natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The key secondary objective was to estimate the HR of PFS for everolimus + exemestane versus capecitabine.
Obiectivul secundar cheie a fost estimarea RR a SFP pentru everolimus + exemestan comparativ cu capecitabină.
Monitoring of blood cholesterol and triglycerides prior to the start of Afinitor therapy and periodically thereafter, as well as management with appropriate medical therapy, is recommended.
Se recomandă monitorizarea concentraţiilor colesterolului şi trigliceridelor înainte de începerea tratamentului cu Afinitor şi, ulterior, periodic, împreună cu administrarea de tratament medical adecvat.
Impaired wound healing is a class effect of rapamycin derivatives, including everolimus.
Afectarea vindecării rănilor este un efect al clasei de derivaţi ai rapamicinei, inclusiv everolimus.
Dyslipidaemia (including hypercholesterolaemia and hypertriglyceridaemia) has been reported.
S-a raportat dislipidemie (inclusiv hipercolesterolemie şi hipertrigliceridemie).
(46.8 to 55.9)
(46,8 la 55,9)
After administration of everolimus in patients with advanced solid tumours, steady-state AUC0-τ was dose-proportional over the range of 5 to 10 mg daily dose.
În urma administrării de everolimus la pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat, ASC0-τ la starea de echilibru a fost proporţională cu doza în intervalul dozei zilnice de 5-10 mg.
• Swelling and/or pain in one of the legs, usually in the calf, redness or warm skin in the affected area (signs of blockade of a blood vessel (vein) in the legs caused by blood clotting)
• Umflare şi/sau durere la nivelul unuia dintre picioare, de regulă, la nivelul gambei, înroşire sau senzaţie de căldură la nivelul pielii în zona afectată (semne ale unui blocaj al unui vas de sânge (vene) la nivelul picioarelor, cauzat de coagularea sângelui)
Demographics and disease characteristics were generally balanced (median age 63 years [range 22 to 86], 76% Caucasian, history of prior somatostatin analogue [SSA] use).
Datele demografice și caracteristicile bolii au fost, în general, echilibrate (vârsta mediană 63 ani [interval 22 până la 86], 76% caucazieni, antecedente de administrare a analogilor somatostatinei [ASS]).
Includes (very common) pneumonitis, (common) interstitial lung disease, lung infiltration and (rare) pulmonary alveolar haemorrhage, pulmonary toxicity, and alveolitis d
Include (foarte frecvente) pneumonită, (frecvente) boală pulmonară interstiţială, infiltrare pulmonară, şi (rare) hemoragie pulmonară alveolară, toxicitate pulmonară şi alveolită d
Women of childbearing potential/Contraception in males and females Women of childbearing potential must use a highly effective method of contraception (e.g. oral, injected, or implanted non-oestrogen-containing hormonal method of birth control, progesterone-based contraceptives, hysterectomy, tubal ligation, complete abstinence, barrier methods, intrauterine device [IUD], and/or female/male sterilisation) while receiving everolimus, and for up to 8 weeks after ending treatment.
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive cu eficacitate crescută (de exemplu o metodă contraceptivă orală, injectabilă sau hormonală sub formă de implant, fără conţinut de estrogen, contraceptive pe bază de progesteron, histerectomie, ligaturarea trompelor uterine, abstinenţă completă, metode contraceptive de tip barieră, dispozitiv intrauterin [IUD] şi/sau sterilizare la femei/bărbaţi) în timpul administrării everolimus şi până la 8 săptămâni de la finalizarea tratamentului.
After documented radiological progression, patients could be unblinded by the investigator: those randomised to placebo were then able to receive open-label everolimus 10 mg/day.
În urma progresiei radiologice documentate, tratamentele pacienţilor au putut fi făcute cunoscute de investigator: pacienţii randomizaţi să li se administreze placebo au putut fi astfel trataţi cu everolimus 10 mg pe zi administrat ca medicaţie cunoscută.
A single-arm study in postmenopausal breast cancer patients treated with Afinitor plus exemestane suggested that an alcohol-free corticosteroid oral solution, administered as a mouthwash during the initial 8 weeks of treatment, may decrease the incidence and severity of stomatitis (see section 5.1).
