natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The most frequent Grade 3/4 adverse reaction leading to discontinuation in the Rydapt arm was exfoliative dermatitis (1.2%).
Cea mai frecventă RA de gradul 3/4 care a dus la oprirea definitivă a tratamentului în brațul de tratament în care s-a administrat Rydapt a fost dermatita exfoliativă (1,2%).
Macrogolglycerol hydroxystearate Macrogol
Hidroxistearat de macrogolglicerol Macrogol
Based on a phase I study in healthy Japanese volunteers, pharmacokinetic profiles of midostaurin and its metabolites (CGP62221 and CGP52421) are similar compared to those observed in other pharmacokinetic studies conducted in Caucasians and Blacks.
Pe baza unui studiu de fază I, la voluntari japonezi sănătoși, profilurile farmacocinetice ale midostaurin și metaboliților săi (CGP62221 și CGP52421) sunt similare comparativ cu cele observate în alte studii farmacocinetice, efectuate la persoanele caucaziene și cele de rasă neagră.
Midostaurin undergoes extensive hepatic metabolism mainly through CYP3A4 enzymes which are either induced or inhibited by a number of concomitant medicinal products.
Midostaurin este metabolizat extensiv la nivel hepatic, în principal prin intermediul enzimelor CYP3A4, care sunt fie induse, fie inhibate de un număr de medicamente administrate concomitent.
Rydapt is used to treat acute myeloid leukaemia (AML) in adults who have a defect in a gene called FLT3.
Rydapt este utilizat în tratarea leucemiei acute mieloide (LAM) la adulți care prezintă un defect al unei gene numite FLT3.
Missed doses If a dose is missed, the patient should take the next dose at the scheduled time.
Doze omise Dacă se omite o doză, pacientul trebuie să ia doza următoare la ora programată.
The most frequent (incidence ≥1%) were febrile neutropenia, nausea, vomiting and pleural effusion.
Cele mai frecvente (incidență ≥1%) au fost neutropenie febrilă, greață, vărsături și efuziune pleurală.
The two major human metabolites GGP52421 and CGP62221 (also tested at the limit of solubility) inhibited hERG current with moderate safety margins.
Cei doi metaboliți principali depistați la om GGP52421 și CGP62221 (testați, de asemenea, la limita solubilității) au inhibat activitatea hERG, cu marje moderate de siguranță.
Midostaurin inhibits multiple receptor tyrosine kinases, including FLT3 and KIT kinase.
Midostaurin inhibă receptorii multipli ai tirozin kinazelor, inclusiv kinaza FLT3 și KIT.
Cmin of CGP52421 was increased by 1.3-fold, whereas no significant effect in exposure of CGP62221 was observed (see section 4.4).
Cmin a CGP52421 a crescut de 1,3 ori, în timp ce nu s-a observat niciun efect semnificativ în ceea ce privește expunerea la CGP62221 (vezi pct. 4.4).
Population pharmacokinetic analyses were conducted using data from clinical studies in patients with AML (n=180) and ASM, SM-AHN and MCL (n=141).
Au fost efectuate analize farmacocinetice populaționale, utilizând date din studiile clinice la pacienți cu LAM (n=180) și MSA, MS-NHA și LCM (n=141).
Tmax was delayed for all entities, midostaurin median Tmax was 3 h, and for CGP52421 and CGP62221 Tmax was delayed to 6 and 7 hours respectively.
Tmax a fost întârziat pentru toate entităţile, Tmax median pentru midostaurin a fost de 3 ore şi, pentru CGP52421 şi CGP62221, Tmax a fost întârziat la 6, respectiv 7 ore.
If QTc improves to ≤470 msecs just prior to the next cycle, resume Rydapt at the initial dose.
Dacă intervalul QTc ajunge la ≤470 msec înaintea ciclului următor, se reia administrarea Rydapt la doza iniţială.
