natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Therefore, pursuant to Article 116 of Directive 2001/83/EC, the CHMP recommends the suspension of the marketing authorisations for intravenous medicinal products containing gadodiamide, gadopentetic acid, and gadoversetamide.
Prin urmare, în temeiul articolului 116 din Directiva 2001/83/CE, CHMP recomandă suspendarea autorizațiilor de punere pe piață pentru medicamentele cu administrare intravenoasă, care conțin gadodiamidă, acid gadopentetic și gadoversetamidă.
This was discussed with clinical experts within an ad hoc expert group meeting that confirmed a possible association but this has not yet been demonstrated.
Acest lucru a fost discutat cu experți clinici în cadrul unei reuniuni ad hoc a grupului de experți, care a confirmat o
The clinical finding (e.g. Radbruch et al.) that macrocyclic agents do not cause brain T1 hyperintensity was replicated by other groups and can therefore be considered to be substantiated.
Descoperirea clinică (de exemplu Radbruch et al.) potrivit căreia agenții macrociclici nu conduc la hiperintensitatea T1 la nivelul creierului, s-a regăsit și în cazul altor grupe, prin urmare poate fi considerată justificată.
One group of experts (including the patient representative) supported the PRAC recommendation (i.e. suspension of linear agents besides Primovist and intraarticular Magnevist) and its rationale, with the exception of the suspension of Multihance for liver imaging in absence of macrocyclic agents for this indication and lack of availability of Primovist in one Member State.
Un grup de experți (inclusiv reprezentantul pacientului) a sprijinit recomandarea PRAC (și anume, suspendarea agenților liniari, cu excepția Primovist și Magnevist, cu administrare intraarticulară) și justificarea acesteia, cu excepția suspendării administrării Multihance în cazul imagisticii ficatului, în absența agenților macrociclici pentru această indicație și indisponibilitatea Primovist într-un stat membru.
Enhancement of the DN and globus pallidus (GP) in unenhanced scans after previous use of linear GdCAs has been observed across multiple studies in humans.
Îmbunătățirea ND și a globus pallidus (GP) în cazul scanărilor fără substanță de contrast după utilizarea anterioară de GdCA liniari a fost identificată în mai multe studii pe oameni.
In view of the very low potential for retention of gadolinium in tissues, their stability and low risk of dechelation, PRAC maintained its recommendation that the benefits of macrocyclic agents outweigh their risks.
Având în vedere posibilitatea foarte scăzută de retenție de gadolinium la nivelul țesuturilor, stabilitatea acestora și riscul redus de dechelare, PRAC și-a menținut recomandarea potrivit căreia beneficiile agenților macrociclici depășesc riscurile acestora.
• the significance of the study by Welk et al. (2016) is limited and the conclusion that these results do not indicate an association between exposure to GdCAs and the development of parkinsonism is premature.
(2016) este limitată, iar concluzia că rezultatele nu arată o asociere între expunerea la GdCA și dezvoltarea de Parkinson este prematură.
The PRAC confirmed it had considered the totality of the data submitted by the MAHs in the context of the initial referral procedure.
PRAC a confirmat faptul că a analizat toate datele prezentate de titularii autorizației de punere pe piață în contextul procedurii de sesizare inițiale.
• Data on stability, as well as in vitro and non-clinical studies, show that linear gadolinium-containing contrast agents (GdCAs) release gadolinium from the ligand molecules to a greater extent than macrocyclic agents.
• Datele privind stabilitatea, precum și studiile in vitro și non-clinice, arată că agenții de contrast care conțin gadolinium (GdCA) eliberează gadolinium din moleculele ligand într-o cantitate mai mare decât agenții macrociclici.
PRAC also maintained its conclusions that benefits of the intra-articular presentation of the linear GdCA Magnevist outweigh their risks (subject to changes to the product information) as they are administered at very low doses and present a low risk of tissue accumulation.
De asemenea, PRAC și-a menținut concluziile potrivit cărora beneficiile prezentării intraarticulare a Magnevist, GdCa liniar, depășesc riscurile acestuia (care fac obiectul modificărilor în informațiile despre produs), deoarece acesta este administrat în doze foarte mici și prezintă un risc scăzut de acumulare la nivelul țesuturilor.
The MAHs provided several proposals for risk minimization measures with regards the accumulation and retention of GdCA in the brain of patients exposed to these agents during diagnostic procedures:
Titularii autorizației de punere pe piață au furnizat mai multe propuneri pentru reducerea la minimum a riscurilor în ceea ce privește acumularea și retenția de GdCA la nivelul creierului, în cazul pacienților expuși la acești agenți pe parcursul procedurilor de diagnosticare:
Perfusion imaging in MRI is typically performed both at rest and during pharmacological stress (for example, with adenosine or dipyridamole), and utilizes a dynamic imaging technique in which signal intensity in the myocardium is evaluated during the passage of the contrast bolus.
