natgillin/translations-raw huggingface dataset:
This pivotal study showed that only one of the investigated doses - 200IU calcitonin/day was associated with a statistical significant effect, although for this dose, statistical significance was not achieved when analysing patients with at least 2 new vertebral fractures.
Acest studiu pivot a arătat că numai una dintre dozele investigate - 200 UI calcitonină/zi - a fost asociată cu un efect semnificativ din punct de vedere statistic, deşi pentru această doză nu s-a obţinut semnificaţie din punct de vedere statistic când au fost analizaţi pacienţii cu cel puţin 2 fracturi vertebrale noi.
• The Committee also took in to account that in patients with osteoporosis, intranasal calcitonin treatment is to be administered on a long-term basis.
• comitetul a luat în considerare, de asemenea, faptul că la pacienţii cu osteoporoză tratamentul intranazal cu calcitonină trebuie să fie administrat pe termen lung;
These data are also supported by the meta-analysis of the 3 studies (C2301, C2302 and A2303) performed with the oral formulations.
De asemenea, aceste date sunt susţinute prin metaanaliza celor 3 studii (C2301, C2302 şi A2303) efectuate cu formulările orale.
The inconsistency in the summary statistics given is recognised by the CHMP but the impact on the overall interpretation must be regarded as marginal or non-existing.
CHMP recunoaşte inconsecvenţa din statisticile recapitulative furnizate, dar impactul asupra interpretării generale trebuie considerat marginal sau inexistent.
Calcitonin is a hypocalcaemic compound secreted from the thyroid.
Calcitonina este un compus hipocalcemic secretat de tiroidă.
Therefore, the scarce number of cases of cancer in patients who are or have been treated with calcitonin that are found in global safety databases cannot lead to any conclusions, mainly when balanced against data coming from clinical trials.
Prin urmare, numărul mic de cazuri de cancer la pacienţii care sunt sau au fost trataţi cu calcitonină, cazuri care sunt înregistrate în bazele de date de siguranţă globale, nu poate duce la o concluzie, mai ales când aceste cazuri sunt raportate la datele din studii clinice.
More recently a new oral formulation for calcitonin has been developed which consists of the peptide hormone and 5-CNAC (8-(N-2-hydroxy-5-chloro-benzoyl)-amino-carpylic acid), a newly developed enhancer of gastrointestinal peptide absorption.
De curând, a fost dezvoltată o nouă formulare orală pentru calcitonină, aceasta constând în hormon peptidic şi acidul 5-CNAC [8-(N-2-hidroxi-5-clorbenzoil)-amino-caprilic], un amplificator nou dezvoltat al absorbţiei peptidelor la nivel gastrointestinal.
The MAH argues that the studies included in the meta-analysis lacked a defined PICO (population, intervention, comparison and outcome) statement.
Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă argumentează că studiilor incluse în metaanaliză le-a lipsit o specificaţie definită PICO (populaţie, intervenţie, comparaţie şi rezultat).
As a result, an intensive posthoc prostate cancer screening programme was implemented for all male participants in the two osteoarthritis trials.
Ca rezultat, a fost pus în aplicare un program intensiv, posthoc, de screening pentru cancerul de prostată pentru toţi participanţii de sex masculin la cele două studii privind osteoartrita.
The CHMP noted that any meta-analysis driven by a safety signal will always be, per definition, conducted post-hoc, the objective of such an analysis being to quantitatively rule out a potential harm to patients.
CHMP a reţinut faptul că orice metaanaliză acţionată de un semnal de siguranţă va fi întotdeauna efectuată post-hoc, prin definiţie, obiectivul unei astfel de analize fiind excluderea cantitativă a unui eventual risc la pacienţi.
After review of the available data, the CHMP (previously CPMP) adopted an opinion on 21 November 2002, on a favourable benefit/risk balance of injectable calcitonin in the following indications:
După analiza datelor disponibile, CHMP (denumit anterior CPMP) a adoptat, la 21 noiembrie 2002, un aviz privind un raport beneficiu/risc favorabil pentru calcitonina injectabilă pentru următoarele indicaţii:
It was also agreed that periodic re-treatment may be considered in these patients taking into account the potential benefits and the association of cancer with long term calcitonin use.
S-a convenit, de asemenea, că poate fi avută în vedere reaplicarea periodică a tratamentului la aceşti pacienţi, ţinând cont de beneficiile potenţiale şi de asocierea cancerului cu utilizarea calcitoninei pe termen lung.
