natgillin/translations-raw huggingface dataset:
In situations where early discontinuation of chemotherapy was required, treatment with Avastin as a single agent continued until disease progression.
În situaţiile în care întreruperea precoce a chimioterapiei a fost necesară, tratamentul cu Avastin în monoterapie a fost continuat până la progresia bolii.
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) EU/1/04/300/001 - 100 mg/4 ml vial EU/1/04/300/002 - 400 mg/16 ml vial
EU/1/04/300/001 - flacon a 100 mg/ 4 ml EU/1/04/300/002 - flacon a 400 mg/ 16 ml
Avastin or placebo was administered at a dose of 15 mg/kg q3w.
Avastin sau placebo a fost administrat la o doză de 15 mg/kg la interval de trei săptămâni.
In rabbits, bevacizumab was shown to inhibit wound healing at doses below the proposed clinical dose.
La iepuri s-a constatat că bevacizumab inhibă vindecarea rănilor la doze sub dozele clinice propuse.
Decreased neutrophil count, decreased white blood cell count and presence of urine protein may be associated with Avastin treatment.
Scăderea numărului neutrofilelor, scăderea numărului leucocitelor şi prezenţa proteinelor în urină pot fi asociate cu tratamentul cu Avastin.
See Section 4.
Vezi pct. 4.
A total of 452 patients were randomised to receive either:
Au fost randomizate în total 452 de paciente pentru a li se administra:
Studies in animals have shown reproductive toxicity including malformations (see section 5.3).
Studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, incluzând malformaţii (vezi pct.
● Avastin may increase the risk of developing serious infections of the skin or deeper layers under the skin, especially if you had holes in the gut wall or problems with wound healing.
• Avastin poate creşte riscul de a dezvolta infecţii grave ale pielii sau ale straturilor inferioare ale pielii, în special dacă aţi avut perforaţii ale peretelui intestinal sau probleme cu cicatrizarea rănilor.
Day 1, prior to XELOX, q 3 weeks
Ziua 1, înainte de XELOX, la
Summarised below are PFS results for the individual chemotherapy agents included in the indication:
Rezultatele SFP pentru agenţii chimioterapici individuali incluşi în indicaţie sunt rezumate mai jos:
● This medicine can increase the risk of bleeding or increase the risk of problems with wound healing after surgery.
• Acest medicament poate creşte riscul de sângerare sau poate influenţa procesul de vindecare a rănii chirurgicale.
Most patients who developed CHF during mBC trials showed improved symptoms and/or left ventricular function following appropriate medical therapy.
La majoritatea pacienţilor care au prezentat ICC în timpul studiilor clinice în NMm, simptomele sau/şi funcţia ventriculului stâng s-au ameliorat după terapie medicală adecvată.
Results from the primary analysis and the follow-up analysis are presented by Avastin Treatment and by Trial Treatment in Table 25 and Table 26, respectively.
Rezultatele din analiza primară şi analiza de urmărire sunt prezentate în funcţie de adăugarea Avastin la tratament şi în funcţie de schema de tratament administrată în studiul clinic, în tabelul 25 şi,
However two of the randomized patients discontinued the study before receiving any study treatment ^ Blinded independent review (protocol-defined primary analysis) * Exploratory analysis: final OS analysis at clinical cut off on 31 October 2017, approx. 59% of patients had died.
Cu toate acestea, doi dintre pacienţii randomizaţi au părăsit studiul înainte de a primi orice tip de tratament de studiu ^ Analiză independentă fără cunoaşterea alocării la tratament (analiză principală definită în protocol) * Analiză exploratorie: analiză finală a SG la data limită de acumulare a datelor clinice 31 octombrie 2017,
0.65 (p < 0.0001) 95% CI (0.56; 0.76)
0,65 (p < 0,0001) IÎ 95% (0,56; 0,76)
3.7% of the overall randomised patient population had Stage IIIB disease.
3 3,7% dintre toţi pacienţii randomizaţi au avut boală în stadiul IIIB.
• hole in the gall bladder (symptoms and signs may include abdominal pain, fever, and nausea/vomiting).
• perforaţie a vezicii biliare (simptomele şi semnele pot include durere abdominală, febră şi greaţă/vărsături).