1: MIDOSTAURIN - SCT 2: PLACEBO - SCT 3: MIDOSTAURIN - no SCT 4: PLACEBO - no SCT Censored
1: MIDOSTAURIN - TCS 2: PLACEBO - TCS 3: MIDOSTAURIN - fără TCS 4: PLACEBO - fără TCS Cenzurat
Women of childbearing potential should be informed that animal studies show midostaurin to be harmful to the developing foetus.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate că studiile la animale indică faptul că midostaurin este nociv pentru fătul în curs de dezvoltare.
Dizziness and vertigo have been reported in patients taking Rydapt and should be considered when assessing a patient's ability to drive or use machines.
Au fost raportate amețeli și vertij la pacienții tratați cu Rydapt și aceste reacții adverse trebuie avute în vedere când se evaluează capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau a folosi utilaje.
Spleen volume decreased by ≥10% in 68.9% of patients with at least 1 post-baseline assessment (26.7% of patients had a reduction of ≥35%, which correlates with a 50% decrease by palpation).
Volumul splenic a scăzut cu ≥10% la 68,9% dintre pacienții cu minimum 1 evaluare după momentul inițial (26,7% dintre pacienți au prezentat o scădere de ≥35%, ceea ce este corelat cu o scădere 50% identificată prin palpare).
- The other ingredients are: macrogolglycerol hydroxystearate, gelatin, macrogol, glycerol, ethanol anhydrous, maize oil mono-di-triglycerides, titanium dioxide (E171), all-rac-alpha-tocopherol, iron oxide yellow (E172), iron oxide red (E172), carmine (E120), hypromellose, propylene glycol, purified water.
- Celelalte componente sunt: hidroxistearat de macrogolglicerol, gelatină, macrogol, glicerol, etanol anhidru, mono-di-trigliceride din ulei de porumb, dioxid de titan (E171), alfa-tocoferol amestec racemic total, oxid galben de fer (E172), oxid roșu de fer (E172), carmin (E120), hipromeloză, propilen glicol, apă purificată.
It is currently unknown whether midostaurin may reduce the effectiveness of hormonal contraceptives, and therefore women using hormonal contraceptives should add a barrier method of contraception.
În prezent, nu se cunoaște dacă midostaurin poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale și, prin urmare, femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze și o metodă de contracepție de tip barieră.
The pharmacokinetics of the CGP62221 metabolite showed a similar trend.
Farmacocinetica metabolitului CGP62221 a evidențiat o tendință similară.
Rydapt is dosed on days 8-21 of induction and consolidation chemotherapy cycles, and then for patients in complete response every day as single agent maintenance therapy until relapse for up to 12 cycles of 28 days each (see section 4.1).
Rydapt se administrează în zilele 8-21 ale ciclurilor de chimioterapie de inducție și consolidare, iar ulterior, la pacienții cu răspuns complet, în fiecare zi, ca monoterapie în tratamentul de întreținere, timp de până la 12 cicluri a câte 28 zile (vezi pct. 4.1).
Platelet count less than 50 x 10
Număr de trombocite sub 50 x 10
Kaplan-Meier estimates at 5 years (95% CI)
Estimări Kaplan-Meier la 5 ani (IÎ
P-value
Valoare p
Midostaurin is metabolised by CYP3A4 mainly via oxidative pathways.
Midostaurin este metabolizat, în principal, prin CYP3A4 prin intermediul căilor oxidative.
It is currently unknown whether midostaurin may reduce the effectiveness of hormonal contraceptives, and therefore women using hormonal contraceptives should add a barrier method of contraception (see section 4.6).
În prezent, nu se cunoaște dacă midostaurin poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale și, prin urmare, femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze suplimentar și o metodă contraceptivă de tip barieră (vezi pct. 4.6).
CGP52421 concentrations do not appear to decline as significantly as for midostaurin and CGP62221.
Concentrațiile plasmatice ale CGP52421 nu par să scadă la fel de semnificativ ca pentru midostaurin și CGP62221.
The combination of data on in vivo midostaurin auto-induction upon repeated dosing and increase in plasma 4β-OH cholesterol levels suggest that midostaurin may be at least a moderate CYP3A4 inducer in vivo.
Combinaţia de date privind auto-inducţia midostaurin in vivo, în cazul administrării de doze repetate şi creşterea concentrațiilor plasmatice de colesterol 4β-OH sugerează faptul că midostaurin poate fi, cel puţin in vivo, un inductor moderat al CYP3A4.
