natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The study was terminated prematurely as a result of a lower than expected event rate and higher than expected drop-out rate.
Studiul a fost finalizat prematur ca urmare a unei incidenţe a evenimentelor mai scăzută şi o rată a abandonului mai mare decât se preconizase .
No signal for increased mortality was observed in clinical trials, including the CASTLE study.
Nu a fost observat niciun semnal de creştere a mortalităţii nici în studiile clinice, nici în studiul CASTLE.
A closer monitoring of treatment success after 3 months instead of 6 months, with a view to discontinuing cilostazol where the treatment effect is considered to be inadequate is now recommended.
Se recomandă acum o monitorizare mai atentă a succesului tratamentului după 3 luni în loc de 6 luni, în vederea întreruperii administrării cilostazolului dacă efectul tratamentului se consideră a fi inadecvat.
Spain therefore referred cilostazol to the CHMP/EMA, requesting that it gives its opinion under Article 31 of Directive 2001/83/EC, on whether the marketing authorisations for medicinal products containing cilostazol should be maintained, varied, suspended or withdrawn.
Prin urmare, Spania a sesizat CHMP/EMA cu privire la cilostazol, solicitând emiterea unui aviz în temeiul articolului 31 din Directiva 2001/83/CE, prin care să indice dacă autorizaţiile de introducere pe piaţă pentru medicamentele care conţin cilostazol trebuie menţinute, modificate, suspendate sau retrase.
The CHMP also concluded that the risk of bleeding was higher in patients treated concomitantly with two or more additional antiplatelet or anticoagulants agents.
De asemenea, CHMP a concluzionat că riscul de hemoragie a fost mai mare la pacienţii trataţi concomitent cu doi sau mai mulţi agenţi antiplachetari sau anticoagulanţi suplimentari.
In order to measure the effectiveness of the above measures, the CHMP has agreed on two drug utilisation studies (DUS).
Pentru a se măsura eficacitatea măsurilor de mai sus, CHMP a fost de acord cu realizarea a două studii privind utilizarea medicamentului.
The primary objective of the CASTLE trial was to assess the long-term effect of cilostazol on all-cause mortality.
Obiectivul primar al studiului CASTLE a fost să evalueze efectul pe termen lung al cilostazolului asupra mortalităţii din orice cauze.
However, they recognised that there is a risk of bleeding with triple therapy and that triple therapy should be avoided (cilostazol and two antiplatelet drugs).
Totuşi, aceştia au recunoscut că există un risc hemoragic asociat terapiei triple şi că această terapie trebuie evitată (cilostazol şi două medicamente antiplachetare).
To ensure that health care professionals are informed of the correct indication for use of the product, the MAH has introduced the following measures: proactive communication to physicians on the Otsuka Europe website, re-training of the Medical Information teams and Sales Force teams in the countries where cilostazol is marketed.
Pentru a se asigura că profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt informaţi asupra indicaţiei corecte de utilizare a acestui medicament, deţinătorul autorizaţiei de introducere pe piaţă a introdus următoarele măsuri: comunicarea proactivă cu medicii pe site-ul web Otsuka Europe, reinstruirea echipelor de informare medicală şi a echipelor de vânzări din ţările în care se comercializează cilostazolul.
Grounds for the variation to the terms of the marketing authorisation
Motive pentru modificarea condiţiilor autorizaţiei de introducere pe piaţă
Therefore the CHMP recommended the variation to the terms of the Marketing Authorisations for the cilostazol-containing medicinal products referred to in Annex I, in accordance to the amendments to the Summary of Product Characteristics, Labelling and Package Leaflet set out in Annex III and subject to the conditions set out in Annex IV.
Prin urmare, CHMP a recomandat modificarea condiţiilor autorizaţiilor de introducere pe piaţă pentru medicamentele care conţin cilostazol menţionate în Anexa I, în conformitate cu modificările rezumatului caracteristicilor produsului, etichetării şi a prospectului prevăzute în Anexa III şi sub rezerva condiţiilor prevăzute în Anexa IV.