Avastin may impair female fertility.
Avastin poate afecta fertilitatea femeilor.
This is consistent with results in patients in other studies of metastatic breast cancer who did not receive concurrent anthracycline treatment (NCI-CTCAE v.3) (see section 4.8).
Acest lucru este în concordanţă cu rezultatele pacienţilor din alte studii pentru neoplasmul mamar metastazat la care nu s-a administrat tratament concomitent cu antracicline (NCI-CTCAE versiunea 3.0) (vezi pct. 4.8).
The typical value for peripheral volume (Vp) was 1.69 L and 2.35 L for female and male patients respectively, when bevacizumab is co-administered with anti-neoplastic agents.
Valoarea reprezentativă pentru volumul compartimentului periferic (Vp) a fost de 1,69 l la femei şi, respectiv de 2,35 l la bărbaţi, când bevacizumab este administrat concomitent cu medicamente antineoplazice.
The HR for PFS was 0.47 (95% CI: 0.35, 0.62) and 0.45 (95% CI: 0.31, 0.67) for the < 65 and ≥ 65 subgroups, respectively.
RR pentru SFP a fost 0,47 (IÎ 95%: 0,35 şi 0,62) şi 0,45 (IÎ 95%: 0,31 şi 0,67) pentru grupurile de vârstă < 65 ani şi, respectiv, ≥ 65 ani.
There was a small difference, of borderline significance, between the time to progression of disease in the 3 mg/kg group and that in the placebo group (hazard ratio, 1.26; p=0.053).
A existat o mică diferenţă, cu semnificaţie limitată, între timpul până la progresia bolii în grupul cu 3 mg/kg comparativ cu grupul placebo (riscul relativ, 1,26; p < 0,053).
In some cases underlying intra-abdominal inflammation was present, either from gastric ulcer disease, tumour necrosis, diverticulitis, or chemotherapy-associated colitis.
În unele cazuri, a coexistat o inflamaţie intraabdominală, determinată fie de boala ulceroasă gastrică, necroza tumorală, diverticulită sau de colita asociată chimioterapiei.
Supraventricular tachycardia
Tahicardie supraventriculară
Hypertensive encephalopathy (very rare) (see also section 4.4 and Hypertension in section 4.8)
Encefalopatie hipertensivă (foarte rar) (vezi, de asemenea, pct. 4.4 şi Hipertensiunea arterială la pct. 4.8).
Follow-up analysis was performed with a data cut-off date of 07 March 2014 8 p-value displayed for descriptive purpose only
7Analiza de urmărire a fost efectuată pe baza datelor colectate până la data limită 7 martie 2014 8valoarea p menţionată este doar în scop descriptiv
In patients in AVF3694g who received treatment with anthracyclines and who had not received anthracyclines before, no increased incidence of all Grade CHF was observed in the anthracycline + bevacizumab group compared to the treatment with anthracyclines only.
La pacienţii din studiul AVF3694g la care s-a administrat tratament cu antracicline şi care nu au fost anterior trataţi cu antracicline, nu a fost observată o creştere a incidenţei tuturor gradelor de ICC în grupul tratat cu antracicline + bevacizumab, comparativ cu tratamentul doar cu antracicline.
The incidence of AEs, including Grade ≥ 3 AEs and SAEs, was similar between the two treatment arms.
Incidenţa evenimentelor adverse, inclusiv a evenimentelor adverse de grad ≥ 3 şi a evenimentelor adverse grave, a fost similară între cele două braţe de tratament.
• dry skin, flaking and inflammation of the skin, change in skin colour,
• uscăciune a pielii, descuamare şi inflamaţie a pielii, modificare a culorii pielii,
During the trial, of the patients who received trial treatment, 32.2% (136/422) of patients received 7-12 administrations of Avastin and 21.1% (89/422) of patients received 13 or more administrations of Avastin.
În timpul studiului clinic, la pacienţii cărora li s-a administrat tratamentul studiului, la 32,2% (136/422) dintre pacienţi s-a administrat Avastin de 7-12 ori şi la 21,1% (89/422) dintre pacienţi s-a administrat Avastin de 13 ori sau mai mult.
