natgillin/translations-raw huggingface dataset:
MabThera is indicated for the treatment of patients with CD20 positive diffuse large B cell non-Hodgkin's lymphoma in combination with CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone) chemotherapy.
MabThera este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu limfom non-Hodgkin difuz cu celulă mare B, cu marker CD20 pozitiv, în asociere cu chimioterapie CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednisolon).
There was no impact of the presence of anti-rituximab or anti-rHuPH20 antibodies on safety, efficacy or PK of MabThera.
Nu a existat niciun impact evident al prezenţei anticorpilor anti-rituximab sau anti-rHuPH20 asupra siguranţei, eficacităţii sau farmacocineticii MabThera.
The safety of immunisation with live viral vaccines following MabThera therapy has not been studied.
Siguranţa imunizării cu vaccinuri virale vii atenuate după tratamentul cu MabThera nu a fost studiată.
The most common infections in the MabThera group were herpes simplex and zoster infections, bronchitis, urinary tract infection, fungal infection and conjunctivitis.
Cele mai frecvente infecţii în grupul cu MabThera au fost infecțiile cu herpes simplex și zoster, bronşita, infecţia la nivelul tractului urinar, infecţia fungică şi conjunctivita.
The estimated median terminal elimination half-life of MabThera was 22 days (range, 6.1 to 52 days).
MabThera a fost de 22 zile (interval de la 6,1 la 52 zile).
Cases of hepatitis B reactivation, have been reported, the majority of which were in patients receiving MabThera in combination with cytotoxic chemotherapy.
Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, majoritatea acestora fiind la pacienţii la care s-a administrat MabThera în asociere cu chimioterapie citotoxică.
The pharmacokinetics of rituximab were assessed following two intravenous (IV) doses of 500 mg and 1000 mg on Days 1 and 15 in four studies.
Farmacocinetica rituximab a fost evaluată după administrarea intravenoasă (i.v.) a două doze de 500 mg şi 1000 mg în zilele 1 şi 15 din patru studii clinice.
• MabThera will be given to you on the same day as your chemotherapy.
• MabThera vi se va administra în aceeaşi zi cu chimioterapia.
A two-stage phase III, international, multi-centre, randomised, controlled, open-label trial was conducted in patients with previously untreated follicular lymphoma, to investigate the non-inferiority of the pharmacokinetic profile, together with efficacy and safety of MabThera subcutaneous formulation in combination with CHOP or CVP versus MabThera intravenous formulation in combination with CHOP or CVP.
Un studiu clinic deschis, controlat, randomizat, multicentric, internaţional, de fază III, în două etape, a fost efectuat la pacienţii cu limfom folicular netratat anterior, pentru a investiga non-inferioritatea profilului farmacocinetic, alături de eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu MabThera forma farmaceutică subcutanată administrată în asociere cu CHOP sau CVP comparativ cu MabThera forma farmaceutică intravenoasă administrată în asociere cu CHOP sau CVP.
Data from extended follow-up of patients in the study (median follow-up 9 years) confirmed the longterm benefit of MabThera maintenance therapy in terms of PFS, EFS, TNLT and TNCT (Table 7).
Datele din monitorizarea extinsă a pacienţilor din cadrul studiului (timpul median de observaţie de 9 ani) au confirmat avantajele pe termen lung ale terapiei de întreţinere cu MabThera în ceea ce priveşte SFP, SFE, TNLT şi TNCT (Tabel 7).
System Organ Class Adverse drug reaction1
Clasa de aparate, sisteme şi organe Reacţia adversă indusă de medicament1
Redness, often associated with blisters, may appear on the skin or on mucous membranes, such as inside the mouth, the genital areas or the eyelids, and fever may be present.
adeseori asociată cu vezicule, poate apărea pe piele sau pe mucoase, cum sunt interiorul gurii, zonele genitale sau pleoape şi poate fi prezentă febra.
When you are treated with MabThera in combination with chemotherapy, you will receive a MabThera infusion on day 0 of cycle 1, then subcutaneous injections on day 1 of each subsequent cycle.
