natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Further to the information received by the EMA, the Independent Data Monitoring Committee (IDMC) for the CANVAS and CANVAS-R studies, which has access to all un-blinded CV outcome and safety data, recommended that the study should continue, that action to minimize this potential risk should be taken and that participants should be informed adequately about this risk.
În urma informațiilor primite de EMA, Comitetul independent de monitorizare a datelor (IDMC) pentru studiile CANVAS și CANVAS-R, care are acces la toate datele decodificate privind efectele CV și siguranța, a recomandat continuarea studiului, luarea de măsuri pentru reducerea la minimum a riscului potențial și informarea corespunzătoare a participanților cu privire la acest risc.
The communication also asked healthcare professionals to consider treatment discontinuation in patients who develop amputation preceding events.
De asemenea, comunicarea a solicitat profesioniștilor din domeniul sănătății să aibă în vedere întreruperea tratamentului la pacienții care prezintă evenimente premergătoare amputării.
• The PRAC was also of the opinion that a mechanism of action, allowing to understand which patients are at risk, is still unclear;
• de asemenea, PRAC a considerat că mecanismul de acțiune încă nu este clar pentru a permite să se înțeleagă care pacienți sunt expuși riscului;
Annex IV Scientific conclusions
Anexa IV
Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors are used together with diet and exercise in patients with type 2 diabetes, either alone or in combination with other diabetes medicines.
Inhibitorii co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2) se utilizează în asociere cu regim alimentar și exercițiu fizic la pacienții cu diabet de tip 2, în monoterapie sau în combinație cu alte medicamente antidiabetice.
For canagliflozin, lower limb amputations (mainly of the toe) have been also included, as an adverse drug reaction, in the product information;
Pentru canagliflozin, amputările membrelor inferioare (în special ale degetului mare de la picior) au fost incluse în informațiile referitoare la produs, ca reacție adversă la medicament;
In addition, an analysis of the ongoing renal study CANVAS-R with a similar population as CANVAS showed a numerical imbalance with regards to amputation events.
În plus, o analiză a studiului CANVAS-R privind afecțiunile renale, aflat în derulare, care cuprinde o populație asemănătoare cu cea din studiul CANVAS, a demonstrat un dezechilibru numeric în ceea ce privește evenimentele soldate cu amputare.
• The PRAC was therefore of the view that the risk of lower limb amputation should be included in the product information for all products listed in Annex A, with a warning highlighting to healthcare professional and patients the importance of routine preventative foot care.
• prin urmare, PRAC a considerat că riscul de amputare a membrului inferior trebuie inclus în informațiile referitoare la produs pentru toate medicamentele enumerate în anexa A, împreună cu o avertizare care să evidențieze pentru profesioniștii din domeniul sănătății și pentru pacienți importanța îngrijirii preventive regulate a piciorului.
• Because no specific risk factors could be identified apart from general amputation risk factors potentially contributing to the events, the PRAC recommended that patients should be advised on routine preventative foot care and maintaining adequate hydration as a general advice to prevent amputation;
• întrucât în afara factorilor de risc generali privind amputarea nu au putut fi identificați factori de risc specifici care să aibă potențialul de a contribui la evenimente, PRAC a recomandat ca pacienților să li se recomande îngrijirea preventivă regulată a piciorului și menținerea unei hidratări corespunzătoare, ca recomandare de ordin general pentru prevenirea amputării;
The CHMP, as a consequence, considers that the benefit-risk balance of Invokana, Vokanamet, Forxige, Edistride, Xigduo, Ebymect, Jardiance and Synjardy remain favourable subject to the amendments to the product information described above.
În consecință, CHMP consideră că raportul beneficiu-risc pentru Invokana, Vokanamet, Forxige, Edistride, Xigduo, Ebymect, Jardiance și Synjardy rămâne favorabil, sub rezerva modificărilor din informațiile referitoare la produs descrise mai sus.
• The PRAC reviewed the totality of the data submitted by the marketing authorisation holders in relation to the risk of lower limb amputation in patients treated with Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors for type 2 diabetes mellitus;
• PRAC a evaluat toate datele prezentate de deținătorii autorizațiilor de punere pe piață în legătură cu riscul de amputare a membrelor inferioare la pacienții tratați cu inhibitori ai cotransportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2) pentru diabetul zaharat de tip 2;
Furthermore, the PRAC considered that a class effect could not be excluded, as all SGLT2 inhibitors share the same mechanism of action, as the potential mechanism leading to an increased amputation risk is not known, and as an underlying cause specific to canagliflozin containing medicines only cannot be identified at the moment.
