natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Thrombotic events have been reported in neonatal and infant subjects undergoing cardiac bypass procedures while receiving off-label high doses of another C1 inhibitor product (up to 500 Units
Au fost raportate evenimente trombotice la nou-născuţi şi sugari cărora li s-au efectuat proceduri de by-pass cardiac în timpul administrării unor doze mari, care depăşeau dozele recomandate (până la 500 unităţi
Administer 500 IU (reconstituted in 5 ml of water for injections) of Cinryze by intravenous injection at a rate of 1 ml per minute over 5 minutes.
Se administrează Cinryze 500 UI (reconstituit în 5 ml de apă pentru preparate injectabile) prin injecţie intravenoasă, cu un debit de 1 ml pe minut, în decurs de 5 minute.
Two vials of reconstituted Cinryze correspond to a dose of 1000 IU.
Două flacoane cu Cinryze soluție reconstituită corespund unei doze de 1000 UI.
AUC(0-t) (U*hr/ml)
ASC(0-t) (U*oră/ml)
Two powder vials.
Două flacoane cu pulbere
The study demonstrated that prophylaxis with Cinryze resulted in a greater than 2-fold reduction in the number of HAE attacks compared to placebo (mean 6.3 attacks for Cinryze vs. 12.8 attacks for placebo, p<0.0001).
Studiul a demonstrat că profilaxia cu Cinryze a dus la o scădere de mai mult de 2 ori a numărului de episoade de AEE comparativ cu placebo (valoarea medie 6,3 episoade în grupul de tratament cu Cinryze comparativ cu 12,8 episoade în grupul la care sa administrat placebo, p<0,0001).
• 1000 IU of Cinryze at the first sign of the onset of an angioedema attack.
• Cinryze 1000 UI la primul semn de debut al unui episod de angioedem.
The subjects received either a single intravenous dose of 1000 Units or a 1000 Units dose followed by a second dose of 1000 Units
Subiecţilor li s-a administrat fie o doză unică intravenoasă de 1000 unităţi
1000 IU of Cinryze at the first sign of the onset of an acute attack.
1000 UI de Cinryze la primul semn al debutului unui episod acut.
Therefore two vials are combined for one dose of 1000 IU.
Prin urmare, pentru a obține o doză de 1000 UI sunt combinate două flacoane.
Routine prevention of swelling attacks
Prevenirea de rutină a episoadelor de umflare
2 filter transfer devices, 2 disposable 10 ml syringes, 2 venipuncture sets, and 2 protective mats.
2 dispozitive de transfer cu filtru, 2 seringi de unică folosinţă cu capacitatea de 10 ml, 2 seturi de puncţie venoasă şi 2 materiale împletite cu rol protector.
During the study while receiving Cinryze prophylaxis (1000 Units every 3 to 7 days; with the exception of a 3 year old child, receiving 500 Units() every 3 to 7 days), children in the various age subgroups experienced median monthly HAE attack rates of 0.4 (range: 0-3.4), and 87% of children reported an average of ≤1 attack per month; these results were comparable to those observed in adults.
7 zile), copiii din diferite subgrupe de vârstă au prezentat o frecvenţă mediană lunară a episoadelor de AEE de 0,4 (interval: 0 - 3,4) şi 87% dintre copii au raportat ≤1 episod pe lună; aceste rezultate au fost comparabile cu cele observate la adulţi.
Two vials of reconstituted Cinryze are combined for a single dose.
Pentru a obţine o singură doză sunt combinate două flacoane care conţin Cinryze soluţie reconstituită.
A doctor or nurse may prepare and inject Cinryze for you.
Prepararea şi administrarea injecţiei Cinryze poate fi făcută de un medic sau o asistentă.
A dose of 1000 IU (two vials) of Cinryze should be injected at the first sign of a swelling attack.
O doză de 1000 UI de Cinryze (două flacoane) trebuie injectată la primul semn al unui episod de umflare.
One vial of reconstituted Cinryze corresponds to a dose of 500 IU.
Un flacon cu Cinryze soluție reconstituită corespunde unei doze de 500 UI.
