natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Systemic total cobimetinib exposures after a single dose were similar in subjects with mild or moderate hepatic impairment compared to healthy subjects, while subjects with severe hepatic impairment had lower total cobimetinib exposures (AUC0-∞ geometric mean ratio of 0.69 compared to healthy subjects) which is not considered to be clinically significant.
Expunerile sistemice totale la cobimetinib după o doză unică au fost similare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată comparativ cu voluntarii sănătoşi, în timp ce pacienţii cu insuficienţă hepatică severă au avut niveluri mai mici de expunere totală la cobimetinib (raport al mediei geometrice pentru ASC0-∞ de 0,69 comparativ cu voluntarii sănătoşi), aspect care nu este considerat semnificativ din punct de vedere clinic.
The European Medicines Agency has deferred the obligation to submit the results of studies with Cotellic in one or more subsets of the paediatric population in malignant solid tumours (see section 4.2 for information on paediatric use).
Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Cotellic la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tumori maligne solide (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).
Most events resolved with no change in Cotellic dose.
Majoritatea evenimentelor s-au remis fără modificarea dozei de Cotellic.
The mean apparent CL following oral dosing of 60 mg in cancer patients was 13.8 L/hr.
Cl mediu observat după administrarea orală a 60 mg la pacienţii cu neoplazii a fost de 13,8 l/oră.
Cobimetinib is metabolized by CYP3A and cobimetinib AUC increased approximately 7 fold in the presence of a strong CYP3A inhibitor (itraconazole) in healthy subjects.
Cobimetinib este metabolizat pe calea CYP3A, ASC corespunzătoare cobimetinib crescând de aproximativ 7 ori în prezenţa unui inhibitor puternic al CYP3A (itraconazol) la voluntari sănătoşi.
Cotellic can cause severe bleeding, especially in your brain or stomach (see also “Severe bleeding” in Section 4).
Cotellic poate determina apariţia de sângerări severe, în special la nivelul creierului sau stomacului (vezi, de asemenea, “Sângerări severe” la pct. 4).
When administered to pregnant rats, cobimetinib caused embryolethality and foetal malformations of the great vessels and skull at systemic exposures similar to human exposure at recommended dose.
În cazul administrării la femele gestante de şobolan, cobimetinib a provocat mortalitate embrionară şi malformaţii fetale ale vaselor mari şi craniului la niveluri de expunere sistemică similare expunerii la om, obţinute în urma utilizării dozei recomandate.
Based on a population pharmacokinetic analysis, gender, race, ethnicity, baseline ECOG, mild and moderate renal impairment did not affect the pharmacokinetic of cobimetinib.
Conform unei analize de farmacocinetică populaţională, sexul, rasa, apartenenţa etnică, valoarea iniţială a scorului de performanţă ECOG, insuficienţa renală uşoară şi moderată nu au avut un efect asupra farmacocineticii cobimetinib.
Cotellic treatment and vemurafenib treatment should be discontinued if liver laboratory abnormalities do not resolve to Grade ≤1 within 4 weeks or if Grade 4 liver laboratory abnormalities recur after initial improvement.
Se va întrerupe tratamentul cu Cotellic şi cu vemurafenib în cazul în care rezultatele anormale ale testelor de laborator de evaluare a funcţiei hepatice nu se remit până la grad ≤1 în interval de 4 săptămâni sau dacă rezultatele anormale ale testelor de laborator de evaluare a funcţiei hepatice de grad 4 survin din nou după o ameliorare iniţială.
The median time to first occurrence of Grade 3 or 4 CPK elevations was 16 days (range: 11 days to 10 months); the median time to complete resolution was 16 days (range: 2 days to 15 months).
Intervalul median de timp până la primul eveniment de grad 3 sau 4 de creştere a valorilor CPK a fost de 16 zile (interval: 11 zile - 10 luni); intervalul median până la dispariţie a fost de 16 zile (interval:
Dose modification of Cotellic is independent of vemurafenib dose modification.
Modificarea dozei de Cotellic este independentă de modificarea dozei de vemurafenib.