În plus, PRAC a considerat că efectul de clasă nu poate fi exclus, întrucât toți inhibitorii SGLT2 au același mecanism de acțiune, deoarece mecanismul potențial care duce la o creștere a riscului de amputare nu este cunoscut și pentru că, pentru moment, nu a putut fi identificată o cauză subiacentă specifică doar medicamentelor care conțin canagliflozin.
PRAC noted that an increased amputation risk has only become apparent with canagliflozin so far, but one large cardiovascular outcome study (DECLARE) is still on-going for dapagliflozin and amputation events were not been systematically captured within the completed large cardiovascular outcome study conducted with empagliflozin (EMPA-REG).
PRAC a reținut că până acum creșterea riscului de amputare a devenit evidentă numai în asociere cu canagliflozinul, însă este încă în derulare un studiu amplu privind efectele cardiovasculare (DECLARE) pentru dapagliflozin, iar evenimentele soldate cu amputare nu au fost înregistrate în mod sistematic în studiul amplu, deja finalizat, privind efectele cardiovasculare ale empagliflozinului (EMPA-REG).
Final analysis of these studies, after un-blinding, will provide further information on the benefit/risk of SGLT2 inhibitors particularly of the risk of lower limb amputations.
Analiza finală a acestor studii, după decodificare, va oferi informații suplimentare privind raportul beneficiu-risc pentru inhibitorii SGLT2, în special privind riscul de amputări ale membrelor inferioare.
The warning for canagliflozin also includes information that, in patients developing amputation preceding events, consideration may be given to discontinue treatment.
Avertizarea pentru canagliflozin include și informația că trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienții care dezvoltă evenimente premergătoare amputării.
The PRAC therefore recommended that the variation to the terms of the marketing authorisation for the above listed products referred to in Annex A, for which the relevant sections of the summary of product characteristics and package leaflet are set out in Annex III of the PRAC recommendation, was warranted.
Prin urmare, PRAC a recomandat ca fiind justificată modificarea condițiilor autorizației de punere pe piață pentru medicamentele menționate mai sus, la care se face referire în anexa A și pentru care punctele relevante din Rezumatul caracteristicilor produsului și din prospect sunt prezentate în anexa III la recomandarea PRAC.
A Direct Healthcare Professional Communication (DHPC) was circulated on 2 May 2016 to inform healthcare professionals that a two-fold higher incidence of lower limb amputation (primarily of the toe) had been seen in a clinical trial with canagliflozin; in addition, the need to counsel patients about the importance of routine preventative foot care was highlighted.
La 2 mai 2016 a fost difuzată o comunicare directă către profesioniștii din domeniul sănătății (DHPC) pentru a-i informa pe aceștia că, într-un studiu clinic cu canagliflozin, s-a observat o dublare a incidenței amputării membrelor inferioare (în special a degetului mare de la picior); în plus, a fost evidențiată necesitatea informării pacienților cu privire la importanța îngrijirii preventive regulate a piciorului.
• The PRAC considered that the available data on amputation in the CANVAS and CANVAS-R trials confirm that treatment with canagliflozin may contribute to an increased risk of amputation of the lower limb, mainly of the toe;
• PRAC a considerat că datele privind amputarea disponibile din studiile CANVAS și CANVAS-R confirmă că tratamentul cu canagliflozin poate contribui la o creștere a riscului de amputare a membrului inferior, în special a degetului mare;
• The PRAC also considered that additional information on amputation events should be collected through appropriate case report forms (CRFs) for clinical trials, follow-up questionnaires for post-marketing cases, use of common MedDRA preferred term (PT) lists for amputation preceding events, and appropriate meta-analyses of large studies including cardiovascular outcome studies.
• de asemenea, PRAC a considerat că trebuie colectate informații suplimentare privind evenimentele soldate cu amputare, prin intermediul unor foi de observație pentru studiile clinice, al unor chestionare de urmărire a cazurilor postautorizare, prin utilizarea listelor de termeni frecvenți preferați de MedDRA pentru evenimentele premergătoare amputării și prin meta-analize corespunzătoare ale studiilor ample, inclusiv ale studiilor privind efectele cardiovasculare.
In March 2016 the EMA was informed by the Marketing authorization holder (MAH) of canagliflozin about an approximately 2-fold increase of lower limb amputations in canagliflozin-treated subjects compared to placebo in the MAH sponsored ongoing cardiovascular (CV) event study CANVAS.
