natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The safety profile in the paediatric population (< 18 years) was consistent in types of reported adverse reactions to those observed in the adult population.
Profilul de siguranță la populația pediatrică (cu vârsta <18 ani) a fost în concordanță cu cel observat la populația adultă, din punct de vedere al tipurilor de reacții adverse raportate.
Overview of studies
Prezentare generală a studiilor
Pull the plunger down to the mark equal to the dose in mL prescribed by your doctor.
- Trageți de piston în jos până la gradația egală cu doza în ml prescrisă de medicul dumneavoastră.
The safety pharmacology of larotrectinib was evaluated in several in vitro and in vivo studies that assessed effects on the CV, CNS, respiratory, and GI systems in various species.
Studiile farmacologice privind evaluarea siguranței larotrectinib au inclus mai multe studii in vitro și in vivo care au evaluat efectele asupra sistemelor CV, SNC, respirator și GI la diferite specii.
Body weight gain was decreased in pre-weaning male and female pups, with a post-weaning increase in females at the end of exposure whereas reduced body weight gain was seen in males also post-weaning without recovery.
Creșterea în greutate a fost scăzută la puii de sex masculin și feminin înainte de înțărcare, cu o creștere după înțărcare la puii de sex feminin la finalul expunerii, la puii de sex masculin creșterea în greutate scăzută fiind observată și după înțărcare, fără recuperare.
If withheld, the VITRAKVI dose should be modified when resumed (see section 4.2).
Dacă se suspendă, doza de VITRAKVI trebuie modificată la reluare (vezi pct. 4.2).
- The feeding should be stopped and the tube flushed with at least 10 mL water.
Alimentarea trebuie oprită și sonda spălată cu cel puțin 10 ml de apă.
The pooled efficacy results for overall response rate, duration of response and time to first response, in the primary analysis population (n=93) and with post-hoc addition of primary CNS tumours (n=9) resulting in the pooled population (n=102), are presented in Table 5 and Table 6.
Rezultatele cumulative privind eficacitatea pentru rata de răspuns global, durata răspunsului și timpul până la primul răspuns la populația de analiză primară (n=93) cu adăugarea post-hoc a tumorilor primare ale SNC (n=9), rezultând în populația totală (n=102) sunt prezentate în Tabelul 5 și Tabelul 6.
Majority of Grade 3 elevations were transient appearing in first or second month of treatment and resolving to Grade 1 by months 3-4.
Majoritatea creșterilor de gradul 3 au fost tranzitorii, apărând în prima sau a doua lună de tratament și remițându-se la gradul 1 până în lunile 3-4.
- Slowly depress the plunger, directing the liquid towards the inside cheek to allow for natural swallowing.
- Apăsați lent pistonul, îndreptând lichidul spre interiorul obrazului, pentru a permite înghițirea naturală.
Each mL of oral solution contains 295 mg sucrose, 22 mg sorbitol, 1.6 mg propylene glycol and 0.2 mg methyl parahydroxybenzoate.
Fiecare ml de soluție orală conține sucroză 295 mg, sorbitol 22 mg, propilenglicol 1,6 mg și metil parahidroxibenzoat 0,2 mg.
Table 7: Recommended tube dimensions per age group Patient
Tabelul 7: Dimensiuni recomandate ale sondei pentru fiecare grupă de vârstă Pacient
No clinical studies have been performed to investigate interactions with OATP1B1 substrates.
Nu au fost efectuate studii clinice pentru investigarea interacțiunilor cu substraturi ale OATP1B1.
Gender did not appear to influence larotrectinib pharmacokinetics to a clinically significant extent.
Sexul nu a părut să influențeze farmacocinetica larotrectinib într-o măsură relevantă clinic.
Patients with Grade 2 ALT and/or AST increases, should be followed with serial laboratory evaluations every one to two weeks after the observation of Grade 2 toxicity until resolved to establish whether a dose interruption or reduction is required.
Pacienții cu creșteri de gradul 2 ale valorilor serice ale ALT și/sau AST trebuie să fie urmăriți prin evaluări seriale de laborator la interval de una până la două săptămâni după observarea toxicității de gradul 2 și până la remitere, pentru a stabili dacă este necesară o întrerupere a administrării sau o reducere a dozei.