Când sunteţi tratat cu MabThera în asociere cu chimioterapie, vi se va administra o perfuzie cu MabThera în ziua 0 a ciclului 1 de tratament, apoi vi se vor administra injecţii pe cale subcutanată în ziua 1 a fiecărui ciclu ulterior.
This syndrome may be associated with some features of tumour lysis syndrome such as hyperuricaemia, hyperkalaemia, hypocalcaemia, hyperphosphaetemia, acute renal failure, elevated lactate dehydrogenase (LDH) and may be associated with acute respiratory failure and death.
Acest sindrom poate fi asociat cu unele caracteristici ale sindromului de liză tumorală ca de exemplu hiperuricemie, hiperkaliemie, hipocalcemie, hiperfosfatemie, insuficienţă renală acută, creşterea lactat dehidrogenazei (LDH) şi poate fi asociat cu insuficienţă respiratorie acută şi deces.
In patients treated with MabThera, the occurrence of pre-existing ischemic cardiac conditions becoming symptomatic, such as angina pectoris, has been observed, as well as atrial fibrillation and flutter.
MabThera s-a observat că afecţiunile cardiace ischemice preexistente devin simptomatice, cum ar fi angina pectorală şi, de asemenea, s-au observat fibrilaţie atrială şi flutter.
MabThera is a ready to use, clear to opalescent, colourless to yellowish liquid, supplied as a solution for subcutaneous injection in a colourless glass vial with a butyl rubber stopper with aluminium over seal and a blue plastic flip-off disk.
MabThera este un lichid incolor până la gălbui, limpede până la opalescent, pregătit pentru utilizare, furnizat ca soluţie injectabilă pentru administrare subcutanată într-un flacon din sticlă incoloră cu un dop din cauciuc butilic cu sigiliu din aluminiu şi un capac flip-off din plastic albastru.
Following two intravenous infusions of MabThera at a dose of 1000 mg, two weeks apart, the mean terminal half-life was 20.8 days (range, 8.58 to 35.9 days), mean systemic clearance was 0.23 L/day (range, 0.091 to 0.67 L/day), and mean steady-state distribution volume was 4.6 l (range, 1.7 to 7.51 L).
După două perfuzii intravenoase cu MabThera 1000 mg, la diferenţă de două săptămâni, timpul de înjumătăţire mediu terminal a fost de 20,8 zile (interval de la 8,58 la 35,9 zile), clearance-ul sistemic mediu a fost de 0,23 l/zi (interval de la 0,091 la 0,67 l/zi) şi volumul de distribuţie mediu la starea de echilibru a fost de 4,6 l (interval de la 1,7 la 7,51 l).
Musculo skeletal disorders arthralgia / musculoskeletal pain, osteoarthritis, bursitis
Tulburări musculoscheletice artralgie/durere musculo-scheletală, artroză, bursită
Although MabThera is not myelosuppressive in monotherapy, caution should be exercised when considering treatment of patients with neutrophils < 1.5 x 109/L and/or platelet counts < 75 x 109/L as clinical experience in this population is limited.
Deşi MabThera în monoterapie nu are potenţial mielosupresiv, se va acorda o atenţie deosebită atunci când se ia în considerare administrarea tratamentului unor pacienţi la care numărul neutrofilelor este < 1,5 x 109/l şi/sau numărul trombocitelor este < 75 x 109/l, întrucât experienţa clinică referitoare la această categorie de pacienţi este limitată.
In case of such an event, with a suspected relationship to MabThera, treatment should be permanently discontinued.
În cazul în care apare un astfel de eveniment, suspectat a fi asociat cu administrarea MabThera, tratamentul trebuie întrerupt permanent.
Toxic Epidermal Necrolysis (Lyell's syndrome), Stevens-Johnson syndrome5
(sindrom Lyell), sindrom StevensJohnson5
MabThera 1600 mg subcutaneous formulation should be administered as subcutaneous injection only, over approximately 7 minutes.
MabThera 1600 mg forma farmaceutică subcutanată trebuie administrată numai ca injecţie subcutanată, în decurs de aproximativ 7 minute.
In the postmarketing setting five cases of MabThera overdose have been reported.
După punerea pe piaţă, au fost raportate cinci cazuri de supradozaj cu MabThera.