0.838 [CI: 0.693, 1.014]
0,838 [IÎ: 0,693, 1,014]
The 649 randomised patients (641 treated) had Karnofsky Performance Status (KPS) of ≥ 70%,
Cei 649 pacienţi randomizaţi (641 trataţi) au avut un Status de performanţă Karnofsky (SPK) ≥ 70%, fără metastaze la nivel SNC şi o funcţie renală corespunzătoare.
Anti-tumour activity was not observed in two earlier studies among a total of 30 children aged > 3 years old with relapsed or progressive high-grade glioma when treated with bevacizumab and irinotecan (CPT-11).
Activitatea antitumorală nu a fost observată în cadrul a două studii mai vechi, la un total de 30 de copii şi adolescenţi, cu vârsta > 3 ani, cu gliom cu grad înalt de malignitate, recidivant sau progresiv, în timpul tratamentului cu bevacizumab şi irinotecan (CPT-11).
Until mature OS results and safety data are available no definitive conclusion can be drawn on the benefit/risk balance.
Nu se poate deduce nicio concluzie privind balanţa beneficiu/risc.
Avastin in combination with interferon alfa-2a for the first-line treatment of advanced and/ or metastatic renal cell cancer (BO17705)
Avastin în asociere cu interferon alfa-2a în tratamentul de primă linie al pacienţilor cu neoplasm renal în stadiu avansat şi/sau metastazat (BO17705)
The initial dose should be delivered over 90 minutes as an intravenous infusion.
Doza iniţială trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 90 minute.
Patients with central nervous system metastases, including previously treated or resected brain lesions, were excluded.
Pacienţii cu metastaze la nivelul sistemului nervos central, inclusiv cei trataţi anterior sau cu leziuni craniene rezecate au fost excluşi din studiu.
Hypersensitivity reactions/infusion reactions (see section 4.8) Patients may be at risk of developing infusion/hypersensitivity reactions.
Reacţii de hipersensibilitate/reacţii la administrarea perfuziei (vezi pct. 4.8) Pacienţii pot prezenta risc de a dezvolta reacţii de hipersensibilitate/reacţii la administrarea perfuziei.
No incompatibilities between Avastin and polyvinyl chloride or polyolefine bags or infusion sets have been observed.
Nu au fost observate incompatibilităţi ale Avastin cu pungile din clorură de polivinil sau din poliolefină sau cu trusele de perfuzie.
For additional information refer below within section "Further information on selected serious adverse reactions"
d Pentru informaţii suplimentare vezi mai jos, la pct. „Informaţii suplimentare privind anumite reacţii adverse grave”
This was a randomised phase II trial conducted to compare the efficacy and safety of bevacizumab versus placebo.
Acesta a fost un studiu clinic de fază II, randomizat, care a comparat eficacitatea şi siguranţa administrării bevacizumab comparativ cu placebo.
A total of 1528 patients were randomised in equal proportions to the following two arms:
Un număr total de 1528 pacienţi au fost repartizaţi randomizat în proporţie egală în următoarele două braţe:
Cases of Osteonecrosis of the Jaw (ONJ) have been reported in patients treated with Avastin, most of which occurred in patients who had identified risk factors for ONJ, in particular exposure to intravenous bisphosphonates and/or a history of dental disease requiring invasive dental procedures (see also section 4.4)
La pacienţii trataţi cu Avastin au fost raportate cazuri de osteonecroză de maxilar (ONM), majoritatea dintre acestea apărând la pacienţii la care s-a identificat un risc pentru ONM, în special expunerea la bifosfonaţi administraţi intravenos şi/sau antecedente de afecţiuni dentare care au necesitat intervenţii stomatologice invazive (vezi, de asemenea pct. 4.4).
• AVF2107g: A weekly schedule of irinotecan/bolus 5-fluorouracil/folinic acid (IFL) for a total of 4 weeks of each 6 week-cycle (Saltz regimen).
• AVF2107g: O schemă săptămânală de irinotecan/5-fluorouracil în bolus/acid folinic (IFL) timp de 4 săptămâni consecutive la fiecare ciclu terapeutic de 6 săptămâni (regimul Saltz).
