natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Such reactions may be more severe, and potentially fatal in patients who have experienced hypersensitivity reactions during previous treatment with RoActemra even if they have received premedication with steroids and antihistamines.
Astfel de reacţii pot fi mai severe şi potenţial letale la pacienţii care au prezentat reacţii de hipersensibilitate în timpul tratamentului anterior cu RoActemra, chiar dacă li s-a administrat premedicaţie cu steroizi şi antihistaminice.
• if you are allergic to tocilizumab or any of the other ingredients of this medicine (listed in section 6).
• dacă sunteţi alergic la tocilizumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la punctul 6)
Systemic Effects In the tocilizumab treated patients, 85% who had fever due to sJIA at baseline were free of fever (no temperature recording ≥ 37.5°C in the preceding 14 days) at week 12 versus 21% of placebo patients
La pacienţii trataţi cu tocilizumab, 85% dintre pacienţii care au avut febră iniţial din cauza AIJs, nu au mai avut febră (nicio înregistrare a temperaturii ≥ 37,5°C în ultimele 14 zile) în săptămâna 12,
• Do not leave the pre-filled pen unattended.
• Nu lăsaţi stiloul injector (pen-ul) preumplut nesupravegheat.
Tocilizumab versus adalimumab in monotherapy
Tocilizumab comparativ cu adalimumab ca monoterapie
Choose and prepare an injection site
Alegeţi şi pregătiţi locul injectării
Always store the syringe in a refrigerator at a temperature of 2°C - 8°C.
Păstraţi întotdeauna seringa la frigider, la temperaturi între 2°C-8°C.
In this case you will get training on how to inject RoActemra yourself.
În acest caz, veţi fi instruit asupra modului în care trebuie făcută injecţia.
Study VI (WA19924), a 24 week double-blinded study that compared RoActemra monotherapy with adalimumab monotherapy, evaluated 326 patients with RA who were intolerant of MTX or where continued treatment with MTX was considered inappropriate (including MTX inadequate responders).
Studiul clinic VI (WA19924), dublu orb, cu durata de 24 de săptămâni, care a comparat RoActemra administrat în monoterapie cu adalimumab administrat în monoterapie, a evaluat 326 de pacienţi cu PR care au prezentat intoleranţă la MTX sau la care continuarea tratamentului cu MTX a fost considerată inadecvată (inclusiv pacienţi care au avut un răspuns inadecvat la tratamentul cu MTX).
The concentration-dependent non-linear clearance plays a major role at low RoActemra concentrations.
Clearance-ul non-linear dependent de concentraţie joacă un rol major la concentraţiile scăzute de RoActemra.
• cold sores (oral herpes simplex), blisters
• herpes zoster • leziuni herpetice (herpes simplex oral), vezicule
Reported serious infections, some with fatal outcome, included active tuberculosis, which may present with intrapulmonary or extrapulmonary disease, invasive pulmonary infections, including candidiasis, aspergillosis, coccidioidomycosis and pneumocystis jirovecii, pneumonia, cellulitis, herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis and bacterial arthritis.
Infecţiile grave raportate, unele cu evoluţie letală, includ tuberculoza activă, care poate apărea cu boala intrapulmonară sau extrapulmonară, infecţii pulmonare invazive, incluzând candidoza, aspergiloza, coccidiodomicoza şi infecţia cu Pneumocystis jiroveci, pneumonie, celulită, herpes zoster, gastroenterită, diverticulită, septicemie şi artrită bacteriană.
RoActemra subcutaneous injection is not recommended for use in children under 1 year of age.
RoActemra sub formă de injecţie subcutanată nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 1 an.
methylprednisolone, dexamethasone, (with the possibility for oral glucocorticoid withdrawal syndrome), atorvastatin, calcium channel blockers, theophylline, warfarin, phenprocoumon, phenytoin, ciclosporin, or benzodiazepines) should be monitored as doses may need to be increased to maintain therapeutic effect.
(cum sunt metilprednisolon, dexametazonă (cu posibilitatea apariţiei sindromului de întrerupere în cazul glucocorticoizilor cu administrare orală), atorvastatină, blocante ale canalelor de calciu, teofilină, warfarină, fenprocumonă, fenitoină, ciclosporină, sau benzodiazepine) trebuie monitorizaţi, deoarece poate fi necesară creşterea dozelor pentru menţinerea efectului terapeutic.