Imagistica de perfuzie în RMN-uri se realizează de obicei, în repaus și în timpul testului de stres farmacologic (spre exemplu, cu adenozină sau dipiridamol) și se recurge la o tehnică dinamică de imagistică în care intensitatea semnalului la nivelul miocardului este evaluată în timpul trecerii substanței de contrast injectate sub formă de bolus.
According to the current knowledge about gadolinium deposition in the brain, linear compounds have been detected in the brain at a higher magnitude than the macrocyclic compounds and they appear to be stored there in a form that does not allow an early washout.
Potrivit cunoștințelor actuale cu privire la depunerile de gadolinium la nivelul creierului, s-au depistat compuși liniari într-o măsură mai mare decât în cazul compușilor macrociclici, iar aceștia par a fi depozitați într-un mod care nu permite o eliminare timpurie.
Spontaneous release of Gd from its chelator, competition of Gd with other metals (e.g. in metal rich areas of the brain), and competition of the chelator with other chelators (e.g. macromolecules) can occur in the body.
Eliberarea spontană de Gd din agentul chelator, interacțiunea Gd cu alte metale (de exemplu în zonele cerebrale bogate în metale) și interacțiunea agentului chelator cu alți agenți chelatori (de exemplu macromolecule) pot avea loc în organism.
The brain soluble fractions from animals receiving linear agents contained a proportion of macromolecules; gadolinium-bound macromolecules were not detected in the brain of animals that received macrocyclic agents.
Fracțiunile solubile la nivelul creierului la animalele cărora li se administrau agenți liniari conțineau o proporție de macromolecule; macromoleculele care aderă la gadolinium nu au fost depistate în creierul animalelor cărora li se administrau agenți macrociclici.
The increased potential to release gadolinium in the brain would be expected with the linear agents, which have a lower kinetic and thermodynamic stability and are thus more prone to release gadolinium in the tissue environment.
Posibilitatea mărită de eliberare de gadolinium la nivelul creierului este de așteptat în cazul agenților liniari, care au o stabilitate kinetică și termodinamică mai mică, fiind, astfel, mai predispuși să elibereze gadolinium în jurul țesutului.
Therefore, data shows that linear agents are deposited in the brain and are retained and persist for up to one year or longer.
Prin urmare, datele arată că agenții liniari se depun la nivelul creierului, sunt reținuți și persistă până la un an de zile sau mai mult.
However, they described the TEM finding of electrondense lumps in the tissues of ProHance-treated animals which at first were assumed to be Gd deposits, obviously because they looked like them.
(2017) a raportat depuneri foarte mici de Gd. Totuși, au descris că rezultatul TEM privind nodulii electron-denși la nivelul țesuturilor animalelor tratate cu ProHance, despre care s-a presupus inițial că sunt depozite de Gd, în mod evident, pentru că arătau similar.
However, PRAC considered the clinical utility outweighing the risks related to accumulation of gadolinium is limited to the delayed phase liver imaging and thus PRAC recommended that the indication of gadobenic acid is restricted to this use only.
Cu toate acestea, PRAC a considerat că utilitatea clinică care depășește riscurile aferente acumulării de gadolinium este limitată la imagistica ficatului în fază întârziată, prin urmare, PRAC a recomandat ca acidul gadobenic să fie restricționat doar la această utilizare.
There is also a concern that gadolinium deposits in some tissues, particularly bone, could be released at a later stage for example during loss of bone density in aging or pregnancy/breastfeeding, exposing patients to further systemic distribution of gadolinium.
Există și un alt motiv de îngrijorare potrivit căruia depunerile de gadolinium la nivelul anumitor țesuturi, în special la nivelul țesuturilor oaselor, pot fi eliberate ulterior, spre exemplu, pe parcursul pierderii de densitate osoasă odată cu înaintarea în vârstă sau sarcinii/alăptării, expunând pacienții la distribuția sistemică de gadolinium.
Intra-articular products containing gadopentetic acid and gadoteric acid are administered at very low doses and present a low risk of tissue accumulation.
Produsele cu administrare intraarticulară care conțin acid gadopentetic și acid gadoteric sunt administrate în doze foarte mici și prezintă un risc scăzut de acumulare la nivelul țesuturilor.
