natgillin/translations-raw huggingface dataset:
After a mean follow up of 2 years, the trial met its primary safety endpoint demonstrating saxagliptin does not increase the cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes compared to placebo when added to current background therapy.
După o perioadă medie de urmărire de 2 ani, studiul și-a îndeplinit criteriu de evaluare primar de siguranță demonstrând că saxagliptin nu crește riscul cardiovascular la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 comparativ cu placebo, când este adăugat terapiei de fond.
The study included patients with renal impairment classified on the basis of creatinine clearance as mild (approximately GFR ≥ 45 to < 90 mL/min), moderate (approximately GFR ≥ 30 to < 45 mL/min), or severe (approximately GFR < 30 mL/min), as well as patients with ESRD on haemodialysis.
Studiul a inclus pacienți cu insuficiență renală clasificată pe baza clearance-ului creatininei ca insuficiență renală ușoară (aproximativ de la RFG ≥ 45 la < 90 ml/min), moderată (aproximativ de la RFG ≥ 30 la < 45 ml/min) ) sau severă (aproximativ RFG < 30 ml/min), precum și pacienți cu BRST pe hemodializă.
After an oral glucose load, this DPP4 inhibition resulted in a 2- to 3-fold increase in circulating levels of active incretin hormones, including glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), decreased glucagon concentrations and increased glucose-dependent beta-cell responsiveness, which resulted in higher insulin and C-peptide concentrations.
După o doză de încărcare orală cu glucoză, această inhibare a DPP4 a condus la creșteri de 2-3 ori ale nivelurilor circulante de hormoni endogeni activi, precum peptidul-1 glucagon-like (PGL-1) și polipeptidul insulinotrop glucozo-dependent (PIG), la reducerea concentrațiilor de glucagon și la creșterea responsivității celulelor beta glucozo-dependente, ceea ce a determinat concentrații mai mari ale insulinei și peptidului C.
The increased risk of overall and major hypoglycaemia was primarily observed in subjects with A1C <7% at baseline.
Riscul crescut de hipoglicemie și de hipoglicemie majoră a fost observat mai ales la pacienții cu valoarea inițială a A1C <7%.
Following a 5 mg single oral dose of saxagliptin to healthy subjects, the mean plasma AUC values for saxagliptin and its major metabolite were 78 ng·h/ml and 214 ng·h/ml, respectively.
După administrarea unei doze orale unice de 5 mg saxagliptin la subiecți sănătoși, valorile medii plasmatice ale ASC pentru saxagliptin și principalul său metabolit au fost de 78 ng·h/ml, respectiv, 214 ng·h/ml.
Studies in animals have shown reproductive toxicity at high doses (see section 5.3).
Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3).
In subjects with mild (Child-Pugh Class A), moderate (Child-Pugh Class B), or severe (Child-Pugh Class C) hepatic impairment the exposures to saxagliptin were 1.1-, 1.4- and 1.8-fold higher, respectively, and the exposures to BMS-510849 were 22%, 7%, and 33% lower, respectively, than those observed in healthy subjects.
La subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh), moderată (clasa B Child-Pugh), sau severă (clasa C Child-Pugh), expunerile la saxagliptin au fost de 1,1, 1,4, respectiv 1,8 mai mari, iar expunerile la BMS-510849 au fost cu 22%, 7%, respectiv 33% mai mici decât cele observate la subiecți sănătoși.
Mechanism of action and pharmacodynamic effects Saxagliptin is a highly potent (Ki: 1.3 nM), selective, reversible, competitive, DPP4 inhibitor.
Saxagliptin este un inhibitor al DPP4 foarte potent (Ki: 1,3 nM), selectiv, reversibil, competitiv.
The overall incidence of adverse events in patients treated with Onglyza in this trial was similar to placebo (72.5% versus 72.2%, respectively).
Incidența totală a reacțiilor adverse la pacienții tratați cu Onglyza în acest studiu a fost similară cu cea obținută la pacienți la care s-a administrat placebo (72,5% , respectiv 72,2%).
No dose adjustment is necessary for patients with mild or moderate hepatic impairment (see section 5.2).