Out of the 321 patients included, 177 patients showed pre-existing mild (n=113), moderate (n=60) or severe (n=4) renal impairment (15 ml/min ≤ creatinine clearance [CrCL] <90 ml/min).
Dintre cei 321 pacienți incluși, 177 pacienți au avut insuficiență renală preexistentă ușoară (n=113), moderată (n=60) sau severă (n=4) (15 ml/min ≤clearance-ul creatininei [ClCr] <90 ml/min).
In healthy subjects, midostaurin absorption (AUC) was increased by an average of 22% when Rydapt was co-administered with a standard meal and by an average of 59% when co-administered with a high-fat meal.
La subiecții sănătoși, absorbția midostaurin (ASC) a crescut, în medie, cu 22% când Rydapt a fost administrat concomitent cu o masă standard și, în medie cu 59% când a fost administrat cu o masă cu conținut crescut de grăsimi.
Ethanol anhydrous Maize oil mono-di-triglycerides All-rac-alpha-tocopherol
Mono-di-trigliceride din ulei de porumb Alfa-tocoferol amestec racemic total
28 capsules.
Capsulă moale 28 capsule.
The median age of the patients was 47 years (range: 18 to 60 years), a majority of the patients had ECOG performance status of 0 or 1 (88.3%), and most patients had de novo AML (95%).
Vârsta mediană a pacienţilor a fost de 47 ani (interval: 18 la 60 ani), cei mai mulţi pacienţi au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1 (88,3%) şi au fost diagnosticați cu LAM de novo (95%).
CIR (CR induction) (HR) *Odds ratio calculated as (No complete remission in treatment/Complete remission in treatment) / (No complete remission in placebo/complete remission in placebo) HR= Hazard ratio; OR=odds ratio
ICR (inducţie RC) (RR) *Odds ratio/Raportul cotelor calculate ca (Fără remisie completă în braţul în care s-a administrat tratament/Remisie completă în tratament) / (Fără remisie completă în braţul în care s-a administrat placebo/remisie completă braţul în care s-a administrat placebo) RR=Risc relativ; OR=odds ratio/raportul cotelor
Other Grade 3/4 non-haematological toxicities
Alte toxicități non-hematologice de grad 3/4
Rydapt should be discontinued in patients who develop recurrent or prolonged severe neutropenia that is suspected to be related to Rydapt (see section 4.2).
Tratamentul cu Rydapt trebuie oprit definitiv la pacienții care dezvoltă neutropenie severă recidivantă sau prelungită, care este suspectată a fi asociată cu administrarea Rydapt (vezi pct. 4.2).
Rydapt may be held for as many cycles as necessary until QTc improves.
Administrarea Rydapt poate fi întreruptă oricâte cicluri este necesar, până când modificările intervalulului QTc se ameliorează.
9/l) was generally reversible by withholding Rydapt until recovery and discontinuation in the ASM, SM-AHN and MCL studies.
9/l) a fost, în general, reversibilă, după întreruperea administrării Rydapt până la recuperare și în caz de întrerupere definitivă în studiile cu MSA, MS-NHA și LCM.
Figure 2 Kaplan Meier curve for overall survival by SCT status in AML
Figura 2 Curba Kaplan Meier pentru supraviețuirea generală în funcție de statusul TCS în LAM
Before taking midostaurin, AML patients must have confirmation of FLT3 mutation (internal tandem duplication [ITD] or tyrosine kinase domain [TKD]) using a validated test.
Înainte de administrarea midostaurin, pentru pacienții cu LAM trebuie să se obțină o confirmare a mutației FLT3 (duplicare tandem internă [ITD] sau în domeniul tirozin kinazei [TKD]), pe baza unui test validat.
Rydapt contains about 14 vol. % ethanol anhydrous, which corresponds to up to 333 mg alcohol per dose.
Rydapt conține etanol anhidru în jur de 14 vol.%, care corespunde unei cantități de până la 333 mg alcool per doză.