Routine prevention of angioedema attacks
Prevenţia de rutină a episoadelor de angioedem
Other medicines and Cinryze
Cinryze împreună cu alte medicamente
Their prescribing physician will provide training on the following elements: Precaution for storage
Medicul prescriptor respectiv va oferi instructaj referitor la următoarele elemente:
• 1000 IU of Cinryze within 24 hours before a medical, dental, or surgical procedure.
• 1000 UI Cinryze în decurs de 24 de ore înaintea unei proceduri medicale, stomatologice sau chirurgicale.
Pre-procedure prevention of angioedema attacks
Prevenţia pre-procedurală a episoadelor de angioedem
Treatment of swelling attacks
Tratamentul episoadelor de umflare
A second injection of 500 IU may be given if your symptoms do not improve after 60 minutes.
Poate fi injectată o a doua doză de 500 UI, dacă simptomele dvs. nu se îmbunătățesc după 60 de minute.
For a dose of 500 IU: One powder vial, 1 solvent vial, 1 filter transfer device, 1 disposable 10 ml syringe, 1 venipuncture set and 1 protective mat are needed.
Pentru prepararea unei doze de 500 UI sunt necesare: un flacon cu pulbere, 1 flacon cu solvent, 1 dispozitiv de transfer cu filtru, 1 seringă de 10 ml de unică folosință, 1 set pentru puncție venoasă și 1 material împletit cu rol protector.
The transfer device must be vertical prior to penetrating the stopper closure of the powder vial.
Dispozitivul de transfer trebuie poziţionat vertical înainte de penetrarea membranei dopului flaconului cu pulbere.
Attach the syringe onto the top of the clear end of the transfer device by turning it clockwise.
Se ataşează seringa la vârful capătului transparent al dispozitivului de transfer, răsucindu-o în sensul acelor de ceasornic.
Administer 1000 IU (reconstituted in 10 ml of water for injections) of Cinryze by intravenous injection (into the vein) at a rate of 1 ml per minute over 10 minutes.
Se administrează Cinryze 1000 UI (reconstituit în 10 ml de apă pentru preparate injectabile) prin injecţie intravenoasă (în venă), cu un debit de 1 ml pe minut, în decurs de 10 minute.
CINRYZE VIAL LABEL
ETICHETA FLACONULUI CINRYZE
1000 IU of Cinryze within 24 hours before a medical, dental, or surgical procedure.
1000 UI de Cinryze în interval de 24 de ore înainte de o procedură medicală, stomatologică sau chirurgicală.
Therefore, repeat instructions 1 to 12 above using an additional package containing a transfer device to reconstitute the second of two powder vials.
Prin urmare, pentru a reconstitui cel de-al doilea flacon cu pulbere, se vor parcurge din nou etapele de la 1 la 12 descrise mai sus, utilizând un nou dispozitiv de transfer aflat în ambalajul său.
A second injection of 1000 IU may be given if your symptoms do not improve after 60 minutes.
Poate fi injectată o a doua doză de 1000 UI, dacă simptomele dvs. nu se îmbunătățesc după 60 de minute.
• A second dose of 1000 IU may be administered if the patient has not responded adequately after 60 minutes.
• O a doua doză de 1000 UI poate fi administrată dacă pacientul nu a răspuns adecvat după 60 de minute.
For a dose of 1000 IU: Two powder vials, 2 solvent vials, 2 filter transfer devices, 1 disposable 10 ml syringe, 1 venipuncture set and 1 protective mat are needed.
Pentru prepararea unei doze de 1000 UI sunt necesare: două flacoane cu pulbere, 2 flacoane cu solvent, 2 dispozitive de transfer cu filtru, 1 seringă de 10 ml de unică folosință, 1 set pentru puncție venoasă și 1 material împletit cu rol protector.
Administer 1000 IU (reconstituted in 10 ml of water for injections) of Cinryze by intravenous injection at a rate of 1 ml per minute over 10 minutes.
Se administrează Cinryze 1000 UI (reconstituit în 10 ml de apă pentru preparate injectabile) prin injecţie intravenoasă, cu un debit de 1 ml pe minut, în decurs de 10 minute.