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2).
Reductions in HbA1c from baseline to Week 24 were observed in all evaluated subgroups defined by baseline HbA1c, with greater reductions observed in patients with a baseline HbA1c ≥ 10% (see Table 2).
Reducerile HbA1c în săptămâna 24 față de momentul inițial au fost observate în toate subgrupurile analizate definite prin HbA1c inițială, reduceri mai mari fiind observate la pacienții cu o valoare inițială a HbA1c ≥ 10% (vezi tabelul 2).
Adjusted mean change from baseline adjusted for baseline value (ANCOVA).
Modificare medie ajustată față de momentul inițial, ajustată pentru valoarea inițială (ANCOVA).
In addition, saxagliptin did not meaningfully alter the pharmacokinetics of metformin, glibenclamide, pioglitazone, digoxin, simvastatin, the active components of a combined oral contraceptive (ethinyl estradiol and norgestimate), diltiazem or ketoconazole.
În plus, saxagliptina nu a modificat semnificativ farmacocinetica metforminului, glibenclamidei, pioglitazonei, digoxinei, simvastatinei, componentei active a contraceptivelor orale combinate (etinilestradiol și norgestimat), diltiazemului sau ketoconazolului.
Onglyza is indicated in adult patients with type 2 diabetes mellitus as an adjunct to diet and exercise to improve glycaemic control:
Onglyza este indicat la pacienții adulți cu diabet zaharat de tip 2, ca tratament adjuvant la dietă și exercițiu fizic în scopul îmbunătățirii controlului glicemic:
Pancreatitis†
Pancreatită†
Onglyza must not be used in patients who have had any serious hypersensitivity reaction to a dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) inhibitor (see section 4.3).
Onglyza nu trebuie administrat la pacienții care au prezentat reacții grave de hipersensibilitate la un inhibitor al dipeptidil peptidazei 4 (DPP4) (vezi pct. 4.3).
Saxagliptin was rapidly absorbed after oral administration in the fasted state, with maximum plasma concentrations (Cmax) of saxagliptin and its major metabolite attained within 2 and 4 hours (Tmax), respectively.
Saxagliptin fost rapid absorbit după administrarea orală în condiții de repaus alimentar, concentrațiile plasmatice maxime (Cmax) ale saxaglipinului și ale principalului său metabolit fiind atinse în decurs de 2, respectiv, 4 ore (Tmax).
Do not use this medicine if the package is damaged or shows signs of tampering.
Nu utilizați acest medicament dacă observați semne vizibile de deteriorare.
The time for saxagliptin to reach Cmax (Tmax) was increased by approximately 0.5 hours with food compared with the fasted state.
Timpul necesar saxagliptin pentru a atinge Cmax (Tmax) a crescut cu aproximativ 0,5 ore după administrarea cu alimente, comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar.
After 52 weeks, the saxagliptin and glipizide groups had similar mean reductions from baseline in HbA1c in the per-protocol analysis (-0.7% vs. -0.8%, respectively, mean baseline HbA1c of 7.5% for both groups).
După 52 săptămâni, grupurile cu saxagliptin și glipizid au prezentat reduceri medii similare ale HbA1 în analiza per-protocol (-0,7% versus -0,8%, respectiv,valoarea medie a HbA1c fiind de 7,5% pentru ambele grupuri).
However, subjects on saxagliptin with a history of heart failure or impaired renal function at baseline were not at an increased risk relative to placebo for the primary or secondary composite endpoints or all-cause mortality.
Cu toate acestea i, pentru subiecții tratați cu saxagliptin cu antecedente de insuficiență cardiacă sau funcție renală alterată la momentul inițierii tratamentului, nu există un risc crescut comparativ cu placebo pentru criteriile de evaluare compuse primare și secundare sau pentru mortalitatea de orice cauză.
The European Medicines Agency has deferred the obligation to submit the results of studies with Onglyza in one or more subsets of the paediatric population in the treatment of type 2 diabetes mellitus (see section 4.2 for information on paediatric use).
Agenția Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Onglyza la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
Placebo group had uptitration of glibenclamide from 7.5 to 15 mg total daily dose.
