natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Applying such a cut-off based on data from the BEAUTIFUL study is a reasonable measure to exclude patients who are likely to be at higher risk.
Aplicarea unui astfel de prag bazat pe datele obținute din studiul BEAUTIFUL este o măsură rezonabilă pentru excluderea pacienților care ar putea fi expuși unui risc mai mare.
The CHMP considered it necessary to introduce a statement in section 4.8 of the Summary of Product Characteristics reflecting the incidence of atrial fibrillation in the SIGNIFY study.
CHMP a considerat necesară introducerea unei precizări la punctul 4.8 din Rezumatul caracteristicilor produsului, care să reflecte incidența fibrilației atriale din studiul SIGNIFY.
The MAH is requested to submit within the agreed timelines, the final study protocol of the drug utilisation study.
Deținătorului autorizației de punere pe piață i s-a solicitat să prezinte, la termenele convenite, protocolul final al studiului privind utilizarea medicamentului.
The frequency of atrium fibrillation (AF) was higher than currently described in the product information.
Frecvența de apariție a fibrilației atriale a fost mai mare decât cea descrisă în prezent în informațiile referitoare la produs.
No significant differences were also observed in any of the secondary endpoints.
Nu au fost observate diferențe semnificative la niciunul dintre criteriile secundare finale de evaluare.
Treatment should be discontinued if the symptoms of angina do not improve within 3 months.
Tratamentul trebuie întrerupt dacă simptomele de angină pectorală nu se ameliorează în decurs de 3 luni;
Nevertheless information monitoring of patients for AF needs to be reinforced.
Cu toate acestea, informațiile privind monitorizarea pacienților cu fibrilație atrială trebuie întărite.
As the absolute risk is based on 69 events, the possibilities for further analysis to identify the contributing risk factors are limited.
Întrucât riscul absolut se bazează pe 69 de evenimente, posibilitățile de analiză suplimentară pentru identificarea factorilor de risc care contribuie la apariția acestui efect sunt limitate.
2 - Detailed explanation of the scientific differences from PRAC recommendation
- Explicația detaliată a motivelor științifice pentru diferențele față de recomandarea PRAC
This highlights the need to comply with the currently authorized posology.
Această observație evidențiază necesitatea respectării dozei autorizate în prezent.
This is further supported by some of the data indicating that a heart rate <50 bpm is associated with a trend toward a higher CV risk.
Acest lucru este susținut și de o serie de date care indică faptul că o frecvență cardiacă < 50 bpm este asociată cu o tendință de creștere a riscului cardiovascular.
Therefore it is considered that overall, the results of the SIGNIFY study do not impact on the heart failure indication.
Prin urmare, se consideră că, în general, rezultatele studiului SIGNIFY nu afectează indicația insuficiență cardiacă.
None of the factors identified in the SIGNIFY study had an impact on the beneficial effect of ivabradine observed in the SHIFT study.
Niciunul dintre factorii identificați în studiul SIGNIFY nu a avut un impact asupra efectului benefic al ivabradinei, observat în studiul SHIFT.
Other factors could not be directly related to a higher CV risk.
Alți factori nu au putut fi asociați direct cu o creștere a riscului cardiovascular.
• The PRAC reviewed all data presented by the MAH on the safety and efficacy of ivabradine, including the results of the SIGNIFY study, as well as the views expressed by the cardiovascular scientific advisory group.
• PRAC a evaluat toate datele prezentate de deținătorul autorizației de punere pe piață privind siguranța și eficacitatea ivabradinei, inclusiv rezultatele studiului SIGNIFY, precum și opiniile exprimate de grupul consultativ științific în domeniul cardiovascular;
The individual components of the endpoint were not significantly increased.
Componentele individuale ale criteriului final de evaluare nu au crescut în mod semnificativ.
In addition, the higher dose of 10 mg could clarify the higher incidence of bradycardia during the SIGNIFY study in comparison to other large studies with ivabradine, BEAUTIFUL and SHIFT.
În plus, doza mai mare, de 10 mg, a putut clarifica incidența crescută a bradicardiei în cursul studiului SIGNIFY, în comparație cu celelalte studii de anvergură cu ivabradină, BEAUTIFUL și SHIFT.
On 30 April 2014, the EMA received from the MAH a communication on the preliminary results of the SIGNIFY3 study.
La 30 aprilie 2014, EMA a primit o comunicare de la deținătorul autorizației de punere pe piață privind rezultatele preliminare ale studiului SIGNIFY3.
An additional risk minimisation activity was required by the PRAC.
PRAC a solicitat o activitate suplimentară de reducere la minimum a riscurilor.