Severe side effects, which may be common (affects 1 to 10 users in 100), include:
Reacţiile adverse severe, care pot fi frecvente, (afectează 1 până la 10 utilizatori din 100) includ:
The primary efficacy parameter of the trial was overall survival, defined as the time from randomisation to death from any cause.
Parametrul de eficacitate principal al studiului clinic a fost supravieţuirea generală, definită ca timpul de la randomizare până la deces de orice cauză.
In Part II, treatment assignment was double-blind with respect to Avastin.
În Partea a II-a a studiului repartizarea tratamentului cu Avastin a fost făcută dublu-orb.
Hypersensitivity reactions and infusion reactions (not known); with the following possible co-manifestations: dyspnoea/difficulty breathing, flushing/redness/rash, hypotension or hypertension, oxygen desaturation, chest pain, rigors and nausea/vomiting (see also section 4.4 and Hypersensitivity reactions/infusion reactions above)
Reacţii de hipersensibilitate şi reacţii la administrarea perfuziei (frecvenţă necunoscută); cu următoarele manifestări asociate posibile: dispnee/dificultate în respiraţie, hiperemie facială/eritem/erupţie cutanată tranzitorie, hipotensiune sau hipertensiune arterială, scăderea saturaţiei de oxigen, durere toracică, frisoane şi greaţă/vărsături (vezi, de asemenea pct. 4.4 şi Reacţii de hipersensibilitate şi reacţii la administrarea perfuziei de mai sus).
In Study BO25041, bevacizumab exposure was similar compared to a typical adult at the same dose.
În studiul BO25041, expunerea la bevacizumab a fost în general similară comparativ cu un pacient adult obişnuit, pentru aceeaşi doză.
If this happens you should talk to your doctor, pharmacist or nurse immediately.
Dacă se întâmplă acest lucru, trebuie să discutaţi imediat cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală.
• problems with wound healing after surgery,
• vindecare dificilă a rănilor după intervenţii chirurgicale,
An increased incidence of post-operative bleeding or wound healing complication occurring within 60 days of major surgery was observed if the patient was being treated with Avastin at the time of surgery.
O incidenţă crescută a sângerării postoperatorii sau a complicaţiilor cicatrizării plăgilor, apărute în decursul a 60 zile de la intevenţia chirurgicală, a fost observată la pacienţii supuşi unei operaţii chirurgicale importante în timpul tratamentului cu Avastin.
• diarrhoea, nausea, vomiting and abdominal pain.
• diaree, greaţă, vărsături şi durere abdominală.
In clinical trials with Avastin, congestive heart failure (CHF) was observed in all cancer indications studied to date, but occurred predominantly in patients with metastatic breast cancer.
În studiile clinice cu Avastin, insuficienţa cardică congestivă (ICC) a fost observată pentru toate indicaţiile terapeutice studiate până acum, dar a apărut, în principal, la pacienţii cu neoplasm mamar metastazat.
The recommended dose is 5 mg, 7.5 mg, 10 mg or 15 mg per kilogram of your body weight.
Doza recomandată este de 5 mg, 7,5 mg, 10 mg sau 15 mg pentru fiecare kilogram de greutate corporală.
**Randomized Patients with Measurable Disease at Baseline.
**Pacienţi randomizaţi cu boală măsurabilă la momentul iniţial.
HR (95% CI) p-value # A total of 154 patients (ECOG Performance Status 0 or 1) were randomized.
# În total, au fost randomizaţi 154 de pacienţi (valoare a statusului de performanţă ECOG 0 sau 1).
The incidence of these reactions in some clinical trials of Avastin is common (up to 5% in bevacizumabtreated patients).
În unele studii clinice cu Avastin aceste reacţii sunt frecvente (până la 5% dintre pacienţii trataţi cu bevacizumab).
Clinical safety data suggest that the incidence of minor mucocutaneous haemorrhage (e.g. epistaxis) may be dose-dependent.
Datele clinice privind siguranţa administrării sugerează că incidenţa hemoragiei cutaneo-mucoase minore (de exemplu epistaxis) poate fi dependentă de doză.
Proteinuria ranged in severity from clinically asymptomatic, transient, trace proteinuria to nephrotic syndrome, with the great majority as Grade 1 proteinuria (NCI-CTCAE v.3).
