture may be advantageous in specific situations (in both cases, justification should be given).
Metoda cea mai obișnuită de administrare este prin gavaj; cu toate acestea, în anumite situații poate fi utilă administrarea prin capsule din gelatină sau prin amestecarea în hrană (în ambele cazuri, soluția folosită ar trebui justificată).
Verification of the actual dose administered to each animal should be provided.
Ar trebui verificată doza efectivă administrată fiecărui animal.
The maximum volume of liquid to be administered by oral gavage at one time depends on the size of the test animals, the type of dose vehicle, and whether or not feed is withheld prior to administration of the test chemical.
Volumul maxim de lichid care poate fi administrat o dată prin gavaj oral depinde de dimensiunea animalelor utilizate în scopuri experimentale, tipul vehiculului în care este introdusă doza și dacă animalul este hrănit sau nu înainte de administrarea substanței chimice testate.
The rationale for administering or restricting food prior to dosing should be provided.
Motivele pentru hrănire sau limitarea acesteia înainte de administrarea dozei ar trebui să fie explicate.
Normally the volume should be kept as low as practical for either aqueous or non-aqueous vehicles.
În mod normal, volumul ar trebui menținut la un nivel cât mai redus posibil atât pentru vehiculele apoase, cât și pentru cele neapoase.
Dose volumes should not normally exceed 10 ml/kg body weight for rodents.
De regulă, volumul dozelor nu ar trebui să depășească 10 ml/kg greutate corporală la rozătoare.
Volumes of vehicles used for more lipophilic test chemicals might start at 4 ml/kg body weight.
Volumele vehiculelor utilizate pentru substanțele chimice testate mai lipofile pot începe de la 4 ml/kg greutate corporală.
For repeated dosing, when daily fasting would be contraindicated, lower dose volumes (e.g. 2-4 ml/kg body weight) should be considered.
Atunci când dozele sunt repetate, caz în care privarea zilnică de hrană ar fi contraindicată, ar trebui avute în vedere volume mai mici (de exemplu, 2-4 ml/kg greutate corporală).
Where possible, consideration may be given to the use of a dose volume consistent with that administered in other oral gavage studies for a test chemical.
Dacă este posibil, va fi avută în vedere utilizarea unui volum al dozei în concordanță cu cele utilizate pentru substanța chimică testată în alte studii cu administrare prin gavaj oral.
Intravenous (IV) administration of the test chemical and measurement of the test chemical in blood and/or excreta may be used to establish bioavailability or relative oral absorption.
Biodisponibilitatea sau absorbția orală relativă pot fi stabilite cu ajutorul administrării intravenoase (IV) a substanței chimice testate și a măsurării nivelului substanței chimice testate în sânge și/sau în excreții.
For the IV study, a single dose (usually equivalent to but not to exceed the lower oral dose – see dose selection) of test chemical is administered using an appropriate vehicle.
Pentru studiul IV, se administrează o doză unică (de obicei echivalentă, însă fără a depăși doza orală mai mică – a se vedea selecția dozei) de substanță chimică testată, într-un vehicul adecvat.
This material should be administered in a suitable volume (e.g. 1 ml/kg bw) at the chosen site of administration to at least four animals of the appropriate sex (both sexes might be used, if warranted, see paragraph 16).
Acest material ar trebui să fie administrat într-un volum adecvat (de exemplu, 1 ml/kg greutate corporală), la locul selectat pentru administrare, la cel puțin patru animale de sex corespunzător (dacă se justifică, pot fi utilizate ambele sexe, a se vedea punctul 16).
A fully dissolved or suspended dose preparation is necessary for IV administration of the test chemical.
Pentru administrarea IV a substanței chimice testate este necesară prepararea unei doze complet dizolvate sau în suspensie.
The vehicle for IV administration should not interfere with blood integrity or blood flow.
Vehiculul pentru administrarea IV nu ar trebui să interfereze cu integritatea sângelui sau fluxul sangvin.
If the test chemical is infused, the infusion rate should be reported and standardised between animals, provided an infusion pump is used.
Dacă substanța chimică testată este administrată prin perfuzie, viteza perfuziei ar trebui să fie raportată și standardizată pentru toate animale, cu condiția utilizării unei pompe de perfuzie.