Un studiu cu braț unic de tratament, efectuat la paciente cu cancer mamar, la post-menopauză, tratate cu Afinitor în asociere cu exemestan, a sugerat faptul că o soluție orală cu corticosteroizi, fără alcool, administrată ca apă de gură, în primele 8 săptămâni de tratament, poate scădea incidența și severitatea stomatitei (vezi pct.
Functional carcinoid tumours
Tumori carcinoide funcționale
The recommended dose is 10 mg everolimus once daily.
Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi.
• Inflammation of the inner lining of the mouth, stomach, gut
• Inflamaţie a mucoasei gurii, stomacului, intestinelor
The median duration of blinded treatment was 40.4 weeks for patients receiving Afinitor and 19.6 weeks for those receiving placebo.
Durata mediană a tratamentului în regim orb a fost de 40,4 săptămâni pentru pacienții cărora li s-a administrat Afinitor și 19,6 săptămâni pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo.
Vaccinations The use of live vaccines should be avoided during treatment with Afinitor (see section 4.5).
Vaccinări Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Afinitor (vezi pct. 4.5).
Hyperglycaemia has been reported (see section 4.8).
A fost raportată hiperglicemie (vezi pct. 4.8).
Carbamazepine, phenobarbital, phenytoin
Carbamazepină, fenobarbital, fenitoină
Everolimus is a substrate of CYP3A4 and PgP.
Everolimus este un substrat al CYP3A4 şi gpP.
Includes all reactions within the ‘infections and infestations' system organ class including (common) pneumonia, urinary tract infection; (uncommon) bronchitis, herpes zoster, sepsis, abscess, and isolated cases of opportunistic infections [e.g. aspergillosis, candidiasis, PJP/PCP and hepatitis B (see also section 4.4)] and (rare) viral myocarditis b
Include toate reacţiile din cadrul clasei „infecţii şi infestări”, inclusiv (frecvente) pneumonie, infecție a căilor urinare; (mai puţin frecvente) bronșită, herpes zoster, sepsis, abces şi cazuri izolate de infecţii oportuniste [de exemplu, aspergiloză, candidoză, PPJ/PPC şi hepatita B (vezi şi pct. 4.4)] și (rare) miocardită virală b
ULN: Upper limit of normal
Limita normală superioară
Includes (very common) stomatitis, (common) aphthous stomatitis, mouth and tongue ulceration and (uncommon) glossodynia, glossitis e
Include (foarte frecvente) stomatită, (frecvente) stomatită aftoasă, ulceraţii bucale şi ale limbii şi (mai puţin frecvente) glosodinie, glosită e
Table 6 RADIANT-4 - Progression-free survival results
Tabelul 6 RADIANT-4 - Rezultate privind supraviețuirea fără progresia bolii
Posology For the different dose regimens Afinitor is available as 2.5 mg, 5 mg and 10 mg tablets.
Pentru diversele scheme de dozaj, Afinitor este disponibil sub formă de comprimate de 2,5 mg, 5 mg şi 10 mg.
Those randomised to placebo were then able to receive open-label Afinitor.
Pacienţii randomizaţi pentru a li se administra placebo au putut primi Afinitor în mod deschis.
Log-rank p value: <0.0001
Valoare Logrank p: <0,0001
The use of live vaccines should be avoided during treatment with Afinitor (see section 4.4).
Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Afinitor (vezi pct. 4.4).
Hypersensitivity reactions manifested by symptoms including, but not limited to, anaphylaxis, dyspnoea, flushing, chest pain or angioedema (e.g. swelling of the airways or tongue, with or without respiratory impairment) have been observed with everolimus (see section 4.3).
Reacţiile de hipersensibilitate manifestate prin simptome incluzând, dar nelimitându-se la anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem (de exemplu, tumefacţia căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără dificultăţi de respiraţie), au fost observate la administrarea de everolimus (vezi pct. 4.3).
