natgillin/translations-raw huggingface dataset:
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION Each film-coated tablet contains 50 mg of riluzole For the full list of excipients, see section 6.1.
COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare comprimat filmat conţine riluzol 50 mg.
RILUTEK 50 mg film-coated tablets Riluzole
RILUTEK 50 mg comprimate filmate Riluzol
What RILUTEK is used for
Pentru ce se utilizează RILUTEK
NAME OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER Sanofi Mature IP
NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sanofi Mature IP
Riluzole did not show any carcinogenicity potential in either rats or mice.
La şobolan şi şoarece, riluzolul nu a dovedit potenţial carcinogen.
if you experience any of the following symptoms: yellowing of your skin or the white of your eyes (jaundice), itching all over, feeling sick, being sick, as this may be signs of liver disease (hepatitis).Your doctor may do regular blood tests while you are taking RILUTEK to make sure that this does not occur.
dacă aveţi oricare dintre următoarele simptome: îngălbenirea pielii sau a albului ochilor (icter), mâncărime pe tot corpul, senzaţie de rău (greaţă), vărsături, deoarece acestea pot fi semne de afectare hepatică (hepatită).
Impaired hepatic function
Insuficienţă hepatică
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT RILUTEK 50 mg film-coated tablets
DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI RILUTEK 50 mg comprimate filmate
Marketing Authorisation Holder Sanofi Mature IP
Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă Sanofi Mature IP
Do not take RILUTEK if you are allergic to riluzole or any of the other ingredients of this medicine (listed in section if you have any liver disease or increased blood levels of some enzymes of the liver (transaminases), if you are pregnant or breast-feeding.
Nu luaţi RILUTEK - dacă sunteţi alergic la riluzol sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament
Impaired renal function
Insuficienţă renală
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT RILUTEK 50 mg film-coated tablets riluzole
DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI RILUTEK 50 mg comprimate filmate riluzol
Tablets are packaged in opaque pvc/aluminium blister cards.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Comprimatele sunt ambalate în blistere opace din PVC/aluminiu.
How to store RILUTEK
Cum se păstrează RILUTEK
anaemia allergic reactions inflammation of the pancreas (pancreatitis).
Reacţii adverse mai puţin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane) la RILUTEK sunt: anemie reacţii alergice inflamaţia pancreasului (pancreatită).
NAME AND ADDRESS OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER
NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Sanofi Mature IP
RE-EXAMINATION OF THE CHMP OPINION ADOPTED ON 23 APRIL 2009
REEXAMINAREA AVIZULUI CHMP ADOPTAT LA 23 APRILIE 2009
Benefit/risk assessment
Evaluarea raportului risc/beneficiu
-The safety profile of ciclosporin is also critical.
- Profilul de siguranţă al ciclosporinei este, de asemenea, critic.
ANNEX II SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR REFUSAL
ANEXA II CONCLUZII ŞTIINŢIFICE ŞI MOTIVE ALE REFUZULUI
GROUNDS FOR REFUSAL
MOTIVE DE REFUZ
Summary of Grounds for Re-Examination
Rezumatul motivelor de reexaminare
ANNEX III CONDITION FOR THE LIFTING OF THE MARKETING AUTHORISATIONS SUSPENSION
ANEXA III CONDIŢIILE PENTRU RIDICAREA SUSPENDĂRII AUTORIZAŢIILOR DE INTRODUCERE PE PIAŢĂ
AUC(0-inf) (ng.h.ml) Cmax (ng/ml)
ASC(0-inf) (ng.h.ml) Cmax (ng/ml)
In clinical routine practice therapeutic drug monitoring is done in order to control for and monitor safety.
În practica clinică de rutină, se efectuează monitorizarea terapeutică a medicamentelor pentru a controla şi urmări siguranţa.