Anaesthesia should be used if one cannulates the jugular vein (for administration of test chemical and/or collection of blood) or if one uses the femoral artery for administration.
Animalul ar trebui anesteziat atunci când se canulează vena jugulară (pentru administrarea substanței chimice testate și/sau prelevarea de sânge) sau când este utilizată artera femurală pentru administrare.
Due consideration should be given to the type of anaesthesia as it may have effects on toxicokinetics.
Ar trebui să se acorde atenție tipului de anestezie folosit, deoarece poate avea efecte asupra toxicocineticii.
Animals should be allowed to recover adequately before administration of the test chemical plus the vehicle.
Animalele ar trebui lăsate să își revină la starea normală înainte de administrarea substanței chimice testate și a vehiculului.
Other routes of administration, such as dermal and inhalation, (see paragraphs 74-78) may be applicable for certain test chemicals, considering their physico-chemical properties and the expected human use or exposure.
Pentru anumite substanțe chimice testate pot fi utilizate alte căi de administrare, cum sunt cea cutanată și cea prin inhalare (a se vedea punctele 74-78), în funcție de proprietățile fizico-chimice ale acestora și de utilizarea sau expunerea umană preconizată.
Mass Balance
Bilanțul masic
Mass balance is determined by summation of the percent of the administered (radioactive) dose excreted in urine, faeces, and expired air, and the percent present in tissues, residual carcass, and cage wash (see paragraph 46).
Bilanțul masic se calculează prin însumarea procentului dozei (radioactive) administrate care a fost excretat în urină, fecale și aerul expirat, cu procentul corespunzător prezent în țesuturi, în carcasa rămasă și în reziduurile colectate la spălarea cuștii (a se vedea punctul 46).
Generally, total recoveries of administered test chemical (radioactivity) in the order of > 90 % are considered to be adequate.
În general, se consideră adecvată orice recuperare a substanței chimice testate (radioactivitate) administrate în procent de peste 90 %.
An initial estimation of absorption can be achieved by excluding the percentage of dose in the gastro-intestinal (GI) tract and/or faeces from the mass balance determination.
O primă estimare a absorbției poate fi obținută prin scăderea din valoarea bilanțului masic a procentului dozei prezente în tractul gastrointestinal (GI) și/sau în fecale.
For the calculation of percent absorption, see paragraph 33.
Pentru calculul procentului de absorbție, a se vedea punctul 33.
For investigation of excreta, see paragraphs 44-49.
Pentru investigarea excrețiilor, a se vedea punctele 44-49.
If the exact extent of absorption following oral dosing cannot be established from mass balance studies (e.g. where greater than 20 % of the administered dose is present in faeces), further investigations might be necessary.
Dacă gradul de absorbție după administrarea dozei orale nu poate fi calculat cu precizie pe baza studiilor de bilanț masic (de exemplu, atunci când în fecale este prezentă peste 20 % din doza administrată), pot fi necesare investigații suplimentare.
These studies could comprise either 1) oral administration of test chemical and measurement of test chemical in bile or 2) oral and IV administration of test chemical and measurement of net test chemical present in urine plus expired air plus carcass by each of the two routes.
Aceste studii ar putea include: 1. administrarea orală a substanței chimice testate și măsurarea substanței chimice testate în bilă; sau 2. administrarea orală și IV a substanței chimice testate și măsurarea substanței chimice testate nete prezente în urină, aerul expirat și carcasă pentru fiecare din cele două căi de administrare.
In either study design, measurement of radioactivity is conducted as a surrogate method for chemical-specific analysis of test chemical plus metabolites.
În oricare dintre proiectele studiilor, radioactivitatea se măsoară ca metodă alternativă pentru analiza chimică specifică a substanței chimice testate și a metaboliților.
If a biliary excretion study is undertaken, the oral route of administration is typically used.
În cazul în care se efectuează un studiu al excreției biliare, calea de administrare cel mai frecvent utilizată este cea orală.
In this study, the bile ducts of at least four animals of the appropriate sex (or of both sexes, if warranted) should be cannulated and a single dose of the test chemical should be administered.
