natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Thus, the CHMP only considered the EU-Canada study, which is the study that included women in Europe (n=880) as pivotal for the assessment of the contraceptive efficacy of Yvidually.
Astfel, CHMP a ţinut cont doar de studiul din UE-Canada, care a inclus femei din Europa (n=880), ca pivot pentru evaluarea eficacităţii contraceptive a Yvidually.
Clinical studies The 2 phase III studies were conducted from 2005 to 2009 (study A40196 in Europe and Canada and study A48294 in the US).
Studii clinice Cele două studii de fază III au fost efectuate între 2005 şi 2009 (studiul A40196 în Europa şi Canada şi studiul A48294 în SUA).
Yvidually is intended to be marketed with an innovative tablet dispenser with a reminder function.
Yvidually este conceput să fie comercializat împreună cu un dozator de comprimate inovator, prevăzut cu o funcţie de memento.
EU/Canada study A40196
Studiul din UE/Canada A40196
The dispenser which has been designed to be an integral part of Yvidually in order to deliver tablets in line with the proposed dose regimen, has not been used in the pivotal studies.
Dozatorul conceput pentru a fi parte integrantă din Yvidually, în vederea administrării comprimatelor în conformitate cu schema de dozare propusă, nu a fost utilizat în studiile pivot.
But women had also the option to follow the bleeding rules of the YAZ FlexMB.
Totuşi, femeile au avut, de asemenea, opţiunea de a respecta regulile de sângerare aferente schemei Yaz FlexMB.
US study A48294
Studiul din SUA A48294
It is known and described in the SmPCs of all COCs that postponing a withdrawal bleed will introduce higher risk of intracyclic bleeding in most women.
Este cunoscut şi descris în RCP-urile tuturor COC faptul că amânarea sângerării de întrerupere va introduce, la majoritatea femeilor, un risc mai mare de sângerare intra-ciclu.
Contraceptive efficacy of the dosing regimen
Eficacitatea contraceptivă a schemei de dozare
Therefore the data available do not indicate that the noted bleeding patterns had a negative impact on tolerability of the women choosing a flexible dose regimen in order to postpone withdrawal bleeding.
În consecinţă, datele disponibile nu indică faptul că tipurile de sângerare observate au avut un impact negativ asupra tolerabilităţii la femei în momentul alegerii unei scheme de dozare flexibile în vederea amânării sângerării de întrerupere.
The longer the postponement the higher this risk, which is clearly shown in the fixed extended arm in which no break - no withdrawal bleed was allowed (33 days of intracyclic bleeding/year).
Cu cât este mai mare amânarea, cu atât este mai mare riscul, ceea ce este clar arătat în cadrul braţului schemei extinse cu doză fixă în care nu a fost permisă nicio pauză - nicio sângerare de întrerupere (33 de zile de sângerare intra-ciclu/an).
In addition, the number of patients in this YAZ Stop & Go arm is much lower compared to the Flex MB regimen (200 vs. 1400 patients) hampering any comparison.
În plus, numărul pacienţilor din acest braţ YAZ Stop & Go este mult mai mic în comparaţie cu schema Flex MB (200 faţă de 1 400 de pacienţi), împiedicând orice comparaţie.
However, the noted slight increase in days of intracyclic bleeding or other bleeding problems were not shown to result in a high number of discontinuations: 8/888 (0.8%) in the EU/CAN study and 12/1406 (0.9%) in the US study.
Totuşi, nu s-a arătat că uşoara creştere constatată a numărului de zile de sângerare intra-ciclu sau alte probleme de sângerare au condus la un număr mare de întreruperi: 8/888 (0,8%) în studiul din UE/Canada şi 12/1406 (0,9%) în studiul din SUA.
Additionally, a third study (A47505) was conducted in women with moderate to severe primary dysmenorrhea and is presented as a supportive clinical trial regarding information on bleeding pattern during use of the extended dose regimen.
În plus, a fost realizat un al treilea studiu (A47505) la femei cu dismenoree primară moderată până la severă, acesta fiind prezentat drept studiu clinic de susţinere pentru informaţiile privind tipul de sângerare pe parcursul utilizării schemei de dozare extinse.
