natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Prior to the start of treatment all animals are examined to ensure that they have no observable skin lesions.
Toate animalele sunt examinate înainte de începerea tratamentului, pentru a se stabili că nu prezintă leziuni observabile la nivel dermic.
Preparation of dosing solutions
Pregătirea dozelor
Solid chemicals should be dissolved or suspended in solvents/vehicles and diluted, if appropriate, prior to application to an ear of the mice.
Substanțele chimice solide trebuie dizolvate sau suspendate în solvenți/vehicule și diluate, dacă este cazul, anterior aplicării acestora pe urechea șoarecilor.
Liquid chemicals may be applied neat or diluted prior to dosing.
Substanțele chimice lichide pot fi aplicate pure sau diluate anterior dozării.
Insoluble chemicals, such as those generally seen in medical devices, should be subjected to an exaggerated extraction in an appropriate solvent to reveal all extractable constituents for testing prior to application to an ear of the mice.
Substanțele chimice insolubile precum cele observate în general la dispozitivele medicale ar trebui să fie supuse unui proces de extracție amplificată într-un solvent adecvat pentru a indica toți constituenții care pot fi extrași pentru testare anterior aplicării pe urechea șoarecilor.
Test substances should be prepared daily unless stability data demonstrate the acceptability of storage.
Substanțele de test ar trebui preparate zilnic, cu excepția cazului în care datele privind stabilitatea demonstrează faptul că acestea pot fi stocate.
Reliability check
Verificarea fiabilității
Positive control chemicals (PC) are used to demonstrate appropriate performance of the assay by responding with adequate and reproducible sensitivity as a sensitising test substance for which the magnitude of the response is well characterised.
Substanțele martor pozitive (PC) contribuie la demonstrarea performanței adecvate a testului răspunzând în mod adecvat și reproductibil la o substanță de sensibilizare de test pentru care magnitudinea răspunsului este bine cunoscută.
Inclusion of a concurrent PC is recommended because it demonstrates competency of the laboratory to successfully conduct each assay and allows for an assessment of intra- and inter-laboratory reproducibility and comparability.
Este recomandată includerea unei PC concomitente deoarece aceasta demonstrează competența laboratorului de a realiza corect fiecare test și permite evaluarea comparabilității și reproductibilității intra-laborator și inter-laborator.
A PC for each study is also required by some regulatory authorities and therefore users are encouraged to consult the relevant authorities prior to conducting the LLNA.
Anumite autorități solicită, de asemenea, existența unei PC pentru fiecare studiu; prin urmare, utilizatorii sunt încurajați să consulte autoritățile relevante înainte de realizarea testului LLNA.
Accordingly, the routine use of a concurrent PC is encouraged to avoid the need for additional animal testing to meet such requirements that might arise from the use of a periodic PC (see paragraph 12).
Prin urmare, utilizarea sistematică a unei PC concomitente este încurajată pentru a evita necesitatea efectuării unor teste suplimentare pe animale, fapt care este câteodată impus prin utilizarea unei PC testate periodic (a se vedea puncul 12).
The PC should produce a positive LLNA response at an exposure level expected to give an increase in the SI > 3 over the negative control (NC) group.
PC trebuie să prezinte un răspuns pozitiv la LLNA la un nivel de expunere estimat să determine o creștere a indicelui de stimulare (IS) > 3 față de grupul martor negativ (NC).
The PC dose should be chosen such that it does not cause excessive skin irritation or systemic toxicity and the induction is reproducible but not excessive (i.e. a SI > 20 would be excessive).
Doza administrată în cazul PC trebuie aleasă astfel încât să nu cauzeze iritare dermică excesivă sau toxicitate sistemică, iar inducerea răspunsului să fie reproductibilă, dar nu excesivă (un IS > 20 ar fi excesiv).
Preferred PC are 25 % hexyl cinnamic aldehyde (Chemical Abstracts Service (CAS) No 101-86-0) in acetone: olive oil (4:1, v/v) and 5 % mercaptobenzothiazole (CAS No 149-30-4) in N,N-dimethylformamide (see Appendix 1, Table 1).
Substanțele preferate pentru PC sunt aldehida hexil-cinamică 25 % (nr. CAS [Chemical Abstracts Service] 101-86-0) în acetonă: ulei de măsline (4:1, v/v) și mercaptobenzotiazolul 5 % (nr. CAS 149-30-4) în N,N-dimetilformamida (a se vedea apendicele 1 tabelul 1).