Variable
Variabilă
This justification is based on clinical judgments, both from an efficacy and safety point of view as follows:
Această justificare se bazează pe opinii clinice, din punct de vedere al eficacităţii, precum şi al siguranţei, după cum urmează:
In the MRP procedure (NL/H/1402/001-003/MR) potential serious risk for public health concern was raised on the following grounds: bioequivalence has not been sufficiently demonstrated.
În cadrul procedurii PRR (NL/H/1402/001-003/MR), a fost exprimat un motiv de îngrijorare legat un potenţial risc grav pentru sănătatea publică din următoarele motive: bioechivalenţa nu a fost demonstrată suficient.
ANNEX I LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANT / MARKETING AUTHORISATION HOLDER IN THE MEMBER STATES
LISTA CU DENUMIRILE COMERCIALE, FORMA FARMACEUTICĂ, CONCENTRAŢIILE MEDICAMENTELOR, CALEA DE ADMINISTRARE, SOLICITANTUL/TITULARUL AUTORIZAŢIEI DE INTRODUCERE PE PIAŢĂ ÎN STATELE MEMBRE
4) The fourth issue raised by CHMP was about the food effect on ciclosporin.
4) Cea de-a patra problemă ridicată de CHMP a constat în efectul alimentelor asupra ciclosporinei.
The Reference medicinal product authorised in Germany is: Sandimmun Optoral 25 mg Kapseln.
Produsul medicamentos de referinţă autorizat în Germania este: Sandimmun Optoral 25 mg Kapseln.
Key results from the dossier supporting the MAA are reproduced below.
Principalele rezultate din dosarul de susţinere a CAPP sunt reproduse mai jos.
This narrow range should apply to both AUC and Cmax as outside range values for any of both parameters can lead to efficacy and/or safety unwanted consequences.
Acest interval îngust trebuie să se aplice atât pentru ASC, cât şi pentru Cmax, întrucât valorile din afara intervalului pentru oricare dintre cei doi parametri pot avea consecinţe nedorite asupra eficacităţii şi/sau siguranţei.
In the MAH view the same set of requirements should usually be applied in the case of studies under high fat fed conditions.
În opinia DAPP, acelaşi set de cerinţe trebuie aplicat, de obicei, în cazul studiilor realizate în condiţii în care se consumă alimente cu conţinut ridicat de grăsimi.
For generic applications no other data than bioequivalence is assessed and therefore approval should be based with confidence that such risk is reduced at maximum by narrowing the CI.
Pentru cererile generice, nu sunt evaluate alte date în afară de bioechivalenţă şi, prin urmare, aprobarea trebuie să se bazeze pe încrederea că un astfel de risc este redus cât mai mult prin restrângerea CI.
The MAH decided to appeal, and triggered a re-examination of the CHMP opinion on the following grounds:
DAPP a decis să conteste decizia şi a declanşat o procedură de reexaminare a avizului CHMP din următoarele motive:
2) The second question raised by CHMP was whether the same acceptance range (either normal or narrowed) should be applied both for AUC and Cmax.
2) Cea de-a doua întrebare ridicată de CHMP a fost dacă ar trebui aplicat acelaşi interval de acceptare (fie normal, fie restrâns) atât pentru ASC, cât şi pentru Cmax.
The authors considered both cyclosporine and tacrolimus to be critical-dose drugs.
Autorii au considerat că atât ciclosporina, cât şi tacrolimus sunt medicamente în doză critică.
However, in the absence of other data, it is not possible to confirm that under fed conditions the test product is bioequivalent and therefore will have the same efficacy and safety profile of the innovator.
Cu toate acestea, în absenţa altor date, nu este posibil să se confirme că, în condiţii de consum de alimente, produsul de test este bioechivalent şi, prin urmare, va avea acelaşi profil de eficacitate şi siguranţă ca produsul inovator.
In addition, in the Transplant Patient Guide (University of Southern California-Cardiothoracic Surgery and Pancreas Transplant Program), it is recommended to take ciclosporin before meals, for better absorption by the stomach.