În acest studiu, substanța chimică testată se administrează într-o doză unică, prin canularea căilor biliare la cel puțin patru animale de sex corespunzător (sau de ambele sexe, dacă se justifică).
amount administered
cantitatea administrată
With some classes of test chemical, direct secretion of the absorbed dose can occur across intestinal membranes.
La unele clase de substanțe chimice testate, secreția directă a dozei absorbite poate avea loc prin membranele intestinale.
In such cases the measurement of % dose in faeces following an oral dose in the bile duct cannulated rat is not considered to be representative of the unabsorbed dose.
În astfel de cazuri, măsurarea procentului dozei în fecale după administrarea unei doze orale la șobolanul cu căile biliare canulate nu este considerată reprezentativă pentru doza neabsorbită.
It is recommended that where intestinal secretion is thought to occur then the % dose absorbed be based on the absorption calculated from a comparison of the excretion following the oral versus IV route (intact or bile duct cannulated rat) (see paragraph 35).
În cazul în care se presupune că are loc o secreție intestinală, se recomandă ca procentul dozei absorbite să se bazeze pe absorbția calculată prin compararea excreției după administrare pe cale orală și cea pe cale IV (la șobolanul cu și fără căile biliare canulate) (a se vedea punctul 35).
It is also recommended that where quantification of the intestinal secretion is considered necessary, excretion in the bile duct cannulated rat following IV dose administration be measured.
Dacă se consideră necesară cuantificarea secreției intestinale, se recomandă, de asemenea, măsurarea excreției după administrarea dozei IV la șobolanul cu căile biliare canulate.
Bioavailability can be determined from plasma/blood kinetics of the oral and IV groups, as described in paragraphs 50-52, by specific chemical analysis of the test chemical and/or relevant metabolite(s), therefore not requiring radiolabelled test chemical.
Biodisponibilitatea poate fi calculată pe baza cineticii plasmatice/sangvine la grupurile cu administrare orală și IV descrise la punctele 50-52, prin analiza chimică specifică a substanței chimice testate și/sau a metabolitului (metaboliților) relevant (relevanți), prin urmare nefiind necesară marcarea radioactivă a substanței chimice testate.
The calculation of bioavailability (F) of the test chemical or relevant metabolite(s) can then be made as follows:
Biodisponibilitatea (F) substanței chimice testate sau a metabolitului (metaboliților) relevant (relevanți) poate fi calculată după cum urmează:
DoseIV
DozăIV
Doseexp
Dozăexp
where AUC is the area under the plasma concentration-time curve, and exp is the experimental route (oral, dermal or via inhalation).
unde ASC este zona de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp, iar exp este calea de administrare experimentală (orală, cutanată sau prin inhalare).
For use in risk assessment of systemic effects, bioavailability of the toxic component is in general preferred over the percent absorption when comparing systemic concentrations from animal studies with analogous biomonitoring data from worker exposure studies.
Pentru evaluarea riscurilor efectelor sistemice, biodisponibilitatea componentei toxice este în general preferată procentului de absorbție atunci când concentrațiile sistemice ale studiilor la animale sunt comparate cu datele analoge de biomonitorizare ale studiilor privind expunerea muncitorilor.
The situation may become more complex if doses are in the non-linear range so it is important that toxicokinetic screening determines doses in the linear range.
Situația poate deveni mai complicată atunci când dozele se află în intervalul neliniar, astfel încât este important ca procedura de screening toxicocinetic să determine dozele din intervalul liniar.
Tissue Distribution
Distribuția tisulară
Knowledge of tissue distribution of a test chemical and/or its metabolites is important for the identification of target tissues, and understanding of the underlying mechanisms of toxicity, and in order to get information on the potential for test chemical and metabolite accumulation and persistence.
Cunoașterea distribuției tisulare a unei substanțe chimice testate și/sau a metaboliților acesteia este importantă atât pentru identificarea țesuturilor țintă și înțelegerea mecanismelor de toxicitate subiacente, cât și pentru obținerea de informații privind potențialul de acumulare și de persistență al substanței chimice testate și al metaboliților.
The percent of the total (radioactive) dose in tissues as well as residual carcass should at a minimum be measured at the termination of the excretion experiment (e.g. typically up to 7 days post dose or less depending on test chemical specific behaviour).