General dose modifications
Modificări generale ale dozei
The majority of events were Grades 1 or 2, with Grade ≥3 events occurring in 4% of patients in the Cotellic plus vemurafenib arm vs 0% in the placebo plus vemurafenib arm.
Majoritatea evenimentelor au fost de grad 1 sau 2, cele de grad ≥3 survenind la 4% dintre pacienţii din grupul de tratament cu Cotellic şi vemurafenib, comparativ cu 0% în braţul în care s-au administrat placebo şi vemurafenib.
If serum CPK is elevated, check for signs and symptoms of rhabdomyolysis or other causes.
În cazul în care se depistează valori serice crescute ale CPK, se verifică prezenţa semnelor şi simptomelor de rabdomioliză sau a altor cauze.
Additionally, for:
În plus, dacă survine:
This study treated 129 patients with Cotellic and vemurafenib: 63 were BRAF inhibitor (BRAFi) therapy naïve and 66 patients had previously progressed on prior vemurafenib therapy.
În acest studiu, 129 de pacienţi au fost trataţi cu Cotellic şi vemurafenib: 63 nu au fost anterior trataţi cu un inhibitor al BRAF (iBRAF), iar la 66 de pacienţi a survenit progresia bolii sub tratament anterior cu vemurafenib.
If serous retinopathy is diagnosed, Cotellic treatment should be withheld until visual symptoms improve to Grade ≤1.
Dacă se stabileşte diagnosticul de retinopatie seroasă, tratamentul cu Cotellic trebuie întrerupt până când simptomele vizuale se reduc până la grad ≤1.
The transport across the blood brain barrier is unknown.
Transportul prin bariera hematoencefalică nu este cunoscut.
(or ≥ 10% absolute decrease from baseline)
(sau ≥ 10% scădere absolută faţă de momentul începerii tratamentului)
Cobimetinib and its metabolites were characterised in a mass balance study in healthy subjects.
Cobimetinib şi metaboliţii acestuia au fost caracterizaţi într-un studiu de bilanţ al greutăţii, efectuat la voluntari sănătoşi.
Asymptomatic and
Asimptomatic şi
Table 3 Adverse drug reactions in patients treated with Cotellic in combination with vemurafenib in Study GO28141^
Tabelul 3 Reacţii adverse care au apărut la pacienţii trataţi cu Cotellic în asociere cu vemurafenib, în studiul GO28141^
Studies in animals have shown embryolethality and foetal malformations of the great vessels and skull (see section 5.3).
Studiile la animale au evidenţiat efecte letale la nivel embrionar şi malformaţii fetale ale vaselor mari şi ale craniului (vezi pct. 5.3).
Women of childbearing potential should use two effective methods of contraception, such as a condom or other barrier method (with spermicide, if available) during treatment and for at least 3 months after treatment has finished.
Femeile care pot rămâne gravide trebuie să utilizeze două metode eficiente de contracepţie, cum este prezervativul sau altă metodă de barieră (cu spermicid, dacă este disponibil) în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 3 luni după terminarea acestuia.
Co-administration of cobimetinib with a strong CYP3A inducer was not assessed in a clinical study, however, a reduction in cobimetinib exposure is likely.
Cu toate că administrarea concomitentă a cobimetinib cu un inductor puternic al CYP3A nu a fost investigată într-un studiu clinic, este posibilă o reducere a expunerii la cobimetinib.
If concomitant use with a strong or moderate CYP3A inhibitor is unavoidable, patients should be carefully monitored for safety and dose modifications applied if clinically indicated (see Table 1 in section 4.2).
Dacă nu se poate evita utilizarea concomitentă a unui inhibitor puternic sau moderat al CYP3A, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru depistarea reacţiilor adverse şi doza va fi modificată dacă starea clinică o impune (vezi Tabelul 1 la pct. 4.2).
Women of childbearing potential should be advised to use two effective contraceptive methods, such as a condom or other barrier method (with spermicide, if available) during treatment with Cotellic and for at least three months following treatment discontinuation.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze două metode contraceptive eficace, cum sunt prezervativul sau altă metodă de barieră (cu spermicid, dacă este disponibil), pe durata tratamentului cu Cotellic şi timp de cel puţin trei luni după oprirea tratamentului.