In the additional European study 14701, the bleeding pattern of the regimen applied for including use of the tablet dispenser was investigated.
În studiul european suplimentar 14701, a fost investigat tipul de sângerare al schemei care face obiectul cererii pentru includerea utilizării dozatorului de comprimate.
Interim analysis of the additional study 14701 with Yvidually and the tablet dispenser indicates that women rate the dispenser as easy to use, and that there are no signals that it adversely affects compliance.
Analiza intermediară a studiului suplimentar 14701 cu Yvidually şi dozatorul de comprimate indică faptul că femeile apreciază dozatorul ca fiind uşor de utilizat şi că nu există dovezi că acesta ar avea un efect negativ asupra conformităţii.
The CHMP requested the applicant to submit the final results of the study 14701 when available, to show that the use of the dispenser positively influences the compliance of Yvidually.
CHMP a cerut solicitantului să prezinte rezultatele finale ale studiului 14701, de îndată ce vor fi disponibile, pentru a arăta că utilizarea dozatorului influenţează în mod pozitiv conformitatea pentru Yvidually.
Bleeding pattern of the dosing regimen
Tipul de sângerare aferent schemei de dozare
She schedules no withdrawal bleeding, thus no tablet-free interval.
Nu îşi planifică o sângerare de întrerupere, prin urmare nu întrerupe administrarea comprimatelor.
Postponing a withdrawal bleed will introduce higher risk of intracyclic bleeding in most women, as is already known from current COCs, but the data available do not indicate that the noted bleeding patterns of Yvidually had a negative impact on tolerability of the women.
Amânarea sângerării de întrerupere va introduce, la majoritatea femeilor, un risc mai mare de sângerare intra-ciclu, aşa cum se cunoaşte deja de la COC actuale, însă datele disponibile nu indică faptul că tipurile de sângerare constatate pentru Yvidually au avut un impact negativ asupra tolerabilităţii la femei.
The composition of Yvidually is identical to the authorised combined oral contraceptive (COC) Yaz 24+4.
Compoziţia Yvidually este identică cu cea a contraceptivului oral combinat (COC) Yaz 24+4, care este deja autorizat.
Based on the above, the CHMP agreed that the results of the YAZ Flex MB regimen could be extrapolated to a regimen where women are allowed to schedule their withdrawal bleeding irrespective of bleeding and/or spotting.
Pe baza celor de mai sus, CHMP a fost de acord cu faptul că rezultatele schemei YAZ Flex MB pot fi extrapolate la o schemă în care femeilor le este permis să îşi planifice sângerarea de întrerupere indiferent de existenţa sau absenţa sângerărilor şi/sau spotting.
There are no signals that the compliance is less than that reported in the initial clinical studies, in which a paper + pencil was used to adhere to the dose regimen.
Nu există indicaţii ale unei conformităţi mai reduse decât cea raportată în studiile clinice iniţiale, în care s-a apelat la utilizarea unei metode de tip creion-hârtie pentru a respecta schema de dozare.
The contraceptive efficacy was investigated in the YAZ Flex MB regimen arm in both pivotal studies.
Eficacitatea contraceptivă a fost analizată în braţul schemei de tratament YAZ Flex MB în ambele studii pivot.
• YAZ Flex MB regimen
• Schema YAZ Flex MB
As expected with an extended dosage regimen, different bleeding patterns have been observed, but the data available do not indicate that the noted bleeding patterns of Yvidually had a negative impact on tolerability of the women.
După cum era de aşteptat în cazul unei scheme de dozare extinse, s-au constatat diferite tipuri de sângerare, însă datele disponibile nu indică faptul că tipurile de sângerare constatate pentru Yvidually au avut un impact negativ asupra tolerabilităţii la femei.
The key studies should be at least large enough to give the overall PI (number of pregnancies per 100 woman years) with a two-sided 95% confidence interval such that the difference between the upper limit of the 95% confidence interval and the point estimate does not exceed 1.
Studiile cheie trebuie să fie cel puţin suficient de extinse pentru a conferi IPul de ansamblu (număr de sarcini la 100 femei-ani) cu un interval de încredere 95% bilateral astfel încât diferenţa dintre limita superioară a intervalului de încredere 95% şi estimarea punctuală să nu depăşească valoarea 1.