In proliferation assays with FLT3-ITD expressing cells, CGP62221 showed similar potency compared to the parent compound, however CGP52421 was approximately 10-fold less potent.
În testele privind proliferarea cu celule care exprimă FLT3-ITD, CGP62221 a demonstrat o potență similară comparativ cu compusul-mamă, totuși, CGP52421 a fost de aproximativ 10 ori mai puțin potent.
Alcohol may be harmful if you have alcohol-related problems, epilepsy or liver problems, or if you are pregnant or breast-feeding.
Alcoolul poate fi nociv pentru dumneavoastră dacă aveți probleme cu consumul de alcool, dacă aveți epilepsie sau probleme cu ficatul, sau dacă sunteți gravidă sau alăptați.
The most frequent ADRs that led to dose modification (incidence ≥5%) were nausea and vomiting.
Cele mai frecvente RA care au dus la modificarea dozei (incidență ≥5%) au fost greață și vărsături.
While the study included patients with various AML-related cytogenetic abnormalities, patients with acute promyelocytic leukaemia (M3) or therapy-related AML were excluded.
În timp ce studiul a inclus pacienți cu diverse anomalii citogenetice asociate cu LAM, pacienții cu leucemie acută promielocitară (M3) sau LAM asociată terapiei au fost excluși.
Based on the population pharmacokinetic analyses, midostaurin clearance was not significantly impacted by renal impairment and therefore no dosage adjustment is necessary for patients with mild or moderate renal impairment.
Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale, clearance-ul midostaurin nu a fost influențat semnificativ de insuficiența renală și, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.
Based on an interim analysis, the EFS rate at 2 years (primary endpoint) was 27.1% (95% CI: 16.6, 44.1) and the median OS was 15.5 months in patients older than 60 years of age (46 out of 145 patients).
Pe baza unei analize intermediare, rata SFE la 2 ani (criteriu final principal) a fost de 27,1% (IÎ 95%: 16,6, 44,1) și SG mediană a fost de 15,5 luni la pacienții cu vârsta de peste 60 ani (46 din 145 pacienți).
ASM SM-AHN MCL Subtype unknown
MSA MS-NHA LCM Subtip necunoscut
Median Survival (months)
Supraviețuire mediană (luni)
The capsules are provided in blisters and are available in packs containing 56 capsules (2 packs of 28 capsules) or 112 capsules (4 packs of 28 capsules).
Capsulele sunt furnizate în blistere și sunt disponibile în ambalaje care conțin 56 capsule (2 ambalaje a câte 28 capsule) sau 112 capsule (4 ambalaje a câte 28 capsule).
Otherwise continue Rydapt 50 mg once daily.
Altfel, se continuă administrarea Rydapt 50 mg o dată pe zi.
Withhold or interrupt Rydapt for the remainder of the cycle.
Se întrerupe definitiv sau temporar administrarea Rydapt pentru restul ciclului.
Other possible side effects in patients with AML Other side effects include those listed below.
Alte reacții adverse posibile la pacienți cu LAM Alte reacții adverse le includ pe cele de mai jos.
Midostaurin interferes with aberrant KIT D816V-mediated signalling and inhibits mast cell proliferation, survival and histamine release.
Midostaurin interferează cu semnalizarea mediată de KIT D816V aberant și inhibă proliferarea și supraviețuirea mastocitelor și eliberarea histaminelor.
What Rydapt is
Ce este Rydapt
Interstitial lung disease (ILD) and pneumonitis, in some cases fatal, have occurred in patients treated with Rydapt monotherapy or in combination with chemotherapy.
Boala pulmonară interstițială (BPI) și pneumonita, în unele cazuri letale, au apărut la pacienții tratați cu Rydapt în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie.
At baseline, 88.5% had >1 C finding and 69.2% had received at least one prior anti-neoplastic regimen.
La momentul inițial, 88,5% au avut >1 rezultat C și la 69,2% s-a administrat minimum o schemă de tratament antineoplazic prealabilă.
Incidences of ADRs were, however, higher in the Rydapt arm than in the placebo arm during the maintenance phase.