În martie 2016, EMA a fost informată de deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) a canagliflozinului cu privire la o creștere de până la de 2 ori a amputărilor membrelor inferioare la pacienții tratați cu canagliflozin față de cei tratați cu placebo în studiul CANVAS privind evenimentele cardiovasculare (CV), aflat în derulare și sponsorizat de DAPP.
Therefore, having considered all the data submitted, in view of the above, the PRAC concluded that the benefit-risk balance of the bove listed products remains positive, but considered that changes to the product information of all authorised SGLT2 inhibitors adding information on the risk of lower limb amputations, as well as additional pharmacovigilance activities to be reflected in the RMP, are warranted.
Prin urmare, după analizarea tuturor datelor prezentate și ținând cont de cele de mai sus, PRAC a concluzionat că raportul beneficiu-risc pentru medicamentele menționate mai sus rămâne pozitiv, dar a considerat că se justifică modificarea informațiilor referitoare la produs pentru toți inhibitorii SGLT2 autorizați, prin adăugarea informațiilor privind riscul de amputare a membrelor inferioare, precum și reflectarea în PMR a activităților suplimentare de farmacovigilență.
Having considered all available data, the PRAC was of the view that the growing data on amputation in the CANVAS and CANVAS-R trial confirm an increased amputation risk for canagliflozin; it is unlikely that the difference in amputation risk seen with canagliflozin compared to placebo is a finding by chance.
După analizarea tuturor datelor disponibile, PRAC a considerat că numărul în creștere al informațiilor privind amputările din studiile CANVAS și CANVAS-R confirmă o creștere a riscului de amputare pentru canagliflozin; este puțin probabil ca diferențele observate între canagliflozin și placebo în privința riscului de amputare să fie întâmplătoare.
The PRAC, as a consequence, concluded that the benefit-risk balance of the SGLT2 inhibitor containing products identified in Annex A remains favourable, subject to the agreed amendments to the product information and additional pharmacovigilance activities to be reflected in the RMP.
În consecință, PRAC a concluzionat că rămâne favorabil raportul beneficiu-risc pentru medicamentele identificate în anexa A, care conțin inhibitori SGLT2, sub rezerva modificărilor convenite ale informațiilor referitoare la produs și a reflectării în PMR a activităților suplimentare de farmacovigilență.
• The PRAC was of the view that it is currently not possible to identify an underlying cause for the observed imbalances in amputation risk that would be specifically attributable to canagliflozin-containing medicines and not to the other products of the class;
• PRAC a considerat că în prezent nu se poate identifica o cauză subiacentă pentru dezechilibrele observate în privința riscului de amputare, care să poată fi atribuită în mod specific medicamentelor care conțin canagliflozin, dar nu și celorlalte medicamente din clasă;
• The PRAC noted that data on amputation events from clinical trials and post-marketing surveillance for dapagliflozin and empagliflozin-containing medicines are either not available to the same extent as for canagliflozin-containing medicines or there were some limitations in the data collection of these events;
• PRAC a reținut că datele privind evenimentele soldate cu amputare obținute din studiile clinice și din supravegherea postautorizare a medicamentelor care conțin dapagliflozin și empagliflozin fie nu sunt disponibile în aceeași măsură ca cele pentru medicamentele care conțin canagliflozin, fie au existat anumite limitări în colectarea datelor cu privire la aceste evenimente;
The PRAC also considered that data on amputation events from clinical trials and postmarketing surveillance for dapagliflozin and empagliflozin-containing medicines are either not available to the same extent as for canagliflozin-containing medicines or here were some limitations in the data collection.
De asemenea, PRAC a considerat că datele privind evenimentele soldate cu amputare obținute din studiile clinice și din supravegherea postautorizare a medicamentelor care conțin dapagliflozin și empagliflozin fie nu sunt disponibile în aceeași măsură ca cele pentru medicamentele care conțin canagliflozin, fie au existat anumite limitări în colectarea datelor.
The PRAC was also of the view that it is currently not possible to identify an underlying cause for the observed imbalances in amputation risk that would be specifically attributable to canagliflozincontaining medicines and not to the other products of the class.
Totodată, PRAC a considerat că în prezent nu se poate identifica o cauză subiacentă pentru dezechilibrele observate în riscul de amputare, care să poată fi atribuită în mod specific medicamentelor care conțin canagliflozin, dar nu și celorlalte medicamente din clasă.
GROUNDS FOR NEGATIVE OPINION
MOTIVE PENTRU AVIZUL NEGATIV
The Applicant argued that the fulfilment of both conditions is confirmed and that accuracy can be estimated.
Solicitantul a susţinut că îndeplinirea ambelor condiţii este confirmată şi că exactitatea poate fi estimată.