În grupul placebo, doza de glibenclamidă a fost crescută treptat de la 7,5 la 15 mg doză totală zilnică.
The co-administration of saxagliptin and CYP3A4/5 inducers, other than rifampicin (such as carbamazepine, dexamethasone, phenobarbital and phenytoin) have not been studied and may result in decreased plasma concentration of saxagliptin and increased concentration of its major metabolite.
Administrarea concomitentă de saxagliptin și inductori CYP3A4/5, alții decât rifampicină (precum carbamazepină, dexametazonă, fenobarbital sau fenitoină) nu a fost studiată și poate duce la scăderea concentrației plasmatice de saxagliptin și creșterea concentrației metabolitului său principal.
Adverse reactions reported in ≥ 5% of patients treated with saxagliptin 5 mg and more commonly than in patients treated with placebo or that were reported in ≥ 2% of patients treated with saxagliptin 5 mg and ≥ 1% more frequently compared to placebo from the pooled analysis of five studies of glycaemic control, plus an additional active-controlled study of initial combination with metformin are shown in Table 1.
Reacțiile adverse raportate la ≥ 5% dintre pacienții tratați cu saxagliptin 5 mg și mai frecvent decât la pacienții cărora li s-a administrat placebo sau care au fost raportate la ≥ 2% dintre pacienții tratați cu saxagliptin 5mg și ≥ 1% mai frecvent comparativ cu placebo dintr-o analiză cumulată a cinci studii referitoare la controlul glicemic, plus un studiu adițional controlat activ referitor la combinația initială cu metformin, sunt prezentate în Tabelul 1.
The Cmax and AUC values of saxagliptin and its major metabolite increased proportionally with the increment in the saxagliptin dose, and this dose-proportionality was observed in doses up to 400 mg.
Valorile Cmax și ASC ale saxagliptin și principalului său metabolit au crescut direct proporțional cu creșterea dozei de saxagliptin, iar această proporționalitate cu doza a fost observată la doze de până la 400 mg.
The most commonly reported adverse reactions in placebo-controlled trials reported in ≥5% of patients treated with Onglyza 5 mg and more commonly than in patients treated with placebo are upper respiratory tract infection (7.7%), urinary tract infection (6.8%) and headache (6.5%).
Cele mai frecvente reacții adverse în studiile clinice placebo-controlate, raportate la ≥5% dintre pacienții tratați cu Onglyza 5 mg și mai puțin frecvent decât la pacienții cărora li s-a administrat placebo sunt infecții ale tractului respirator (7,7%), infecții ale tractului urinar (6,8%) și cefalee
The safety and efficacy of Onglyza in children aged birth to < 18 years have not yet been established.
Siguranța și eficacitatea tratamentului cu Onglyza la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Using CYP3A4 inducers like carbamazepine, dexamethasone, phenobarbital, phenytoin, and rifampicin may reduce the glycaemic lowering effect of Onglyza (see section 4.5).
Utilizarea de inductori ai CYP3A4, precum carbamazepina, dexametazona, fenobarbitalul, fenitoina și rifampicina, poate reduce efectul Onglyza de scăderea a glicemiei (vezi pct. 4.5).
Table 1 Frequency of adverse reactions by system organ class from clinical trials and postmarketing experience
Tabelul 1: Frecvența reacțiilor adverse din studiile clinice și din experiența după punerea pe piață, pe aparate, sisteme și organe
There was also no apparent change in body weight associated with saxagliptin.
De asemenea, saxagliptin nu s-a asociat cu nicio modificare evidentă a greutății corporale.
p-value = 0.99 for superiority (based on HR <1.0) compared to placebo.
Valoarea p = 0,99 pentru superioritate (bazată pe RR <1,0) comparativ cu placebo.
Saxagliptin improves glycaemic control by reducing fasting and postprandial glucose concentrations in patients with type 2 diabetes.
Saxagliptin îmbunătățește controlul glicemic prin reducerea valorilor în condiții de repaus alimentar și postprandiale ale glicemiei la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.
p-value <0.001 for noninferiority (based on HR <1.3) compared to placebo.