Totuşi, incidenţele RA au fost mai mari în braţul de tratament în care s-a administrat Rydapt, decât în braţul în care s-a administrat placebo, pe durata fazei de întreţinere.
You should also tell your doctor if you are already taking Rydapt and you are prescribed a new medicine that you have not previously taken during treatment with Rydapt.
De asemenea, în timpul tratamentului cu Rydapt, trebuie să spuneți medicului dumneavoastră dacă luați deja Rydapt și dacă vi s-a prescris un medicament nou, pe care nu l-ați luat anterior.
On day 7, AUCCtrough (exposure under the curve of Ctrough from day 1 to day 7) was 5410 ng*h/ml in healthy subjects and was decreased by 35% and 20% in subjects with mild and moderate hepatic impairment, respectively.
În ziua 7, ASCCtrough (aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp Ctrough din ziua 1 în ziua 7) a fost de 5410 ng·oră /ml la subiecții sănătoși și scăzut cu 35%, respectiv 20% la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată.
Interrupt Rydapt for the remainder of the cycle.
Se întrerupe administrarea Rydapt pentru restul ciclului de tratament.
Table 3 presents the frequency category of ADRs reported in the phase III study in patients with newly diagnosed FLT3-mutated AML.
LAMTabelul 3 prezintă categoria de frecvență a RA raportate în studiul de fază III la pacienții nou diagnosticați cu LAM, cu mutație FLT3.
In the ASM, SM-AHN and MCL studies cardiac dysfunction such as congestive heart failure (CHF) (including some fatalities) and transient decreases in left ventricular ejection fraction (LVEF) occurred.
În studiile privind MSA, MS-NHA și LCM, au apărut disfuncții cardiace, cum sunt insuficiența cardiacă congestivă (ICC) (inclusiv decese) și scăderi tranzitorii ale fracției de ejecție ventriculară stângă (FEVS).
In ASM, SM-AHN and MCL patients these events led to dose adjustment or interruption in 26% and to discontinuation in 4.2% of the patients.
La pacienții cu MSA, MS-NHA și LCM, aceste evenimente au determinat ajustarea dozei sau întreruperea administrării la 26% dintre pacienți și oprirea definitivă a administrării dozei la 4,2% dintre pacienți.
Pregnant women should be informed of the potential risk to a foetus; females of reproductive potential should be advised to have a pregnancy test within 7 days prior to starting treatment with Rydapt and to use effective contraception during treatment with Rydapt and for at least 4 months after stopping treatment.
Femeile gravide trebuie informate cu privire la riscul posibil pentru făt; femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să facă un test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului cu Rydapt și să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Rydapt și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului.
Alternative medicinal products that do not strongly inhibit CYP3A4 activity should be considered.
Trebuie avută în vedere administrarea concomitentă de medicamente care nu inhibă puternic activitatea CYP3A4.
Grade 3/4 pulmonary infiltrates
Infiltrate pulmonare de grad 3/4
- if you have new or worsening symptoms such as fever, cough with or without mucous, chest pain, trouble breathing or shortness of breath, because these may be signs of infections or lung problems.
- dacă aveți simptome noi sau agravate, cum sunt febră, tuse, cu sau fără secreții, durere în piept, probleme la respirație sau scurtare a respirației, pentru că acestea pot fi semne ale infecțiilor sau ale unor probleme cu plămânii.
Alcohol may be harmful in patients with alcohol-related problems, epilepsy or liver problems or during pregnancy or breast-feeding.
Alcoolul poate fi nociv la pacienții cu probleme legate de consumul de alcool, epilepsie sau probleme hepatice sau în timpul sarcinii sau alăptării.
144 patients showed normal renal function (CrCL >90 ml/min) at baseline.
144 pacienți au avut funcție renală normală (ClCr >90 ml/min) la momentul inițial.
ANC <1.0 x 10
NAN <1,0 x 10
Interrupt Rydapt until platelet count greater than or equal to 50 x 10
Se întrerupe administrarea Rydapt până când numărul de trombocite este mai mare sau egal cu 50 x 10
Contains macrogolglycerol hydroxystearate and ethanol anhydrous.
Conține hidroxistearat de macrogolglierol și etanol anhidru.