Injectable calcitonin is available as a solution for injection or infusion at 50, 100 or 200 International Units (IU)/ml.
Calcitonina injectabilă este disponibilă sub formă de soluţie pentru injecţie sau perfuzie de 50, 100 sau 200 unităţi internaţionale (UI)/ml.
However, the new evidence related to the risk of cancer impacts the safety profile of calcitonin-containing medicines.
Noile dovezi legate de riscul de cancer au însă un impact asupra profilului de siguranţă al medicamentelor care conţin calcitonină.
The diminishing use of calcitonin over the last years suggest that there is limited scope to further investigate the association by means of epidemiological studies, which in any case would be difficult to conduct and adequately control for all possible confounders for cancer.
Reducerea utilizării calcitoninei în ultimii ani sugerează că există o sferă limitată pentru investigarea în continuare a asocierii prin intermediul studiilor epidemiologice, ceea ce oricum ar fi dificil de realizat şi controlat în mod adecvat pentru toţi factorii de confuzie posibili pentru cancer.
The CHMP also endorsed a communication i.e. Dear Healthcare Professional Communication (DHPC), to communicate the outcome of the present review.
CHMP a aprobat, de asemenea, o comunicare, şi anume o comunicare directă către profesioniştii din domeniul sănătăţii (DHCP), pentru a transmite rezultatul acestei analize.
The CHMP considered that BMD, is still regarded to be an important surrogate marker, which was shown to have a modest but statistically significant increase in comparison with placebo.
CHMP a considerat că DMO continuă să fie considerat un marker surogat important, care a evidenţiat că prezintă o creştere modestă dar semnificativă statistic comparativ cu placebo.
A number of published studies using prostate cancer cell lines and animal models have also suggested a role for calcitonin in prostate cancer progression.
O serie de studii publicate, care au utilizat liniile celulare de cancer de prostată şi modele animale, au sugerat, de asemenea, un rol al calcitoninei în evoluţia cancerului de prostată.
Its hypocalcaemic properties are mediated primarily through the inhibition of osteoclast-mediated bone resorption.
Proprietăţile hipocalcemice ale acesteia sunt mediate, în principal, prin inhibarea resorbţiei osoase osteoclastice.
Two of these were osteoarthritis studies (C2301 and C2302), where patients received 0.8mg twice daily.
Două dintre acestea au fost studiile asupra osteoartritei (C2301 şi C2302), în care pacienţilor li s-a administrat o doză de 0,8 mg de două ori pe zi.
As mentioned before, it is agreed that the PROOF study shows a modest efficacy of calcitonin in the reduction of the risk of vertebral fractures.
După cum s-a menţionat anterior, este agreat faptul că studiul PROOF indică o eficacitate modestă a calcitoninei în reducerea riscului de fracturi vertebrale.
Although these studies in isolation were considered so far insufficient to establish a causal association due to some important limitations and the lack of any robust evidence of risk in humans, they assume a new significance in light of the more recent data from the calcitonin clinical trials.
Deşi până acum aceste studii separate au fost considerate insuficiente pentru a stabili o relaţie cauzală, din cauza unor limitări importante şi a lipsei unor dovezi solide ale riscurilor pentru om, acestea capătă o nouă semnificaţie în lumina datelor mai recente din studiile clinice privind calcitonina.
Non-clinical aspects
Aspecte nonclinice
The differences are not considered to be sufficiently convincing to alter the previous CHMP conclusion regarding an increased risk of cancer with calcitonin-containing medicinal products.
Diferenţele nu sunt considerate suficient de convingătoare ca să modifice concluzia anterioară a CHMP privind riscul crescut de cancer asociat cu medicamentele care conţin calcitonină.
When including trials in which no cases of malignancy had been reported the estimated OR is 2.12.
Când sunt incluse studiile în care nu a fost raportat niciun caz de afecţiune malignă, RR estimat este de 2,12.
However the CHMP was of the view that regardless of whether OR or RR are used, the signal is apparent, which can even be partly assessed by even looking at crude rates.
Totuşi, CHMP a considerat că, indiferent dacă se utilizează RP sau RR, semnalul este evident şi poate fi evaluat chiar şi parţial, analizând doar ratele neprelucrate.
• Efficacy
• Eficacitate
The indications currently authorised as per the outcome of the previous referral procedure that was concluded in 2003, were reviewed in the current procedure.
În procedura curentă au fost analizate indicaţiile autorizate în prezent ca rezultat al procedurii de sesizare precedente, care a fost finalizată în 2003.
This is most likely due to tumour growth acceleration, which has also been suggested in the published literature.