A second dose of 500 IU may be administered if the patient has not responded adequately after 60 minutes.
Poate fi administrată o a doua doză de 500 UI, dacă pacientul nu a răspuns în mod adecvat după 60 de minute.
A dose of 500 IU (one vial) of Cinryze should be injected at the first sign of a swelling attack.
O doză de 500 UI de Cinryze (un flacon) trebuie injectată la primul semn al unui episod de umflare.
Venous thrombosis, phlebitis, venous burning, hot flush
Tromboză venoasă, flebită, senzaţie de arsură la nivel venos, bufeuri
Therefore only reconstitute one vial of Cinryze for one dose of 500 IU.
Prin urmare, pentru o doză de 500 UI veți reconstitui un flacon de Cinryze.
A dose of 500 IU (one vial) of Cinryze should be injected up to 24 hours before a medical, dental, or surgical procedure.
O doză de 500 UI de Cinryze (un flacon) trebuie injectată în interval de maximum 24 de ore înainte de o procedură medicală, stomatologică sau chirurgicală.
A second dose of 1000 IU may be administered if the patient has not responded adequately after 60 minutes.
Poate fi administrată o a doua doză de 1000 UI, dacă pacientul nu a răspuns în mod adecvat după 60 de minute.
Elimination half-life (hr)
Timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (ore)
• A dose of 1000 IU (two vials) of Cinryze should be injected at the first sign of a swelling attack.
• O doză de 1000 UI (două flacoane) de Cinryze trebuie injectată la apariţia primelor semne de episod de umflare.
Metabolism and nutrition disorders
Hipersensibilitate Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente Hiperglicemie
Remove the plastic package from the transfer device and discard it. Take care not to touch the exposed end of the transfer device.
Se îndepărtează ambalajul din plastic de pe dispozitivul de transfer şi se elimină.
A dose of 1000 IU (two vials) of Cinryze should be injected up to 24 hours before a medical, dental, or surgical procedure.
O doză de 1000 UI de Cinryze (două flacoane) trebuie injectată în interval de maximum 24 de ore înainte de o procedură medicală, stomatologică sau chirurgicală.
[1.2 (0.3 - 26.0)] (n = 12)
tmax (ore) [mediană (interval)] [1,2 (0,3 - 26,0)] (n = 12)
Dizziness
Sucroză
One vial of reconstituted Cinryze contains 500 IU of C1 inhibitor in 5 ml, resulting in a concentration of 100 IU/ml.
Un flacon Cinryze soluţie reconstituită conţine inhibitor de C1 500 UI în 5 ml, ceea ce înseamnă o concentraţie de 100 UI/ml.
Two vials of reconstituted Cinryze contain 1000 IU of C1 inhibitor (human) per 10 ml, corresponding to a concentration of 100 IU/ml.
După reconstituire, două flacoane de Cinryze conțin inhibitor de C1 (uman) 1000 UI per 10 ml, corespunzând unei concentrații de 100 UI/ml.
• A second injection of 1000 IU may be given if your symptoms do not improve after 60 minutes.
• O a doua injecţie de 1000 UI poate fi administrată dacă simptomele nu se ameliorează după 60 de minute.
Baseline-corrected AUC(0-t) (U*hr/ml)
ASC(0-t) corectată faţă de valoarea de la momentul iniţial (U*oră/ml)
After reconstitution, one vial contains 500 IU of C1 inhibitor (human) per 5 ml, corresponding to a concentration of 100 IU/ml.
După reconstituire, un flacon conţine inhibitor de C1 (uman) 500 UI per 5 ml, corespunzând unei concentraţii de 100 UI/ml.
2 powder vials, 2 solvent vials 2 filter transfer devices 2 disposable 10 ml syringes 2 venipuncture sets 2 protective mats
2 dispozitive de transfer cu filtru 2 seringi de unică folosinţă cu capacitatea de 10 ml 2 seturi de puncţie venoasă 2 materiale împletite cu rol protector
Baseline-corrected Cmax (U/ml)
Cmax corectat faţă de valoarea de la momentul iniţial (U/ml)
Cbaseline (U/ml)
Cmoment iniţial (U/ml)
Aseptic technique should be used during the administration procedure.