Excesses in bleeding time during cilostazol treatment outside a prespecified range as to be defined in the protocol will be assessed and appropriate risk minimisation measures will be proposed when the final study report is available.
Vor fi evaluaţi timpii de sângerare excedentari din cursul tratamentului cu cilostazol care depăşesc un interval prestabilit, ce urmează a fi definit în protocol, şi vor fi propuse măsuri de reducere la minimum a riscurilor atunci când raportul final al studiului va fi disponibil.
The group considered that it was feasible to exclude high cardiovascular risk patients in practice, and that this would also limit the risk of drug interaction with antiplatelet agents (as most patients in these groups would receive dual antiplatelet therapy).
Grupul a considerat că a fost fezabilă în practică excluderea pacienţilor cu risc cardiovascular mare şi că aceasta ar limita, de asemenea, riscul interacţiunii medicamentoase cu agenţii antiplachetari (întrucât majoritatea pacienţilor din aceste grupuri ar primi tratament antiplachetar dual).
The expert group noted the spontaneous reports of haemorrhage when used with one or two antiplatelet drugs, but were reassured by the absence of evidence from the published placebo-controlled studies.
Grupul de experţi a luat notă de raportările spontane privind hemoragia când cilostazolul a fost utilizat cu unul sau mai multe medicamente antiplachetare, însă au fost reasiguraţi de lipsa dovezilor din studiile controlate cu placebo publicate.
It was recognised by the experts that the benefit of cilostazol products was small but was clinically significant, and enough to restore independence for some patients and to get them started with their rehabilitation program.
Experţii au recunoscut faptul că beneficiile produselor care conţin cilostazol au fost reduse, însă semnificative clinic şi suficiente pentru a restabili independenţa pentru unii dintre pacienţi şi pentru ca aceştia să înceapă programul de reabilitare.
The experts acknowledged that minor adverse events were commonly seen in some patients but no major side effects were recorded by any of the experts.
Experţii au admis că la unii pacienţi au fost observate evenimente adverse minore, dar niciunul dintre experţi nu a înregistrat vreo reacţie adversă majoră.
The experts agreed that the CASTLE study had some limitations (including early termination and high rate of dropout, study restrictive in certain patient groups, exclusion of high risk patients, and review of the patients by their doctors in a 6-month period) but that some of those were expected with such a long term Phase IV study.
Experţii au fost de acord că studiul CASTLE a avut unele limitări (inclusiv încheierea prematură şi rata mare de renunţare, limitarea studiului la anumite grupuri de pacienţi, excluderea pacien ilor cu risc mare şi evaluarea pacienţilor de către medicii acestora după o perioadă de 6 luni), însă unele dintre acestea erau de aşteptat la un studiu de fază IV pe un termen atât de lung.
It was noted by the CHMP that the increase in walking distance on flat ground is likely to be greater than the increase measured on the treadmill - which is set on an incline.
CHMP a observat că este probabil ca distanţa parcursă pe jos pe teren neaccidentat să fie mai mare decât creşterea măsurată pe banda de alergat - care este poziţionată înclinat.
Suitability of treatment with cilostazol should be carefully considered, alongside other treatment options such revascularisation.
Caracterul potrivit al tratamentului cu cilostazol trebuie analizat cu atenţie, alături de alte opţiuni de tratament, cum ar fi revascularizarea.
Cilostazol is mainly metabolised by CYP3A4, and CYP2C19 and has two main active metabolites, OPC13015 (dehydrocilostazol, 3-7 times more potent than cilostazol), and OPC-13213 (trans-hydroxycilostazol, 2 - 5 times less potent than cilostazol).