Use within 30 days of opening.
EXP A se utiliza în 30 zile de la deschidere.
The capsules can be taken with or without food but should not be taken with grapefruit or grapefruit juice.
Capsulele pot fi luate cu sau fără alimente, însă nu trebuie luate cu grepfrut sau cu suc de grepfrut.
Point mutations in the TRKC kinase domain with clinically identified acquired resistance to larotrectinib include G623R, G696A, and F617L.
Mutațiile punctuale în domeniul kinazei TRKC cu rezistență dobândită, identificată clinic, la larotrectinib includ G623R, G696A și F617L.
These patients were required to have received prior standard therapy appropriate for their tumour type and stage of disease or who, in the opinion of the investigator, would have had to undergo radical surgery (such as limb amputation, facial resection, or paralysis causing procedure), or were unlikely to tolerate, or derive clinically meaningful benefit from available standard of care therapies in the advanced disease setting.
Era necesar ca acestor pacienți să li se fi administrat anterior terapie standard adecvată pentru tipul tumorii și stadiul bolii să fi necesitat, în opinia investigatorului, intervenție chirurgicală radicală (cum ar fi amputarea membrelor, rezecție facială sau o procedură care ar fi putut provoca paralizie) sau pacienți pentru care era puțin probabilă tolerarea sau obținerea de beneficii clinice semnificative, în urma terapiilor disponibile asociate asistenței medicale standard în contextul bolii avansate.
Sodium: this medicine contains less than 1 mmol sodium (23 mg) per 5 mL, that is to say essentially ‘sodium-free'.
Sodiu: acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per 5 ml, adică practic „nu conține sodiu”.
- VITRAKVI should be permanently discontinued if an adverse reaction does not resolve within
- Administrarea VITRAKVI trebuie oprită definitiv dacă o reacție adversă nu se remite în decurs de 4 săptămâni.
The fraction excreted as unchanged drug in urine was 29% following IV microtracer dose, indicating that direct renal excretion accounted for 29% of total clearance.
Fracțiunea excretată sub formă de medicament nemodificat în urină a fost de 29% după administrarea dozei i.v. de microtrasor, indicând că excreția renală directă a reprezentat 29% din clearance-ul total.
- VITRAKVI should not be mixed with feeding formulas, if administered via nasogastric feeding tube.
- VITRAKVI nu trebuie amestecat cu formule de alimentare, dacă se administrează prin sondă nazogastrică de hrănire.
Withhold or permanently discontinue VITRAKVI based on the severity.
Administrarea VITRAKVI se suspendă sau se oprește definitiv în funcție de severitate.
The majority of adverse reactions leading to dose reduction occurred in the first three months of treatment.
Majoritatea reacțiilor adverse care au dus la reducerea dozei au apărut în primele trei luni de tratament.
Identification of NTRK gene fusions relied upon the molecular test methods: next generation sequencing (NGS) used in 98 patients, reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) used in 1 patient and fluorescence in situ hybridization (FISH) used in 6 patients as routinely performed at certified laboratories.
Identificarea fuziunilor genei NTRK s-a bazat pe metodele de testare moleculară: secvențierea de generație următoare (NGS), utilizată la 98 pacienți, reacția în lanț a polimerazei cu transcriere inversă (RT-PCR), utilizată la 1 pacient, și hibridizarea in situ cu fluorescență (FISH), utilizată la 6 pacienți, efectuate de rutină la laboratoare atestate.
The target for larotrectinib is the TRK family of proteins inclusive of TRKA, TRKB, and TRKC that are encoded by NTRK1, NTRK2 and NTRK3 genes, respectively.
Ținta pentru larotrectinib este familia TRK de proteine, incluzând TRKA, TRKB și TRKC, care sunt codificate de genele NTRK1, NTRK2, respectiv NTRK3.
Co-administration with CYP3A4/P-gp inducers
Administrarea concomitentă cu inductori CYP3A4/P-gp
The benefit of VITRAKVI has been established in single arm trials encompassing a relatively small sample of patients whose tumours exhibit NTRK gene fusions.