Event free survival Response rate (CR, nPR, or PR)
Supravieţuire fără evenimente Rata de răspuns (RC, nRP sau
No incompatibilities between MabThera and polyvinyl chloride or polyethylene bags or infusion sets have been observed.
Nu s-au constatat incompatibilităţi între MabThera şi clorura de polivinil sau pungile de polietilenă sau seturile de perfuzie.
The clinical relevance of the development of anti-rituximab or anti-rHuPH20 antibodies after treatment with MabThera subcutaneous formulation is not known.
Relevanţa clinică a dezvoltării de anticorpi anti-rituximab sau anti-rHuPH20 după tratamentul cu MabThera forma farmaceutică subcutanată nu este cunoscută.
MabThera can be given alone or with other medicines called “chemotherapy”.
MabThera poate fi administrată singură sau împreună cu alte medicamente numite „chimioterapice”.
The clinical relevance of the development of anti-rituximab antibodies or anti-rHuPH20 antibodies after treatment with MabThera subcutaneous formulation is not known.
Relevanţa clinică a dezvoltării de anticorpi anti-rituximab sau anticorpi anti-rHuPH20 după tratamentul cu MabThera forma farmaceutică subcutanată nu este cunoscută.
The Physician information about MabThera should contain the following key elements:
Informaţiile pentru medic despre MabThera trebuie să conţină următoarele elemente cheie:
MabThera 1600 mg is used to treat chronic lymphocytic leukaemia -in adults.
MabThera 1600 mg se utilizează pentru tratamentul leucemiei limfocitare cronice la pacienţii adulţi.
MabThera should not be administered to patients with an active, severe infection (e.g. tuberculosis, sepsis and opportunistic infections, see section 4.3).
MabThera nu trebuie administrată la pacienţii cu o infecţie activă, severă (de exemplu tuberculoză, sepsis şi infecţii oportuniste, vezi pct. 4.3).
There are no adequate and well-controlled data from studies in pregnant women, however transient B-cell depletion and lymphocytopenia have been reported in some infants born to mothers exposed to MabThera during pregnancy.
Deşi nu există date adecvate şi bine controlate din studii la femeile gravide, totuşi, au fost raportate depleţia tranzitorie a celulelor B şi limfocitopenie la unii sugari ai căror mame au fost expuse la MabThera în timpul sarcinii.
A total of 23/99 (23%) MabThera-treated patients from the induction of remission trial tested positive for ADA by 18 months.
Un total de 23/99 (23%) de pacienţi trataţi cu MabThera din cadrul studiului clinic privind inducerea remisiunii au fost ADA pozitivi la 18 luni.
Patients were randomised in a 1:1 ratio to receive either oral cyclophosphamide daily (2mg/kg/day) for 3-6 months or MabThera (375 mg/m2) once weekly for 4 weeks.
Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 pentru li se administra fie ciclofosfamidă pe cale orală zilnic (2 mg/kg/zi) timp de 3-6 luni, fie MabThera (375 mg/m2) o dată pe săptămână timp de 4
In a prospective, open label, international, multi-centre, phase III trial, 465 patients with relapsed/refractory follicular lymphoma were randomised in a first step to induction therapy with either CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone; n=231) or MabThera plus CHOP (R-CHOP, n=234).
Într-un studiu prospectiv, deschis, internaţional, multicentric, de fază III, 465 pacienţi cu limfom folicular recidivat/refractar au fost randomizaţi, într-o primă etapă, pentru terapia de inducţie cu CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednison; n=231) sau MabThera plus CHOP (RCHOP, n=234).
Severe infusion-related reactions (such as bronchospasm, hypotension) occurred in up to 12 % of the cases.
Reacţii grave legate de perfuzie (cum ar fi bronhospasm, hipotensiune arterială) au apărut la până la 12%
In the CLL first-line study, Binet stage C patients experienced more adverse events in the R-FC arm compared to the FC arm (R-FC 83% vs. FC 71%).
În studiul clinic în care a fost studiat tratamentul de primă linie la pacienţii cu LLC în stadiu C Binet, au apărut mai multe evenimente adverse în braţul RFC, comparativ cu braţul FC (R-FC 83% comparativ cu FC 71%).