Cilostazol este metabolizat în principal de CYP3A4 şi de CYP2C19 şi are doi metaboli i activi principali, OPC-13015 (dehidrocilostazol, de 3-7 ori mai potent decât cilostazol) şi OPC-13213 (trans-hidroxil-cilostazol, de 2-5 ori mai puţin potent decât cilostazol).
The experts considered that the included patients were a reasonable representation of real-life and it was hard to argue that the study was not reassuring and agreed that cilostazol has shown a consistent trend for being as safe as placebo across the major cardiovascular endpoints.
Experţii au considerat că pacien ii incluşi au reprezentat în mod rezonabil situaţia reală şi că a fost dificil să se argumenteze că studiul nu a fost încurajator, şi au fost de acord că cilostazol a demonstrat o tendinţă constantă de a fi la fel de sigur ca placebo în toate criteriile finale cardiovasculare majore.
However, causality and magnitude of this risk is difficult to quantify given the lack of a clear signal in clinical trials and given the level of confounding due to the background concomitant medication used by these patients.
Cu toate acestea, cauzalitatea şi amplitudinea acestui risc sunt dificil de cuantificat dată fiind lipsa unui semnal clar în studiile clinice şi dat fiind nivelul de confuzie datorat medicaţiei concomitente de fond administrate acestor pacienţi.
This leads to inhibition of platelet activation and aggregation and prevents the release of prothrombotic inflammatory and vasoactive substances.
Aceasta conduce la inhibarea activării şi agregării plachetare şi previne eliberarea de substan e protrombotice, inflamatorii şi vasoactive.
Annex II Scientific conclusions and grounds for the variation to the terms of the Marketing Authorisations
Concluzii ştiinţifice şi motive pentru modificarea condiţiilor autorizaţiilor de introducere pe piaţă
It also inhibits the vascular smooth muscle cell proliferation as well as decreases triglycerides and increases HDL-cholesterol.
Acesta inhibă, de asemenea, proliferarea celulelor musculare netede vasculare, pe lângă scăderea trigliceridelor, şi creşte colesterolul HDL.
Results for secondary efficacy endpoints were consistent with the results for ACD.
Rezultatele pentru criteriile finale de evaluare au fost în concordanţă cu rezultatele obţinute pentru DCA.
The need to review the patient's response to treatment at 3 months and to continue treatment only if positive was agreed by all.
Toţi experţii au fost de acord cu necesitatea evaluării răspunsului pacientului la tratament după 3 luni şi continuarea tratamentului numai dacă acesta este pozitiv.
In view of this, the CHMP considered that patients treated concomitantly with two or more additional antiplatelet or anticoagulant agents (e.g. aspirin acetylsalicylic acid, clopidogrel, heparin, warfarin, acenocoumarol, dabigatran, rivaroxaban or apixaban) should not be treated with cilostazol-containing products.
Datorită acestui fapt, CHMP a considerat că pacienţii trataţi concomitent cu doi sau mai mulţi agenţi antiplachetari sau de anticoagulare suplimentari [de exemplu, aspirină (acid acetilsalicilic), clopidogrel, heparină, warfarină, acenocoumarol, dabigatran, rivaroxaban sau apixaban] nu trebuie trataţi cu produse care conţin cilostazol.
The pharmacovigilance measures should be increased by submitting 6-monthly PSURs including safety reports focused on cardiovascular adverse events, haemorrhagic adverse events and off-label use.
Măsurile de farmacovigilenţă trebuie sporite prin prezentarea RPAS la 6 luni, inclusiv a rapoartelor privind siguranţa concentrate asupra evenimentelor adverse cardiovasculare, a evenimentelor adverse hemoragice şi a utilizării fără respectarea indicaţiilor.
Data relating to quality of life assessments and responder analyses was considered in the assessment as these data give some insight into the issue of the clinical relevance of the treatment effect, which is complicated by the fact that patients are likely to have different levels of benefit depending on the severity of their intermittent claudication (IC) symptoms.