Valoarea p <0,001 pentru noninferioritate (bazată pe RR <1,3) comparativ cu placebo.
The metabolism of saxagliptin is primarily mediated by cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5).
Metabolizarea saxagliptin este mediată în principal de citocromul P450 3A4/5 (CYP3A4/5).
Onglyza 5 mg film-coated tablets EU/1/09/545/001-010
Onglyza 5 mg comprimate filmate EU/1/09/545/001-010
The reductions from baseline in HbA1c respectively for saxagliptin and sitagliptin in the primary per-protocol analysis were -0.5% (mean and median) and -0.6% (mean and median).
Reducerile HbA1 pentru saxagliptin și sitagliptin în analiza per-protocol au fost -0,5% (medie și mediană) și -0,6% (medie și mediană).
Each tablet contains 99 mg lactose (as monohydrate).
Fiecare comprimat conține lactoză 99 mg (sub formă de monohidrat).
Following a single 50 mg dose of C-saxagliptin, 24%, 36%, and 75% of the dose was excreted in the urine as saxagliptin, its major metabolite, and total radioactivity respectively.
C-saxagliptin, 24%, 36%, și 75% din doză au fost excretate în urină sub formă de saxagliptin, metabolit major al acestuia, respectiv, radioactivitate totală.
Reductions in HbA1c were seen across subgroups including gender, age, race, and baseline body mass index (BMI) and higher baseline HbA1c was associated with a greater adjusted mean change from baseline with saxagliptin.
Reducerile HbA1c au fost observate în toate subgrupurile clasificate în funcție de sex, vârstă, rasă și valoarea de la momentul inițial a indicelui de masă corporală (IMC), iar valoarea inițială mai mare a HbA1c s-a asociat cu o modificare medie ajustată mai mare față de momentul inițial sub tratament cu saxagliptin.
• Study D1680L00006: add-on to metformin plus SU (n=257)
• Studiul D1680L00006: adjuvant la metformin și SU (n=257)
Mean baseline HbA1c
Valoarea medie inițială HbA1c
The overall incidence of reported hypoglycaemia (recorded in daily patient diaries) was 17.1% in subjects treated with Onglyza and 14.8% among patients treated with placebo.
Incidența totală a raportărilor de hipoglicemie (înregistrate în jurnalele zilnice ale pacienților) a fost de 17,1% la pacienții tratați cu Onglyza și de 14,8% în grupul tratat cu placebo.
• Dexamethasone - a steroid medicine.
• Dexametazonă - un corticosteroid.
Similar HbA1c reductions versus placebo were achieved for patients receiving saxagliptin 5 mg add-on to insulin regardless of metformin use (−0.4% for both subgroups).
Reduceri similare ale HbA1c în comparație cu placebo au fost obținute pentru pacienții care au primit saxagliptin 5 mg adjuvant la insulină cu sau fără metformin (−0,4% pentru ambele subgrupuri).
Onglyza 2.5 mg film-coated tablets EU/1/09/545/011-015
Onglyza 2,5 mg comprimate filmate EU/1/09/545/011-015
The biotransformation of saxagliptin is primarily mediated by cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5).
Biotransformarea saxagliptin este în principal mediată de citocromul P450 3A4/5 (CYP3A4/5).
Do not take Onglyza
Nu luați Onglyza
Onglyza contains less than 1 mmol sodium (23 mg) per dose, i.e. is essentially ‘sodium-free'.
Onglyza conține mai puţin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe doză, adicǎ practic „nu conţine sodiu”.
If you are having haemodialysis then Onglyza is not recommended for you;
Dacă faceți hemodializă, atunci Onglyza nu este recomandat pentru dumneavoastră;
Onglyza is used alone or together with insulin or other anti-diabetic medicines.
Onglyza se ia singur sau împreună cu insulină sau alte medicamente antidiabetice.
When Onglyza is used in combination with insulin or a sulphonylurea, a lower dose of the insulin or sulphonylurea may be required to reduce the risk of hypoglycaemia (see section 4.4).