Table 1 Overview of the different regimens studied in the pivotal trials US study A48294 (3 arms)
Tabelul 1 Privire de ansamblu asupra diferitelor scheme studiate în cadrul studiilor pivot Studiul A48294 din SUA (3 braţe)
This high PI outcome is unreliable and not in line with CHMP Guideline on Clinical Investigation of Steroid Contraceptives in Women (EMEA/CPMP/EWP/519/98 Rev 1), which requires that a sufficient number of cycles should be studied to obtain the desired precision of the estimate of contraceptive efficacy.
Acest rezultat mare pentru IP nu este fiabil şi nu respectă Ghidul CHMP privind investigarea clinică a contraceptivelor steroide la femei (EMEA/CPMP/EWP/519/98 Rev 1) care impune studierea unui număr suficient de cicluri pentru a se obţine precizia dorită a estimării eficacităţii contraceptive.
However it was discussed and noted that the high PI in YAZ Stop & Go arm of USstudy A48294 was based on only 170 Woman Years (WY) of use, resulting in a wide 95% CI; 3.52 (95% CIs: 1.29 - 7.67).
Totuşi, s-a discutat şi s-a constatat că IP-ul mare din braţul YAZ Stop & Go al studiului din SUA A48294 se bazase pe numai 170 de femei-ani de utilizare, rezultând un IÎ 95% extins; 3,52 (IÎ 95%: 1,29 - 7,67).
As the difference between the point estimate and the upper limit of the 95% CI is smaller than 1, it can be concluded that this EU-Canada study on its own is sufficiently large with regard to requirements on precision of the point estimate as recommended in the CHMP Guideline on Clinical Investigation of Steroid Contraceptives in Women (EMEA/CPMP/EWP/519/98 (Rev 1), and therefore considered reliable.
Deoarece diferenţa dintre estimarea punctuală şi limita superioară a IÎ 95% este mai mică de 1, se poate concluziona că acest studiu din UE-Canada singur este suficient de extins cu privire la cerinţele referitoare la precizia estimării punctuale, astfel cum se recomandă în CHMP Guideline on Clinical Investigation of Steroid Contraceptives in Women (Ghidul CHMP privind investigarea clinică a contraceptivelor steroide la femei) (EMEA/CPMP/EWP/519/98 (Rev 1), şi, prin urmare, este considerat fiabil.
The applicant has also provided interim results of the additional study 14701 with Yvidually and the tablet dispenser.
Solicitantul a prezentat, de asemenea, rezultate intermediare ale studiului suplimentar 14701 cu Yvidually şi dozatorul de comprimate.
The mean duration of withdrawal bleeding was longer in the extended cycle regimens and the mean duration of the intracyclic bleeding episodes was higher when compared to YAZ 24+4 (7-8 days vs 5 days).
Durata medie a sângerării de întrerupere a fost mai lungă în schemele cu ciclu extins, iar durata medie a episoadelor de sângerare intra-ciclu a fost mai mare comparativ cu YAZ 24+4 (7-8 zile faţă de 5 zile).
Based on the above, the CHMP agreed that the results of the YAZ Flex MB regimen could be extrapolated to the proposed dosing regimen of Yvidually.
Pe baza celor de mai sus, CHMP a fost de acord ca rezultatele schemei YAZ Flex MB să poată fi extrapolate la schema de dozare propusă pentru Yvidually.
If 3 consecutive days of bleeding and/or spotting occurred during a treatment cycle, a 4-day tablet-free period was advised (i.e. ‘managed bleeding' = MB).
Dacă pe durata unui ciclu de tratament au existat 3 zile consecutive de sângerare şi/sau spotting, s-a recomandat o perioadă de 4 zile fără administrarea comprimatelor (adică „controlul sângerării” = MB - managed bleeding).
These studies evaluated contraceptive efficacy, i.e. the number of unintended pregnancies, PI (calculated as the pregnancy rate in population divided by 100 years of user exposure) and cumulative pregnancy rate in the YAZ Flex MB arms, as well as bleeding pattern and cycle control parameters in all treatment arms of both studies.