(9.8 to 15.9)
(9,8 la 15,9)
In a post-marketing single-arm study in postmenopausal women with advanced breast cancer (N=92), topical treatment with dexamethasone 0.5 mg/5 ml alcohol-free oral solution was administered as a mouthwash (4 times daily for the initial 8 weeks of treatment) to patients at the time of initiating treatment with Afinitor (10 mg/day) plus exemestane (25 mg/day) to reduce the incidence and severity of stomatitis.
Într-un studiu cu braț unic de tratament, după punerea pe piață, la femei cu cancer mamar, în stadiu avansat, la post-menopauză (N=92), a fost administrat tratament topic cu o soluție orală, fără alcool, cu dexametazonă 0,5 mg/5 ml, ca apă de gură (de 4 ori pe zi, zilnic, în primele 8 săptămâni de tratament), la pacienți la momentul începerii tratamentului cu Afinitor (10 mg/zi) plus exemestan (25 mg/zi) pentru a reduce incidența și severitatea stomatitei.
Decreased haemoglobin, lymphocytes, neutrophils and platelets have been reported (see section 4.8).
S-au raportat valori scăzute ale hemoglobinei, limfocitelor, neutrofilelor şi trombocitelor (vezi pct. 4.8).
The primary objective of the study was to estimate the HR of PFS for everolimus + exemestane versus everolimus alone.
Obiectivul principal al studiului a fost estimarea RR a SFP pentru everolimus + exemestan comparativ cu everolimus în monoterapie.
The estimated HR for the comparison of OS in the everolimus + exemestane combination arm relative to capecitabine arm was 1.33 (90% CI: 0.99, 1.79).
RR estimat pentru comparația ST în brațul în care s-a administrat asocierea everolimus + exemestan față de brațul în care s-a administrat capecitabină a fost de 1,33 (IÎ 0,99%: 1,79).
The other ingredients are butylhydroxytoluene, magnesium stearate, lactose monohydrate, hypromellose, crospovidone type A and lactose anhydrous.
Celelalte componente sunt butilhidroxitoluen, stearat de magneziu, lactoză monohidrat, hipromeloză, crospovidonă tip A şi lactoză anhidră.
Patients in the placebo + exemestane arm did not cross over to everolimus at the time of progression.
Pacieţii din braţul de tratament placebo + exemestan nu au trecut la everolimus la data progresiei bolii.
Secondary endpoints included overall survival (OS), objective response rate, clinical benefit rate, safety, change in quality of life (QoL) and time to ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status) deterioration.
Criteriile finale secundare au inclus supravieţuirea totală (ST), rata obiectivă de răspuns, rata beneficiului clinic, siguranţă, modificarea calităţii vieţii (QoL) şi timpul până la deteriorarea ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status).
Grade 3 & 4 (<50x10
Gradele 3 şi 4 (<50x10
Butylhydroxytoluene Magnesium stearate Lactose monohydrate Hypromellose Crospovidone type A Lactose anhydrous
Butilhidroxitoluen Stearat de magneziu Lactoză monohidrat Hipromeloză Crospovidonă tip A Lactoză anhidră
For the key secondary endpoint PFS the estimated HR was 1.26 (90% CI: 0.96, 1.66) in favour of capecitabine over the everolimus + exemestane combination arm based on a total of 148 PFS events observed.
Pentru criteriul final secundar cheie, SFP, RR estimat a fost de 1,26 (IÎ 90%: 0,96, 1,66) în favoarea brațului în care s-a administrat capecitabină față de brațul de tratament în care s-au administrat everolimus + exemestane pe baza unui total de 148 eveniment SFP observate.
Prognostic factors in neuroendocrine tumours of gastrointestinal or lung origin In patients with non-functional gastrointestinal or lung neuroendocrine tumours and good prognostic baseline factors, e.g. ileum as primary tumour origin and normal chromogranin A values or without bone involvement, an individual benefit-risk assessment should be performed prior to the start of Afinitor therapy.
Factori de prognostic în tumorile neuroendocrine de origine gastro-intestinală sau pulmonară La pacienții cu tumori neuroendocrine, nefuncționale, de origine gastro-intestinală sau pulmonară, și factori inițiali favorabili de prognostic, de exemplu, ileon ca origine primară a tumorii și valori normale ale chromogranin A sau fără implicare osoasă, trebuie efectuată o evaluare a beneficiilor și riscurilor înainte de începerea tratamentului cu Afinitor.