Procentul dozei totale (radioactive) din țesuturi și din carcasa reziduală ar trebui să fie măsurat cel puțin la încheierea experimentului de excreție (de obicei, într-un interval de cel mult 7 zile după administrarea dozei, în funcție de comportamentul specific al substanței chimice testate).
When no test chemical is detected in tissues at study termination (e.g. because the test chemical might have been eliminated before study termination due to a short half-life), care should be taken in order to prevent misinterpretation of the data.
Dacă la încheierea studiului nu este detectată nicio urmă a substanței chimice testate în țesuturi (de exemplu, deoarece substanța chimică testată a fost eliminată înainte de încheierea studiului ca urmare a unui timp scurt de înjumătățire), ar trebui să se acorde atenție evitării erorilor de interpretare a datelor.
In this type of situation, tissue distribution should be investigated at the time of test chemical (and/or metabolite) peak plasma/blood concentration (Tmax) or peak rate of urinary excretion, as appropriate (see paragraph 38).
Într-o astfel de situație, distribuția tisulară ar trebui investigată la momentul concentrației plasmatice/sangvine maxime (Tmax) a substanței chimice testate (și/sau a metaboliților) sau la rata maximă a excreției urinare, după caz (a se vedea punctul 38).
Furthermore, tissue collection at additional time points may be needed to determine tissue distribution of the test chemical and/or its metabolites, to evaluate time dependency (if appropriate), to aid in establishing mass balance, and/or as required by a competent authority.
În plus, prelevarea de țesuturi poate fi necesară și la alte momente, pentru a se determina distribuția tisulară a substanței chimice testate și/sau a metaboliților săi, pentru a evalua dependența de timp (dacă este necesar), pentru a ajuta la calculul bilanțului masic și/sau la solicitarea unei autorități competente.
Tissues that should be collected include liver, fat, GI tract, kidney, spleen, whole blood, residual carcass, target organ tissues and any other tissues (e.g. thyroid, erythrocytes, reproductive organs, skin, eye (particularly in pigmented animals) of potential significance in the toxicological evaluation of the test chemical. Analysis of additional tissues at the same time points should be considered to maximise utilisation of animals and in the event that target organ toxicity is observed in sub-chronic or chronic toxicity studies. The (radioactive) residue concentration and tissue-to-plasma (blood) ratios should also be reported.
Țesuturile care ar trebui prelevate includ țesuturi hepatice, adipoase, de la nivelul tractului GI, renale sau splenice, sânge integral, țesuturi din carcasa reziduală, din organele țintă și orice alte țesuturi [de exemplu, din glanda tiroidă, eritrocite, din organele reproductive, piele, din ochi (în special la animalele pigmentate)] care pot prezenta interes în evaluarea toxicologică a substanței chimice testate. Ar trebui avută în vedere analiza țesuturilor suplimentare la aceleași momente, în scopul unei utilizări mai eficiente a animalelor și în cazul în care se observă toxicitate la organul țintă în cursul studiilor de toxicitate cronică sau subcronică. De asemenea, ar trebui raportate concentrația reziduurilor (radioactive) și rapoartele țesut-plasmă (sangvină).
Justification for sample selection should be provided; samples for analysis generally should be the same as those above (see paragraph 37).
Selecția probelor ar trebui justificată; în general, probele pentru analiză ar trebui să îndeplinească aceleași condiții ca mai sus (a se vedea punctul 37).
Quantification of radioactivity for tissue distribution studies can be performed using organ dissection, homogenisation, combustion and/or solubilisation, followed by liquid scintillation counting (LSC) of trapped residues.
Cuantificarea radioactivității pentru studiile privind distribuția tisulară poate fi efectuată prin disecarea, omogenizarea, combustia și/sau solubilizarea organelor, urmată de numărarea în scintilație lichidă (LSC) a reziduurilor capturate.
Certain techniques, currently at various stages of development, e.g. Quantitative whole-body autoradiography and receptor microscopic autoradiography, may prove useful in determining the distribution of a test chemical in organs and/or tissues (3) (4).
Anumite tehnici, aflate în prezent în diferite stadii de evoluție, cum sunt autoradiografierea cantitativă a întregului organism și autoradiografierea microscopică a receptorilor, se pot dovedi utile pentru determinarea distribuției unei substanțe chimice testate în organe și/sau țesuturi (3) (4).