PRAC also considered limiting the number of doses for patients and concluded that there are practical difficulties for limiting the number of doses as it is not possible to ascertain which contrast agent was previously administered to patients, and it would not be possible to ensure effective restriction of number of doses administered during the lifetime of a patient.
De asemenea, PRAC a luat în considerare limitarea numărului de doze în rândul pacienților și a concluzionat că există dificultăți de natură practică pentru limitarea numărului de doze, deoarece nu se poate preciza ce agent de contrast a fost anterior administrat pacienților și nu s-ar putea asigura restricționarea efectivă a numărului de doze administrate pe parcursul vieții unui pacient.
For lifting the suspension, the PRAC recommended that MAHs should provide evidence:
Pentru ridicarea suspendării, PRAC a recomandat ca titularii autorizației de punere pe piață să furnizeze dovezi:
Macrocyclic GdCAs
GdCA macrociclici
• the delayed phase that relies on selective uptake of a GdCA by functioning hepatocytes, which results in enhancement and visualisation of the normal hepatic parenchyma while improving the delineation and detection of lesions such as cysts and hepatocellular carcinomas.
• faza întârziată care se bazează pe absorbția selectivă a GdCA de către hepatocitele funcționale, care are ca rezultat îmbunătățirea și vizualizarea parenchimului hepatic normal, îmbunătățind, în același timp, delimitarea și depistarea leziunilor, precum chisturi și carcinoame hepatocelulare.
Another study showed that administration of the linear GdCAs gadodiamide and gadobenic acid directly into the cerebrospinal fluid (CSF) resulted in increased signal intensity in the DCN in rats up to 5 weeks after administration.
Un alt studiu a arătat că administrarea de gadodiamidă și acid gadobenic, agenți liniari, direct în lichidul cerebrospinal (CSF) a avut ca rezultat creșterea intensității semnalului în DCN la șobolani până la 5 săptămâni după administrare.
Another study showed that at one year, Gd levels in the brain following administration of gadoteric acid, a macrocyclic agent, are over 30 fold lower compared to gadodiamide (linear).
Un alt studiu a arătat că la un an, nivelurile de Gd în creier, ca urmare a administrării de acid gadoteric, un agent macrociclic, sunt de peste 30 de ori mai mici, spre deosebire de gadodiamidă (agent liniar).
The PRAC also noted that in contrast, for NSF a specific patient group (renal insufficiency and patients in the perioperative liver transplantation period) could be identified, and avoidance of use in these populations appears to have minimised the risk of NSF.
În schimb, PRAC a mai menționat că în cazul FSN s-a putut identifica un grup specific de pacienți (pacienți cu insuficiență renală și pacienții în perioada perioperatorie după un transplant de ficat), iar evitarea utilizării în rândul acestor populații pare să fi redus la minimum riscul de FSN.
Data from non-clinical electron microscopy (EM) studies of brain tissue have also provided evidence of filamentous electron-dense Gd deposits in the regions where T1 hyper intensity has been observed following dosing with gadodiamide.
Datele din studiile non-clinice de microscopie de electroni ale țesutului cerebral au furnizat dovezi ale depunerilor filamentoase electron-dense de Gd în zonele în care s-a observat o hiperintensitate T1, ca urmare a dozelor de gadodiamidă.
PRAC conclusions on grounds for re-examination
Concluzii generale privind motivele de reexaminare ale PRAC
The ground concerning the skin plaques “in addition to NSF, there is also evidence that other harmful outcomes are associated with exposure to linear GdCAs, in particular gadolinium-associated skin plaques” is based on a limited number of cases, and therefore CHMP did not consider it relevant as ground for the suspension of some of the IV linear GdCAs.
Motivul privind plăcile pe piele „pe lângă FSN, există dovezi că alte efecte nocive sunt asociate cu expunerea la GdCA liniari, în special plăcile pe piele, asociate cu gadolinium” se bazează pe un număr limitat de cazuri, prin urmare, CHMP nu l-a considerat relevant ca motiv pentru suspendarea unora dintre GdCA liniari IV.
Macrocyclic GdCAs have a very low potential for retention of gadolinium in tissues, are very stable and have a low risk of dechelation.
GdCA macrociclici au un potențial foarte redus de retenție de gadolinium la nivelul țesuturilor, sunt foarte stabili și au un risc scăzut de dechelare.
• In addition to NSF, there is also evidence that other harmful outcomes are associated with exposure to linear GdCAs, in particular gadolinium-associated skin plaques.
• Pe lângă FSN, există dovezi potrivit cărora alte rezultate nocive sunt asociate cu expunerea la GdCA liniari, în special plăci pe piele asociate cu gadolinium.