În plus, în Ghidul privind pacienţii cu transplant (Universitatea din California de Sud - Programul de transplant pancreatic şi chirurgie cardiotoracică), se recomandă administrarea ciclosporinei înainte de masă, pentru o mai bună absorbţie gastrică.
A generic product should be possible to use interchangeably with an originator product without taking any extra measurements.
Un produs generic ar trebui să poată fi utilizat în locul unui produs original fără a fi necesare măsuri suplimentare.
The MAH answered that there doesn't seem to be a convincing reason why the range (80-125%) should be different for Cmax and AUC.
DAPP a răspuns că nu pare să existe un motiv convingător pentru care intervalul (80-125%) ar trebui să fie diferit pentru Cmax şi ASC.
Differences in Cmax were considered less important, because a peak level is maintained for only a short period of time, whereas AUC represents the total exposure to the drug, but it was felt that the conventional range should be used.
Diferenţele în materie de Cmax au fost considerate mai puţin importante, deoarece un nivel maxim este menţinut doar pe o perioadă scurtă de timp, în timp ce ASC reprezintă expunerea totală la medicament, dar s-a considerat că trebuie utilizat intervalul convenţional.
The MAH stated that this issue needs to be addressed by the Regulatory Authorities and should be taken into consideration when evaluating IDL test product formulation, because this could play a definite role for safety issues, knowing that efficacy was preserved in any case as shown by the AUCs results.
DAPP a afirmat că această problemă trebuie considerată de autorităţile de reglementare şi trebuie avută în vedere la evaluarea formulei IDL a produsului de test, deoarece aceasta ar putea influenţa aspectele legate de siguranţă, cunoscând faptul că eficacitatea s-a menţinut în orice caz, aşa cum arată rezultatele ASC.
In particular the upper confidence limit for the comparison of Cmax was outside even the standard acceptance range.
În special, limita superioară a intervalului de încredere pentru compararea Cmax a depăşit chiar şi intervalul de încredere standard.
The RMS, the Netherlands, will assess data from a new bioequivalence study and, if the following condition is fulfilled and satisfactory data provided, the suspension of the Marketing Authorisations can be lifted:
Statul membru de referinţă, Ţările de Jos, va evalua datele provenind dintr-un nou studiu de bioechivalenţă şi, dacă următoarele condiţii sunt îndeplinite, poate fi ridicată suspendarea autorizaţiei de introducere pe piaţă.
The MAH stated that in the particular case of ciclosporin, and because of inter-subject variability, the monitoring of blood concentrations is the most important criterion to prevent from any public health issue.
DAPP a afirmat că, în cazul special al ciclosporinei şi datorită variabilităţii dintre subiecţi, monitorizarea concentraţiilor sanguine este cel mai important criteriu pentru a preveni orice problemă cu impact asupra sănătăţii publice.
- On the efficacy side not achieving therapeutic levels may lead to devastating consequences and therefore the SPC clearly states that monitoring blood levels are essential during treatment with ciclosporin and when switching to another formulation.
- Din punct de vedere al eficacităţii, neatingerea nivelurilor terapeutice poate avea consecinţe devastatoare şi, prin urmare, în RCP se menţionează în mod clar că monitorizarea nivelurilor sanguine este esenţială în timpul tratamentului cu ciclosporină şi atunci când se trece la o altă formulă.
The CHMP addressed a list of questions to the Marketing Authorisation Holder and to the Efficacy Working Party PK expert group for consultation on the following points:
CHMP a adresat o listă de întrebări deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă şi grupului de experţi în domeniul farmacocineticii din cadrul Grupului de lucru pentru eficacitate în vederea consultării pe următoarele teme:
The issue here is clearly not a problem of interchangeability between Sandimmune and its optimized formulation of Neoral, but a lack of proof of bioequivalence, since this is a generic procedure.
În mod evident, în acest caz nu se pune în mod evident problema interschimbabilităţii între Sandimmune şi formula sa optimizată, Neoral, ci a lipsei demonstrării bioechivalenţei, întrucât aceasta este o procedură pentru un medicament generic.