Procedura de administrare pentru o doză de 500 UI Procedura de administrare trebuie efectuată folosind o tehnică aseptică.
CARTON
Solvent
• A dose of 1000 IU (two vials) of Cinryze should be injected up to 24 hours before a medical,
• O doză de 1000 UI (două flacoane) de Cinryze trebuie injectată cu cel mult 24 de ore înainte de efectuarea unei intervenţii medicale, stomatologice sau chirurgicale.
The training to be provided should address the following elements Precaution for storage
Instructajul asigurat trebuie să aibă în vedere următoarele elemente:
Injection site rash/erythema, infusion site pain, pyrexia
Erupţii cutanate tranzitorii/eritem la nivelul locului de injectare, durere la nivelul locului de perfuzare, febră Mai puțin frecvente Disconfort la nivel toracic
Very common headache Common
Foarte frecvente
The instructions include the following main steps:
Instrucţiunile includ următoarele etape principale:
The frequency of adverse reactions listed in Table 1 is defined using the following convention:
Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate în Tabelul 1 este definită utilizând următoarea convenţie:
Information on individual race effect is limited.
Informațiile privind efectul rasei la nivel individual sunt limitate.
All patients maintained efficacy.
Eficacitatea s-a menţinut la toţi pacienţii.
No therapeutic intervention was necessary.
Nu a fost necesară intervenţia terapeutică.
Important information for healthcare professionals and caregivers:
Informații importante pentru profesioniștii din domeniul sănătății și îngrijitori:
1) General Information
1) Informaţii generale
Do not use this medicine after the expiry date stated on the label after ‘EXP'.
Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe etichetă după ‘EXP'.
When and how often should you use Firazyr?
Când şi cu ce frecvenţă trebuie să utilizaţi Firazyr?
Limited information is available on patients older than 65 years of age.
Referitor la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani sunt disponibile informaţii limitate.
Do not choose an area that is bruised, swollen, or painful.
Nu alegeţi o zonă învineţită, umflată sau dureroasă.
• Clean the work area (surface) to be used before beginning the process.
• Curățați zona (suprafața) de lucru care urmează a fi utilizată, înainte de a începe procesul.
Each syringe should only be used once.
Fiecare seringă trebuie folosită o singură dată.
Component of a multipack, can't be sold separately.
Componentă a unui pachet multiplu, nu se comercializează separat.
Statistic Firazyr
Statistică Firazyr
38 Number of subjects in ITT Population 27
38 Număr de subiecţi în populaţia ITT
D02 Y754, Ireland
D02 Y754, Irlanda
There are no data on administering subsequent doses for the same attack in adolescents or children.
Nu există date privind administrarea dozelor ulterioare pentru același episod la adolescenți sau copii.
• Withdraw the required volume of icatibant solution.
• Retrageți volumul necesar de soluție de icatibant.
Following subcutaneous administration, the absolute bioavailability of icatibant is 97%.
După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută a icatibantului este de 97%.
Response rate (%, CI) at 4 hours after start of treatment
Rata de răspuns (%, IÎ la 4 ore după începerea tratamentului
92.4% of these attacks of HAE were treated with a single dose of Firazyr.
92,4% dintre aceste crize au fost tratate cu o doză unică de Firazyr.
24 months.
24 de ore.
Table 3 shows the efficacy results for these studies.
Tabelul 3 arată rezultatele privind eficacitatea acestor studii.
Difference between treatments (95% CI, p-value)
Diferenţa dintre tratamente (IÎ 95%, valoarea p)
These symptoms may occur as a result of an attack of HAE.
Aceste simptome pot apărea ca urmare a unei crize de AEE.
- If your symptoms get worse or do not improve, you must seek immediate medical help.
- Dacă simptomele dvs. se înrăutățesc sau nu se ameliorează, trebuie să cereți imediat asistență medicală.
Patients should be advised not to drive and use machines if they feel tired or dizzy.
Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă se simt obosiţi sau ameţiţi.
If there is air in the graduated syringe:
Dacă este aer prezent în seringa gradată:
Two paediatric patients experienced injection site reactions which were assessed as severe and which were completely resolved within 6 hours.