They are administered at low concentrations, approximately 200-fold lower than the intravenous use GdCA products, and the potential for patients to receive large numbers of repeated exposures is less for the MR arthrography indication than for the indications for the intravenous product.
Acestea se administrează în concentrații scăzute, aproximativ de 200 de ori mai mici decât în cazul produselor GdCA cu administrare intravenoasă, iar posibilitatea ca pacienții să fie supuși unui număr ridicat de expuneri repetate este mai mică în cazul indicației pentru artrografia prin rezonanță magnetică, spre deosebire de indicațiile pentru produsele cu administrare intravenoasă.
Repeat toxicity studies for gadodiamide showed that the absolute low levels of gadolinium in the brain were observed at 1 week post-dosing.
Studiile repetate de toxicitate pentru gadodiamidă au arătat că nivelurile scăzute de gadolinium în creier au fost identificate la o săptămână după dozare.
Repetitive administration of gadodiamide in rats with renal failure was associated with an increase in the T1 hypersignal in the deep cerebellar nuclei relative to controls with normal renal function.
Administrarea repetitivă de gadodiamidă la șobolani cu insuficiență renală a fost asociată cu creșterea hipersemnalului T1 la nivelul nucleilor cerebeloși profunzi raportat la controalele în cazul funcției renale normale.
• PRAC considered options for risk minimisation measures.
• PRAC a luat în considerare opțiuni pentru măsurile de reducere la minimum a riscurilor.
The experts also stated that it is plausible that adverse clinical consequences could be associated with gadolinium retention in the brain.
De asemenea, experții au precizat că efectele clinice adverse pot fi asociate cu reținerea de gadolinium la nivelul creierului.
Taking into account the extensive exposure and the absence of clinical or non-clinical adverse outcomes of gadolinium accumulation in the brain, CHMP considered that such harmful effects and potential interaction with disease processes are “possible” rather than “plausible”, as the latter would imply a stronger potential for harm; in this sense, “yet” was also removed.
Având în vedere expunerea extensivă și absența de rezultate adverse clinice sau non-clinice ale acumulării de gadolinium la nivelul creierului, CHMP a considerat că astfel de efecte nocive și posibila interacțiune cu procesele bolii sunt mai degrabă „posibile” decât „plauzibile”, deoarece cele din urmă ar implica un potențial mai ridicat de efect nociv, în acest sens, „încă” a fost de asemenea, înlăturat.
A rat study also confirmed the finding that dose-dependent level of Gd in the brain for linear agents was likely to be related to cumulative dose rather than a single large or repeat small dose regimens.
Un studiu pe șobolani a confirmat descoperirea potrivit căreia este posibil ca nivelul dependent de doză de Gd acumulat la nivelul creierului pentru agenții liniari să fie asociat mai degrabă cu o doză cumulativă decât cu regimurile în doze unice mari sau doze mici repetate.
With regards to the condition for lifting the suspension the MAH shall submit evidence “that the product (potentially modified or not) does not undergo significant dechelation and does not lead to retention of gadolinium in tissues, including the brain in humans”, CHMP agreed in general with the proposal, however considered it necessary clarifying the meaning of this condition to avoid misunderstandings.
În ceea ce privește condiția pentru ridicarea suspendării, titularii autorizației de punere pe piață vor transmite dovezi „că produsul (potențial modificat sau nu) nu este supus dechelării semnificative și că nu conduce la retenția de gadolinium la nivelul țesuturilor, inclusiv la nivelul creierului la oameni”, CHMP a fost în general, de acord cu propunerea, cu toate acestea, a considerat necesară clarificarea semnificației acestei condiții pentru a evita neînțelegerile.
With regards to the claimed higher relaxivity of Multihance resulting in a better image enhancement and diagnostic performance than other GdCAs, it was noted that higher relaxivity which results in a stronger signal and a brighter image does not automatically translate into differences in diagnostic performance.
În ceea ce privește presupusa relaxivitate ridicată a Multihance, care are ca rezultat îmbunătățirea imaginilor și performanței de diagnostic decât alte GdCA, s-a menționat că relaxivitatea ridicată care are ca rezultat semnale mai puternice și imagini mai clare nu se transpun automat în diferențe la nivelul performanței de diagnostic.
The benefit of GdCAs has been demonstrated based on their ability to improve the quality of imaging for MRIs compared to unenhanced MRI scans by supporting the diagnostic performance of such scans in the detection of disease, prognosis and patient management in order to achieve a particular clinical outcome.