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) MabThera 100 mg concentrate for solution for infusion EU/1/98/067/001
NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ MabThera 100 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă EU/1/98/067/001
• This is a disease of the lymph tissue (part of the immune system) that affects a type of white blood cell called B-Lymphocytes.
• Acesta este o boală a ţesutului limfatic (parte a sistemului imunitar) care afectează un tip de celule albe ale sângelui denumite limfocitele B.
This is because some people have a fall in their blood pressure while they are being given MabThera.
Aceasta deoarece la unii pacienţi poate apărea o scădere a tensiunii arteriale în timp ce li se administrează MabThera.
EFS - Event Free Survival TTP - Time to progression or death PFS - Progression-Free Survival TTF - Time to Treatment Failure OS rates - survival rates at the time of the analyses
SFE - Supravieţuire fără semne de boală TPP - Timp până la progresie sau deces SFP - Supravieţuirea fără progresie TPE - Timp până la eşecul tratamentului Rate SG - rate de supravieţuire globală la momentul analizei
Seronegative (n=101)
Seronegativi (n=101)
Local cutaneous reactions, including injection site reactions were very common in patients receiving MabThera subcutaneous formulation.
Reacţiile cutanate locale, inclusiv reacţiile de la locul injectării, au fost foarte frecvente la pacienţii trataţi cu MabThera forma farmaceutică subcutanată.
Physicians should exercise caution when considering the use of MabThera in patients with a history of recurring or chronic infections or with underlying conditions which may further predispose patients to serious infection (see section 4.8).
Medicii trebuie să fie precauţi la iniţierea tratamentului cu MabThera la pacienţii cu antecedente de infecţii cronice sau recurente sau cu afecţiuni asociate care pot predispune ulterior pacienţii la infecţii grave (vezi pct. 4.8).
Data from extended follow-up of patients in the study (median follow-up 9 years) confirmed the longterm benefit of MabThera maintenance therapy in terms of PFS, EFS, TNLT and TNCT (Table 4).
Datele din monitorizarea extinsă a pacienţilor din cadrul studiului (timpul median de observaţie de 9 ani) au confirmat avantajele pe termen lung ale terapiei de întreţinere cu MabThera în ceea ce priveşte SFP, SFE, TNLT şi TNCT (Tabelul 5).
Point estimate
Estimări
MabThera may be used for the treatment of several different conditions in adults.
Pentru ce se utilizează MabThera MabThera poate fi utilizată pentru tratamentul mai multor afecţiuni diferite.
When MabThera is given in combination with chemotherapy, standard dose reductions for the chemotherapeutic medicinal products should be applied (see section 4.8).
Atunci când MabThera se administrează în asociere cu chimioterapie, trebuie aplicată schema standard de reduceri a dozei pentru medicamentele chimioterapice (vezi pct. 4.8).
IRRs for patients with granulomatosis with polyangiitis, microscopic polyangiitis and pemphigus vulgaris were consistent with those seen for rheumatoid arthritis patients in clinical trials (see section
IRR la pacienţii cu granulomatoză cu poliangeită, poliangeită microscopică şi pemfigus vulgar au fost în concordanţă cu cele observate în studiile clinice la pacienţii cu poliartrită reumatoidă (vezi pct. 4.8).
1 includes reactivation and primary infections; frequency based on R-FC regimen in relapsed/refractory CLL 2 see also section infection below
1 include reactivări şi infecţii primare; frecvenţa s-a bazat pe schema R-FC în LLC cu recăderi/refractară
Duration of response* Disease free survival (DFS)** Time to new treatment
Durata de răspuns* Supravieţuire fără semne de boală (SFSB)** Timpul până la noul tratament
Seropositive (n=514)
Seropozitivi (n=514)
MabThera maintenance treatment reduced the risk of death by 56 % (95 % CI; 22 %-75 %).
Tratamentul de întreţinere cu MabThera reduce riscul de deces cu 56% (IÎ 95%; 22%-75%).
For storage conditions after first opening see section 6.3.