Beneficiul VITRAKVI a fost stabilit în studiile cu un singur braț, care cuprind un eșantion relativ mic de pacienți ale căror tumori prezintă fuzionări de gene NTRK.
Sucrose: may be harmful to the teeth.
Sucroză: poate dăuna dinților.
- Do not take the medicine if the bottle or bottle cap looks damaged or like it has leaked.
- Nu luați medicamentul dacă flaconul sau capacul fără filet al flaconului arată deteriorat sau ca și cum ar fi curs.
Tube diameter for high density feeds
Diametrul sondei pentru alimentări de înaltă densitate
Clear yellow to orange solution.
Soluție limpede de culoare galbenă până la portocaliu.
Treatment with VITRAKVI should be initiated by physicians experienced in the administration of anticancer therapies.
Tratamentul cu VITRAKVI trebuie efectuat de medici cu experiență în administrarea tratamentelor antineoplazice.
Common (may affect up to 1 in 10 people): - change in how things taste (dysgeusia) - increased amount of “alkaline phosphatase” in blood tests (very common in children).
Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane): - modificări ale gustului (disgeuzie) - valoare crescută a „fosfatazei alcaline” la analizele de sânge (foarte frecvent la copii).
Larotrectinib is an adenosine triphosphate (ATP)-competitive and selective tropomyosin receptor kinase (TRK) inhibitor that was rationally designed to avoid activity with off-target kinases.
Larotrectinib este un inhibitor competitiv cu adenozintrifosfatul (ATP) și un inhibitor selectiv al receptorului tropomiozin - kinazei (TRK), care a fost conceput în mod rațional pentru a evita activitatea cu kinazele în afara țintei.
Patients (n=102)
(n=102)
There is limited experience of overdose with VITRAKVI.
Experiența privind supradozajul cu VITRAKVI este limitată.
Oral syringe - Use a suitable oral syringe with CE marking and bottle adapter (28 mm diameter) if applicable.
Seringă pentru administrare orală - Utilizați o seringă pentru administrare orală adecvată, cu marcaj CE și adaptor pentru flacon (cu diametrul de 28 mm), dacă este cazul.
It is currently unknown whether larotrectinib may reduce the effectiveness of systemically acting hormonal contraceptives.
În prezent nu se cunoaște dacă larotrectinib poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale cu acțiune sistemică.
The mean absolute bioavailability of larotrectinib was 34% (range: 32% to 37%) following a single 100 mg oral dose.
Biodisponibilitatea medie absolută a larotrectinib a fost de 34% (interval: 32% până la 37%) după administrarea unei doze unice orale de 100 mg.
EU/1/19/1385/001 - VITRAKVI 25 mg EU/1/19/1385/002 - VITRAKVI 100 mg
NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/19/1385/001 - VITRAKVI 25 mg EU/1/19/1385/002 - VITRAKVI 100 mg
For the majority of neurologic reactions, onset occurred within the first three months of treatment.
Pentru majoritatea reacțiilor neurologice, debutul a avut loc în primele trei luni de tratament.
In a broad panel of purified enzyme assays, larotrectinib inhibited TRKA, TRKB, and TRKC with IC50 values between 5-11 nM.
În cadrul unui set amplu de teste pe bază de enzime purificate, larotrectinib a inhibat TRKA, TRKB și TRKC cu valori ale CI50 între 5 și 11 nM.
The adverse drug reactions are classified according to the System Organ Class.
Reacțiile adverse la medicament sunt clasificate conform clasificării pe aparate, sisteme și organe.
Efficacy results
Rezultate de eficacitate
Larotrectinib Cmax was reduced by approximately 35% and there was no effect on AUC in healthy subjects administered VITRAKVI after a high-fat and high-calorie meal compared to the Cmax and AUC after overnight fasting.
Cmax a larotrectinib a fost redusă cu aproximativ 35% și nu a avut niciun efect asupra ASC la subiecții sănătoși cărora li s-a administrat VITRAKVI după o masă cu conținut crescut de grăsimi și de calorii, comparativ cu Cmax și ASC după repausul alimentar peste noapte.