Doi pacienți pediatrici au prezentat reacții la locul de injectare care au fost evaluate ca fiind severe și care s-au remis complet în interval de 6 ore.
The active substance is icatibant.
Substanţa activă este icatibant.
Do not use this medicine if you notice that the syringe or needle packaging is damaged or if there are any visible signs of deterioration, for example if the solution is cloudy, if it has floating particles, or if the colour of the solution has changed.
Nu utilizaţi acest medicament dacă observaţi că ambalajul seringii sau acului este deteriorat sau dacă există orice semne vizibile de deteriorare, de exemplu în cazul în care soluţia este tulbure, conţine particule plutitoare sau în cazul în care culoarea soluţiei s-a modificat.
Firazyr solution for injection should be injected slowly due to the volume to be administered.
Firazyr soluție injectabilă trebuie injectată lent, datorită volumului care urmează a fi administrat.
Firazyr contains a small amount of sodium
Firazyr conţine o cantitate mică de sodiu
Patients weighing more than 65 kg will use the full contents of the pre-filled syringe (3 ml).
Pacienții cu greutatea mai mare de 65 kg vor utiliza conținutul complet al seringii preumplute (3 ml).
• The syringe is now ready for injection.
• Acum seringa este gata pentru injecţie.
Refer to table 1 for dosage information.
Consultați tabelul 1 pentru informații despre dozaj.
Firazyr is intended for subcutaneous administration preferably in the abdominal area.
Firazyr este destinat administrării subcutanate, de preferinţă în zona abdominală.
No effects were detected in the post-natal development of rat pups.
Nu s-au descoperit efecte asupra dezvoltării post-natale a puilor de şobolan.
Very common (may affect more than 1 in 10 people) :
Foarte frecvente (afectează mai mult de 1 persoană din 10):
Efficacy results for FAST-1 and FAST-2
Eficacitatea rezultatelor pentru FAST-1 şi FAST-2
These reactions were generally mild to moderate in severity, transient, and resolved without further intervention.
Aceste reacţii au fost, în general, uşoare până la moderate din punct de vedere al severităţii,au fost tranzitorii şi s-au rezolvat fără intervenţii ulterioare.
4) Injecting the solution
4) Injectarea soluţiei
Available exposure data suggest no difference in the clearance between non-White (n=40) and White (n=132) subjects.
Datele despre expunere disponibile sugerează că nu există nicio diferență între subiecții non-caucazieni (n=40) și caucazieni (n=132).
It is unknown whether icatibant is excreted in human breast milk but it is recommended that breastfeeding women, who wish to take Firazyr, should not breastfeed for 12 hours after treatment.
Nu se cunoaşte dacă icatibant se excretă în laptele matern uman, dar femeilor care alăptează şi doresc să utilizeze Firazyr li se recomandă să nu alăpteze 12 ore după tratament.
1) Remove the caps on each end of the connector.
1) Scoateți dopurile de pe fiecare capăt al conectorului.
For adults, subsequent doses that may be required for the same attack should be administered within a medical institution (see section 4.2).
În cazul adulților, dozele ulterioare care pot fi necesare pentru același episod trebuie administrate în cadrul unei instituții medicale (vezi pct. 4.2).
Results do not indicate a carcinogenic potential for icatibant.
Rezultatele nu indică un potenţial cancerigen al icatibantului.
Your doctor has determined the exact dose of Firazyr and will tell you how often it should be used.
Medicul dumneavoastră a determinat doza exactă de Firazyr şi vă va comunica frecvenţa cu care trebuie administrat.
All adverse reactions from post-marketing experience are italicised.
Toate reacțiile adverse din experiența de după punerea pe piață sunt scrise cu caractere italice.
Placebo p-value
Placebo valoarea p
Carefully attach the needle to the syringe containing the colourless solution.
Introduceţi cu grijă acul în seringa preumplută care conţine soluţia incoloră.
FAST-3 was a randomized, placebo-controlled, parallel-group study of 98 adult patients with a median age of 36 years.
FAST-3 a fost un studiu randomizat, placebo-controlat, efectuat pe grupuri paralele cu 98 de pacienţi adulţi cu o vârstă mediană de 36 de ani.