The 1-year (75 %) and 2-year (48 %) OS estimates for the Cotellic plus vemurafenib arm were greater than those for placebo plus vemurafenib arm (64 % and 38 % respectively).
Estimările privind SG la 1 an (75%) şi la 2 ani (48%) pentru braţul de tratament cu Cotellic şi vemurafenib au fost mai mari decât cele asociate braţului de tratament cu placebo şi vemurafenib (64% şi, respectiv, 38%).
The safety and efficacy of Cotellic in non-Caucasian patients have not been established.
Siguranţa şi eficacitatea Cotellic au fost stabilite numai la pacienţii de rasă caucaziană.
Given that cobimetinib concentrations are likely to be significantly reduced when co-administered with moderate to strong CYP3A inducers, patient's efficacy may be compromised.
Având în vedere faptul că este de aşteptat scăderea semnificativă a concentraţiilor de cobimetinib în cazul administrării concomitente cu inductori moderaţi şi puternici ai CYP3A, eficacitatea individuală ar putea fi compromisă.
Cotellic treatment and vemurafenib treatment should be interrupted.
Tratamentul cu Cotellic şi cu vemurafenib trebuie întrerupt.
Talk to your doctor, pharmacist or nurse before taking Cotellic if you have: · bleeding or are taking any medications that may cause bleeding · an eye problem · heart problems · liver problems · muscle problems.
Înainte să luaţi Cotellic, adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă aveţi: · sângerări sau dacă luaţi medicamente care ar putea provoca sângerări · o problemă cu ochii
Ejection fraction decreased, Blood bilirubin increased
Scăderea fracţiei de ejecţie, creşterea valorilor bilirubinei serice
Cobimetinib is a reversible, selective, allosteric, oral inhibitor that blocks the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway by targeting the mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase (MEK) 1 and MEK 2 which results in inhibition of phosphorylation of the extracellular signalregulated kinase (ERK) 1 and ERK 2.
Cobimetinib este un inhibitor reversibil, selectiv, alosteric, cu administrare pe cale orală, care blochează calea proteinkinazei activate de mitogen (MAPK), ţintind kinazele 1 şi 2 activate de mitogen reglate de semnale extracelulare (MEK 1 şi MEK 2), ceea ce determină inhibarea fosforilării kinazelor 1 şi 2 reglate de semnalul extracelular (ERK 1 şi ERK 2).
Clinical judgment should be applied when considering restarting Cotellic treatment.
Se va aplica raţiunea clinică în cazul în care se ia în considerare reluarea tratamentului cu Cotellic.
If doses are omitted for toxicity, these doses should not be replaced.
Dacă se omit doze din cauza toxicităţii, acestea nu trebuie administrate ulterior.
Cotellic treatment should be interrupted.
Tratamentul cu Cotellic trebuie întrerupt.
In vitro, cobimetinib produced moderate hERG ion channel inhibition (IC50= 0.5 µM [266 ng/mL]), which is approximately 18 fold higher than peak plasma concentrations (Cmax) at the 60 mg to be marketed dose (unbound Cmax=14 ng/mL [0.03 µM]).
cobimetinib a provocat inhibarea moderată a canalelor ionice hERG (CI50 = 0,5 µM [266 ng/ml]), care este de aproximativ 18 ori mai mare decât concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) corespunzătoare dozei de 60 mg care va fi disponibilă pe piaţă (Cmax pentru medicamentul liber = 14 ng/ml [0,03 µM]).
There is no evidence of any clinically significant drug-drug interaction between cobimetinib and vemurafenib in unresectable or metastatic melanoma patients and therefore no dose adjustments is recommended.
Nu există dovezi privind existenţa unei interacţiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic între cobimetinib şi vemurafenib la pacienţii cu melanom inoperabil sau metastazat şi de aceea nu există recomandări privind ajustarea dozei.
The mean accumulation ratio at steady state was approximately 2.4-fold.
Rata medie de acumulare la starea de echilibru a fost de aproximativ 2,4 ori.