Aceste studii au evaluat eficacitatea contraceptivă, adică numărul de sarcini nedorite, indicele Pearl (IP - calculat ca rata de sarcini la nivelul populaţiei împărţită la 100 de ani de expunere a utilizatorului) şi rata cumulată de sarcini în grupurile YAZ Flex MB, precum şi tipul de sângerare şi parametrii controlului menstrual în toate grupurile de tratament ale ambelor studii.
• The Committee considered the notification of the referral triggered by France under Article 29(4) of Council Directive 2001/83/EC.
• comitetul a analizat notificarea privind sesizarea iniţiată de Franţa, în temeiul articolului 29
Irrespective of bleeding and/or spotting, women are allowed to schedule their withdrawal bleeding (i.e. the 4-day tablet-free interval) at any time between days 25 and 120 of the treatment cycle.
Indiferent de existenţa sau absenţa sângerărilor şi/sau spotting, femeilor li se permite să îşi planifice sângerarea de întrerupere (adică perioada de 4 zile fără administrarea comprimatelor) în orice moment între ziua 25 şi ziua 120 din cadrul ciclului de tratament.
YAZ fixed Extended
Extins cu doză fixă YAZ
Within this period, the woman may decide herself to take a 4-day tablet-free interval or not.
În această perioadă, femeia poate decide ea însăşi să întrerupă sau nu administrarea comprimatelor timp de 4 zile.
• Any 4-day tablet free interval can only be started if tablet taking has been continuous for 24 days i.e. after the completion of the mandatory phase.
• Orice perioadă de 4 zile fără administrarea comprimatelor poate fi începută doar dacă administrarea comprimatelor a fost continuă timp de 24 de zile, adică după finalizarea fazei obligatorii.
• YAZ Stop & Go regimen
• Schema YAZ Stop & Go
It is not expected that these slight differences in mean number of cycles (4.2 versus 4.6 breaks/year) and cycle length (73-78.2 versus 70.4 days of continuous tablet intake per treatment cycle) between YAZ Flex MB and YAZ Stop & Go will lead to a relevant difference in contraceptive efficacy.
Nu este de aşteptat ca aceste diferenţe mici ale numărului mediu de cicluri (4,2 faţă de 4,6 pauze/an) şi ale duratei ciclului (73-78,2 faţă de 70,4 zile de administrare continuă a comprimatelor per ciclu de tratament) în cazul schemelor Yaz Flex MB şi Yaz Stop & Go să conducă la o diferenţă semnificativă pentru eficacitatea contraceptivă.
• After any 4-day tablet-free interval , a new mandatory phase starts, i.e. tablets must be taken for a minimum of 24 days before any new break can be scheduled.
• După fiecare perioadă de 4 zile fără administrarea comprimatelor începe o nouă fază obligatorie, şi anume comprimatele trebuie administrate timp de cel puţin 24 de zile înainte ca o nouă pauză să poată fi planificată.
Based on the above, it was concluded that contraceptive efficacy had been sufficiently demonstrated with the YAZ Flex MB variant of the regimen (Pearl Index of 0.63, upper limit of 95% CI 1.24), which is considered representative of the proposed dosing regimen of Yvidually with regard to contraceptive efficacy.
Pe baza celor de mai sus, s-a concluzionat că eficacitatea contraceptivă a fost demonstrată în mod suficient pentru varianta schemei YAZ Flex MB (indice Pearl de 0,63, limită superioară a IÎ 95% de 1,24), ceea ce se consideră ca fiind reprezentativ pentru schema de dozare propusă pentru Yvidually în ceea ce priveşte eficacitatea contraceptivă.
In summary, the data have demonstrated that compared to YAZ 24+4, the number of withdrawal episodes decreases as well as the total number of bleeding days over a period of 1 year, which is the aim of this product.
Pe scurt, datele au demonstrat că, prin comparaţie cu YAZ 24+4, numărul de episoade de întrerupere a scăzut, ca de altfel şi numărul total de zile de sângerare pe parcursul unei perioade de 1 an, ceea ce reprezintă chiar scopul acestui produs.