There may be circumstances in which, given adequate justification, other PC, meeting the above criteria, may be used.
Pot exista situații în care, cu o justificare adecvată, este posibil să fie utilizate alte PC care îndeplinesc criteriile de mai sus.
While inclusion of a concurrent PC group is recommended, there may be situations in which periodic testing (i.e. at intervals ≤ 6 months) of the PC may be adequate for laboratories that conduct the LLNA regularly (i.e. conduct the LLNA at a frequency of no less than once per month) and have an established historical PC database that demonstrates the laboratory’s ability to obtain reproducible and accurate results with PCs.
În timp ce este recomandată includerea unei PC concomitente, pot exista situații în care testarea periodică (la intervale ≤ 6 luni) a PC poate fi adecvată pentru laboratoarele care efectuează LLNA în mod regulat (efectuează LLNA cel puțin o dată pe lună) și care dețin o bază de date stabilită cu PC care demonstrează capacitatea laboratorului de a obține rezultate reproductibile și exacte cu PC.
Adequate proficiency with the LLNA can be successfully demonstrated by generating consistent positive results with the PC in at least 10 independent tests conducted within a reasonable period of time (i.e. less than one year).
Performanța adecvată în ceea ce privește LLNA poate fi demonstrată cu succes prin generarea de rezultate pozitive consecvente în cazul PC în cel puțin 10 teste independente efectuate pe o perioadă de timp rezonabilă (mai mică de un an).
A concurrent PC group should always be included when there is a procedural change to the LLNA (e.g. change in trained personnel, change in test method materials and/or reagents, change in test method equipment, change in source of test animals), and such changes should be documented in laboratory reports.
Un grup PC concomitent trebuie inclus întotdeauna în cazul în care se aduce o modificare procedurală la LLNA (modificarea personalului instruit, modificarea materialelor și/sau reactivilor utilizați în metoda de testare, modificarea echipamentului utilizat în metoda de testare, modificarea sursei animalelor de test), iar astfel de modificări trebuie documentate în rapoarte de laborator.
Consideration should be given to the impact of these changes on the adequacy of the previously established historical database in determining the necessity for establishing a new historical database to document consistency in the PC results.
Trebuie avut în vedere impactul modificărilor asupra caracterului adecvat al bazei de date istorice constituite anterior în determinarea necesității de a constitui o nouă bază de date istorice pentru a documenta consecvența rezultatelor referitoare la PC.
Investigators should be aware that the decision to conduct a PC study on a periodic basis instead of concurrently has ramifications on the adequacy and acceptability of negative study results generated without a concurrent PC during the interval between each periodic PC study.
Experimentatorii trebuie să fie conștienți de faptul că decizia de a derula un studiu PC în mod periodic și nu concomitent are consecințe asupra acurateții și acceptabilității rezultatelor negative obținute în urma finalizării unui test fără PC concomitent, în intervalul dintre fiecare test periodic cu PC.
For example, if a false negative result is obtained in the periodic PC study, negative test substance results obtained in the interval between the last acceptable periodic PC study and the unacceptable periodic PC study may be questioned.
De exemplu, dacă se obține un rezultat fals negativ la un test periodic al PC, rezultatele negative ale substanței de test obținute în intervalul dintre ultimul test acceptabil periodic al PC și testul PC periodic inacceptabil pot fi puse sub semnul întrebării.
Implications of these outcomes should be carefully considered when determining whether to include concurrent PCs or to only conduct periodic PCs.
Implicațiile rezultatelor trebuie atent analizate în momentul luării deciziei de a include teste concomitente ale PC sau de a efectua doar teste periodice ale PC.
Consideration should also be given to using fewer animals in the concurrent PC group when this is scientifically justified and if the laboratory demonstrates, based on laboratory-specific historical data, that fewer mice can be used (12).
Trebuie avută în vedere, de asemenea, utilizarea unui număr mai mic de animale în grupul PC concomitent în cazul în care acest lucru este justificat științific și dacă laboratorul demonstrează, pe baza datelor istorice specifice laboratorului, că poate fi utilizat un număr mai mic de șoareci (12).
Although the PC should be tested in the vehicle that is known to elicit a consistent response (e.g. acetone: olive oil; 4:1, v/v), there may be certain regulatory situations in which testing in a non-standard vehicle (clinically/chemically relevant formulation) will also be necessary (24).