Co-administration with inhibitors and inducers of CYP3A4 and/or the multidrug efflux pump P-glycoprotein (PgP) should be avoided.
Trebuie să se evite administrarea concomitentă cu inhibitori şi inductori ai CYP3A4 şi/sau ai pompei de eflux pentru mai multe medicamente, glicoproteina P (gpP).
If co-administration of a moderate CYP3A4 and/or PgP inhibitor or inducer cannot be avoided, dose adjustments of Afinitor can be taken into consideration based on predicted AUC (see section 4.5).
În cazul în care nu poate fi evitată administrarea concomitentă de inhibitori sau inductori moderaţi ai CYP3A4 şi/sau ai gpP, pot fi luate în considerare ajustări ale dozei de Afinitor pe baza ASC anticipate (vezi pct. 4.5).
If patients require co-administration of a potent CYP3A4 inducer, an Afinitor dose increase from 10 mg daily up to 20 mg daily should be considered using 5 mg increments or less applied on Day 4 and 8 following start of the inducer.
Dacă pacienţii necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A4, trebuie avută în vedere creşterea dozei de Afinitor de la 10 mg pe zi până la 20 mg pe zi, în trepte de câte 5 mg sau mai puţin, în zilele 4 şi 8 de la începerea administrării inductorului.
A total of 309 patients were randomised in a 1:1:1 ratio to the combination of everolimus (10 mg daily) + exemestane (25 mg daily) (n=104), everolimus alone (10 mg daily) (n=103), or capecitabine (1250 mg/m dose twice daily for 2 weeks followed by one week rest, 3-week cycle) (n=102).
A fost randomizat un total de 309 pacienți în raport de 1:1:1 pentru a se administra asocierea everolimus (10 mg zilnic) + exemestan (25 mg zilnic) (n=104), everolimus în monoterapie (10 mg zilnic) (n=103) sau capecitabină (doză de 1250 mg/m de două ori zilnic timp de 2 săptămâni, urmată de o săptămână de pauză, o schemă de 3 săptămâni) (n=102).
CYP3A4 and PgP inhibitors increasing everolimus concentrations Substances that are inhibitors of CYP3A4 or PgP may increase everolimus blood concentrations by decreasing metabolism or the efflux of everolimus from intestinal cells.
Inhibitori ai CYP3A4 şi gpP care cresc concentraţiile de everolimus Substanţele care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau gpP pot creşte concentraţiile de everolimus din sânge prin reducerea metabolizării sau efluxul de everolimus din celulele intestinale.
What Afinitor looks like and contents of the pack Afinitor 2.5 mg tablets are white to slightly yellowish, elongated tablets.
Cum arată Afinitor şi conţinutul ambalajului Comprimatele de Afinitor 2,5 mg sunt comprimate alungite, de culoare albă spre galben deschis.
The median duration of exemestane treatment was longer in the everolimus + exemestane group at 29.5 weeks (1.0-199.1) compared to 14.1 weeks (1.0-156.0) in the placebo + exemestane group.
Durata mediană a tratamentului cu exemestan a fost mai mare în grupul în care s-a administrat everolimus + exemestan la 29,5 săptămâni (1,0-199,1) comparativ cu 14,1 săptămâni (1,0-156,0) în grupul în care s-a administrat placebo + exemestan.
Patients in the placebo arm did not cross-over to everolimus at the time of progression.
Pacienții din brațul de tratament în care s-a administrat placebo nu au trecut la everolimus la momentul progresiei bolii.
Common Haemorrhage b, hypertension
Hemoragie b, hipertensiune arterială
In clinical trials and post-marketing spontaneous reports, angioedema has been reported with and without concomitant use of ACE inhibitors (see section 4.4).
În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă a fost raportat angioedem, cu sau fără utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA (vezi pct. 4.4).