Notwithstanding, during the initial DCP procedure a calculation of the PI was requested for the Stop & Go arm, YAZ fixed extended arm, and YAZ 24+4 arm, see table below:
Cu toate acestea, în cursul procedurii descentralizate iniţiale s-a solicitat calculul IP pentru braţul Stop & Go, braţul extins cu doză fixă YAZ şi braţul YAZ 24+4 (vezi tabelul de mai jos):
YAZ Stop and Go
YAZ Stop & Go
Evidence is primarily based on the adequate pearl indices obtained on EU/Canada study including an European population that allowed a 4-day tablet-free interval in case of 3 consecutive days of bleeding and/or spotting (Flex MB regimen).
Dovada se bazează, în principal, pe indicii Pearl adecvaţi obţinuţi în studiul din UE/Canada, incluzând o populaţie europeană, care a permis o perioadă de 4 zile fără administrarea comprimatelor în cazul a 3 zile consecutive de existenţă a sângerărilor şi/sau spotting (schema Flex MB).
Further evidence for the efficacy of the YAZ Stop & Go regimen was obtained when the results of an interim analysis of an additional ongoing European multi-center randomised open study 14701, using the dispenser with the proposed dosing regimen of Yvidually became available.
Au fost obţinute dovezi suplimentare privind eficacitatea schemei YAZ Stop & Go atunci când au devenit disponibile rezultatele unei analize intermediare a studiului suplimentar 14701, studiu multicentric, randomizat, deschis, desfăşurat în Europa, folosind dozatorul cu schema de dozare propusă pentru Yvidually.
With the regimen applied for, a tablet-free interval is allowed at any time during day 25 to 120 of the treatment cycle - i.e. any 4-day break can only be started if tablet taking has been continuous for 24 days.
În cazul schemei care face obiectul cererii, în orice moment între ziua 25 şi ziua 120 a ciclului de tratament se permite o perioadă fără administrarea comprimatelor - adică poate fi începută o pauză de 4 zile numai dacă administrarea comprimatelor a fost continuă timp de 24 de zile.
When starting intake of Yvidually, tablets must be taken continuously for a minimum of 24 days
La începerea tratamentului cu Yvidually, administrarea comprimatelor trebuie să fie continuă timp de cel puţin 24 de zile.
After each 4-day tablet-free interval, a new mandatory intake cycle of a minimum of 24 days starts.
După fiecare perioadă de 4 zile fără administrarea comprimatelor, începe un nou ciclu de administrare obligatorie de cel puţin 24 de zile.
Table 2 Pearl index in the treatment arms YAZ Stop & Go, YAZ fixed extended and YAZ
Tabelul 2 Indice Pearl în braţele de tratament YAZ Stop & Go, extins cu doză fixă YAZ şi YAZ 24+4
Tablet dispenser
Dozatorul de comprimate
The data have adequately demonstrated that compared to YAZ 24+4 (conventional regimen), the number of withdrawal episodes decreases as well as the total number of bleeding days over a period of 1 year, which is the aim of this product.
Datele au demonstrat în mod adecvat că, prin comparaţie cu YAZ 24+4 (schema convenţională), numărul de episoade de întrerupere a scăzut, ca de altfel şi numărul total de zile de sângerare pe parcursul unei perioade de 1 an, ceea ce reprezintă chiar scopul acestui produs.
The contraceptive efficacy was demonstrated for the YAZ Flex MB regimen in the pivotal EU/Canada study A40196, by a PI of 0.63 with a corresponding upper limit of the 95% confidence interval of 1.24 in women between 18 and 35 years of age, and a PI for method failure (PIA adjusted) of 0.59 (upper limit 95% confidence interval 1.22).
Eficacitatea contraceptivă a fost demonstrată pentru schema YAZ Flex MB în studiul pivot din UE/Canada A40196, de un IP de 0,63 cu o limită superioară a intervalului de încredere 95% de 1,24 la femeile cu vârsta cuprinsă între 18 şi 35 de ani şi un IP al eşecului metodei (IPA ajustat) de 0,59 (limita superioară a intervalului de încredere 95% de 1,22), astfel cum este prezentat în tabelul de mai jos.
Compared to the conventional YAZ 24+4 dosing regimen (6 days/year), the number of days of intracyclic bleeding was comparable in the YAZ Flex MB regimen (5 days/year), but more frequent in the YAZ Stop & Go (14.8 days/year).