A dedicated hepatic impairment study assessed the systemic exposure of midostaurin after oral administration of 50 mg twice daily for 6 days in subjects with baseline mild or moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class A or B, respectively) and control subjects with normal hepatic function.
Un studiu dedicat privind insuficiența hepatică a evaluat expunerea sistemică la midostaurin după administrarea orală a 50 mg de două ori pe zi, timp de 6 zile, la subiecți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasa A, respectiv B Child-Pugh) și la subiecții martor cu funcție hepatică normală.
The pharmacokinetics of midostaurin were less than dose proportional with the doses of 30 mg/m and 60 mg/m after single and multiple doses.
Farmacocinetica midostaurin a fost mai puțin decât proporțională cu doza, la administrarea dozelor de 30 mg/m și 60 mg/m2, după doze unice și repetate.
- Patients with AML
- Pacienții cu LAM
Because of the potential for serious adverse reactions in breast-feeding infants from Rydapt, women should discontinue breast-feeding during treatment with Rydapt and for at least 4 months after stopping treatment (see section 4.6).
Din cauza posibilelor reacții adverse grave la sugarii alăptați, cauzate de Rydapt, femeile trebuie să întrerupă definitiv alăptarea în timpul tratamentului cu Rydapt și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.6).
Table 3 Adverse drug reactions observed in the AML clinical study
Tabelul 3 Reacții adverse observate în studiul clinic privind LAM
In vitro data indicate that midostaurin inhibits D816V mutant KIT receptors at exposure levels achieved in patients (average achieved exposure higher than IC50).
In vitro, datele indică faptul că midostaurin inhibă receptorii KIT D816V mutanți la valorile de expunere obţinute la pacienţi (expunere medie obţinută mai mare decât CI50).
Rydapt may harm your unborn baby and is not recommended during pregnancy.
Rydapt poate avea efecte nocive asupra fătului și nu este recomandat în timpul sarcinii.
Stop taking Rydapt and tell your doctor straight away if you notice any of the following as these could be signs of an allergic reaction: - difficulty breathing or swallowing - dizziness - swelling of the face, lips, tongue or throat - severe itching of the skin, with a red rash or raised bumps
Opriți administrarea Rydapt și spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observați oricare dintre următoarele, deoarece acestea pot fi semne ale unei reacții alergice: - dificultate la respirație sau înghițire - amețeli - umflare a feței, buzelor, limbii sau gâtului - mâncărime severă la nivelul pielii, cu erupții trecătoare pe piele, de culoare roșie sau ridicături la nivelul pielii
1-sided p-value calculated using log-rank test stratified according to the randomisation FLT3 mutation factor.
Valoare p unilaterală, calculată utilizând testul log-rank stratificat în funcție de factorul mutație FLT3 la randomizare.
Take special care when driving and using machines as you may develop dizziness and vertigo while you are taking Rydapt.
Aveți deosebită grijă când conduceți vehicule și folosiți utilaje, deoarece puteți prezenta amețeli și vertij (senzație de învârtire) în timpul tratamentului cu Rydapt.
The pivotal study was a multicentre, single-arm phase II study in 116 patients with advanced SM (Study CPKC412D2201).
Studiul pivot a fost un studiu de fază II, multicentric, cu braț unic de tratament, efectuat la 116 pacienți cu MS în stadiu avansat (Studiu CPKC412D2201).
Hypernatraemia*
Hipernatremie*
Caution is warranted in patients at risk of QTc prolongation (e.g. due to concomitant medicinal products and/or electrolyte disturbances).
La pacienții care prezintă risc de prelungire a intervalului QTc (de exemplu, din cauza administrării concomitente a altor medicamente și/sau tulburări electrolitice) trebuie luate măsuri de precauţie.
Discontinuation due to any adverse reaction occurred in 3.1% of patients in the Rydapt arm versus 1.3% in the placebo arm.
Oprirea definitivă a tratamentului din cauza oricărei reacții adverse a avut loc la 3,1% dintre pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat Rydapt, comparativ cu 1,3% din brațul de tratament în care s-a administrat placebo.