In Study II, in patients with an inadequate response to MTX, inhibition of structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified Sharp score and its components, the erosion score and joint space narrowing score.
În Studiul II, la pacienţii care nu au prezentat un răspuns adecvat la MTX, inhibarea distrugerii structurilor articulare a fost evaluată radiografic şi exprimată ca modificare în scorul Sharp modificat şi a componentelor sale, scorul de eroziune şi scorul de îngustare a spaţiului articular.
• Check the Window area to see that it is filled with the purple indicator (See Figure L).
• Verificaţi dacă zona ferestrei este obturată complet de indicatorul de culoare mov (vezi
• low white blood cell counts shown by blood tests (neutropenia, leucopenia)
• număr scăzut de celule albe ale sângelui, observat în urma testelor de sânge (neutropenie,
RoActemra, in combination with methotrexate (MTX), is indicated for
RoActemra administrat în asociere cu metotrexat (MTX), este indicat pentru
In the 12 week controlled phase, the rate of serious infections in the intravenous RoActemra group was 11.5 per 100 patient years.
În faza controlată a studiului cu durata de 12 săptămâni, incidenţa infecţiilor grave raportate în grupul tratat cu RoActemra administrat intravenos, a fost de 11,5 evenimente per 100 pacienţi-ani.
In the long-term exposure population the overall rate of gastrointestinal perforation was 0.28 events per 100 patient years.
În cadrul expunerii pe termen lung a populaţiei, incidenţa generală a perforaţiilor gastro-intestinale a fost de 0,28 evenimente la 100 pacienţi-ani.
Consistent with the effect on acute phase reactants, treatment with tocilizumab was associated with reduction in platelet count within the normal range.
În concordanţă cu efectul asupra reactanţilor de fază acută, tratamentul cu tocilizumab a fost asociat cu scăderea numărului de trombocite până în intervalul de valori normale.
For persistent increases > 3 x ULN, discontinue RoActemra
Pentru creşteri persistente > 3 x LSN, tratamentul cu RoActemra se opreşte
Increases in haemoglobin levels were observed, through tocilizumab decreasing the IL-6 driven effects on hepcidin production to increase iron availability.
Au fost observate creşteri ale valorilor hemoglobinei, datorate acţiunii tocilizumab de diminuare a efectelor mediate de IL-6 asupra producţiei de hepcidină, crescând astfel disponibilitatea fierului.
MedDRA System Organ Class
Clasificare MedDRA
The safety profile of intravenous RoActemra in pJIA has been studied in 188 patients from 2 to 17 years of age.
Profilul de siguranţă al administrării intravenoase a RoActemra a fost studiat la 188 de pacienţi cu AIJp, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani.
MedDRA SOC Preferrred term (PT)
Termen preferat (TP)
Increases in haemoglobin levels were observed, through RoActemra decreasing the IL-6 driven effects on hepcidin production to increase iron availability.
Au fost observate creşteri ale valorilor hemoglobinei, datorate acţiunii RoActemra de diminuare a efectelor mediate de IL-6 asupra producţiei de hepcidină, crescând astfel disponibilitatea fierului.
ANC 0.5 to 1 Interrupt RoActemra dosing When ANC increases > 1 x 109/ l resume RoActemra at 4 mg/kg and increase to 8 mg/kg as clinically appropriate
NAN între 0,5 şi 1 Se întrerupe administrarea de RoActemra Când valorile NAN cresc > 1 x 109/ l, se reîncepe tratamentul cu RoActemra la doze de 4 mg/kg şi se creşte la 8 mg/kg, dacă este adecvat clinic
• Liver enzyme abnormalities Laboratory Value
• Valori anormale ale enzimelor hepatice Valori de laborator
Do not try to re-use the pre-filled pen.
Nu încercaţi să reutilizaţi stiloul injector (pen-ul) preumplut.
Fifty out of seventy five (67%) tocilizumab treated patients had a haemoglobin < LLN at baseline.