Data suggest that there is no difference in the clearance between females and males after correcting for body weight.
Datele sugerează că nu există nicio diferență între bărbați și femei în ce privește clearance-ul, după corectarea în funcție de greutatea corporală.
Avoid touching the ends of the connector and syringe tips, to prevent contamination
Evitați să atingeți capetele conectorului și vârful seringii, pentru a preveni contaminarea
Firazyr is not recommended for use in children under 2 years of age or weighing less than 12 kg because it has not been studied in these patients.
Firazyr nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 2 ani sau cu greutatea sub 12 kg, deoarece nu a fost studiat la acești pacienți.
Table 1: Dosage regimen for children and adolescents Body Weight
Tabelul 1: Schema de dozaj pentru copii și adolescenți Greutate corporală
Animal studies showed effects on uterine implantation and parturition (see section 5.3), but the potential risk for humans is unknown.
Studiile la animale au evidenţiat efecte asupra nidării şi parturiţiei (vezi pct. 5.3), dar nu se cunoaşte riscul potenţial la om.
Table 4 shows the efficacy results for FAST-3.
Tabelul 4 arată rezultatele eficacităţii pentru FAST 3.
Each Firazyr syringe is intended for single use only.
Fiecare seringă cu Firazyr este destinată pentru o unică folosinţă.
The pre-filled icatibant syringe and all other components are for single use only.
Seringa preumplută cu icatibant și toate celelalte componente sunt exclusiv de unică folosință.
Firazyr has minor influence on the ability to drive and use machines.
Firazyr are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Icatibant is a selective competitive antagonist at the bradykinin type 2 (B2) receptor.
Icatibant este un antagonist competitiv selectiv al receptorilor pentru bradikinină, de tip 2 (B2).
The terminal plasma half-life is about 1-2 hours.
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 1-2 ore.
How should Firazyr be administered?
Cum trebuie administrat Firazyr?
- You should not have more than 3 injections in a 24 hour period and if you require more than 8 injections in a month, you should seek medical advice.
Nu trebuie să vi se administreze mai mult de 3 injecţii în decursul a 24 de ore şi, dacă este necesară administrarea a mai mult de 8 injecţii pe lună, trebuie să solicitaţi sfatul medicului dumneavoastră.
Tell your doctor if you are taking, have recently taken or might take any other medicines.
Firazyr împreună cu alte medicamente Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente.
This patient was followed for 5 months and further samples were negative for anti-icatibant antibodies.
Acest pacient a fost urmărit timp de 5 luni şi mostrele următoare au fost negative pentru anticorpii anti-icatibant.
No clinical information on overdose is available.
Nu sunt disponibile informaţii clinice privind supradozajul.
Subsequent episodes of HAE were treated in an open label extension.
Episoadele ulterioare de AEE au fost tratate în cadrul unei faze de prelungire deschisă a studiului.
In vitro studies have confirmed that icatibant is not degraded by oxidative metabolic pathways and is not an inhibitor of major cytochrome P450 (CYP) isoenzymes (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, and 3A4) and is not an inducer of CYP 1A2 and 3A4.
Studiile in vitro au confirmat faptul că icatibantul nu este degradat prin căile metabolice oxidative şi nu este un inhibitor al principalelor izoenzime (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4) ale citocromului P450 (CYP) şi nu este un inductor al CYP 1A2 şi 3A4.
Efficacy data were obtained from an initial open-label Phase II study and from three controlled Phase III studies.
Datele privind eficacitatea au fost obţinute dintr-un studiu iniţial, de fază II, deschis, şi din trei studii de fază III.
The time to maximum concentration is approximately 30 minutes.
Timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime este de aproximativ 30 de minute.
• Clean the injection site with a rubbing alcohol pad and allow it to dry.
• Curăţaţi locul de administrare a injecţiei cu un tampon îmbibat cu alcool şi lăsaţi să se usuce.
No clinically significant changes in reproductive hormones were observed during clinical studies.
În timpul studiilor clinice nu au fost observate modificări semnificative clinic ale hormonilor reproductivi.