ANNEX III CONDITIONS FOR THE LIFTING OF THE MARKETING AUTHORISATION SUSPENSION
ANEXA III CONDIŢII PENTRU RIDICAREA SUSPENDĂRII AUTORIZAŢIEI DE INTRODUCERE PE PIAŢĂ
Therefore the potential serious potential risk to public health due to the lack of bioequivalence remains unresolved.
Prin urmare, potenţialul risc grav pentru sănătatea publică datorită lipsei bioechivalenţei rămâne nesoluţionat.
The procedure was therefore referred to the CHMP and a List of Questions was adopted:
Prin urmare, procedura a fost transmisă CHMP şi s-a adoptat o listă de întrebări:
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF PROKANAZOL AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
REZUMATUL GENERAL AL EVALUĂRII ŞTIINŢIFICE A PROKANAZOL ŞI DENUMIRILE ASOCIATE (A SE VEDEA ANEXA I)
However, excluding subject 24 because of low itraconazole plasma concentrations is not acceptable.
Cu toate acestea, excluderea subiectului 24 datorită concentraţiilor plasmatice scăzute de itraconazol nu este acceptabilă.
- the benefit risk of the generic product Prokanazol is considered to be negative,
- raportul beneficii-riscuri al produsului generic Prokanazol este considerat negativ,
It is thus impossible to calculate any AUC with a minimum robustness.
Prin urmare, este imposibil să se calculeze orice ASC cu o minimă soliditate.
Therefore, bioequivalence can be considered to be proven for the 35 subjects who were included in the analysis.
Prin urmare, bioechivalenţa poate fi considerată demonstrată pentru cei 35 de subiecţi incluşi în analiză.
ANNEX II SCIENTIFIC CONCLUSIONS
ANEXA II CONCLUZII ŞTIINŢIFICE
Moreover, in certain volunteers (based on the submitted data) the terminal phase was derived from Cmax.
De asemenea, în cazul anumitor voluntari (pe baza datelor prezentate), faza terminală a fost derivată din Cmax.
The problem is thus not only the five subjects of the original dossier but also the absence of pharmacokinetic calculations.
Prin urmare, problema nu este reprezentată doar de cei cinci subiecţi din dosarul original, ci şi de absenţa calculelor farmacocinetice.
The product was authorised in the reference member state under Article 10.1 of Directive 2001/83/EC and the application was submitted in the concerned member states under the Mutual recognition procedure.
Produsul a fost autorizat în statul membru de referinţă în temeiul articolului 10 alineatul (1) din Directiva 2001/83/CE, iar cererea a fost depusă în statele membre în cauză în baza procedurii de recunoaştere reciprocă.
Likewise it will be important to take into account the last quantified concentration in comparison with the value of the lower limit of quantification (LLOQ).
În acelaşi fel, va fi important să se ia în considerare ultima concentraţie cuantificată în comparaţie cu valoarea limitei inferioare a cuantificării (LIC).
The National Competent Authorities, coordinated by the Reference Member State, shall ensure that the following conditions are fulfilled by the Marketing Authorisation Holders:
Autorităţile naţionale competente, sub coordonarea statului membru de referinţă, se asigură că titularii autorizaţiei de introducere pe piaţă respectă următoarele condiţii:
As it was stated in the protocol of the trial, the elimination half-life of the drug is about 26 hours.
Astfel cum s-a precizat în protocolul studiului, timpul de înjumătăţire prin eliminare a medicamentului este de aproximativ 26 de ore.
The CHMP therefore adopted a List of Outstanding Issues:
Prin urmare, CHMP a adoptat o listă a chestiunilor nesoluţionate:
The CHMP recalculated the 90% confidence intervals and obtained comparable results to those provided by the Applicant.
CHMP a recalculat intervalele de încredere 90% şi a obţinut rezultate comparabile cu cele prezentate de către solicitant.
In the Applicant study, mean results of this pharmacokinetic parameter were 19.3 and 19.0 hours for the reference and the test compounds, respectively.
În studiul solicitantului, rezultatele medii ale acestui parametru farmacocinetic au fost 19,3 şi 19,0 ore pentru referinţă şi respectiv pentru compuşii de testat.
Using this approach, the regression with the best adjustment is retained from the experimental data in order to provide a reliable estimation of the elimination constant and thereby of the pharmacokinetic parameters derived from it.
Utilizând această abordare, regresia cu cea mai adecvată ajustare este reţinută din datele experimentale pentru a oferi o estimare fiabilă a constantei de eliminare şi, astfel, a parametrilor farmacocientici derivaţi din aceasta.