Cincizeci din cei şaptezeci şi cinci de pacienţi (67%) trataţi cu tocilizumab au avut la începutul tratamentului o valoare a hemoglobinei sub limita inferioară a valorii normale (LIN).
The safety of RoActemra has been studied in 4 placebo-controlled studies (studies II, III, IV and V), 1 MTX-controlled study (study I) and their extension periods (see section 5.1).
Siguranţa administrării RoActemra a fost studiată în 4 studii clinice controlate cu placebo (studiile II, III, IV şi V), un studiu clinic controlat cu MTX (studiul I) şi perioadele de extensie ale acestora (vezi pct. 5.1).
Your doctor will perform a blood test before you receive RoActemra, to determine if you have a low white blood cell count, low platelet count or high liver enzymes.
Înainte de a începe tratamentul cu RoActemra, medicul dumneavoastră vă va efectua un test de sânge pentru a determina dacă aveţi un număr scăzut de celule albe ale sângelui, un număr scăzut de trombocite sau valori crescute ale enzimelor ficatului.
In the SC Study (WA28118), 46 of the 51 (90.2%) patients tested for anti-tocilizumab antibodies at baseline had at least one post-baseline screening assay result.
Imunogenitate În studiul cu RoActemra administrat SC (WA28118), 46 dintre cei 51 (90,2%) de pacienți testați pentru anticorpi anti-tocilizumab la momentul inițial au avut cel puțin un rezultat la testul de screening ulterior momentului inițial.
Talk to your doctor if you have any questions about giving yourself or a child patient you look after an injection.
Discutaţi cu medicul dumneavoastră dacă dumneavoastră sau un copil pe care îl îngrijiţi aveţi/are vreo întrebare legată de modul în care să vă administraţi injecţia.
Table 11.
Tabelul 11.
In Part II, patients were randomized to tocilizumab (same dose received in Part I) or placebo in a 1:1 ratio, stratified by concurrent MTX use and concurrent corticosteroid use.
În Partea a II-a, pacienţii au fost randomizaţi în raport 1:1 pentru a li se administra tocilizumab (aceeaşi doză administrată și în Partea I) sau placebo şi au fost distribuiţi în funcţie de administrarea concomitentă de MTX şi de corticosteroizi.
• the treatment of moderate to severe active RA in adult patients who have either responded inadequately to, or who were intolerant to, previous therapy with one or more diseasemodifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) or tumour necrosis factor (TNF) antagonists.
• tratamentul pacienţilor adulţi cu PR activă, moderată până la severă, care au avut fie un răspuns inadecvat, fie nu au tolerat tratamentul cu unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (DMARD) sau cu inhibitori ai factorului de necroză tumorală (TNF).
• low counts for white blood cells, red blood cells and platelets in blood tests.
• număr scăzut de globule albe, globule roşii şi plachete sanguine, observat în urma testelor de sânge
• Hold the needle-shield of the syringe firmly with one hand and pull off the needle-cap with the other hand.
• Ţineţi cu fermitate cu o mână seringa şi cu cealaltă trageţi capacul de protecţie al acului.
As recommended for other biological treatments, RA, sJIA and pJIA patients should be screened for latent tuberculosis (TB) infection prior to starting RoActemra therapy.
Aşa cum este recomandat şi pentru alte tratamente biologice, pacienţii cu PR, AIJs şi AIJp trebuie testaţi pentru infecţia TBC latentă înainte de a începe tratamentul cu RoActemra.
In pJIA patients, infusion related reactions are defined as all events occurring during or within 24 hours of an infusion.
Reacţii asociate perfuziei La pacienţii cu AIJp, reacţiile asociate perfuziei sunt definite ca fiind totalitatea evenimentelor apărute în timpul perfuziei sau în decurs de 24 de ore de la administrarea perfuziei.
Your doctor will perform blood tests before you are given RoActemra, and during your treatment, to determine if you have a low white blood cell count, low platelet count or high liver enzymes.
Înainte de a începe tratamentul cu RoActemra şi în timpul tratamentului, medicul dumneavoastră vă va efectua teste de sânge pentru a determina dacă aveţi un număr scăzut de celule albe ale sângelui, un număr scăzut de trombocite sau valori crescute ale enzimelor ficatului.