Proteinuria a variat în severitate de la proteinurie clinic asimptomatică, tranzitorie, proteinurie "în urme", până la sindrom nefrotic, în majoritatea cazurilor fiind prezentă proteinurie de Grad 1 (NCI-CTCAE versiunea 3.0).
If the 60-minute infusion is well tolerated, all subsequent infusions may be administered over 30 minutes.
Dacă perfuzia administrată pe durata a 60 minute este bine tolerată, toate perfuziile următoare pot fi administrate pe durata a 30 minute.
In clinical trials, with the exception of study JO25567, the overall incidence of hypertension (all grades) ranged up to 42.1% in the Avastin containing arms compared with up to 14% in the control arms.
În studiile clinice, cu excepţia studiului JO25567, incidenţa totală a hipertensiunii arteriale (toate gradele) a variat între valori de până la 42,1% în braţele de tratament în care a fost administrat Avastin comparativ cu până la 14% în braţele de control.
A third group of 110 patients received bolus 5-FU/FA + Avastin (Arm 3).
Un al treilea grup de pacienţi de 110 pacienţi au fost trataţi cu 5-FU în bolus/FA + Avastin (Braţul 3).
Response rates (for patients with measurable disease)
Ratele de răspuns (pentru pacienţii cu boală cuantificabilă)
Possible risk factors include squamous cell histology, treatment with antirheumatic/anti-inflammatory substances, treatment with anticoagulants, prior radiotherapy, Avastin therapy, previous medical history of atherosclerosis, central tumour location and cavitation of tumours prior to or during therapy.
Factorii de risc posibili includ tipul histologic cu celule scuamoase, tratamentul cu substanţe antireumatice/antiinflamatoare, tratamentul cu anticoagulante, radioterapie anterioară, terapie cu Avastin, antecedente de ateroscleroză anterioare iniţierii tratamentului, localizarea centrală a tumorii şi cavitaţia tumorii înainte sau în timpul terapiei.
Table 24: Exploratory PFS and OS analyses by chemotherapy cohort CT
Tabelul 24: Analizele SFP şi ale SG exploratorii în funcţie de cohorta căreia i s-a administrat tratament chimioterapic
The efficacy data from trials AVF0780g and AVF2192g investigating Avastin in combination with 5-FU/FA-chemotherapy are summarised in Table 5.
Date de eficacitate din studiile clinice AVF0780g şi AVF2192g care au investigat Avastin în asociere cu chimioterapia cu 5-FU/FA sunt rezumate în Tabelul 5.
• reduction in the number of white cells in the blood, and cells that help the blood clot,
• scădere a numărului globulelor albe din sânge şi a celulelor care ajută la coagularea sângelui,
In an exploratory retrospective analysis of data from 13 completed randomised trials in patients with various tumour types, 3 patients out of 91 (3.3%) with brain metastases experienced CNS bleeding (all Grade 4) when treated with bevacizumab, compared to 1 case (Grade 5) out of 96 patients (1%) that were not exposed to bevacizumab.
Într-o analiză exploratorie retrospectivă a datelor din 13 studii clinice randomizate finalizate la pacienţi cu diferite tipuri de tumori, 3 pacienţi cu metastaze cerebrale din 91 (3,3%) au prezentat sângerări ale SNC (toate de Grad 4) când au fost trataţi cu bevacizumab, comparativ cu un caz (Grad 5) din 96 de pacienţi (1%) care nu au fost expuşi la bevacizumab.
The exploratory PFS and OS analyses by chemotherapy cohort (paclitaxel, topotecan and PLD) are summarized in Table 24.
Analizele exploratorii ale SFP şi SG în funcţie de cohorta căreia i s-a administrat tratament chimioterapic (paclitaxel, topotecan şi PLD) sunt prezentate în tabelul 23.
The overall safety profile of Avastin is based on data from over 5,700 patients with various malignancies, predominantly treated with Avastin in combination with chemotherapy in clinical trials.
Profilul general de siguranţă al Avastin a fost studiat în studii clinice care au inclus peste 5700 de pacienţi cu diferite malignităţi, în principal trataţi cu Avastin în asociere cu chimioterapie.