• Fever, skin rash, joint pain and inflammation, as well as tiredness, loss of appetite, nausea, jaundice (yellowing of the skin), pain in the upper right abdomen, pale stools, dark urine (may be signs of hepatitis B reactivation)
• Febră, erupţii trecătoare la nivelul pielii, durere şi inflamaţie la nivelul articulaţiilor, ca şi oboseală, pierdere a poftei de mâncare, greaţă, icter (îngălbenire a pielii), durere în partea dreptă sus a abdomenului, scaune deschise la culoare, urină închisă la culoare (pot fi semne ale reactivării hepatitei B)
Results of the secondary endpoint OS were not consistent with the primary endpoint PFS, with a trend observed favouring the everolimus alone arm.
Rezultatele criteriului final secundar, ST, nu au corespuns criteriului final principal, SFP, cu o tendință observată în favoarea everolimus în brațul de tratament în monoterapie.
Afinitor 5 mg and Afinitor 10 mg are available in blister packs containing 10, 30 or 90 tablets.
Afinitor 5 mg şi Afinitor 10 mg sunt disponibile în cutii cu blister a câte 10, 30 sau 90 comprimate.
(6.9 to 8.5)
(6,9 la 8,5)
No. of patients still at risk Time (months) Afinitor
Nr. de pacienţi care încă prezintă riscuri Timp (luni)
Secondary endpoints included safety, objective tumour response rate, overall survival, disease-related symptoms, and quality of life.
Criteriile final secundare de evaluare au inclus siguranţa, rata de răspuns tumoral obiectiv, supravieţuirea totală, simptomele asociate bolii şi calitatea vieţii.
Cases of renal failure (including acute renal failure), some with a fatal outcome, have been observed in patients treated with Afinitor (see section 4.8).
Au fost observate cazuri de insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută), unele cu rezultat letal, la pacienţi trataţi cu Afinitor (vezi pct. 4.8).
Potent CYP3A4/PgP inhibitors Ketoconazole
Inhibitori puternici ai CYP3A4/gpP Ketoconazol
Afinitor is indicated for the treatment of patients with advanced renal cell carcinoma, whose disease has progressed on or after treatment with VEGF-targeted therapy.
Afinitor este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu carcinom celular renal avansat, care au înregistrat progresie a bolii la sau în urma tratamentului cu terapie ţintită asupra FCEV (factor de creştere endotelială vasculară).
Other secondary objectives included the evaluation of OS, objective response rate, clinical benefit rate, safety, time to ECOG performance deterioration, time to QoL deterioration, and treatment satisfaction (TSQM).
Alte obiective secundare au inclus evaluarea ST, ratei obiective de răspuns, ratei beneficiului clinic, siguranței, timpului până la deteriorarea performanței ECOG, timpului până la deteriorarea QoL și satisfacției în urma tratamentului (TSQM).
• Pain in the mouth
• Durere la nivelul gurii
Stomatitis, including mouth ulcerations and oral mucositis, is the most commonly reported adverse reaction in patients treated with Afinitor (see section 4.8).
Stomatita, inclusiv ulceraţii ale mucoasei bucale şi mucozită bucală, este cel mai frecvent raportată reacție adversă la pacienţii trataţi cu Afinitor (vezi pct. 4.8).
Renal cell carcinoma
Carcinom celular renal
Log-rank p value = <0.0001
Valoare log rank p = <0,0001
The most common adverse reactions (incidence ≥1/10) from the pooled safety data were (in decreasing order): stomatitis, rash, fatigue, diarrhoea, infections, nausea, decreased appetite, anaemia, dysgeusia, pneumonitis, oedema peripheral, hyperglycaemia, asthenia, pruritus, weight decreased, hypercholesterolaemia, epistaxis, cough and headache.
Cele mai frecvente reacţii adverse (incidenţă ≥1/10) provenite din datele centralizate privind siguranţa au fost (în ordine descrescătoare): stomatită, erupţii cutanate tranzitorii, fatigabilitate, diaree, infecţii, greaţă, apetit alimentar scăzut, anemie, disgeuzie, pneumonită, edem periferic, hiperglicemie, astenie, prurit, scădere în greutate, hipercolesterolemie, epistaxis, tuse şi cefalee.