Cotellic can lower the amount of blood pumped by your heart (see also “Heart problems” in Section 4).
Cotellic poate scădea cantitatea de sânge pompat de către inimă (vezi şi “Probleme cu inima” la pct. 4).
Dehydration, Hypophosphataemia, Hyponatremia, Hyperglycaemia
Deshidratare, hipofosfatemie, hiponatremie, hiperglicemie
Permanent discontinuation
Întrerupere permanentă
Grade ≤2 (tolerable) photosensitivity should be managed with supportive care.
Fotosensibilitatea de grad ≤2 (tolerabilă) trebuie gestionată prin terapie suportivă.
Cotellic should be used with caution in patients with severe renal impairment.
Cotellic trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă.
Cotellic can increase the amount of some liver enzymes in your blood during treatment.
Cotellic poate creşte concentraţia din sânge a anumitor enzime caracteristice ficatului, pe durata tratamentului.
The safety of Cotellic in combination with vemurafenib has also been evaluated in 129 patients with advanced BRAF V600 mutated melanoma in Study NO25395.
Siguranţa utilizării Cotellic în asociere cu vemurafenib a fost de asemenea evaluată la 129 de pacienţi cu melanom în stadiu avansat şi mutaţie BRAF V600 în studiul NO25395.
Grade 4: Cotellic treatment should be interrupted.
Grad 4: Tratamentul cu Cotellic trebuie întrerupt.
If you get side effects your doctor may decide to lower your dose, stop treatment temporarily or permanently.
Dacă apar reacţii adverse, medicul dumneavoastră poate decide să vă scadă doza, să vă oprească temporar sau permanent tratamentul.
Secondary efficacy endpoints included overall survival (OS), objective response rate, duration of response (DoR) as assessed by INV and PFS as assessed by an independent review facility (IRF).
Criteriile finale secundare de evaluare a eficacităţii au inclus supravieţuirea generală (SG), rata de răspuns obiectiv, durata răspunsului (DR), conform evaluării de către INV şi
Symptomatic
Simptomatic
Asymptomatic CPK elevations
Creşteri asimptomatice ale valorilor CPK
· Heart problems
· Probleme cu inima
This medicinal product contains lactose.
Intoleranţă la lactoză Acest medicament conţine lactoză.
Effects of cobimetinib on other medicinal products
Efectele cobimetinib asupra altor medicamente
There were no apparent trends in the time of onset of Grade ≥3 events.
Nu s-au observat tendinţe în ceea ce priveşte intervalul de timp până la debutul evenimentelor de grad
Cotellic treatment should be permanently discontinued for haemorrhage events attributed to Cotellic.
Tratamentul cu Cotellic trebuie oprit permanent în cazul în care evenimentele hemoragice sunt atribuite medicamentului Cotellic.
Each subsequent Cotellic treatment cycle should start after the 7-day treatment break has elapsed.
Fiecare ciclu ulterior de tratament cu Cotellic trebuie început după încheierea perioadei de pauză, fără tratament, cu durata de 7 zile.
The final OS analysis for Study GO28141 was conducted with a data-cut off date of 28 August 2015.
Analiza finală a SG pentru studiul GO28141 s-a desfăşurat cu datele obţinute până la 28 august 2015.
The risk of haemorrhage may be increased with concomitant use of antiplatelet or anticoagulant therapy.
Riscul de hemoragie poate fi crescut în cazul administrării concomitente cu medicamente antiagregante plachetare sau anticoagulante.
Pyrexia, Chills
Pirexie, frisoane
Recommended Cotellic dose
Doză recomandată de Cotellic
Diarrhoea should be managed with anti-diarrhoeal agents and supportive care.
Diareea trebuie gestionată prin administrarea de antidiareice şi terapie suportivă.
If Grade ≥3 diarrhoea recurs, the dose of Cotellic and vemurafenib should be reduced (see section 4.2).
În cazul în care diareea de grad ≥3 recidivează, se vor scădea dozele de Cotellic şi vemurafenib (vezi pct. 4.2).