În cadrul evaluării s-a ţinut cont de datele în legătură cu evaluarea calităţii vieţii şi de cele obţinute din analizele pacienţilor cu răspuns, deoarece aceste date permit o cunoaştere relativ mai bună a chestiunii relevanţei clinice a efectelor tratamentului, care este complicată de faptul că este probabil ca pacienţii să prezinte niveluri diferite ale beneficiilor în funcţie de severitatea simptomelor claudicaţiei intermitente (CI) de care suferă.
These included eight double-blind controlled phase III trials, two of which compared the efficacy of cilostazol with an active comparator (pentoxifylline) and placebo over 24 weeks.
Acestea au inclus opt studii de fază III dubluoarbe, controlate, dintre care două au comparat eficacitatea cilostazolului cu un comparator activ (pentoxifilină) şi cu placebo timp de 24 de săptămâni.
• The Committee has reviewed all adverse drug reaction data and clinical trial data associated with Cilostazol; in particular the cardiovascular events and bleeding reactions.
• comitetul a evaluat toate datele privind reacţiile adverse la medicament şi datele obţinute din studiile clinice asociate cu cilostazol, în special evenimentele cardiovasculare şi reacţiile hemoragice.
The experts were first asked to discuss the current standard approach to the clinical management of peripheral arterial occlusive disease (PAOD), the characteristics of the patients treated with cilostazol and the clinical relevance of the benefits of cilostazol.
Experţilor li s-a cerut, în primul rând, să dezbată abordarea standard curentă a managementului clinic al bolii ocluzive arteriale periferice (BOAP), caracteristicile pacien ilor trataţi cu cilostazol şi relevanţa clinică a beneficiilor cilostazolului.
No major safety concerns were identified from the clinical trials.
Din studiile clinice nu au reieşit motive majore de îngrijorare privind siguranţa.
This reduced dose has been shown to be clinically effective in clinical trials in patients using CYP3A4 or CYP2C19 inhibitors.
Această doză redusă s-a dovedit a fi eficientă clinic în studiile clinice la pacienţii cărora li se administrau inhibitori ai CYP3A4 sau CYP2C19.
The study will also aim to quantify off-label use, describe dosage patterns and identify the medical specialties of physicians prescribing cilostazol.
De asemenea, studiul va avea ca scop cuantificarea utilizării fără respectarea indicaţiilor, descrierea modelelor de dozare şi identificarea specialităţilor medicale ale medicilor care prescriu cilostazol.
The CHMP considered that causality was difficult to assess in these reports, especially given the level of confounding due to the background conditions in these patients.
CHMP a considerat că, în aceste raportări, cauzalitatea a fost dificil de evaluat, mai ales dat fiind nivelul de confuzie datorat afecţiunilor preexistente la aceşti pacienţi.
Considering all available data on the safety and efficacy of cilostazol as well as the conclusions of the ad-hoc expert group meeting, the CHMP has agreed on a number of measures including the restriction of the indication to “second-line use, in patients in whom lifestyle modifications (including stopping smoking and [supervised] exercise programs) and other appropriate interventions have failed to sufficiently improve their intermittent claudication symptoms”, and the introduction of three new contraindications, in patients with history of severe tachyarrhythmia, patients treated concomitantly with two or more additional anti-platelet/anticoagulant agents and patients with unstable angina pectoris, myocardial infarction within the last 6 months, or a coronary intervention in the last 6 months.
Analizând toate datele disponibile privind siguranţa şi eficacitatea cilostazolului, precum şi concluziile reuniunii ad-hoc a grupului de experţi, CHMP a fost de acord cu un număr de măsuri, inclusiv limitarea indicaţiei la „utilizare ca tratament de linia a doua la pacienţi la care modificările stilului de viaţă [inclusiv oprirea fumatului şi programe de exerciţii fizice (sub supraveghere)] şi alte intervenţii adecvate nu au reuşit să îmbunătăţească în mod suficient simptomele de claudicaţie intermitentă ale acestora”, şi cu introducerea a trei noi contraindicaţii la pacienţii cu antecedente de tahiaritmie severă, pacienţii trataţi concomitent cu doi sau mai mulţi agenţi anticoagulanţi/antiplachetari suplimentari şi la pacienţii cu angină pectorală instabilă, infarct miocardic în ultimele 6 luni sau o intervenţie coronariană în ultimele 6 luni.