The safety profile was dominated by adverse reactions already described for the product, notably all forms of bradycardia (17.9% ivabradine vs 2.1% placebo) and phosphenes (5.3% ivabradine vs 0.5% placebo).
Profilul de siguranță a fost dominat de reacții adverse deja descrise pentru produs, în special toate formele de bradicardie (17,9 % ivabradină, față de 2,1 % placebo) și fosfene (5,3 % ivabradină, față de 0,5 % placebo).
If atrial fibrillation develops during treatment, the benefits and risks of continued treatment with ivabradine should be carefully reconsidered.
În cazul în care, în cursul tratamentului, se dezvoltă fibrilația atrială, beneficiile și riscurile continuării tratamentului cu ivabradină trebuie reanalizate cu atenție;
Grounds for the recommendation
Motivele recomandării
The MAH shall distribute a Direct Healthcare Professional Communication (DHPC) to inform prescribers of the amendments to the product information.
Deținătorul autorizației de punere pe piață va distribui o comunicare directă către personalul medical (DHPC) pentru a informa medicii care prescriu medicamente cu privire la modificările informațiilor referitoare la produs.
Overall conclusion
Concluzie generală
Having reviewed the PRAC recommendation, the CHMP agreed with the overall scientific conclusions and grounds for recommendation.
După ce a analizat recomandarea PRAC, CHMP a fost de acord cu concluziile științifice generale și cu motivele recomandării.
There was no significant difference in the incidence of the primary endpoint between the ivabradine group and the placebo group (6.8% and 6.4%, respectively; HR=1.08, 95% CI [0.96 -1.20]; p=0.2).
Nu a existat o diferență semnificativă în incidența criteriului final primar de evaluare între grupul tratat cu ivabradină și grupul placebo [6,8 % și, respectiv, 6,4 %; HR=1,08, IÎ 95 % (0,96-1,20); p=0,2].
As a precaution, up-titration should only occur if the initial dose is well tolerated and the resting heart rate remains above 60 bpm.
Ca măsură de precauție, creșterea dozei trebuie să se realizeze numai dacă doza inițială este bine tolerată și dacă frecvența cardiacă de repaus se menține peste 60 bpm.
The potential impact of the SIGNIFY results in the heart failure indication was considered, but the two populations are substantially different in terms of underlying cardiac function and presence or absence of clinical heart failure.
A fost analizat impactul potențial al rezultatelor studiului SIGNIFY asupra indicației insuficiență cardiacă, însă cele două populații diferă în mod substanțial din punct de vedere al funcției cardiace subiacente și al prezenței sau absenței insuficienței cardiace clinice.
Also a lower dose and different titration method was used in the SHIFT study when compared to the SIGNIFY study.
De asemenea, în studiul SHIFT au fost utilizate o doză mai mică și o metodă de titrare diferită în comparație cu studiul SIGNIFY.
• Concomitant use of grapefruit juice is now not recommended due to the potential for a pharmacokinetic interaction resulting in increased exposure to ivabradine.
• utilizarea concomitentă a sucului de grepfrut nu mai este recomandată acum, din cauza potențialului de interacțiune farmacocinetică, ce duce la creșterea expunerii la ivabradină.
Given the importance of ensuring that patient are not exposed to higher than recommended dose of ivabradine, the currently existing warning on concomitant intake of grapefruit juice should be strengthened to avoid a potential pharmacokinetic interaction.
Dată fiind importanța garantării faptului că pacienții nu sunt expuși la doze de ivabradină mai mari decât cea recomandată, trebuie întărite avertismentele existente în prezent privind consumul concomitent de suc de grepfrut, pentru a evita o potențială interacțiune farmacocinetică.
Given that the subgroup of symptomatic angina patients may correspond to the population of patients for whom one of the therapeutic indications for ivabradine is currently approved, the European Commission initiated on 8 May 2014 a procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004 and requested the Agency to assess the above concerns and their impact on the benefit
Dat fiind faptul că subgrupul de pacienți cu angină pectorală simptomatică poate corespunde unei populații de pacienți pentru care este autorizată în prezent una dintre indicațiile terapeutice ale ivabradinei, la 8 mai 2014, Comisia Europeană a inițiat o procedură în temeiul articolului 20 din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 și a solicitat agenției să evalueze motivele de îngrijorare de mai sus și impactul acestora asupra raportului beneficiu-risc pentru medicamentele Procoralan și Corlentor, autorizate prin procedura centralizată.
This study used doses of ivabradine higher than the currently recommended in the product information (starting dose in SIGNIFY: 7.5 mg twice daily [5 mg twice daily if age>75 years], that could be increased up to 10 mg twice daily).