No dose adjustment is recommended in patients with mild or moderate renal impairment based on population pharmacokinetic analysis (see section 5.2).
Nu există recomandări privind ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată conform analizei de farmacocinetică populaţională (vezi pct. 5.2).
The sequencing of treatments following progression on a BRAF inhibitor therapy has not been established.
Nu a fost stabilită succesiunea administrării tratamentelor după apariţia progresiei bolii în urma tratamentului cu un inhibitor BRAF.
Consider permanent discontinuation *The intensity of clinical adverse events graded by the Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTC-AE)
Evenimente Adverse, versiunea 4.0 (CTC-AE - Common Terminology Criteria for Adverse evenimente v4.0)
In the preclinical models, the combination of cobimetinib and vemurafenib showed that by simultaneously targeting mutated BRAF V600 proteins and MEK proteins in melanoma cells, the combination of the two products inhibits MAPK pathway reactivation through MEK1/2, resulting in a stronger inhibition of intracellular signalling and decreased tumour cell proliferation
În modelele preclinice, utilizarea asociată a cobimetinib şi vemurafenib a demonstrat că inhibă, prin acţiunea ţintită simultană asupra proteinelor BRAF V600 cu mutaţii şi a proteinelor MEK din celulele tumorale din melanom, reactivarea căii MAPK prin intermediul MEK1/2, ducând la un efect mai puternic de inhibare a semnalizării intracelulare şi la scăderea proliferării celulare la nivel tumoral.
There are no data on the safety or efficacy of Cotellic in combination with vemurafenib in patients with central nervous system metastasis or in patients with non-cutaneous malignant melanoma.
Nu există date în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea administrării Cotellic în asociere cu vemurafenib la pacienţii cu metastaze la nivel cerebral sau la pacienţii cu melanom malign non-cutanat.
Maintain Cotellic at a dose of 60 mg once daily (3 tablets)
Se menţine Cotellic în doză de 60 mg o dată pe zi (3 comprimate)
In patients who had progressed on BRAF inhibitor therapy, the median overall survival was 8.4 months (95% CI 6.7-11.1).
La pacienţii la care boala a progresat sub tratament cu iBRAF, supravieţuirea generală mediană a fost de 8,4 luni (IÎ 95%, 6,7-11,1).
The median PFS for patients who had progressed on vemurafenib was 2.8 months, with median follow-up time of 8.1 months.
Durata mediană a SFP la pacienţii la care boala a progresat sub tratament cu vemurafenib a fost de 2,8 luni, intervalul median al perioadei de monitorizare fiind de 8,1 luni.
Cotellic in combination with vemurafenib in patients with brain metastases The safety and efficacy of the combination of Cotellic and vemurafenib have not been evaluated in patients with a BRAF V600 mutation-positive melanoma which has metastasised to the brain.
Cotellic în asociere cu vemurafenib la pacienţii cu metastaze cerebrale Siguranţa şi eficacitatea asocierii dintre Cotellic şi vemurafenib nu au fost evaluate la pacienţii cu melanom cu mutaţie BRAF V600 pozitivă, care a metastazat la nivel cerebral.
If rhabdomyolysis or symptomatic CPK elevations do not improve within 4 weeks, Cotellic treatment should be permanently discontinued.
Dacă rabdomioliza sau creşterile simptomatice ale valorilor CPK nu se ameliorează în decurs de 4 săptămâni, tratamentul cu Cotellic trebuie oprit permanent.
Table 2 Recommended dose modifications for Cotellic in patients with left ventricular ejection fraction (LVEF) decrease from baseline
Tabelul 2 Recomandări privind modificarea dozei de Cotellic la pacienţi cu scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) faţă de momentul începerii tratamentului
In animals, no fertility studies have been performed, but adverse effects were seen on reproductive organs (see section 5.3).
Nu s-au efectuat studii la animale privind funcţia de reproducere, însă s-au observat efecte adverse asupra organelor reproducătoare (vezi pct. 5.3), a căror relevanţă clinică nu se cunoaşte.
In patients who were naive to BRAF inhibitor therapy, the median overall survival was 28.5 months (95% CI 23.3-34.6).