Of these 37 patients, 38% were 28 days to < 2 years (n=14), 41% were 2 years to < 12 years (n=15), and 22% were 12 years to < 18 years (n=8).
Dintre acești 37 pacienți, 38% aveau vârsta cuprinsă între 28 zile și <2 ani (n=14), 41% aveau vârsta cuprinsă între 2 ani și <12 ani (n=15), iar 22% aveau vârsta cuprinsă între 12 ani și <18 ani (n=8).
- For instructions for use of oral syringes and feeding tubes see section 6.6.
- Pentru instrucțiunile de utilizare a seringilor pentru administrare orală și a sondelor nazogastrice, vezi pct. 6.6.
Fill the syringe with a small amount of solution by pulling the plunger down, then push the plunger upwards to remove any large bubbles that are in the syringe.
- Umpleți seringa cu o cantitate mică de soluție, trăgând de piston în jos, apoi împingeți pistonul în sus pentru a îndepărta orice bule mari aflate în seringă.
VITRAKVI can increase the amount of the liver enzymes ALT and AST in your blood.
VITRAKVI poate determina creșterea concentrației enzimelor ALT și AST de la nivelul ficatului în sângele dumneavoastră.
• Adult patients (≥ 18 years) with advanced solid tumours with an NTRK gene fusion
• Pacienți adulți (≥18 ani) cu tumori solide avansate cu o fuziune a genei NTRK
Cmax was observed to increase slightly by 1.1, 1.1 and 1.5-fold respectively.
S-a observat o creștere ușoară a Cmax, cu 1,1, 1,1, respectiv 1,5 ori.
Parahydroxybenzoate: may cause allergic reactions (possibly delayed).
Parahidroxibenzoat: poate provoca reacții alergice (chiar întârziate).
Table 6: Overall response rate and duration of response by tumour type Tumour type
Tabelul 6: Rata de răspuns global și durata de răspuns în funcție de tipul tumorii Tipul tumorii
The measured impact of any concomitant genomic alterations on larotrectinib efficacy is provided below (see clinical efficacy).
Impactul măsurat al modificărilor genomice concomitente asupra eficienței larotrectinib este prezentat mai jos (vezi eficacitatea clinică).
- you are allergic to larotrectinib or any of the other ingredients of this medicine (listed in section 6).
Nu luați VITRAKVI dacă - sunteți alergic la larotrectinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6).
The major efficacy outcome measures were overall response rate (ORR) and duration of response (DOR), as determined by a blinded independent review committee (BIRC).
Parametrii criteriului principal de evaluare a eficacității au fost reprezentați de rata de răspuns global (ORR) și durata răspunsului (DOR), fiind urmăriți de o comisie independentă de evaluare în regim orb (BIRC).
The dose volume should be calculated to the nearest 0.2 mL.
Volumul dozei trebuie calculat până la cea mai apropiată treaptă de 0,2 ml.
The oral solution should be administered by mouth using an oral syringe of 1 mL or 5 mL volume or enterally by using a nasogastric feeding tube.
Soluția orală trebuie administrată pe gură, utilizând o seringă pentru administrare orală cu volumul de 1 ml sau 5 ml sau enteral, utilizând o sondă nazogastrică.
Avoid co-administration of strong or moderate CYP3A4/P-gp inducers with VITRAKVI due to a risk of decreased exposure (see section 4.5).
Trebuie evitată administrarea concomitentă de inductori puternici sau moderați CYP3A4/P-gp cu VITRAKVI, din cauza riscului de expunere scăzută (vezi pct. 4.5).
SD: stable disease + denotes ongoing response a independent review committee analysis by RECIST v1.1 b patients with a primary CNS tumour were evaluated per investigator assessment using either RANO or RECIST v1.1
SD: boală stabilă + denotă răspuns în evoluție a analiza comisiei independente de analiză conform criteriilor RECIST v1.1 b pacienții cu tumoră primară la nivelul SNC au fost evaluaţi conform evaluării investigatorului, cu utilizarea criteriilor RANO sau RECIST v1.1
The starting dose of VITRAKVI should be reduced by 50% in patients with moderate (Child-Pugh B) to severe (Child-Pugh C) hepatic impairment.