Beneficiul GdCa s-a demonstrat pe baza capacității de îmbunătățire a calității imagisticii RMN-urilor, spre deosebire de RMN-urile fără substanță de contrast, sprijinind performanța de diagnostic a acestor scanări, în ceea ce privește depistarea bolii, pronosticul și abordarea terapeutică a pacientului, pentru a se obține un anumit rezultat clinic.
Gadolinium bound to macromolecules is expected to have a higher relaxivity and would be capable of generating a T1-weighted signal at low concentration.
Este de așteptat ca gadolinium care aderă la macromolecule să aibă o relaxivitate mai mare și să poată genera semnale T1 ponderate în concentrație scăzută.
In addition, two GdCA products, gadopentetic acid and gadoteric acid, are authorised as formulations for intra-articular administration for magnetic resonance arthrography and they are able to enhance specific lesions.
În plus, două produse GdCA, respectiv acidul gadopentetic și acidul gadoteric, sunt autorizate ca formule pentru administrare intraarticulară în cazul artrografiei prin rezonanță magnetică și permit mărirea anumitor leziuni.
Since the finalisation of the referral, several studies in animals and in humans have been published showing accumulation of gadolinium following administration of GdCAs in tissues such as liver, kidney, muscle, skin and bone.
De la finalizarea sesizării, s-au publicat câteva studii pe animale și pe oameni, care au arătat că în urma administrării de GdCa, gadolinium se acumulează în diverse țesuturi, precum țesuturile ficatului, rinichilor, mușchilor, pielii și oaselor.
Firstly, PRAC noted that accumulation in the brain is an intrinsic property of intravenous linear GdCAs and therefore, information on brain accumulation in the SmPC will not lead to a reduction of potential risks associated with this accumulation.
În primul rând, PRAC a menționat că acumularea la nivelul creierului reprezintă o caracteristică intrinsecă a GdCA liniari, cu administrare intravenoasă și prin urmare, informațiile privind acumularea la nivelul creierului în RCP nu ar conduce la reducerea riscurilor potențiale asociate cu respectiva acumulare.
Enhancement after gadobenate dimeglumine (Multihance) or gadopentetate dimeglumine (Magnevist) appeared more progressively compared with gadodiamide.
Îmbunătățirea după administrarea de gadobenat de dimeglumină (Multihance) sau gadopentetat de dimeglumină (Magnevist) a apărut mai progresiv, spre deosebire de gadodiamidă.
There are several publications in rat models that have demonstrated a T1-weighted signal enhancement in the deep cerebellar nuclei (DCN) - the equivalent to the dentate nucleus (DN) in humans- after administration of the linear agents.
Există mai multe publicații despre modelele pe șobolani, care au arătat o îmbunătățire a semnalului T1 ponderat la nivelul nucleilor cerebeloși profunzi (DCN), echivalentul nucleus dentatus (ND) la oameni, după administrarea de agenți liniari.
Gadolinium containing products have been stratified by risk category for NSF, and warnings and restrictions on the use of the higher NSF risk products in patients with impaired renal function are included in the product information, including contraindication of the high NSF risk products in patients with severe renal impairment or acute kidney injury (AKI) and a switch to the use of low risk products.
Produsele care conțin gadolinium au fost stratificate în funcție de categoria de risc pentru FSN, iar avertismentele și restricționarea utilizării produselor cu risc ridicat de FSN în rândul pacienților cu funcție renală deficitară sunt incluse în informațiile despre produs, inclusiv contraindicația în cazul produselor cu risc ridicat de FSN în rândul pacienților cu deficiență renală severă sau leziuni renale acute (AKI) și trecerea la utilizarea de produse cu risc scăzut.
Renal impairment is also known to increase the long term retention of Gd in rats in line with the propensity of GdCAs to release Gd in vivo.
Se știe deja că deficiența renală afectată mărește retenția pe termen lung de Gd la șobolani, în paralel cu tendința GdCA de a elibera Gd in vivo.
There have been more recent MRI studies that have documented signal intensity increases in the brain in association with macrocyclic GdCAs, suggesting that these agents may also deposit gadolinium in the brain.
Există mai multe studii recente de RMN care au documentat creșterile intensității semnalului la nivelul creierului, în asociere cu GdCA macrociclici, sugerând că acești agenți ar conduce și la depunerile de gadolinium la nivelul creierului.
PRAC also considered the two linear GdCAs, gadoxetic acid (Primovist) and gadobenic acid (Multihance).
PRAC a luat în considerare doi GdCA liniari, acidul gadoxetic (Primovist) și acidul gadobenic (Multihance).