In all patients, assessment of lipid parameters should be performed 4 to 8 weeks following initiation of RoActemra therapy.
La toţi pacienţii, evaluarea parametrilor lipidici trebuie efectuată timp de 4 sau 8 săptămâni după iniţierea tratamentului cu RoActemra.
• Patient alert card - to address the risk of getting infections which can become serious if not treated.
- pentru a preveni riscul apariţiei infecţiilor care pot deveni grave dacă nu sunt tratate.
Injection into muscle could result in an uncomfortable injection.
Injectarea în muşchi ar putea avea ca rezultat o senzaţie de disconfort la administrarea injecţiei.
How to use RoActemra
Cum să utilizaţi RoActemra
In general, the adverse drug reactions observed during or within 24 hours of an infusion were similar in nature to those seen in RA and sJIA patients, see section 4.8.
În general, reacţiile adverse observate în timpul perfuziei sau în decurs de 24 de ore de la administrarea perfuziei, au fost de aceeaşi natură cu cele observate la pacienţii cu PR şi AIJs, vezi pct. 4.8.
The potential for central demyelination with RoActemra is currently unknown.
Nu este cunoscut, în prezent, potenţialul de apariţie a demielinizării centrale în cazul tratamentului cu RoActemra.
This was not observed in either of the placebo plus prednisone taper groups.
Aceste modificări nu au fost observate în niciunul dintre grupurile cu administrare de placebo plus prednison în doze scăzute progresiv.
• theophylline, used to treat asthma
• teofilină, utilizată pentru tratarea astmului bronşic
What RoActemra is and what it is used for What you need to know before you use RoActemra How to use RoActemra
Ce este RoActemra şi pentru ce se utilizează Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi RoActemra
The tocilizumab 8 mg/kg + MTX group also showed statistically significant results across the key secondary endpoints.
Pacienţii din grupul tratat cu tocilizumab 8 mg/kg + MTX au avut rezultate semnificative statistic din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte criteriile-cheie finale de evaluare secundare.
• Check that the pre-filled pen box is not damaged.
• Verificaţi ca ambalajul stiloului injector (pen-ului) preumplut să nu fie deteriorat.
Of the 46 patients (1.6%) who developed anti-RoActemra antibodies, 6 had an associated medically significant hypersensitivity reaction, of which 5 led to permanent discontinuation of treatment.
Din 46 de pacienţi (1,6%) care au dezvoltat anticorpi anti-RoActemra, 6 au prezentat reacţii de hipersensibilitate asociate, semnificative din punct de vedere medical, din care 5 au întrerupt tratamentul permanent.
For recommended dose modifications based on ANC and platelet counts, see section 4.2.
Pentru modificările de doze recomandate pe baza NAN şi a numărului de trombocite, vezi pct. 4.2.
The mean change in HAQ-DI was maintained at Week 104 in the tocilizumab 8 mg/kg plus MTX group (-0.61).
Modificarea medie a HAQ-DI s-a menţinut la săptămâna 104 în grupul de tratament cu tocilizumab 8 mg/kg în asociere cu MTX (-0,61).
Patients with severe or life-threatening CRS frequently have cytopenias or elevated ALT or AST due to the underlying malignancy, preceding lymphodepleting chemotherapy or the CRS.
Pacienţii cu SEC sever sau care pune în pericol viaţa prezintă frecvent citopenii sau valori ALT sau AST crescute pe fondul malignităţii asociate, anterior chimioterapiei de limfodepleţie sau apariţiei
• If following insertion of the needle, you cannot press down the plunger, you must dispose of the pre-filled syringe in a puncture resistant container and use a new pre-filled syringe (starting again at Step 2).
• Dacă nu puteţi apăsa pistonul după introducerea acului în piele, trebuie să aruncaţi seringa preumplută într-un container rezistent la perforare şi să utilizaţi o seringă preumplută nouă (şi începeţi din nou cu Pasul 2).
In a pooled analysis of studies II, III and IV, the proportion of patients achieving an ACR 20, 50 and 70 response was significantly higher (59% vs. 50%, 37% vs. 27%, 18% vs. 11%, respectively) in the tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD vs. the tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD group (p< 0.03).