Bevacizumab binds to vascular endothelial growth factor (VEGF), the key driver of vasculogenesis and angiogenesis, and thereby inhibits the binding of VEGF to its receptors, Flt-1 (VEGFR-1) and KDR (VEGFR-2), on the surface of endothelial cells.
Bevacizumab se leagă de factorul de creştere endotelial vascular (FCEV), factorul cheie al vasculogenezei şi angiogenezei, şi în consecinţă, inhibă legarea FCEV de receptorii săi Flt -1 (R FCEV1) şi KDR (R FCEV2), la suprafaţa celulelor endoteliale.
Biotransformation Assessment of bevacizumab metabolism in rabbits following a single IV dose of 125I-bevacizumab indicated that its metabolic profile was similar to that expected for a native IgG molecule which does not bind VEGF.
Analiza metabolizării bevacizumab la iepuri după o doză unică i.v. de bevacizumab marcat cu 125I a arătat că profilul metabolic a fost similar cu cel anticipat pentru o moleculă nativă de IgG care nu se leagă de FCEV.
Avastin vs. No Avastin
Avastin vs fără Avastin
Table 17 PFS1 results by disease stage and debulking status from study GOG-0218
Tabelul 17 Rezultate privind SFP1 în funcţie de stadiul bolii şi statusul de citoreducţie a tumorii din studiul GOG-0218
Three additional studies with bevacizumab have been conducted in mCRC patients: first-line (NO16966), second-line with no previous bevacizumab treatment (E3200), and second-line with previous bevacizumab treatment following disease progression in first-line (ML18147).
Trei studii clinice suplimentare cu bevacizumab au fost efectuate la pacienţii cu CmCR: tratamentul de primă linie (NO16966), tratament de a doua linie la pacienţii cărora nu li s-a administrat anterior bevacizumab (E3200) şi tratament de a doua linie la pacienţii cărora li s-a administrat anterior bevacizumab şi la care a apărut progresia bolii după tratamentul de primă linie (ML18147).
In study JO25567, all grade hypertension was observed in 77.3% of the patients who received Avastin in combination with erlotinib as first-line treatment for non-squamous NSCLC with EGFR activating mutations, compared to 14.3% of patients treated with erlotinib alone.
În studiul JO25567, hipertensiunea arterială de orice grad a fost observată la 77,3% dintre pacienţii trataţi cu Avastin în asociere cu erlotinib ca terapie de primă linie pentru NSCLC diferit de tipul histologic cu celule scuamoase cu mutaţii activatoare ale EGFR, comparativ cu 14,3% dintre pacienţii trataţi numai cu erlotinib.
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 48 hours at 2°C to 30°C in sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection.
Stabilitatea chimică şi fizică după diluare în soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) a fost demonstrată pentru 48 ore la 2°C-30°C.
It is recommended that treatment be continued until progression of the underlying disease or until unacceptable toxicity.
Se recomandă ca tratamentul să fie continuat până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.
Manufacturer Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1
Roche Pharma AG Emil-Barell-Str.1
CI, confidence interval; HR, Hazard ratio from unstratified Cox regression analysis; NR, not reached.
RR, risc relativ conform analizei de regresie Cox nestratificate;
In these studies, bevacizumab was administered at the following dosing regimens in combination with FOLFOX-4 (5-FU/LV/oxaliplatin), XELOX (capecitabine/oxaliplatin), and fluoropyrimidine/irinotecan and fluoropyrimidine/oxaliplatin:
În aceste studii clinice, bevacizumab a fost administrat în următoarele scheme terapeutice: în asociere cu FOLFOX-4 (5-FU/LV/oxaliplatină), XELOX (capecitabină/oxaliplatină) şi fluoropirimidină/irinotecan şi fluoropirimidină/oxaliplatină:
The addition of bevacizumab to fluoropyrimidine-based chemotherapy resulted in a statistically significant prolongation of survival in patients with mCRC who have progressed on a first-line bevacizumab-containing regimen (ITT = 819) (see Table 9).
Asocierea bevacizumabului cu chimioterapia conţinând fluoropirimidină a dus la prelungirea semnificativă statistic a supravieţuirii la pacienţii cu CmCR care au prezentat progresia bolii după tratamentul cu schema terapeutică care conţinea bevacizumab ca tratament de primă linie (ITT = 819) (vezi Tabelul 9).