În cazul administrării Onglyza în asociere cu insulină sau o sulfoniluree, poate fi necesară reducerea dozelor de insulină sau de sulfonilureice, în scopul diminuării riscului de hipoglicemie (vezi pct. 4.4).
Initial therapy with the combination of saxagliptin 5 mg plus metformin (n=306) provided significant improvements in HbA1c, FPG, and PPG compared to with either saxagliptin (n=317) or metformin alone (n=313) as initial therapy.
Terapia inițială cu asocierea saxagliptin 5 mg plus metformin (n=306) a asigurat îmbunătățiri semnificative ale HbA1c, ale GRP și ale GPP în comparație cu saxagliptin (n=317) sau metformin (n=313) în monoterapie ca terapie inițială.
• Common: dizziness, tiredness, stomach ache and flatulence.
• Frecvente: amețeli, oboseală, durere de stomac și flatulență
No dose- and time-dependence was observed in the clearance of saxagliptin and its major metabolite over 14 days of once-daily dosing with saxagliptin at doses ranging from 2.5 mg to 400 mg.
Nu au fost observate nici fenomene de dependență de doză sau de timp în ceea ce privește clearance-ul saxagliptin și al metabolitului său major, pe parcursul a 14 zile de administrare de saxagliptin o dată pe zi, în doze variind între 2,5 mg și 400 mg.
Urticaria†
Urticarie†
What Onglyza is and what it is used for What you need to know before you take Onglyza How to take Onglyza
Ce găsiți în acest prospect Ce este Onglyza și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să luați Onglyza Cum să luați Onglyza Reacții adverse posibile Cum se păstrează Onglyza Conținutul ambalajului și alte informații
Effects on fertility were observed in male and female rats at high doses producing overt signs of toxicity (see section 5.3).
Efectele asupra fertilității au fost observate la șobolani masculi și femele, la doze mari producând semne manifeste de toxicitate (vezi pct. 5.3).
Decreased lymphocyte counts were reported in 0.5% of Onglyza treated patients and 0.4% of placebotreated patients.
Scăderea numărului de limfocite a fost raportată la 0,5% dintre pacienții tratați cu Onglyza si la 0,4% dintre pacienții tratați cu placebo.
Lactose monohydrate Cellulose, microcrystalline (E460i) Croscarmellose sodium (E468) Magnesium stearate
Nucleul comprimatului Lactoză monohidrat Celuloză, microcristalină (E460i) Croscarmeloză sodică (E468) Stearat de magneziu
When used as add-on to insulin (with or without metformin), the overall incidence of reported hypoglycaemia was 18.4% for Onglyza 5 mg and 19.9% for placebo.
În asociere inițială cu insulină (cu sau fără metformin), incidența totală a raportărilor de hipoglicemie a fost de 18,4% pentru Onglyza 5 mg și 19,9% pentru placebo.
• Study CV181038 (n=69)
• Studiul CV181038 (n=69)
Saxagliptin in combination with a fixed, intermediate dose of a sulphonylurea (glibenclamide 7.5 mg) was compared to titration to a higher dose of glibenclamide (approximately 92% of patients in the placebo plus glibenclamide group were uptitrated to a final total daily dose of 15 mg).
Saxagliptin în asociere cu o doză fixă intermediară de sulfoniluree (glibenclamidă 7,5 mg) a fost comparat cu creșterea treptată la o doză mai mare de glibenclamidă (aproximativ 92% dintre pacienții din grupul placebo plus glibenclamidă au fost supuși creșterii treptate a dozei, până la o doză zilnică totală finală de 15 mg).
Saxagliptin significantly decreased HbA1c compared with placebo; the HbA1c change for saxagliptin was -0.9% at Week 12 (HbA1c change of -0.4% for placebo).
Saxagliptina a scăzut semnificativ HbA1c comparativ cu placebo; modificarea HbA1c a fost de -0,9% în cazul saxagliptinei la săptămâna 12 (modificare HbA1c de -0,4% în cazul placebo).
Placebo-corrected mean change in HbA1c (%) at Week 24 (95% CI)
Modificarea medie cu corecție placebo a HbA1c (%) la săptămâna 24 (IÎ 95%)
Saxagliptin is not recommended for use in patients with end-stage renal disease (ESRD) requiring haemodialysis.