În acest studiu au fost utilizate doze de ivabradină mai mari decât cele recomandate în prezent în informațiile referitoare la produs [doza inițială în studiul SIGNIFY: 7,5 mg de două ori pe zi (5 mg de două ori pe zi dacă vârsta era > 75 ani), care a putut fi crescută până la 10 mg de două ori pe zi].
In another clinical study evaluating the impact of grapefruit juice on ivabradine pharmacokinetics, an intake of 600 ml given as 200 ml three times a day for 3 days a moderate interaction level was observed with a 2.3-fold increase in ivabradine exposure.
Într-un alt studiu clinic, care a evaluat impactul sucului de grepfrut asupra famacocineticii ivabradinei, în condițiile unui consum de 600 ml în porții de 200 ml de trei ori pe zi timp de 3 zile, a fost observat un nivel moderat de interacțiune asociat cu o creștere de 2,3 ori a expunerii la ivabradină.
On the basis of efficacy and safety data from studies that became available after the initial marketing authorisation including the BEAUTIFUL1 study, the indication was extended in October 2009 to include combination with beta-blockers in patients whose angina is inadequately controlled with an optimal beta-blocker dose and whose heart rate is >60 bpm.
Pe baza datelor privind eficacitatea și siguranța obținute din studiile care au devenit disponibile după acordarea autorizației inițiale de punere pe piață, inclusiv studiul BEAUTIFUL1, în octombrie 2009 indicația a fost extinsă pentru a include asocierea cu beta-blocante la pacienții a căror angină nu este controlată în mod adecvat cu o doză optimă de beta-blocant și a căror frecvență cardiacă este > 60 bpm.
The PRAC is of the opinion that the higher than approved dose used in the SIGNIFY study does not fully explain these findings.
PRAC consideră că utilizarea în studiul SIGNIFY a unei doze mai mari decât cea autorizată nu explică în totalitate aceste rezultate;
Therefore it is justified that ivabradine is discontinued or down titrated if the heart rate falls under 50 bpm.
Prin urmare, se justifică întreruperea ivabradinei sau reducerea dozei în cazul în care frecvența cardiacă scade sub 50 bpm.
• Warnings added on measurement of heart rate, lack of benefit on clinical outcomes, and atrial fibrillation.
• adăugarea unor avertismente privind măsurarea frecvenței cardiace, lipsa beneficiilor privind efectele clinice și fibrilația atrială;
Although it does not fully explain the findings, a contributor to the increased risk of CV events appears to be the high starting dose and maximum dose used in the SIGNIFY study, exceeding the currently approved maximum dose.
Deși nu explică în totalitate rezultatele, factori care contribuie la creșterea riscului de evenimente cardiovasculare par a fi doza inițială și doza maximă mari utilizate în studiul SIGNIFY, care depășesc doza maximă autorizată în prezent.
• The PRAC also noted a small but significant increase of the combined risk of cardiovascular death and non-fatal myocardial infarction in a subgroup of symptomatic angina patients in the SIGNIFY study.
• de asemenea, PRAC a remarcat o creștere mică, dar semnificativă, a riscului combinat de deces de cauză cardiovasculară și de infarct miocardic non-fatal la un subgrup de pacienți cu angină pectorală simptomatică din studiul SIGNIFY.
The beneficial effect of symptomatic improvement of angina is considered of clinical relevance.
Efectul benefic al ameliorării simptomatice a anginei pectorale este considerat ca având relevanță clinică.
• In symptomatic treatment of chronic stable angina pectoris, treatment should only be initiated in patients with HR ≥ 70 bpm.
• în tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile, tratamentul trebuie inițiat numai la pacienții cu frecvența cardiacă ≥ 70 bpm.
The PRAC has therefore recommended the variation to the terms of the marketing authorisation for Corlentor and Procoralan.
În concluzie, PRAC a recomandat modificarea condițiilor autorizației de punere pe piață pentru Corlentor și Procoralan.
Several pre-specified subgroup analyses were performed and the only significant interaction identified was in the incidence of the primary composite endpoint in the angina Canadian Cardiovascular Society (CCS) class ≥ II patients.
Au fost realizate mai multe analize ale subgrupului predefinit, iar singura interacțiune semnificativă identificată a fost în incidența criteriului principal final compus la pacienții cu angină pectorală clasa ≥ II CCS (clasificarea Societăți Cardiovasculare Canadiene).
• The PRAC further considered data on the incidence of atrial fibrillation, which is higher than previously recognised, and concluded that ivabradine treated patients should be monitored for the occurrence of atrial fibrillation to minimise the risk of atrial fibrillation.