Ciclosporin is indicated in transplantation (e.g. prevention or treatment of rejection of solid organ transplantation, bone marrow transplantation, graft-versus-host-disease) and auto-immune diseases (e.g nephrotic syndrome, rheumatoid arthritis, psoriasis, atopic dermatitis).
Ciclosporina este indicată în cazul transplantului (de exemplu, prevenirea sau tratamentul rejecţiei unui transplant de organe solide, a unui transplant de măduvă osoasă, prevenirea sau tratamentul bolii grefă-contra-gazdă) şi în cazul bolilor autoimune (de exemplu, sindrom nefrotic, artrită reumatoidă, psoriazis, dermatită atopică).
Ciclosporin is considered a ‘critical dose drug' with narrow therapeutic index.
Ciclosporina este considerată un „medicament în doză critică” cu indice terapeutic îngust.
There is emerging data indeed to suggest that appropriate therapeutic monitoring may radically reduce the incidence of acute rejection in de-novo recipients and ameliorate chronic rejection and secondary effects in maintenance transplant patients, as for ciclosporin, the patients inter and intra-variability is actually more problematic than the therapeutic index.
Există într-adevăr date emergente care sugerează că monitorizarea terapeutică adecvată poate reduce în mod radical incidenţa rejecţiei acute la beneficiarii de transplant de-novo şi poate ameliora rejecţia cronică şi efectele secundare la pacienţii cu transplant de menţinere, întrucât, pentru ciclosporină, inter- şi intra-variabilitatea în rândul pacienţilor este în realitate mai problematică decât indicele terapeutic.
The Efficacy Working Party PK expert group, consulted by the CHMP, understood that in clinical practice, ciclosporin is often recommended to be taken in a standardised way in relation to food.
Grupul de experţi în domeniul farmacocineticii din cadrul Grupului de lucru pentru eficacitate, consultat de CHMP, a înţeles că, în cadrul practicii clinice, se recomandă adesea administrarea ciclosporinei într-un mod standardizat în raport cu alimentele.
Slightly smaller particles size of Ciclosporin IDL should be seen as an advantage for the absorption regarding food intake.
Dimensiunea uşor mai mică a particulelor de ciclosporină IDL ar trebui considerată un avantaj pentru absorbţia în cazul consumului de alimente.
As ciclosporin is administered in high doses and for long periods of time in the clinical setting of transplantation, the CHMP refer to this indication for the justification of ciclosporin as being a NTI
Întrucât ciclosporina se administrează în doze mari şi pe perioade lungi de timp în contextul clinic al transplantului, CHMP se referă la această indicaţie pentru justificarea clasificării ciclosporinei drept medicament NTI.
The classification of ciclosporin as an NTI drug could have been based on the adverse events associated with its use or on the concomitant use of other drugs.
Clasificarea ciclosporinei ca medicament NTI s-ar fi putut baza pe reacţiile adverse asociate cu utilizarea acesteia sau pe administrarea concomitentă a altor medicamente.
The upper 90% interval confidence limit for Cmax, which should be considered for safety issues, is below the accepted limit (111%) for NTI products.
Limita superioară a intervalului de încredere de 90% pentru Cmax, care ar trebui avută în vedere pentru aspectele legate de siguranţă, este sub limita acceptată (111%) pentru produsele NTI.
For ciclosporin IDL, it was argued that because the differences observed between test and reference products under fed conditions were not due to the test product, but to the very profound effect of food on the blood levels of the reference product, no safety concern arose and the upper 90% confidence limit for comparison of Cmax (137%) was acceptable (see 4 below).
Pentru ciclosporina IDL, s-a argumentat că, întrucât diferenţele observate între produsul de test şi produsul de referinţă în cazul consumului de alimente nu s-au datorat produsului de test, ci efectului extrem de profund al alimentelor asupra nivelurilor sanguine ale produsului de referinţă, nu a fost exprimat niciun motiv de îngrijorare legat de siguranţă, iar limita superioară a intervalului de încredere de 90% pentru compararea Cmax (137%) a fost acceptabilă (a se vedea punctul 4 de mai jos).