It is therefore unknown how the terminal phase and the residual area were calculated.
Prin urmare, nu se cunoaşte modul de calcul al fazei terminale şi a ariei reziduale.
Acceptable explanations to exclude pharmacokinetic data or to exclude a subject would be protocol violations, which are not observed in this study.
Explicaţiile acceptabile pentru excluderea datelor farmacocinetice sau de excludere a unui subiect ar reprezenta încălcări ale protocolului, care nu sunt respectate în acest studiu.
The Applicant provided both values (precision and accuracy) for both products (hidroxi-itraconazol and itraconazol) from the 6 chromatograms obtained.
Solicitantul a furnizat ambele valori (precizie şi exactitate) pentru ambele produse (hidroxi-itraconazol şi itraconazol) din cele 6 cromatograme obţinute.
If the actual LOQ of the method is much lower than that assumed, this may result in a greater error factor, in particular for the determination of terminal phase of extrapolated line and residual area.
Dacă LC reală a metodei este mult mai scăzută decât cea asumată, acest lucru poate avea ca rezultat un factor mai mare de eroare, în special pentru determinarea fazei terminale a liniei extrapolate şi a zonei reziduale.
As a consequence, all or almost all the volunteers had one or several points with values below the limit of quantification (BLQ).
Ca urmare, toţi sau majoritatea voluntarilor au prezentat unul sau mai multe puncte cu valori sub limita de cuantificare (SLC).
ANNEX I LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM(S), STRENGTH(S) OF THE MEDICINAL PRODUCT(S), ROUTE(S) OF ADMINISTRATION, APPLICANT(S) / MARKETING AUTHORISATION HOLDER(S) IN THE MEMBER STATES
LISTA CU DENUMIRILE COMERCIALE, FORMA(ELE) FARMACEUTICĂ(E) , CONCENTRAŢIA(ELE), CALEA (CĂILE) DE ADMINISTRARE ALE MEDICAMENTULUI(ELOR), SOLICITANTUL(ŢII)/TITULARUL(II) AUTORIZAŢIEI DE INTRODUCERE PE PIAŢĂ ÎN STATELE MEMBRE
- the exclusion of an outlier subject is not accepted, as the data must be interpreted in its totality,
- excluderea unui subiect care a prezentat valori diferite nu este acceptată, deoarece datele trebuie interpretate în ansamblu,
Itraconazole is an antimycoticum active against infections caused by dermatophytes, yeasts, Aspergillus spp, Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, and various other yeasts and fungi.
Itraconazolul este un antimicotic activ împotriva infecţiilor cauzate de dermatofiţi, levuri, Aspergillus spp, Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis şi diferite alte levuri şi ciuperci.
As a result, WinNonlin cannot calculate the portion of area until infinite and the AUCinf therefore appears to be missing.
Ca urmare, WinNonlin nu poate calcula porţiunea din arie până la infinit şi, prin urmare, ASCinf pare să lipsească.
The analytical centre gives only numerical results when the concentration is not BLQ, so is not possible to perform any calculations with these results.
Centrul analitic prezintă numai rezultate numerice atunci când concentraţia nu este SLC, astfel încât nu este posibilă efectuarea niciunui calcul cu aceste rezultate.
The pharmacokinetic analysis applied, following the recommendations from the regulatory agencies, was non-compartmental amodelistic.
Analiza farmacocinetică aplicată, în urma recomandărilor agenţiilor de reglementare, a fost amodelistică necompartimentată.
the CHMP has recommended the refusal of the granting of the Marketing Authorisations in the Concerned Member States and the suspension of the Marketing Authorisation in the Reference Member State, where the product is currently authorised, for Prokanazol and associated names (see Annex I).
CHMP a recomandat refuzul acordării autorizaţiei de introducere pe piaţă în statele membre în cauză şi suspendarea autorizaţiei de introducere pe piaţă în statul membru de referinţă, unde produsul este în prezent autorizat, pentru Prokanazol şi denumirile asociate (a se vedea anexa I).
Please produce calculations of the following after removal of volunteers with values below the LOQ: a. AUCinf; b. AUCt; c. Cmax
Vă rugăm să prezentaţi calculele următoarelor după eliminarea voluntarilor cu valori sub LC: a. ASCinf; b. ASCt; c. Cmax
The confidence interval range for total and residual areas does not explain nor improve the credibility of the calculations, especially as no estimator points were provided.
Intervalul de încredere pentru aria totală şi pentru cea reziduală nu explică şi nici nu îmbunătăţeşte calculele, în special deoarece nu au fost furnizate puncte estimative.