The vasodilatory effects of cilostazol may also be mediated through an increase in cAMP.
Efectele vasodilatatoare ale cilostazolului pot fi mediate, de asemenea, printr-o creştere a AMPc.
The experts were of the view that cilostazol has a beneficial effect in patients with limiting intermittent claudication who cannot manage an exercise program in getting such patients over “the first hurdle” that would then allow them to continue progression of their walking distance through exercise.
Experţii au considerat că cilostazolul are un efect benefic la pacienţii cu claudicaţie intermitentă limitativă care nu pot gestiona un program de exerciţii fizice, prin trecerea acestor pacienţi peste „prima barieră”, ceea ce le-ar permite apoi să continue să crească distanţa parcursă pe jos prin exerciţii.
The efficacy of cilostazol has been evaluated in 14 clinical trials which enrolled more than 4000 intermittent claudication (IC) patients.
Eficacitatea cilostazolului a fost evaluată în 14 studii clinice în care au fost înrolaţi mai mult de 4 000 de pacienţi cu claudicaţie intermitentă (CI).
However, it was noted that the activity of cilostazol as a phosphodiesterase enzyme (PDE-3) inhibitor raises a potential safety concern over cardiac arrhythmias that may result from the increase in resting heart rate (cilostazol has been demonstrated to increase heart rate by ~5.1 and ~7.4 beats per minute at the authorised doses).
Totuşi, s-a reţinut faptul că activitatea cilostazolului ca inhibitor al enzimei fosfodiesterază (PDE-3) ridică un potenţial motiv de îngrijorare cu privire la aritmia cardiacă care poate apărea din creşterea ritmului cardiac la repaus (s-a demonstrat că cilostazolul creşte frecvenţa cardiacă cu ~5,1 şi ~7,4 bătăi pe minut la dozele autorizate).
A drug utilisation study conducted in one region of Spain found that patients receiving cilostazol were older and used more concomitant medications than those in the clinical trials.
Print-un studiu privind utilizarea medicamentului, realizat într-o regiune a Spaniei, s-a constatat că pacienţii cărora li s-a administrat cilostazol erau mai în vârstă şi foloseau mai multe medicamente concomitent decât cei din studiile clinice.
A greater proportion of ‘completers' treated with cilostazol were classified as ‘responders' than those treated with placebo (39.6%, vs. 26.3% ) with ‘responders' defined as those patients whose walking distance had improved by 50% or more from baseline.
O mare parte dintre „cei care au terminat tratamentul” şi au fost trataţi cu cilostazol au fost clasificaţi ca „pacienţi cu răspuns” faţă de cei trataţi cu placebo (39,6% faţă de 26,3%), „pacienţii cu răspuns” fiind definiţi ca acei pacienţi a căror distanţă parcursă pe jos a crescut cu 50% sau mai mult faţă de valoarea de referinţă.
• The Committee considers that the benefit of cilostazol is modest but that a statistically significant increase in walking distance compared with placebo has been shown in patients with intermittent claudication;
• comitetul consideră că beneficiul cilostazol este modest, însă a fost demonstrată o creştere semnificativă statistic a distanţei parcurse pe jos, în comparaţie cu placebo, la pacienţii cu claudicaţie intermitentă;
The CHMP also recommended a dose reduction to 50mg bid of cilostazol during concomitant use with such medicines.
De asemenea, CHMP a recomandat o reducere a dozei de cilostazol la 50 mg de două ori pe zi în timpul administrării concomitente a unor astfel de medicamente.