• Discharge from the eye with itching, redness and swelling
• Scurgeri la nivelul ochilor, însoţite de mâncărimi, înroşire şi umflare
The median duration of open-label treatment was 47.7 weeks among all patients; 67.1 weeks in the 53 patients randomised to everolimus who switched to open-label everolimus and 44.1 weeks in the 172 patients randomised to placebo who switched to open-label everolimus.
Durata mediană a tratamentului deschis a fost de 47,7 săptămâni, la toţi pacienţii; 67,1 săptămâni la cei 53 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra everolimus care au schimbat tratamentul la everolimus administrat în regim deschis şi 44,1 săptămâni la cei 172 pacienţi randomizaţi pentru a li se administra placebo care au schimbat tratamentul la everolimus administrat în regim deschis.
Everolimus is a substrate of CYP3A4, and also a substrate and moderate inhibitor of PgP.
Everolimus este un substrat al CYP3A4 şi, de asemenea, un substrat şi inhibitor moderat al gpP.
In clinical studies and post-marketing spontaneous reports, everolimus has been associated with cases of PJP/PCP, some with fatal outcome (see section 4.4).
În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu cazuri de PPJ/PPC, unele cu rezultat letal (vezi pct. 4.4).
At the time of data cut-off, the median duration of treatment was 27.5 weeks (range 2.0-165.7) in the everolimus + exemestane arm, 20 weeks (1.3-145.0) in the everolimus arm, and 26.7 weeks (1.4-177.1) in the capecitabine arm.
La momentul centralizării datelor, durata mediană a tratamentului a fost de 27,5 săptămâni (interval 2,0-165,7) în brațul de tratament în care s-a administrat everolimus + exemestan, 20 săptămâni (1,3-145,0) în brațul de tratament în care s-a administrat everolimus și 26,7 săptămâni (1,4-177,1) în brațul de tratament în care s-a administrat capecitabină.
Advanced renal cell carcinoma
Carcinom celular renal avansat
• Breathlessness, difficulty breathing when lying down, swelling of the feet or legs (signs of heart failure)
• Lipsă de aer, dificultate la respiraţie în poziţia culcat, umflare a labelor picioarelor sau picioarelor (semne ale insuficienţei cardiace)
Secondary endpoints included safety, objective response rate, response duration and overall survival (OS).
Criteriile finale secundare au inclus siguranţa, frecvenţa răspunsului obiectiv, durata răspunsului şi supravieţuirea totală (ST).
The median duration of blinded study treatment was 141 days (range 19-451 days) for patients receiving everolimus and 60 days (range 21-295 days) for those receiving placebo.
Durata mediană a tratamentului din cadrul studiului orb a fost de 141 de zile (interval 19-451 zile) pentru pacienţii cărora li s-a administrat everolimus şi 60 de zile (interval 21-295 de zile) pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.
• Severely decreased urine output (sign of kidney failure)
• Cantitate sever scăzută de urină eliminată (semn al insuficienţei renale)
Non-infectious pneumonitis (including interstitial lung disease) has been frequently reported in patients taking Afinitor (see section 4.8).
S-a raportat frecvent pneumonita neinfecţioasă (inclusiv boală pulmonară interstiţială) la pacienţii cărora li s-a administrat Afinitor (vezi pct. 4.8).
In clinical studies and post-marketing spontaneous reports, everolimus has been associated with serious cases of hepatitis B reactivation, including fatal outcome.
În studiile clinice şi raportările spontane de după punerea pe piaţă, everolimus a fost asociat cu cazuri grave de reactivare a virusului hepatitei B, inclusiv cu rezultate letale.
30 tablets 90 tablets
30 comprimate 90 comprimate
• Spontaneous bleeding or bruising (signs of low level of platelets, also known as thrombocytopenia)
• Sângerare sau învineţire spontane (semne ale unei concentraţii scăzute de trombocite, cunoscută şi sub denumirea de trombocitopenie)
Median overall survival (months) (95% CI) Median overall survival
Supravieţuire totală mediană (luni) (IÎ 95%) Supravieţuire totală mediană