• PRAC a analizat, de asemenea, datele privind incidența fibrilației atriale, care este mai mare decât se recunoscuse anterior, și a concluzionat că pacienții tratați cu ivabradină trebuie monitorizați pentru apariția fibrilației atriale în vederea reducerii la minimum a riscului de fibrilație atrială.
Patients exposed to the 10 mg dose seemed to be at increased risk of a CV endpoint in comparison to patients not exposed to the 10 mg dose based on a time model evaluation.
Pacienții expuși la doza de 10 mg au părut a fi expuși unui risc crescut pentru criteriul final de evaluare cardiovascular, în comparație cu pacienții care nu au fost expuși la doza de 10 mg pe baza unei evaluări a modelării în timp.
Due to the fact that the higher than approved dose used in the SIGNIFY study did not fully explain the findings of the study, it was considered key to benefit-risk balance to assess the effectiveness of the new risk minimisation measures and therefore this drug utilisation study is imposed as a condition to the marketing authorisation.
Datorită faptului că utilizarea în studiul SIGNIFY a unei doze mai mari decât cea autorizată nu a explicat în totalitate rezultatele studiului, evaluarea eficacității noilor măsuri de reducere la minimum a riscurilor a fost considerată esențială pentru raportul beneficiu-risc și, prin urmare, s-a impus realizarea acestui studiu privind utilizarea medicamentului drept condiție pentru autorizarea punerii pe piață.
Patients exposed to 10 mg dose versus not exposed to 10 mg showed a higher risk for bradycardia (E=2.54 [1.54-4.82]), observation supported by data from two small parallel studies also using the 10 mg dose.
expuși la 10 mg au prezentat un risc crescut de bradicardie [E=2,54 (1,54-4,82)], observație susținută de datele din două studii paralele de mică amploare care au utilizat, de asemenea, doza de 10 mg.
These findings appear contradictory with findings from previous ivabradine studies in patients with CAD.
Aceste rezultate par a fi în contradicție cu rezultatele studiilor anterioare cu ivabradină la pacienții cu boală coronariană.
Scientific discussion
Dezbatere științifică
• Concomitant treatment with moderate CYP3A4 inhibitors with heart rate reducing properties such as diltiazem or verapamil is now contraindicated.
• tratamentul concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A4 cu proprietăți de reducere a frecvenței cardiace, cum ar fi diltiazemul sau verapamilul, este acum contraindicat;
• The PRAC considered that the increased risks observed can be minimised by reinforcing the recommendation not to exceed the authorised posology, excluding patients with a resting heart rate < 70 bpm who are likely to be at greater risk, recommending discontinuation of treatment in the absence of improvement in angina symptoms within 3 months and contraindicating concomitant use of verapamil and diltiazem.
• PRAC a considerat că riscurile crescute observate pot fi reduse la minimum prin întărirea recomandării de a nu se depăși doza autorizată, excluderea pacienților cu frecvență cardiacă de repaus < 70 bpm care pot fi expuși unui risc mai mare, recomandarea întreruperii tratamentului în lipsa ameliorării simptomelor anginei pectorale în decurs de 3 luni și contraindicarea utilizării concomitente a verapamilului și diltiazemului;
Although baseline heart rate ≥ 70 bpm was an inclusion criteria in the SIGNIFY study, data from BEAUTIFUL study indicate a significant p-value for interaction for the primary composite endpoint when patient are divided around the 70 bpm cut-off level, although a significant beneficial effect was only observed for the MI endpoint in the heart rate ≥70 subgroup.
Deși valoarea inițială a frecvenței cardiace ≥ 70 bpm a reprezentat un criteriu de includere în studiul SIGNIFY, datele din studiul BEAUTIFUL indică o valoare p pentru interacțiune semnificativă pentru criteriul final primar compus atunci când pacienții sunt separați în jurul nivelului limită de 70 bpm, deși un efect benefic semnificativ a fost observat numai pentru criteriul final de evaluare infarct miocardic la subgrupul cu frecvența cardiacă ≥ 70.
In the whole population (n=19102), ivabradine did not significantly affect the primary composite endpoint (PCE) or its individual components (CV death and non-fatal myocardial infarction).
La nivelul ansamblului populației (n= 19 102), ivabradina nu a afectat în mod semnificativ criteriul final primar compus sau componentele individuale ale acestuia (decesul de cauză cardiovasculară și infarctul miocardic non-fatal).
Atrial fibrillation (AF) occurred in 5.3% of patients on ivabradine vs. 3.8% of patients on placebo.
Fibrilația atrială s-a produs la 5,3 % dintre pacienții tratați cu ivabradină, față de 3,8 % dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.