Pentru condiţii de păstrare ale medicamentului după deschidere, vezi pct. 6.3.
Signs and symptoms suggestive of an infusion-related reaction were reported in more than 50 % of patients in clinical trials involving MabThera intravenous formulation, and were predominantly seen during the first infusion, usually in the first one to two hours.
Semne şi simptome sugestive ale unei reacţii cauzate de perfuzie au fost raportate la mai mult de 50% dintre pacienţii din studiile clinice implicând MabThera forma farmaceutică intravenoasă şi au fost predominant observate în timpul primei perfuzii, de obicei în intervalul dintre prima şi a doua oră.
• Pain in the tummy, back, muscles and/or joints
• Durere de burtă, spate, muşchi şi/sau articulaţii
What MabThera is
Ce este MabThera
Investigations decreased IgM levels4
Investigaţii diagnostice scăderea valorilor IgM4
Rituximab pharmacokinetics following single dose administration of MabThera subcutaneous 375 mg/ m2, 625 mg/ m2 and 800 mg/ m2 were compared with MabThera intravenous 375 mg/ m2 in FL
Farmacocinetica rituximab după administrarea unei doze unice de MabThera forma farmaceutică subcutanată 375 mg/m2, 625 mg/ m2 şi 800 mg/m2 a fost comparată cu MabThera forma farmaceutică intravenoasă 375 mg/m2 la pacienţii cu LF.
d) Granulomatosis with polyangiitis or microscopic polyangiitis MabThera is used for the treatment of granulomatosis with polyangiitis (formerly called Wegener's granulomatosis) or microscopic polyangiitis, taken in combination with corticosteroids.
d) Granulomatoză cu poliangeită sau poliangeită microscopică MabThera, administrată în asociere cu glucocorticoizi, este utilizată pentru tratamentul granulomatozei cu poliangeită (denumită granulomatoza Wegener ) sau în poliangeită microscopică.
MabThera 1400 mg can be given alone or with other medicines called “chemotherapy”.
MabThera 1400 mg poate fi administrată singură sau împreună cu alte medicamente numite „chimioterapice”.
Table 6 Summary of key results from four phase III randomised studies evaluating the benefit of MabThera with different chemotherapy regimens in follicular lymphoma
Tabel 6 Rezumatul rezultatelor cheie din patru studii randomizate de fază III care evaluează beneficiul MabThera cu diferite scheme de chimioterapie în limfomul folicular
MabThera 1400 mg subcutaneous formulation should be administered as subcutaneous injection only, over approximately 5 minutes.
MabThera 1400 mg forma farmaceutică subcutanată trebuie administrată numai ca injecţie subcutanată, într-un timp de aproximativ 5 minute.
% SF-36 PHS MCID Mean change in SF-36 MHS % SF-36 MHS MCID
% SF-36 MHS MCID
Similar events were observed in the CLL SAWYER trial (BO25341) and were reported in up to 42% of patients in the MabThera subcutaneous arm.
Evenimente similare au fost observate în studiul clinic SAWYER (BO25341) desfăşurat la pacienţii cu LLC şi au fost raportate la până la 42% dintre pacienţii din braţul în care s-a administrat MabThera forma farmaceutică subcutantă.
• The other ingredients are sodium citrate, polysorbate 80, sodium chloride, sodium hydroxide, hydrochloric acid and water for injections.
• Celelalte componente sunt citrat de sodiu, polisorbat 80, clorură de sodiu, hidroxid de sodiu, acid clorhidric şi apă pentru preparate injectabile.
In patients with rheumatoid arthritis, granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) or microscopic polyangiitis in disease remision or pemphigus vulgaris, premedication with 100 mg intravenous methylprednisolone should be completed 30 minutes prior to MabThera infusions to decrease the incidence and severity of infusion related reactions (IRRs).
La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, granulomatoză cu poliangeită (Wegener) sau poliangeită microscopică în perioada de remisiune a bolii sau pemfigus vulgar, premedicaţia cu 100 mg metilprednisolon intravenos trebuie finalizată cu 30 minute înainte de administrarea perfuziei cu MabThera, pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor legate de perfuzie (IRR).