Doza inițială de VITRAKVI trebuie redusă cu 50% la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa B conform clasificării Child-Pugh) până la severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh).
Table 4: Clinical studies contributing to the efficacy analyses in solid and primary CNS tumours Study name, design and patient population
Tabelul 4: Studiile clinice care contribuie la analizele de eficacitate pentru tumorile solide și primare la nivelul SNC Denumirea, protocolul și populația de pacienți ale studiului
Mixing with the feeding formulas could lead to tube blockages.
Amestecul cu formulele de alimentare poate duce lablocarea sondei.
In cancer patients given VITRAKVI capsules, peak plasma levels (Cmax) of larotrectinib were achieved at approximately 1 hour after dosing.
La pacienții cu cancer cărora li s-au administrat capsule de VITRAKVI, concentrațiile plasmatice maxime (Cmax) de larotrectinib au fost atinse la aproximativ 1 oră după administrarea dozei.
In order to further investigate the long-term toxicity and developmental effects of larotrectinib in paediatric patients, with particular focus on neurodevelopment including cognitive function, the MAH should submit the final report of study LOXO-TRK-15003 (SCOUT) including 5 year follow up data.
Pentru a investiga în continuare toxicitatea pe termen lung și efectele asupra dezvoltării larotrectinib la copii și adolescenți, cu accent special asupra neurodezvoltării, inclusiv funcția cognitivă, DAPP trebuie să depună raportul final al studiului LOXO-TRK-15003 (SCOUT), incluzând datele de urmărire pe 5 ani.
- parahydroxybenzoate: it may cause allergic reactions (possibly delayed).
- parahidroxibenzoat: acesta poate provoca reacții alergice (chiar întârziate).
If necessary, VITRAKVI may be administered via a nasogastric feeding tube.
Dacă este necesar, VITRAKVI poate fi administrat printr-o sondă nazo-gastrică.
The pooled primary analysis set consisted of 93 patients and did not include primary CNS tumours.
Setul de analiză cumulativă primară a constat din 93 de pacienți și nu a inclus tumori primare ale SNC.
Effect of larotrectinib on substrates of PXR regulated enzymes In vitro studies indicate that larotrectinib may induce PXR regulated enzymes (e.g. CYP2C family and UGT).
Efectul larotrectinib asupra substratului enzimelor reglate de PXR Studiile in vitro indică faptul că larotrectinib poate induce enzimele reglate de PXR (de exemplu, familia CYP2C și UGT).
In all cases, patients with evidence of anti-tumour activity who required a dose reduction were able to continue dosing at a reduced dose and/or schedule (see section 4.4).
În toate cazurile, pacienții cu dovezi de activitate antitumorală la care a fost necesară reducerea dozei au putut continua administrarea la o doză redusă și/sau cu o schemă terapeutică modificată (vezi pct. 4.4).
Therefore, larotrectinib is unlikely to be affected by pH-modifying agents.
Prin urmare, este puțin probabil ca larotrectinib să fie afectat de medicamentele care modifică pH-ul.
Put the bottle cap on and tightly close the bottle - leave the adapter in the bottle.
- Puneți capacul flaconului și închideți strâns flaconul - lăsați adaptorul pe flacon.
Additional information on special populations
Informații suplimentare despre grupe speciale de pacienți
An increase in larotrectinib AUC0-inf was observed in subjects with mild, moderate and severe hepatic impairment of 1.3, 2 and 3.2-fold respectively versus those with normal hepatic function.
S-a observat o creștere a ASC0-inf a larotrectinib la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată și severă, de 1,3, 2, respectiv 3,2 ori față de cei cu funcție hepatică normală.
Skin lesions were not seen in monkeys.
La maimuță nu s-au observat leziuni cutanate.
The safety of VITRAKVI was evaluated in 125 patients with TRK fusion-positive cancer in one of three clinical trials, Studies 1, 2 (“NAVIGATE”), and 3 (“SCOUT”).
Siguranța VITRAKVI a fost evaluată la 125 de pacienți cu cancer cu test de fuziune a genei TRK pozitiv, în cadrul unuia dintre cele trei studii clinice 1, 2 (“NAVIGATE”) și 3 (“SCOUT”).