This will be a multinational retrospective cohort study that will collect data from medical record abstraction (chart review) for patients with chronic stable angina pectoris initiating treatment with ivabradine in routine clinical practice in selected European countries.
Acesta va fi un studiu de cohortă retrospectiv, multinațional, care va colecta date din rezumatele fișelor medicale (evaluarea diagramelor) pentru pacienții cu angină pectorală cronică stabilă care au început tratamentul cu ivabradină în practica clinică uzuală în țările europene selectate.
This indication concerns use in chronic heart failure New York Heart Association (NYHA) class II to IV with systolic dysfunction, in patients in sinus rhythm with heart rate ≥75 bpm, in combination with standard therapy including beta-blocker therapy or when beta-blocker therapy is contraindicated or not tolerated.
Această indicație se referă la utilizarea în insuficiența cardiacă cronică clasele II-IV NYHA (clasificarea Asociației Cardiologilor din New York) cu disfuncție sistolică, la pacienți în ritm sinusal a căror frecvență cardiacă este ≥ 75 bpm, în asociere cu terapia standard, care include terapia cu beta-blocante, sau atunci când terapia cu beta-blocante este contraindicată sau nu este tolerată.
Ivabradine is a heart rate lowering agent with specific effect on the sinus node with no effects on intra-atrial, atrioventricular or intraventricular conduction times, myocardial contractility or ventricular repolarisation.
Ivabradina este un medicament care scade exclusiv frecvența cardiacă cu efect specific asupra nodului sinusal și fără efecte asupra timpului de conducere intra-atrială, atrio-ventriculară sau intraventriculară sau asupra contractilității miocardice sau a repolarizării ventriculare.
Based on the totality of the data assessed during the procedure and on the advice from the Scientific Advisory Group, the PRAC concluded that the benefit-risk balance of Procoralan/Corlentor remains favourable taking into account the product information amendments and subject to the risk minimisation measures and additional pharmacovigilance activity agreed.
Pe baza tuturor datelor evaluate în cursul procedurii și a recomandării grupului consultativ științific, PRAC a concluzionat că raportul beneficiu-risc pentru Procoralan/Corlentor rămâne favorabil ținând cont de modificările informațiilor referitoare la produs și sub rezerva măsurilor de reducere la minimum a riscurilor și a activității suplimentare de farmacovigilență convenite.
The PRAC is therefore of the opinion that the benefit-risk balance of ivabradine remains favourable taking into account the product information amendments and subject to the risk minimisation measures and additional pharmacovigilance activities agreed.
Prin urmare, PRAC consideră că raportul beneficiu-risc pentru ivabradină rămâne favorabil ținând cont de modificările informațiilor referitoare la produs și sub rezerva măsurilor de reducere la minimum a riscurilor și a activităților suplimentare de farmacovigilență convenite.
In February 2012, ivabradine was approved for the treatment of heart failure in the European Union based on the results of the SHIFT2 study.
În februarie 2012, pe baza rezultatelor studiului SHIFT2, ivabradina a fost aprobată în Uniunea Europeană pentru tratamentul insuficienței cardiace.
• The PRAC concluded that there are clinically relevant benefits to the symptomatic treatment of angina pectoris with ivabradine.
• PRAC a concluzionat că există beneficii relevante din punct de vedere clinic pentru tratamentul simptomatic cu ivabradină al anginei pectorale.
• The PRAC noted that the data from the SIGNIFY study showed that ivabradine does not have a beneficial effect on cardiovascular outcomes in coronary artery patients without clinical heart failure, and therefore its use is only beneficial for symptomatic treatment.
• PRAC a remarcat că datele din studiul SIGNIFY au demonstrat că ivabradina nu are un efect benefic asupra efectelor cardiovasculare la pacienții cu boală coronariană fără insuficiență cardiacă clinică și, prin urmare, utilizarea acesteia este benefică numai pentru tratamentul simptomatic;
The SIGNIFY study in patients with CAD without clinical heart failure using doses higher than currently approved also showed no benefit in terms of CV outcome, but demonstrated a small significant increased risk on CV outcome for patients with symptomatic angina in a pre-specified analysis.
De asemenea, nici studiul SIGNIFY la pacienții cu boală cardiovasculară fără insuficiență cardiacă clinică, în care s-au utilizat doze mai mari decât cele aprobate în prezent, nu a demonstrat beneficii din punct de vedere al efectului cardiovascular, însă a demonstrat o creștere mică, dar semnificativă a riscului de apariție a efectelor cardiovasculare la pacienții cu angină pectorală simptomatică într-o analiză prespecificată.