Nu este recomandată utilizarea saxagliptin la pacienții cu boală renală în stadiul terminal (BRST) ce necesită hemodializă.
Saxagliptin with a sulphonylurea (glibenclamide)
Saxagliptin cu un preparat sulfonilureic (glibenclamidă)
The safety profile of saxagliptin added to dapagliflozin plus metformin in the long-term treatment period was consistent with that observed in the 24-week treatment period in this study and in the trial in which saxagliptin and dapagliflozin were given concomitantly as add-on therapy to patients treated with metformin (described below).
Profilul de siguranță al saxagliptin administrat ca terapie adjuvantă la dapagliflozin plus metformin în perioada de tratament pe termen lung a fost similar celui observat în perioada de 24 de săptămâni a studiului și în studiul în care saxagliptin și dapagliflozin au fost administrate concomitant ca terapii de asociere la pacienții în tratament cu metformin (descris în continuare).
• Printing ink: shellac; indigo carmine aluminium lake (E132).
• Cerneala de inscripționare: Shellac; lac de aluminiu indigo carmin (E132).
• Study CV181057: add-on to insulin (+/-metformin) Overall population (n=300)
• Studiul CV181057: adjuvant la insulină (+/-metformin) Populația totală (n=300)
p=0.0157 compared to placebo.
p=0,0157 în comparație cu placebo.
The Cmax and AUC of saxagliptin and its major metabolite increased proportionally to the saxagliptin dose.
Valorile Cmax și ASC ale saxagliptin și principalului său metabolit au crescut direct proporțional cu creșterea dozei de saxagliptin.
• 2.5 mg film-coated tablets are pale yellow to light yellow, biconvex, round.
• Comprimatele filmate de 2,5 mg au o culoare galben pal până la galben deschis și sunt biconvexe și rotunde.
Administration with food (a high-fat meal) resulted in no change in saxagliptin Cmax and a 27% increase in AUC compared with the fasted state.
Administrarea împreună cu alimentele (bogate în grăsimi) nu a modificat Cmax a saxagliptin și a crescut ASC cu 27%, față de ingestia medicamentului în condiții de repaus alimentar.
The no effect level (NOEL) for the lesions is 1 and 2 times the human exposure of saxagliptin and the major metabolite respectively, at the recommended human dose of 5 mg/day (RHD).
Doza la care nu apare nicio reacție adversă (no effect level, NOEL) în cazul leziunilor este de 1 și 2 ori mai mare decât expunerea umană la saxagliptin, respectiv la metabolitul său major, la doza recomandată la om de 5 mg pe zi (DRO).
• Study CV181011 (n=103)
• Studiul CV181011 (n=103)
The recommended dose of Onglyza is 5 mg once a day.
Doza recomandată de Onglyza este de 5 mg o dată pe zi.
Difference from saxagliptin + metformin (adjusted mean (95% CI)
Diferența față de saxagliptin + metformin (medie ajustată (IÎ 95%)
A 12-week, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study was conducted to evaluate the treatment effect of saxagliptin 2.5 mg once daily compared with placebo in 170 patients (85 patients on saxagliptin and 85 on placebo) with type 2 diabetes (HbA1c 7.0-11%) and renal impairment (moderate [n=90]; severe [n=41]; or ESRD [n=39]).
Un studiu placebo-controlat, dublu orb, randomizat, multicentric, cu durată de 12 săptămâni a fost efectuat pentru evaluarea efectului terapeutic al saxagliptinei 2,5 mg o dată pe zi comparativ cu placebo la 170 de pacienți (85 de pacienți pe saxagliptină și 85 de pacienți pe placebo) cu diabet de tip 2 (HbA1c 7,0-11%) și insuficiență renală (moderată [nr = 90]; severă [nr = 41]; sau BRST [nr = 39]).
MONOTHERAPY STUDIES
STUDII CU MONOTERAPIE
What Onglyza contains - The active substance is saxagliptin.
Substanța activă este saxagliptin.