In in vitro and in vivo tumour models, larotrectinib demonstrated anti-tumour activity in cells with constitutive activation of TRK proteins resulting from gene fusions, deletion of a protein regulatory domain, or in cells with TRK protein overexpression.
La modelele tumorale in vitro și in vivo, larotrectinib a demonstrat activitate antitumorală la nivelul celulelor cu activare constitutivă a proteinelor TRK rezultată din fuziuni ale genelor, deleție a unui domeniu de reglare proteică sau la nivelul celulelor cu supraexprimare a proteinelor TRK.
100 mg once daily
100 mg o dată pe zi
Larotrectinib had minimal activity in cell lines with point mutations in the TRKA kinase domain, including the clinically identified acquired resistance mutation, G595R.
Larotrectinib a manifestat o activitate minimă la nivelul liniilor celulare cu mutații punctuale în domeniul kinazei TRKA, inclusiv mutația de rezistență dobândită identificată clinic, G595R.
Each carton contains one bottle of 100 mL oral solution.
Fiecare cutie conține un flacon cu 100 ml de soluție orală.
Dosing in paediatric patients is based on body surface area (BSA).
Administrarea dozelor la copii și adolescenți se bazează pe aria suprafeței corporale (BSA).
The efficacy and safety of VITRAKVI were studied in three multicentre, open-label, single-arm clinical studies in adult and paediatric cancer patients (Table 4).
Eficacitatea și siguranța VITRAKVI au fost studiate în cadrul a trei studii clinice multicentrice, în regim deschis, cu grup unic, efectuate la pacienți adulți, adolescenți și copii cu cancer (Tabelul 4).
The half-life of larotrectinib in plasma of cancer patients given 100 mg twice daily of VITRAKVI was approximately 3 hours.
Timpul de înjumătățire plasmatică al larotrectinib în plasma pacienților cu cancer cărora li s-a administrat VITRAKVI 100 mg de două ori pe zi a fost de aproximativ 3 ore.
Push the plunger fully into the syringe and then put the syringe in the adapter opening.
- Împingeți complet pistonul în seringă și apoi introduceți seringa în deschiderea adaptorului.
Due to the rarity of TRK fusion-positive cancer, patients were studied across multiple tumour types with a limited number of patients in some tumour types, causing uncertainty in the ORR estimate per tumour type.
Având în vedere raritatea cancerului cu test de fuziune TRK pozitiv, au fost studiați pacienți cu mai multe tipuri de tumori, cu un număr limitat de pacienți la unele tipuri de tumori care cauzează incertitudine în rata de răspuns global.
A shortening of QTcF was observed with VITRAKVI dosing, with a maximum mean effect observed between 3 and 24 hours after Cmax, with a geometric mean decrease in QTcF from baseline of -13.2 msec (range -10 to -15.6 msec).
A fost observată o scurtare a intervalului QTcF la administrarea VITRAKVI, cu un efect mediu maxim observat între 3 și 24 ore după Cmax, cu o scădere a mediei geometrice a intervalului QTcF față de momentul inițial de -13,2 msec (interval: de la -10 la -15,6 msec).
- Take the oral syringe and ensure that the plunger is fully depressed.
- Luați seringa pentru administrare orală și asigurați-vă că pistonul este apăsat complet.
The calculated dose volume should be rounded to the nearest 0.1 mL.
Volumul calculat al dozei trebuie rotunjit până la cea mai apropiată treaptă de 0,1 ml.
Adult and paediatric patients with body surface area of at least 1.0 m2
Pacienți adulți, adolescenți și copii cu aria suprafeței corporale de cel puțin 1,0 m2
At the recommended dose, the Cmax in paediatric patients (≥3 months to <12 years of age) was higher than in adults, but the AUC was similar to that in adults.
La doza recomandată, Cmax la copii și adolescenți (> 3 luni până la < 12 ani) a fost mai mare decât la adulți, dar ASC a fost similară cu cea de la adulți.
reactions included two cases Neutrophil count decreased (Neutropenia) and one case of anaemia.
Reacțiile de grad 3 au inclus două cazuri: scăderea numărului de neutrofile (neutropenie) și un caz de anemie.