Aceasta se datorează cel mai probabil accelerării creşterii tumorii, fapt care a fost sugerat, de asemenea, în literatura de specialitate publicată.
Importantly, cancer mortality was again considerably higher in calcitonin treated patients in these trials compared to placebo; 7 cases (37.5%) compared to 2 (10.5%).
Este important de menţionat faptul că mortalitatea determinată de cancer a fost, din nou, considerabil mai ridicată la pacienţii trataţi în aceste studii cu calcitonină comparativ cu placebo: 7 cazuri (37,5%) comparativ cu 2 (10,5%).
Even when overlooking these limitations, the overall clinical benefit of calcitonin in osteoporosis appears to be very modest, with an absolute reduction of approximately 6% and 1.7% in the patients with ≥1 and ≥2 new vertebral fracture respectively compared to patients treated with placebo.
Chiar dacă aceste limitări sunt trecute cu vederea, beneficiul clinic general al calcitoninei în osteoporoză pare să fie foarte modest, cu o reducere absolută a incidenţei fracturilor de aproximativ 6% la pacienţii cu ≥1 şi ≥2 fracturi vertebrale noi, comparativ cu 1,7% la pacienţii trataţi cu placebo.
Statistical issues (meta-analysis)
Aspecte statistice (metaanaliză)
• The Committee therefore considered the benefit-risk balance of injectable calcitonin-containing products under normal conditions of use in each of the authorised indication and concluded that:
• comitetul a analizat, în consecinţă, raportul beneficiu-risc pentru produsele injectabile care conţin calcitonină, în condiţii normale de utilizare pentru fiecare indicaţie autorizată şi a concluzionat că:
• The Committee considered the referral made under Article 31 of Directive 2001/83/EC for calcitonin-containing medicines;
• comitetul a analizat procedura de sesizare depusă în temeiul articolului 31 din Directiva 2001/83/CE pentru medicamentele care conţin calcitonină;
With regards to the use of injectable calcitonin in acute bone loss prevention, the evidence of efficacy is based on published literature.
Referitor la utilizarea calcitoninei injectabile în prevenirea pierderii osoase acute, dovezile privind eficacitatea se bazează pe literatura de specialitate publicată.
• The Committee considered that in order to maintain a positive benefit-risk for the above indications additional changes to the product information (section 4.2 Posology and method of administration, section 4.4 Special warnings and precautions for use and section 4.8 Undesirable effects) in relation to the risk of cancer should be included.
• comitetul a considerat că, pentru a menţine raportul beneficiu-risc favorabil pentru indicaţiile de mai sus, trebuie incluse modificări suplimentare în informaţiile referitoare la produs (punctul 4.2 Doze şi mod de administrare, punctul 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare şi punctul 4.8 Reacţii adverse) în legătură cu riscul de cancer.
In order to maintain a positive benefit/risk balance for the indications of injectable formulation of calcitonin-containing products, the CHMP recommended changes to the Product Information, mainly in relation to the risk of cancer.
Pentru a menţine un raport beneficiu/risc favorabil pentru indicaţiile formulării injectabile pentru produsele care conţin calcitonină, CHMP a recomandat modificări ale informaţiilor referitoare la produs, în special în legătură cu riscul de cancer.
• Safety
• Siguranţă
The CHMP considers that while this argument might be valid for the metaanalysis conducted on the studies with the oral formulations, it cannot be supported in the analysis with all intranasal trials where no clear heterogeneity is observed.
CHMP consideră că, deşi acest argument ar putea fi valabil pentru metaanaliza efectuată asupra studiilor privind formulările orale, acesta nu poate fi susţinut în analiza tuturor studiilor pe formulări intranazale în care nu s-a observat o eterogenitate evidentă.
in patients with impending pathologic fracture, the CHMP agreed that the treatment duration may be extended up to a recommended maximum of 6 months.
În circumstanţe excepţionale, de exemplu la pacienţii cu fracturi patologice iminente, CHMP a fost de acord că durata tratamentului poate fi extinsă până la un maxim recomandat de 6 luni.
• The Committee considered all the available data on the efficacy and safety of calcitonin-containing medicines in particular new data in relation to the risk of cancer.
• comitetul a analizat toate datele disponibile cu privire la eficacitatea şi siguranţa medicamentelor care conţin calcitonină, cu precădere datele noi în legătură cu riscul de cancer;
While it is recognised by the CHMP that the inclusion or exclusion of single trials will adjust the overall odds ratio (OR) in different directions, it is acknowledged that it is reasonable to conduct a list of sensitivity analyses to assess the robustness of the results.