Deși substanța utilizată ca martor pozitiv trebuie testată împreună cu un vehicul despre care se știe că va provoca un răspuns constant (de exemplu, acetonă: ulei de măsline; 4:1, v/v), este posibil să existe unele situații prevăzute de lege în care este necesară, de asemenea, testarea cu un vehicul non-standard (preparat cu relevanță clinică/chimică) (24).
If the concurrent PC is tested in a different vehicle than the test substance, then a separate VC for the concurrent PC should be included.
În cazul în care substanța utilizată ca PC concomitent este testată într-un vehicul diferit față de substanța de test, atunci trebuie inclus un VC separat pentru PC concomitent.
In instances where test substances of a specific chemical class or range of responses are being evaluated, benchmark substances may also be useful to demonstrate that the test method is functioning properly for detecting the skin sensitisation potential of these types of test substances.
În cazurile în care se evaluează substanțe de test aparținând unei clase chimice speciale sau care dau rezultate situate într-un anumit interval, substanțele etalon pot, de asemenea, să fie utile pentru a demonstra că metoda de testare funcționează corespunzător pentru detectarea potențialului de sensibilizare dermică al acestor tipuri de substanțe de test.
Appropriate benchmark substances should have the following properties:
Substanțele etalon adecvate trebuie să prezinte următoarele proprietăți:
structural and functional similarity to the class of the test substance being tested;
similaritate structurală și funcțională cu clasa chimică a substanței de test;
known physical/chemical characteristics;
caracteristici fizico-chimice cunoscute;
supporting data from the LLNA;
date justificative provenind de la LLNA;
supporting data from other animal models and/or from humans.
date justificative provenind de la alte modele animale și/sau de la om.
TEST PROCEDURE
PROCEDURA DE TESTARE
Number of animals and dose levels
Număr de animale și doze
A minimum of four animals is used per dose group, with a minimum of three concentrations of the test substance, plus a concurrent NC group treated only with the vehicle for the test substance, and a PC (concurrent or recent, based on laboratory policy in considering paragraphs 11-15).
Fiecare grup tratat trebuie să fie format din minimum patru animale și se folosesc cel puțin trei concentrații ale substanței de test, plus un grup martor negativ tratat numai cu vehiculul utilizat împreună cu substanța de test și un martor pozitiv (paralel sau recent, în funcție de politica laboratorului în ceea ce privește punctele 11-15).
Testing multiple doses of the PC should be considered, especially when testing the PC on an intermittent basis.
Trebuie avută în vedere testarea de doze multiple pe martorul pozitiv, în special dacă testarea grupului martor pozitiv se face pe bază intermitentă.
Except for absence of treatment with the test substance, animals in the control groups should be handled and treated in a manner identical to that of animals in the treatment groups.
Animalele din grupurile martor trebuie manipulate și tratate în mod identic cu animalele din grupurile tratate, cu excepția faptului că nu li se administrează tratamentul cu substanța de test.
Dose and vehicle selection should be based on the recommendations given in references (3) and (5).
Doza și vehiculul se aleg pe baza recomandărilor din cadrul referințelor (3) și (5).
Consecutive doses are normally selected from an appropriate concentration series such as 100 %, 50 %, 25 %, 10 %, 5 %, 2,5 %, 1 %, 0,5 %, etc. Adequate scientific rationale should accompany the selection of the concentration series used.
Dozele consecutive se aleg în mod normal dintr-o gamă adecvată de concentrații de 100 %, 50 %, 25 %, 10 %, 5 %, 2.5 %, 1 %, 0,5 % etc. Alegerea seriilor de concentrații utilizate trebuie însoțită de o justificare științifică adecvată.
All existing toxicological information (e.g. acute toxicity and dermal irritation) and structural and physicochemical information on the test substance of interest (and/or structurally related substances) should be considered where available, in selecting the three consecutive concentrations so that the highest concentration maximises exposure while avoiding systemic toxicity and/or excessive local skin irritation (3) (25).
Eventualele date existente privind toxicitatea (de exemplu, toxicitatea acută și iritația dermică) și informații privind structura și caracteristicile fizico-chimice ale substanței de test de interes (și/sau a substanțelor asociate din punct de vedere structural) trebuie avute în vedere la alegerea celor trei concentrații consecutive astfel încât cea mai mare concentrație să maximizeze expunerea, evitând în același timp toxicitatea sistemică și/sau iritația dermică locală excesivă (3) (25).