În cadrul unei analize comune a rezultatelor din studiile II, III şi IV, procentul de pacienţi care au realizat un răspuns ACR 20, 50 şi 70 a fost semnificativ mai mare (59% vs. 50%, 37% vs. 27%, respectiv 18% vs. 11%) în grupul de pacienţi trataţi cu tocilizumab 8 mg/kg şi DMARD, comparativ cu tocilizumab 4 mg/kg şi DMARD (p < 0,03).
• Take the box containing the pre-filled pen out of the refrigerator.
• Scoateţi cutia care conţine stiloul injector (pen-ul) preumplut din frigider.
Approximately half of the patients who developed an ANC < 1 x 109/ L did so within 8 weeks after starting therapy.
La aproximativ jumătate dintre pacienți, scăderea valorilor NAN < 1 x 109/l a avut loc într-o perioadă de până la 8 săptămâni de la începerea tratamentului.
Injection Site Reactions (ISRs)
Reacţii la locul de injectare (RLI)
RoActemra is not recommended for use with other biological agents.
Nu se recomandă administrarea RoActemra în asociere cu alte medicamente biologice.
An elevation in AST > 3 ULN occurred in 1% of patients in the RoActemra subcutaneous weekly group, compared to no patients in either of the placebo plus prednisone taper groups.
O creştere a AST la valori > 3 LSN a fost observată la 1% dintre pacienţii grupului cu RoActemra administrat subcutanat în fiecare săptămână, comparativ cu niciun pacient în grupurile cu administrare de placebo plus prednison în doze scăzute progresiv.
RoActemra is indicated for the treatment of chimeric antigen receptor (CAR) T cell-induced severe or life-threatening cytokine release syndrome (CRS) in adults and paediatric patients 2 years of age and older.
RoActemra este indicat pentru tratamentul sindromului de eliberare de citokine (SEC) indus de terapia pe bază de limfocite T cu receptor chimeric pentru antigen (chimeric antigen receptor T cell, CAR-T), sever sau care pune viaţa în pericol, la pacienţi adulţi sau copii şi adolescenţi cu vârsta de 2 ani sau peste.
Children and adolescents RoActemra subcutaneous injection is not recommended for use in children under 18 years of age.
RoActemra sub formă de injecţie subcutanată nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani.
The concentrationdependent non-linear clearance plays a major role at low tocilizumab concentrations.
Clearance-ul non-linear dependent de concentraţie joacă un rol major la concentraţiile scăzute de tocilizumab.
Do not inject into moles, scars, bruises, or areas where the skin is tender, red, hard or not intact.
Nu injectaţi în aluniţe, cicatrici, vânătăi sau zone în care pielea este sensibilă, roşie, întărită sau nu este intactă.
The most common ISRs were erythema, pruritus, pain, and swelling at the injection site.
Cele mai frecvente RLI au fost eritemul, pruritul, durerea și tumefacția la locul de injectăre.
It can be given in combination with methotrexate or alone.
Poate fi administrat singur sau în asociere cu metotrexat.
Following SC dosing in pJIA patients, the absorption half-life was around 2 days, and the bioavailability for the SC formulation in pJIA patients was 96%.
După dozarea subcutanată la pacienții cu AIJs, t½ prin absorbţie a fost de aproximativ 2 zile, iar biodisponibilitatea pentru formularea subcutanată la pacienții cu AIJs a fost de 96%.
7970 ± 3432 µg•h/mL, 43.0 ± 19.8 µg/mL, and 49.8 ± 21.0 µg /mL, respectively.
Cmin şi Cmax pentru RoActemra au fost de 7970 ± 3432 µg•h/ml, 43,0 ± 19,8 µg/ml şi respectiv de 49,8 ± 21,0 µg/ml.
The proportion of patients achieving a clinically relevant improvement in HAQ-DI at week 24 (change from baseline of ≥ 0.3 units) was also comparable on the subcutaneous (65.2%) versus intravenous (67.4%) arms, with a weighted difference in proportions of - 2.3% (95% CI - 8.1, 3.4).