Comparativ cu schema de dozare convenţională YAZ 24+4 (6 zile/an), numărul de zile de sângerare intra-ciclu a fost comparabil în cazul schemei YAZ Flex MB (5 zile/an), însă mai frecvent în cazul YAZ Stop & Go (14,8 zile/an).
The exposure was limited to 357 women-years (wy), but the calculated PI was 0, with an upper limit of the 95% confidence interval of 1.0 fulfilling the requirements of precision of the CHMP Guideline on Clinical Investigation of Steroid Contraceptives in Women (EMEA/CPMP/EWP/519/98 Rev 1).
Expunerea s-a limitat la 357 femei-ani, însă IP-ul calculat era 0, cu o limită superioară a intervalului de încredere 95% de 1,0, îndeplinind cerinţele de precizie ale Ghidului CHMP privind investigarea clinică a contraceptivelor steroide la femei (EMEA/CPMP/EWP/519/98 Rev 1).
During the CMDh referral, since no agreement was reached, the procedure was referred to the CHMP according to Article 29(4).
Întrucât nu s-a ajuns la niciun acord în cursul sesizării grupului de coordonare pentru procedura de recunoaştere mutuală şi procedura descentralizată - medicamente de uz uman, procedura a fost înaintată CHMP, în conformitate cu articolul 29 alineatul (4).
Additionally, as presented by the applicant, only slight differences in the number of cycles (i.e 4-day breaks) and mean cycle length (number of days of continuous intake of tablets) between YAZ Flex MB variant and the YAZ Stop & Go regimen were observed (see tables below).
În plus, astfel cum a fost prezentat de către solicitant, s-au observat doar diferenţe mici ale numărului de cicluri (adică ale pauzelor de 4 zile) şi ale duratei medii a ciclului (numărul de zile de administrare continuă a comprimatelor) în cazul schemelor Yaz Flex MB şi Yaz Stop & Go (vezi tabelele de mai jos).
Further, the total number of bleeding days per year decreased from 66 (YAZ 24+4) to 41-47 days (YAZ Stop & Go and YAZ Flex MB).
În plus, numărul total de zile de sângerare pe an a scăzut de la 66 (YAZ 24+4) la 41-47 zile (YAZ Stop & Go şi YAZ Flex MB).
In the conventional YAZ 24+4 arm, the number of 4-day tablet-free intervals within one year is 10.1, as the tablet-free intervals are mandatory (i.e. 24 days of tablet intake followed by a 4 day break (YAZ 24+4)), versus 4.2 and 4.6 breaks for YAZ Flex MB and YAZ Stop & Go respectively.
În braţul de tratament convenţional YAZ 24+4, numărul de perioade de 4 zile fără administrarea comprimatelor pe parcursul unui an este de 10,1, deoarece perioadele fără administrarea comprimatelor sunt obligatorii [adică 24 de zile de administrare a comprimatelor urmate de o pauză de 4 zile (YAZ 24+4)], faţă de 4,2 şi 4,6 pauze pentru YAZ Flex MB şi YAZ Stop & Go, vezi tabelul 1.
During days 25- 120, she may schedule a 4-day tablet-free interval (induction of withdrawal bleeding) in the event of 3 consecutive days of bleeding.
Pe parcursul zilelor 25-120, îşi poate planifica o perioadă de 4 zile fără administrarea comprimatelor (inducerea unei sângerări de întrerupere) în cazul unei sângerări pe parcursul a 3 zile consecutive.
During days 25-120, the tablets can be taken continuously up to a maximum of 120 days.
Pe parcursul zilelor 25-120, administrarea comprimatelor poate fi continuă timp de cel mult 120 de zile.
Moreover, with considerably less 4-day tablet-free intervals and longer periods of active treatment in both variants, it is highly likely that the efficacy will be at least as good as established for YAZ 24+4.
Mai mult, la perioade fără administrarea comprimatelor considerabil mai mici de 4 zile şi perioade de tratament activ mai îndelungate, în ambele variante, este foarte probabil ca eficacitatea să fie cel puţin la fel de bună cu cea determinată pentru YAZ 24+4.