La pacienţii netrataţi anterior cu un iBRAF, supravieţuirea generală mediană a fost de 28,5 luni (IÎ 95%, 23,3-34,6).
· If it is less than 12 hours before your next dose, skip the missed dose.
· Dacă până la doza următoare au rămas mai puţin de 12 ore, nu mai luaţi doza uitată.
Non-Caucasian patients
Pacienţi de altă rasă decât cea caucaziană
Interrupt treatment until Grade ≤ 1, restart treatment at 40 mg once daily (2 tablets)
Se întrerupe tratamentul până evenimentul se remite la grad ≤ 1, se reîncepe tratamentul cu doza de 40 mg o dată pe zi (2 comprimate)
When Cotellic is used in combination with vemurafenib (which targets the changed “BRAF” protein), it further slows down or stops the growth of your cancer.
(care ţinteşte proteina “BRAF” modificată), încetineşte şi mai mult sau opreşte dezvoltarea cancerului dumneavoastră.
Therefore, it may take up to 2 weeks following treatment cessation for cobimetinib to be completely removed from systemic circulation.
Prin urmare, cobimetinib ar putea fi eliminat complet din circulaţia sistemică în interval de 2 săptămâni după oprirea tratamentului.
Cotellic is indicated for use in combination with vemurafenib for the treatment of adult patients with unresectable or metastatic melanoma with a BRAF V600 mutation (see sections 4.4 and 5.1).
Cotellic este indicat pentru utilizare în asociere cu vemurafenib pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu melanom inoperabil sau metastazat cu mutaţie BRAF V600 (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Serous retinopathy (fluid accumulation within the layers of the retina) has been observed in patients treated with MEK-inhibitors, including Cotellic (see section 4.8).
Retinopatia seroasă (acumularea de fluid între straturile retiniene) a fost observată la pacienţii trataţi cu inhibitori ai MEK, inclusiv Cotellic (vezi pct. 4.8).
A human mass balance study was conducted in healthy subjects, and showed that cobimetinib was extensively metabolised and eliminated in faeces.
Un studiu de bilanţ al greutăţii la om a fost efectuat la voluntari sănătoşi, demonstrând metabolizarea extensivă a cobimetinib şi eliminarea acestuia în materiile fecale.
Table 4 Liver function and other laboratory tests observed in the Phase III Study GO28141
Tabelul 4 Rezultate anormale ale testelor de laborator de evaluare a funcţiei hepatice şi ale altor analize de laborator observate în studiul de fază III GO28141
Visual disturbances have been reported in some patients treated with cobimetinib during clinical trials (see sections 4.4 and 4.8).
S-au raportat tulburări vizuale la unii pacienţi trataţi cu cobimetinib în timpul studiilor clinice (vezi pct. 4.4 şi 4.8).
No clinical DDI studies have been conducted to assess the clinical relevance of this finding.
Nu s-au efectuat studii clinice de evaluare a interacţiunilor medicamentoase pentru a investiga relevanţa clinică a acestei observaţii.
Dose limiting toxicities included skin ulcerations, surface exudates, and acanthosis in the rat and chronic active inflammation and degeneration of the oesophagus associated with varying degrees of gastroenteropathy in dogs.
Toxicităţile limitatoare de doză au inclus ulceraţii cutanate, exsudat de suprafaţă şi acantoză la şobolan şi inflamaţie activă cronică şi degenerare esofagiană asociată cu grade diferite de gastroenteropatie la câine.
Interrupt treatment until Grade ≤ 1, restart treatment at 20 mg once daily (1 tablet)
Se întrerupe tratamentul până evenimentul se remite la grad ≤ 1, se reîncepe tratamentul cu doza de 20 mg o dată pe zi (1 comprimat)
LVEF should be evaluated before initiation of treatment to establish baseline values, then after the first month of treatment and at least every 3 months or as clinically indicated until treatment discontinuation.
FEVS trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului pentru a stabili valorile iniţiale, apoi după prima lună de tratament şi cel puţin la fiecare 3 luni sau în funcţie de starea clinică, până la oprirea tratamentului.