Further, the MAH did not submit any data showing that Cmax values outside the bioequivalence criteria do not change the efficacy/safety performance of the product in comparison to the reference product.
De asemenea, DAPP nu a prezentat date care să indice că valorile Cmax în afara criteriilor de bioechivalenţă nu modifică raportul eficacitate/siguranţă al produsului în comparaţie cu produsul de referinţă.
The effect of food on the blood concentrations, the large variation of the blood levels, and the resultant adverse events might well be other reasons for branding the reference product a NTI drug.
Efectul alimentelor asupra concentraţiilor sanguine, marea variaţie a nivelurilor sanguine şi reacţiile adverse rezultate ar putea fi alte motive pentru clasificarea produsului de referinţă drept medicament NTI.
3) The third point raised by CHMP was whether the same set of requirements should be applied for assessing bioequivalence under high-fat fed conditions.
3) Cea de-a treia chestiune ridicată de CHMP a fost dacă ar trebuie să se aplice acelaşi set de cerinţe pentru evaluarea bioechivalenţei în cazul consumului de alimente cu conţinut ridicat de grăsimi.
The CHMP adopted a final negative opinion recommending the refusal of the Marketing Authorisation in the Concerned Member States and the suspension of the Marketing Authorisation where the product is currently authorised.
CHMP a adoptat un aviz negativ definitiv prin care recomandă refuzul autorizaţiei de punere pe piaţă în statele membre în cauză şi suspendarea autorizaţiei de punere pe piaţă în statele în care produsul este autorizat în prezent.
The CHMP did not agree upon the lack of safety concerns in fasting conditions and did not endorse the use of asymmetric CIs.
CHMP nu a fost de acord cu lipsa motivelor de îngrijorare legate de siguranţă în condiţii a jeun şi nu a aprobat utilizarea unor intervale de încredere asimetrice.
This may result in major swings in blood concentrations, since it has been shown that the intake of food has a very negative effect on absorption (up to about 30% reduction of Cmax and 15% reduction in AUC) of the reference product.
Aceasta poate determina fluctuaţii considerabile ale concentraţiilor sanguine, deoarece s-a demonstrat că alimentele au un efect extrem de defavorabil asupra absorbţiei produsului de referinţă (reducere de până la aproximativ 30% a Cmax şi reducere de 15% a ASC).
The data showed that the variability with each formulation between fed versus fasted is much lower for the test then for the reference drug, although the area under the curve is not much different.
Datele au demonstrat că variabilitatea în cazul fiecărei formule între starea a jeun şi consumul de alimente este mult mai scăzută pentru medicamentul de test decât pentru cel de referinţă, deşi aria de sub curbă nu este foarte diferită.
The number of adverse events may be associated with the huge variation in blood concentrations of the reference drug that will follow if it is taken regardless of food intake and the lack of instructions given regarding food intake.
Numărul de reacţii adverse poate fi asociat cu marea variaţie a concentraţiilor sanguine ale medicamentului de referinţă care are loc dacă acesta este administrat cu sau fără alimente şi cu lipsa instrucţiunilor furnizate referitoare la consumul de alimente.
It is essential the therapeutic monitoring of renal, liver functions and blood pressure as adverse events are reported as very common and in a transplant population can be clinically devastating.
Este esenţială monitorizarea terapeutică a funcţiei renale, a funcţiei hepatice şi a tensiunii arteriale, deoarece reacţiile adverse raportate sunt foarte frecvente, iar la o populaţie cu transplant, pot fi devastatoare din punct de vedere clinic.
CHMP concluded that the bioequivalence data observed were inadequate to establish efficacy and safety.
CHMP a concluzionat că datele de bioechivalenţă observate nu sunt suficiente pentru stabilirea eficacităţii şi siguranţei.