Deşi CHMP recunoaşte că includerea sau excluderea studiilor singulare va ajusta raportul general al probabilităţilor (RP) în direcţii diferite, este recunoscut faptul că este rezonabil să se efectueze o serie de analize de sensibilitate pentru a evalua gradul de certitudine a rezultatelor.
The CHMP agrees that the PROOF study provides support for the efficacy with regard to vertebral fracture rates in the 200 IU dose group corresponding to a p-value of 0.032 and with no statistically significant changes in the lower (100 IU) and higher (400 IU) dose groups.
CHMP este de acord cu faptul că studiul PROOF furnizează date care susţin eficacitatea privind ratele de incidenţă a fracturilor vertebrale la grupul la care s-a administrat doza de 200 UI, care corespunde unei valori p de 0,032 şi fără nicio modificare semnificativă statistic la grupurile cărora li s-au administrat doza inferioară (100 UI) şi superioară (400 UI).
However none of the arguments presented refute the conclusion derived from the results of the intranasal (and oral) studies, which suggests that that there is an increased risk of cancer associated with the use of calcitonin.
Totuşi, niciunul din argumentele prezentate nu respinge concluzia provenită din rezultatele studiilor pe formulările intranazale (şi orale), care sugerează existenţa unui risc crescut de cancer asociat cu utilizarea calcitoninei.
However the evidence of efficacy of intranasal calcitonin-containing medicines in this indication remains limited.
Totuşi, dovezile privind eficacitatea medicamentelor cu administrare intranazală care conţin calcitonină în această indicaţie rămân limitate;
The CHMP noted that the low reporting is not unexpected in this particular situation where the event under scrutiny (i.e malignancies), is not uncommon in the target population that otherwise receive a number of concomitant medications, where the risk increases with time making it very unlikely for physicians to establish a possible relation.
CHMP a precizat că raportările rare nu sunt neaşteptate în această situaţie specială în care evenimentul urmărit (adică malignităţile) nu este neobişnuit la populaţia vizată căreia, de altfel, i se administrează o serie de tratamente concomitente şi la care riscul creşte în timp, ceea ce face foarte improbabil ca medicii să stabilească o posibilă legătură.
the treatment of established postmenopausal osteoporosis in order to reduce the risk of vertebral fractures.
tratamentul osteoporozei postmenopauzale confirmate, pentru reducerea riscului de fracturi vertebrale.
The MAH also questions the validity of the evidence of the available clinical trials that substantiated the efficacy of the product, arguing that the evidence is not valid for safety because of confounding factors.
De asemenea, deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă pune sub semnul întrebării valabilitatea dovezilor din studiile clinice disponibile care au confirmat eficacitatea produsului, argumentând că dovezile nu sunt valabile pentru siguranţă din cauza factorilor de confuzie.
Data from the Sanofi-Aventis pharmacovigilance database and the Novartis Global Safety Database were also analysed to identify all cases mapping to the Neoplasms benign, malignant and unspecified system organ class (SOC).
Au fost analizate, de asemenea, datele din baza de date privind farmacovigilenţa a Sanofi-Aventis şi din baza de date privind siguranţa generală a Novartis (Novartis Global Safety Database) pentru a identifica toate cazurile de topografie pentru clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (ASO) „Tumori benigne, maligne şi nespecificate”.
With regards to prostate cancer, information provided on prostate specific antigen (PSA) levels from all male patients in the first two osteoarthritis studies C2301 and C2302 showed that calcitonin does not have an effect on PSA levels.
În ceea ce priveşte cancerul de prostată, informaţiile furnizate cu privire la valorile antigenului specific prostatic (PSA) la toţi pacienţii de sex masculin din primele două studii privind osteoartrita, studiile C2301 şi C2302, au arătat faptul că valorile PSA nu sunt influenţate de calcitonină.
Therefore, the Committee recommended the variation of the marketing authorisations for calcitonin containing medicinal products (injectable formulations) in accordance with changes to the product information as set out in Annex III of the CHMP Opinion.
În consecinţă, comitetul a recomandat modificarea autorizaţiilor de punere pe piaţă pentru medicamentele care conţin calcitonină (formulările injectabile) în conformitate cu modificările aduse informaţiilor referitoare la produs prevăzute în anexa III din avizul CHMP.
Further evidence of a positive association between calcitonin and cancer was provided from the analysis of recently conducted trials with the new oral calcitonin formulation.