In addition, the MAH agreed to perform a mechanistic study to provide further insight into the effects on platelet aggregation of cilostazol with aspirin or clopidogrel and their consequences on bleeding time.
În plus, deţinătorul autorizaţiei de introducere pe piaţă a fost de acord să realizeze un studiu mecanistic pentru a furniza o perspectivă suplimentară a efectelor asupra agregării plachetare a cilostazolului asociat cu aspirină sau clopidogrel şi a consecinţelor acestora asupra timpului de sângerare.
Finally The Committee agreed to drug utilisation studies to describe the characteristics of new users of cilostazol and the duration of the use of cilostazol and discontinuation patterns, and thereby to evaluate the effectiveness of the implemented risk minimisation measures;
În final, comitetul a fost de acord ca studiile de utilizare a medicamentului să descrie caracteristicile noilor utilizatori ai cilostazolului şi durata utilizării cilostazolului şi tiparele de renunţare la tratament, pentru a evalua în acest fel eficacitatea măsurilor puse în aplicare pentru reducerea la minimum a riscurilor;
Also, cilostazol should only be initiated by physicians experienced in the management of intermittent claudication after suitability of treatment with cilostazol has been carefully considered, alongside other treatment options such a revascularisation.
De asemenea, tratamentul cu cilostazol trebuie iniţiat numai de către medici cu experienţă în managementul claudicaţiei intermitente, după ce a fost analizat cu atenţie caracterul adecvat al tratamentului cu cilostazol, alături de alte opţiuni de tratament, cum ar fi revascularizarea.
In addition, considering its anti-platelet activity, cilostazol is expected to increase the risk of bleeding.
În plus, având în vedere activitatea antiplachetară a acestuia, se preconizează ca cilostazolul să crească riscul de hemoragie.
• In view of the above safety concerns, the Committee agreed on a number of risk minimisation measures, including changes to the product information to strengthen the wording of the PI to reduce the risk of haemorrhagic events, cardiac events and potential drug-drug interactions (contra-indication in at-risk patients, recommendation of adjustment of the dose, strengthening of the warning to ensure suitability of the treatment with cilostazol).
• având în vedere motivele de îngrijorare privind siguranţa de mai sus, comitetul a aprobat o serie de măsuri de reducere la minimum a riscurilor, inclusiv modificări ale informaţiilor referitoare la produs în vederea formulării cu mai multă fermitate a informaţiilor referitoare la produs pentru reducerea riscului de evenimente hemoragice, evenimente cardiace şi potenţiale interacţiuni medicament-medicament (contraindicarea la pacienţii cu risc, recomandarea ajustării dozei, întărirea avertismentului pentru asigurarea caracterului adecvat al tratamentului cu cilostazol).
The Committee is of the opinion, considering the metabolism of cilostazol, that there is a potential for interactions that could increase the risks associated with cilostazol.
Ţinând cont de metabolismul cilostazolului, comitetul a considerat că există un potenţial de interacţiuni care ar putea creşte riscurile asociate cilostazolului.
In addition, a phase IV double-blind placebo-controlled efficacy study (PACE study), was performed also with pentoxifylline as active comparator.
În plus, a fost realizat un studiu privind eficacitatea, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază IV (studiul PACE), de asemenea, cu comparatorul activ pentoxifilină.
The second DUS will have the objective to evaluate the effectiveness of the proposed SmPC changes, educational initiatives and other implemented risk minimisation measures in terms of the mitigation of off-label use and adherence of prescribers to the SmPC, in comparison with baseline data.
Al doilea studiu va avea ca obiectiv evaluarea eficacităţii modificărilor propuse pentru RCP, a iniţiativelor educaţionale şi a altor măsuri de reducere la minimum a riscurilor din punct de vedere al diminuării utilizării fără respectarea indicaţiilor şi al aderării medicilor care prescriu medicamente la RCP, comparativ cu datele de referinţă.