The MAH noted that the SPCs of Sandimune and Neoral state that these two products are not bioequivalent, but a switch between these products is allowed with an appropriate therapeutic drug monitoring (TDM), indicating that this is well established common practice blood concentration guided dosing of ciclosporin.
DAPP a remarcat că în RCP-urile pentru Sandimune şi Neoral se menţionează că aceste două produse nu sunt bioechivalente, dar o schimbare între aceste produse este permisă printr-o monitorizare terapeutică adecvată a medicamentelor (TDM), indicând că aceasta este o practică obişnuită bine stabilită de dozare a ciclosporinei în funcţie de concentraţiile sanguine.
Thus the CHMP retains its opinion and assessment report dated 23 April 2009 that the bioequivalence to the originator has not been shown and the benefit/risk ratio of Ciclosporin IDL is considered to be negative.
Astfel, CHMP îşi menţine avizul şi raportul de evaluare din 23 aprilie 2009, potrivit cărora bioechivalenţa cu produsul original nu a fost demonstrată, iar raportul risc/beneficiu al ciclosporinei IDL este considerat negativ.
Bioequivalence in fed conditions
Bioechivalenţă în condiţii a jeun
The CHMP considered that the size of the particles is not a relevant argument for accepting wider bioequivalence range for ciclosporin.
CHMP a considerat că mărimea particulelor nu este un argument relevant pentru acceptarea unui interval mai larg de bioechivalenţă pentru ciclosporină.
In view of the MAH, from the data generated by the bioequivalence studies, the ciclosporin test product is in the range 90%-111% for the AUC and less than 111% of the reference for the Cmax in the fasted conditions study which reflects the pharmacokinetic parameters without any interaction.
În opinia DAPP, pe baza datelor generate de studiile de bioechivalenţă, produsul de test ciclosporină se află în intervalul 90%-111% pentru ASC şi sub 111% din produsul de referinţă pentru Cmax în cadrul studiului desfăşurat în condiţii a jeun care reflectă parametrii farmacocinetici fără nicio interacţiune.
The MAH claimed that these results showed efficacy equivalence without safety issues in fast conditions.
DAPP a susţinut că aceste rezultate demonstrează echivalenţa din punct de vedere al eficacităţii fără probleme de siguranţă în condiţii a jeun.
In the MAH view even if Ciclosporin was to be considered a NTI drug, the normal 80-125% acceptance range should be used.
În opinia DAPP, chiar dacă ciclosporina ar fi considerată un medicament NTI, ar trebui să se utilizeze intervalul de acceptare normal de 80-125%.
The MAH divided its argumentation into 2 parts: bioequivalence and safe switch, and pharmaceutical properties of Sandimmune Optoral and Ciclosporin IDL micro emulsions
DAPP şi-a împărţit argumentaţia în 2 părţi: bioechivalenţa şi interschimbabilitatea în condiţii de siguranţă şi proprietăţile farmaceutice ale microemulsiilor de Sandimmune Optoral şi ciclosporină IDL.
Taking this into account, the question was whether a reduced effect of food on generic ciclosporin pharmacokinetics could be considered acceptable for a ‘generic application', even in case that this results in a failure to comply with the predefined acceptance criteria (e.g. 80-125%) for concluding bioequivalence under fed conditions (in this case with a 90% CI for Cmax of 1.09-1.37).
Luând în considerare acest lucru, întrebarea a fost dacă un efect redus al alimentelor asupra farmacocineticii ciclosporinei generice ar putea fi considerat acceptabil pentru o „cerere generică”, chiar şi în cazul în care aceasta ar conduce la o nerespectare a criteriilor de acceptare predefinite (de exemplu, 80-125%), pentru a determina existenţa bioechivalenţei în cazul consumului de alimente (în acest caz, cu un interval de încredere de 90% pentru Cmax de 1,09-1,37).
Pharmaceutical properties of Sandimmune Optoral and Ciclosporin IDL micro emulsions
Proprietăţi farmaceutice ale microemulsiilor de Sandimmune Optoral şi ciclosporină IDL