A course of MabThera consists of two 1000 mg intravenous infusions.
O serie de tratament cu MabThera constă în două perfuzii intravenoase de 1000 mg.
The benefit of MabThera maintenance treatment was confirmed in all subgroups analysed, regardless of induction regimen (CHOP or R-CHOP) or quality of response to induction treatment (CR or PR) (table 6).
Beneficiul tratamentului de întreţinere cu MabThera a fost confirmat în toate subgrupurile analizate, indiferent de schema terapeutică de inducţie (CHOP sau R-CHOP) sau de calitatea răspunsului la tratamentul de inducţie (RC sau RP) (tabel 6).
• bald spots on the scalp, chills, headache
• porţiuni ale scalpului cu alopecie, frisoane, durere de cap
Before starting MabThera subcutaneous injections, all patients must always receive beforehand, a full dose of MabThera by intravenous infusion, using MabThera intravenous formulation (see section 4.4).
Înainte de a începe administrarea subcutanată a injecţiilor de MabThera, tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze întotdeauna în prealabil, o doză completă de MabThera administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, utilizând MabThera forma farmaceutică intravenoasă (vezi pct. 4.4).
Patients achieving at least PR were entered on MabThera intravenous formulation maintenance therapy once every 8 weeks for 24 months.
Pacienţilor care au obţinut cel puţin RP li s-a introdus tratament de întreţinere cu MabThera forma farmaceutică intravenoasă o dată la fiecare 8 săptămâni pentru o perioadă de 24 luni.
Abbreviations: NA, not available; ORR: overall response rate; CR: complete response; PR: partial response
NA, nu este disponibil; RRG: rata de răspuns globală;
Patients achieving at least partial response (PR) were entered on the MabThera subcutaneous formulation maintenance therapy once every 8 weeks for 24 months.
Pacienţilor care au obţinut cel puţin răspuns parţial (PR) li s-a introdus tratament de întreţinere cu MabThera forma farmaceutică subcutanată o dată la fiecare 8 săptămâni pentru o perioadă de
Colourless type I glass vial with butyl rubber stopper with aluminium over seal and a blue plastic flip-off disk, containing 1600 mg/13.4 mL of rituximab.
Flacon din sticlă incoloră de tip I cu dop din cauciuc butilic cu sigiliu din aluminiu deasupra şi capac flip-off din plastic albastru, care conţine rituximab 1600 mg/13,4 ml.
MabThera, in combination with glucocorticoids, is indicated for the treatment of adult patients with severe, active granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) (GPA) and microscopic polyangiitis (MPA).
MabThera, administrat în asociere cu glucocorticoizi, este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu granulomatoză cu poliangeită (Wegener) (GPA) activă, severă şi poliangeită microscopică (MPA).
Rituximab exposure increased dose proportional over the 375 mg/m2 to 800 mg/m2 subcutaneous dose range.
Expunerea la rituximab a crescut proporţional cu doza în intervalul de doză subcutanată mai mare de 375 mg/m2 până la 800 mg/m2.
Structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified Total Sharp Score (mTSS) and its components, the erosion score and joint space narrowing score.
Sharp Total modificat (mTSS) şi a componentelor sale, scorul eroziunii articulare şi scorul îngustării spaţiului articular.
Severe heart failure (New York Heart Association Class IV) or severe, uncontrolled cardiac disease (see section 4.4 regarding other cardiovascular diseases).
Insuficienţă cardiacă severă (clasa IV New York Heart Association) sau boală cardiacă necontrolată,
Progression of Kaposi's sarcoma has been observed in MabThera-exposed patients with pre-existing Kaposi's sarcoma.
La pacienţii expuşi la MabThera cu sarcom Kaposi preexistent s-a observat progresia sarcomului Kaposi.
Using a cox regression analysis, the risk of experiencing progressive disease or death was reduced by 61 % with MabThera maintenance treatment when compared to observation (95 % CI; 45 %-72 %).
Folosind analiza de regresie Cox, riscul de boală progresivă sau deces a fost redus cu 61% în braţul cu MabThera ca tratament de întreţinere comparativ cu braţul observaţional (IÎ 95%, 45%-72%).