In the absence of such information, an initial pre-screen test may be necessary (see paragraphs 21-24).
În lipsa unor astfel de informații, ar putea fi necesară o metodă preliminară de testare (a se vedea punctele 21-24).
The vehicle should not interfere with or bias the test result and should be selected on the basis of maximising the solubility in order to obtain the highest concentration achievable while producing a solution/suspension suitable for application of the test substance.
Vehiculul nu trebuie să interfereze cu rezultatul testării sau să-l influențeze și trebuie selectat pe baza maximizării solubilității în vederea obținerii celei mai mari concentrații posibile, producând în același timp o soluție/suspensie adecvată pentru aplicarea substanței de test.
Recommended vehicles are acetone: olive oil (4:1, v/v), N,N-dimethylformamide, methyl ethyl ketone, propylene glycol, and dimethyl sulphoxide (19) but others may be used if sufficient scientific rationale is provided.
Vehiculele recomandate sunt acetona: ulei de măsline (4:1, v/v), N,N- dimetilformamidă, metil etil cetonă, propilen glicol și dimetil sulfoxid (19), dar se pot utiliza și altele dacă sunt furnizate justificări științifice suficiente.
In certain situations it may be necessary to use a clinically relevant solvent or the commercial formulation in which the test substance is marketed as an additional control.
În anumite situații este posibil să fie necesară utilizarea unui solvent cu relevanță clinică sau a unui preparat comercial sub forma căruia este comercializată substanța de test ca martor suplimentar.
Particular care should be taken to ensure that hydrophilic test substances are incorporated into a vehicle system, which wets the skin and does not immediately run off, by incorporation of appropriate solubilisers (e.g. 1 % Pluronic® L92).
Trebuie acordată o atenție specială pentru ca substanțele de test hidrofile să fie încorporate într-un sistem vehicul care să umezească pielea și să nu curgă imediat, prin încorporarea unor dizolvanți adecvați (de exemplu, 1 % Pluronic® L92).
Thus, wholly aqueous vehicles are to be avoided.
Prin urmare, vehiculele formate numai din apă trebuie evitate.
The processing of lymph nodes from individual mice allows for the assessment of inter-animal variability and a statistical comparison of the difference between test substance and VC group measurements (see paragraph 35).
Prelucrarea ganglionilor limfatici de la șoareci individuali permite evaluarea variabilității inter-animale și o comparare statistică a diferențelor dintre substanța de test și măsurătorile pe grupul martor tratat cu vehicul (a se vedea punctul 35).
In addition, evaluating the possibility of reducing the number of mice in the PC group is feasible when individual animal data are collected (12).
În plus, evaluarea posibilității de a reduce numărul de șoareci în grupul martor pozitiv este realizabilă dacă se colectează date individuale referitoare la animale (12).
Further, some regulatory authorities require the collection of individual animal data.
Mai mult, anumite autorități de reglementare solicită colectarea de date individuale referitoare la animale.
Nonetheless, pooled animal data may be considered acceptable by some regulatory authorities and in such situations, users may have the option of collecting either individual or pooled animal data.
Cu toate acestea, datele centralizate privind animalele pot fi considerate acceptabile de anumite autorități de reglementare, iar în astfel de situații utilizatorii pot opta între a colecta date individuale sau centralizate referitoare la animale.
Pre-screen test
Testarea preliminară
In the absence of information to determine the highest dose to be tested (see paragraph 18), a pre-screen test should be performed in order to define the appropriate dose level to test in the LLNA.
În absența informațiilor necesare pentru determinarea celei mai mari doze pentru a fi testată (a se vedea punctul 18), trebuie efectuat un test pre-screening pentru a stabili doza adecvată de test în cadrul LLNA.
The purpose of the pre-screen test is to provide guidance for selecting the maximum dose level to use in the main LLNA study, where information on the concentration that induces systemic toxicity (see paragraph 24) and/or excessive local skin irritation (see paragraph 23) is not available.
Scopul testării preliminare este de a furniza orientare în selectarea nivelului maxim al dozei care poate fi utilizat în cadrul studiului principal LLNA, în cazul în care nu sunt disponibile informații privind concentrația care induce toxicitate sistemică (a se vedea punctul 24) și/sau iritație dermică locală excesivă (a se vedea punctul 23).