Procentul de pacienţi care au atins o îmbunătăţire semnificativă clinic a HAQ-DI la săptămâna 24 (modificare de la momentul iniţial cu ≥ 0,3 unităţi) a fost de asemenea comparabil în braţul cu administrare subcutanată (65,2%) şi în braţul cu administrare intravenoasă (67,4%), cu o diferenţă ponderată de -2,3% (IÎ 95% -8,1,3,4).
Exploratory efficacy results showed that RoActemra SC improved median Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71 for RoActemra naïve patients and maintained the median JADAS-71 for patients who switched from IV to SC RoActemra treatment over the entire course of the study for patients in both body weight groups (below 30 kg and ≥ 30 kg).
Rezultatele analizei exploratorii privind eficacitatea au evidenţiat faptul că RoActemra administrat subcutanat a îmbunătăţit scorul de activitate a bolii în artrita juvenilă, evaluat pe 71 de articulaţii (Juvenile Arthritis Activity Score, JADAS -71) în cazul pacienţilor netrataţi anterior şi a menţinut valoarea mediană a scorului JADAS-71 în cazul pacienţilor care au trecut de la tratamentul cu RoActemra pe cale intravenoasă la cel administrat subcutanat, pe durata întregului studiu, pentru pacienţii din ambele grupe de greutate corporală (mai mică de 30 kg şi ≥ 30 kg).
Each of the RoActemra-treated groups and one of the placebo-treated groups followed a pre-specified prednisone-taper regimen over 26 weeks, while the second placebo-treated group followed a pre-specified prednisone-taper regimen over 52 weeks, designed to be more in keeping with standard practice.
Fiecare dintre grupurile tratate cu RoActemra şi unul dintre grupurile la care s-a administrat placebo au urmat o schemă pre-specificată de tratament cu prednison administrat în doze scăzute treptat pe parcursul a 26 de săptămâni, în timp ce al doilea grup la care s-a administrat placebo a urmat o schemă de tratament pre-specificată, mai apropiată de practica standard, cu prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 52 de săptămâni.
• If it is not used within 5 minutes of cap removal, the syringe must be disposed of in the puncture resistant container or sharps container and a new syringe must be used.
• Dacă nu este utilizată în decurs de 5 minute de la îndepărtarea acului, seringa trebuie aruncată într-un container rezistent la perforare sau într-un container pentru obiecte ascuţite şi trebuie utilizată o seringă nouă.
An increased frequency of these elevations was observed when potentially hepatotoxic drugs (e.g. MTX) were used in combination with RoActemra.
O creştere a frecvenţei de apariţie a acestor valori crescute a fost observată atunci când RoActemra a fost administrat în asociere cu medicamente potenţial hepatotoxice (de exemplu, MTX).
The linear clearance was estimated as a parameter in the population pharmacokinetic analysis and was 5.7 mL/h in paediatric patients with systemic juvenile idiopathic arthritis.
Clearance-ul linear a fost estimat ca parametru în cadrul analizei farmacocinetice a populaţiei şi a fost de 5,7 mL/h la pacienţii copii și adolescenți cu artrită idiopatică juvenilă sistemică.
The dose-response curve for tocilizumab flattens at higher exposure, resulting in smaller efficacy gains for each incremental increase in RoActemra concentration such that clinically meaningful increases in efficacy were not demonstrated in patients treated with > 800 mg of RoActemra.
Curba doză-răspuns pentru tocilizumab se aplatizează la expuneri mai mari, determinând creşteri ale eficacităţii mai mici pentru fiecare creştere incrementală a concentraţiei de RoActemra, astfel încât la pacienţii trataţi cu doze > 800 mg de RoActemra nu au fost demonstrate creşteri semnificative clinic ale eficacităţii.
In sJIA and pJIA patients, neutrophils and platelets should be monitored at the time of the second administration and thereafter according to good clinical practice (see section 4.2).
La pacienţii cu AIJs și AIJp, neutrofilele şi trombocitele trebuie monitorizate în momentul celei de-a doua administrări şi ulterior, conform regulilor de bună practică clinică (vezi pct. 4.2).
RoActemra is used to improve the symptoms of sJIA.
RoActemra este utilizat pentru a îmbunătăţi simptomele de AIJs.