Noi dovezi privind o asociere pozitivă între calcitonină şi cancer au fost furnizate din analiza studiilor efectuate recent cu noua formulare orală a calcitoninei.
Annex II Scientific conclusions and grounds for variation to the terms of the marketing authorisations of the injectable formulations of calcitonin and suspension of the marketing authorisations of the intranasal formulations of calcitonin
Anexa II Concluzii ştiinţifice şi motive pentru modificarea condiţiilor autorizaţiilor de punere pe piaţă pentru formulările injectabile ale calcitoninei şi suspendarea autorizaţiilor de punere pe piaţă pentru formulările intranazale ale calcitoninei
The CHMP conclusions in response to these points raised by the MAH are given below.
Concluziile CHMP ca răspuns la aceste puncte ridicate de deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă sunt prezentate mai jos.
Even though there is some uncertainty surrounding the true magnitude of this risk which appears to be different across the different trials the relative risk is consistently higher in patients treated with calcitonin compared with placebo.
Chiar dacă există o anumită nesiguranţă care înconjoară adevărata anvergură a acestui risc, ce pare a fi diferit în diferitele studii, riscul relativ este constant mai mare la pacienţii trataţi cu calcitonină în comparaţie cu placebo.
While this argument might be valid for observational studies, the CHMP is of the view that potential bias in randomised clinical trials that could favour one of the treatment arms is unlikely, as the randomisation procedure provides sufficiently well balanced groups.
Deşi acest argument ar putea fi valabil pentru studiile observaţionale, CHMP consideră că în studiile clinice randomizate este improbabilă o eventuală distorsionare care să favorizeze unul din braţele de tratament întrucât procedura de randomizare furnizează grupuri bine echilibrate.
The CHMP reviewed the currently available short and long-term evidence of efficacy of calcitonin in the authorised indications (as per Commission Decision of 12 June 2003), and the information about the risk of cancer with calcitonin from pre-clinical studies, clinical trials, post-marketing spontaneous reports, pharmacoepidemiological studies and published literature.
CHMP a analizat dovezile existente în prezent cu privire la eficacitatea pe termen scurt şi pe termen lung a calcitoninei pentru indicaţiile autorizate (în conformitate cu Decizia Comisiei din 12 iunie 2003) şi informaţiile privind riscul de cancer asociat calcitoninei din studiile preclinice, studiile clinice, raportările spontane ulterioare punerii pe piaţă, studiile farmacoepidemiologice şi literatura de specialitate publicată.
The scientific points of disagreement presented in the MAHs detailed grounds included efficacy aspects, safety aspects in relation to the risk of cancer (non-clinical, pharmacovigilance, and statistical issues) and overall benefit-risk assessment.
Punctele ştiinţifice de dezacord prezentate în cadrul motivelor detaliate ale deţinătorilor autorizaţiilor de punere pe piaţă au inclus aspecte de eficacitate, aspecte de siguranţă în legătură cu riscul de cancer (aspecte nonclinice, de farmacovigilenţă şi statistice) şi evaluarea generală a raportului beneficiu-risc.
The most relevant non-clinical studies are the chronic carcinogenicity assays in rats and mice and they are not conclusive with regard to the carcinogenic potential of calcitonin.
Cele mai relevante studii nonclinice sunt testele de evaluare a carcinogenităţii cronice la şobolan şi şoarece, iar acestea nu sunt concludente pentru potenţialul carcinogen al calcitoninei.
• Safety aspects
• Aspecte de siguranţă
The most commonly reported malignancy in this study was prostate cancer.
Afecţiunea malignă cel mai frecvent raportată în acest studiu a fost cancerul de prostată.
For intranasal calcitonin, the benefit risk balance was considered favourable only in:
Pentru calcitonina cu administrare intranazală, raportul beneficiu/risc a fost considerat favorabil numai pentru:
Possible explanations for these discrepant results include the lower dose in the osteoporosis trial, and the premature discontinuation of male patients and an intensive prostate cancer screening programme in the second osteoarthritis trial, which identified additional cases and may have masked possible imbalances of cancer cases across the different treatment arms in these trials.
Explicaţiile posibile pentru aceste rezultate contradictorii includ doza redusă din studiul privind osteoporoza şi întreruperea prematură de către pacienţii de sex masculin şi programul intensiv de screening pentru cancerul de prostată din al doilea studiu privind osteoartrita, care a identificat cazuri suplimentare şi care este probabil să fi mascat dezechilibre posibile ale cazurilor de cancer în diferitele braţe de tratament ale acestor studii.