The maximum dose level tested should be 100 % of the test substance for liquids or the maximum possible concentration for solids or suspensions.
Doza maximă testată trebuie să fie de 100 % din substanța de test pentru lichide sau concentrația maximă posibilă pentru substanțele solide sau suspensii.
The pre-screen test is conducted under conditions identical to the main LLNA study, except there is no assessment of lymph node proliferation and fewer animals per dose group can be used.
Testarea preliminară se derulează în condiții identice cu cele necesare studiului principal LLNA, cu excepția cazului în care nu există o evaluare a proliferării ganglionilor limfatici și pot fi utilizate mai puține animale în grupul testat.
One or two animals per dose group are suggested.
Se recomandă unul sau două animale pe grup testat.
All mice will be observed daily for any clinical signs of systemic toxicity or local irritation at the application site.
Toți șoarecii sunt observați zilnic pentru identificarea semnelor clinice de toxicitate sistemică sau de iritație locală la locul aplicării.
Body weights are recorded pre-test and prior to termination (Day 6).
Greutatea corporală este consemnată anterior testării preliminare și anterior finalizării acesteia (ziua 6).
Both ears of each mouse are observed for erythema and scored using Table 1 (25).
Ambele urechi ale fiecărui șoarece sunt observate pentru depistarea eritemelor și se punctează folosind tabelul 1 (25).
Ear thickness measurements are taken using a thickness gauge (e.g. digital micrometer or Peacock Dial thickness gauge) on Day 1 (pre-dose), Day 3 (approximately 48 hours after the first dose), and Day 6.
Măsurătorile privind grosimea urechii sunt efectuate cu ajutorul unui instrument de măsurare a grosimii (de exemplu, micrometru digital sau instrumentul de măsurare a grosimii Peacock Dial) în ziua 1 (pre-doză), ziua 3 (după aproximativ 48 de ore de la administrarea primei doze) și în ziua 6.
Additionally, on Day 6, ear thickness could be determined by ear punch weight determinations, which should be performed after the animals are humanely killed.
În plus, în ziua 6, grosimea urechii poate fi măsurată pornind de la un eșantion de ureche, prelevat după eutanasierea animalelor.
Excessive local skin irritation is indicated by an erythema score ≥ 3 and/or an increase in ear thickness of ≥ 25 % on any day of measurement (26) (27).
Iritația dermică locală excesivă este indicată printr-un punctaj acordat eritemului de ≥ 3 și/sau o creștere a grosimii urechii de cel puțin 25 % în oricare zi a măsurării (26) (27).
The highest dose selected for the main LLNA study will be the next lower dose in the pre-screen concentration series (see paragraph 18) that does not induce systemic toxicity and/or excessive local skin irritation.
Cea mai mare doză selectată pentru studiul principal LLNA este doza imediat inferioară din seria de concentrații pre-screening (a se vedea punctul 18) care nu induce toxicitate sistemică și/sau iritație dermică locală excesivă.
Erythema Scores
Punctaje acordate eritemelor
No erythema
Fără eritem
slight erythema (barely perceptible)
foarte ușor (abia perceptibil)
Well-defined erythema
Eritem bine definit
Moderate to severe erythema
Eritem moderat spre grav
Severe erythema (beet redness) to eschar formation preventing grading of erythema
Eritem grav (roșu violaceu) cu formare de escare care împiedică punctarea eritemului
In addition to a 25 % increase in ear thickness (26) (27), a statistically significant increase in ear thickness in the treated mice compared to control mice has also been used to identify irritants in the LLNA (28) (29) (30) (31) (32) (33) (34).
Pe lângă o creștere cu 25 % a grosimii urechii (26) (27), o creștere semnificativă din punct de vedere statistic a grosimii urechii la șoarecii tratați comparativ cu șoarecii martor a fost, de asemenea, utilizată pentru a identifica substanțele iritante din cadrul LLNA (28) (29) (30) (31) (32) (33) (34).
However, while statistically significant increases can occur when ear thickness is less than 25 % they have not been associated specifically with excessive irritation (30) (32) (33) (34).
Cu toate acestea, în timp ce pot surveni creșteri semnificative din punct de vedere statistic atunci când grosimea urechii este sub 25 %, acestea nu au fost asociate în mod specific cu iritația excesivă (30) (32) (33) (34).