natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Hydration, urine alkalinisation, and prophylaxis with allopurinol or other agents to prevent hyperuricaemia may minimise potential complications of tumour lysis syndrome.
Hidratarea, alcalinizarea urinei şi profilaxia cu alopurinol sau alte medicamente pentru prevenirea hiperuricemiei pot reduce la minimum complicaţiile posibile ale sindromului de liză tumorală.
The mixture should be a dark blue solution.
Amestecul trebuie să fie o soluţie de culoare albastru închis.
It is not known whether Pixuvri has an effect on the ability to drive a car or use machines.
Nu se cunoaşte dacă Pixuvri are vreun efect asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Immunisation with live virus vaccines is contraindicated due to the immunosuppression associated with Pixuvri therapy (see section 4.3).
Imunizarea cu vaccinuri cu virusuri vii este contraindicată din cauza imunosupresiei asociate cu tratamentul cu Pixuvri (vezi pct. 4.3).
This medicinal product contains approximately 1000 mg (43 mmol) sodium per dose after dilution.
Acest medicament conţine sodiu aproximativ 1 000 mg (43 mmol) pe doză după diluare.
Unopened vial 5 years
6.3 Perioada de valabilitate Flacon nedeschis 5 ani
The mixture should be a clear and dark blue solution.
Amestecul trebuie să fie o soluţie transparentă, de culoare albastru închis.
(See section 4.4)
(Vezi pct. 4.4).
Active or dormant cardiovascular disease, prior therapy with anthracyclines or anthracenediones, prior or concurrent radiotherapy to the mediastinal area, or concurrent use of other cardiotoxic medicinal products may increase the risk of cardiac toxicity.
Boala cardiovasculară activă sau latentă, tratamentul anterior cu antracicline sau antracendione, radioterapia anterioară sau concomitentă în zona mediastinală, sau utilizarea concomitentă a altor medicamente cardiotoxice pot creşte riscul toxicităţii cardiace.
A comprehensive retrospective population PK/PD analysis of Phase 1 trials and combination regimens (Phase 1/2) demonstrated that progression-free survival and Grade 2-3 neutropenia were related to Pixuvri exposure.
O analiză farmacocinetică/farmacodinamică retrospectivă cuprinzătoare a populaţiei din studiile clinice de Faza 1 şi o combinaţie a regimurilor (Faza 1/2) au demonstrat că supravieţuirea fără progresia bolii şi neutropenia de grad 2-3 au fost asociate cu expunerea la Pixuvri.
Women of childbearing potential Women of childbearing potential and their partners should be advised to avoid pregnancies.
Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă şi partenerii lor trebuie sfătuite/sfătuiţi să evite sarcinile.
The other ingredients are lactose monohydrate, sodium hydroxide, hydrochloric acid, and sodium chloride.
Celelalte componente sunt: lactoză monohidrat, hidroxid de sodiu, acid clorhidric şi clorură de sodiu.
Immunisation may be ineffective when given during Pixuvri therapy.
Imunizarea se poate dovedi ineficace atunci când are loc în timpul tratamentului cu Pixuvri.
Other toxicities such as nausea, vomiting, and diarrhoea were generally infrequent, mild, reversible, manageable, and expected in patients treated with cytotoxic agents.
Alte forme de toxicitate, cum sunt greaţa, vărsăturile şi diareea, au fost în general rare, cu o formă uşoară, reversibile, posibil de gestionat şi previzibile la pacienţii trataţi cu medicamente citotoxice.
Pixuvri is given on days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle for up to 6 cycles.
Pixuvri se administrează în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de 28 de zile, pe o durată de până la 6 cicluri.
Alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased, blood alkaline phosphatase increased, blood creatinine increased
Alanin aminotransferaza crescută, aspartat aminotransferaza crescută, fosfataza alcalină sanguină crescută, creatinina sanguină crescută
If you will be exposed to sunlight, you should wear sunprotective clothing and use sunscreen that strongly absorbs UV-A.
Dacă veţi fi expuşi la razele soarelui, trebuie să purtaţi îmbrăcăminte care să vă ofere protecţie împotriva radiaţiilor soarelui şi să utilizaţi o loţiune de protecţie împotriva soarelui care absoarbe puternic razele UV-A.
Unlike approved anthracyclines (doxorubicin and others) and anthracenediones (mitoxantrone), pixantrone is only a weak inhibitor of topoisomerase II.
Spre deosebire de antraciclinele aprobate (doxorubicină şi altele) şi de antracendione (mitoxantrona), pixantrona este numai un inhibitor slab al topoizomerazei II.
For the study overall, patient median age was 59, 61% were male, 64% were Caucasian, 76% had Ann Arbor stage III/IV disease at baseline, 74% had a baseline
Pentru datele generale ale studiului, vârsta medie a pacienţilor a fost de 59 de ani, 61% erau bărbaţi, 64% erau de rasă caucaziană, 76% erau în stadiul III/IV al bolii la momentul iniţial, în conformitate cu sistemul de clasificare Ann Arbor, 74% aveau un scor iniţial ≥ 2 în conformitate cu Indexul de Prognostic Internaţional (IPI) şi 60% au primit ≥ 3 chimioterapii anterioare.
The most common toxicity is bone marrow suppression, particularly of the neutrophil lineage.
Cea mai frecventă formă de toxicitate este reprezentată de inhibarea funcţiei măduvei osoase, în special a liniei de neutrofile.
Similar findings were reported in rats, and in dogs at 116 mg/m2.
S-au raportat constatări asemănătoare la şobolani şi la câini, pentru doza de 116 mg/m2.
Skin discolouration and chromaturia are known related effects of Pixuvri administration due to the colour of the compound (blue).
Se ştie că decolorarea pielii şi cromaturia sunt efecte legate de administrarea Pixuvri din cauza culorii medicamentului (culoarea albastră).
Table 1 and Table 2 are recommended as guides to dosage adjustments for days 8 and 15 of the 28- day cycles.
Se recomandă utilizarea tabelelor 1 şi 2 pentru orientare în ceea ce priveşte ajustarea dozelor pentru zilele 8 şi 15 ale ciclurilor de 28 de zile.
Table 4 Summary of response per independent assessment panel (ITT population) End-of-Treatment
Tabelul 4 Rezumatul răspunsurilor conform comisiei de evaluare independentă (populaţia ITT)
Other common toxicities
Alte forme frecvente de toxicitate
Pixuvri is not recommended during pregnancy and in women of childbearing potential not using contraception.
Pixuvri nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.
Pixantrone may induce hyperuricaemia as a consequence of the extensive purine catabolism that accompanies drug-induced rapid lysis of neoplastic cells (tumour lysis syndrome) and can lead to electrolyte imbalances, which can result in kidney damage.
Pixantrona poate induce hiperuricemie, ca o consecinţă a catabolismului extins al bazelor purinice, care însoţeşte liza rapidă a celulelor neoplazice indusă de medicament (sindromul de liză tumorală), şi poate duce la un dezechilibru electrolitic, ce poate avea ca rezultat afectarea rinichilor.
Upon reconstitution and dilution, this medicinal product contains approximately 1g (43 mmol) sodium per dose, equivalent to 50% of the WHO recommended maximum daily intake of 2 g sodium for an adult.
După reconstituire și diluare, acest medicament conține aproximativ 1g (43 mmol) sodiu pentru o doză, echivalent cu 50% din doza maximă zilnică de 2 g sodiu recomandată de OMS pentru un adult.
Moreover, unlike anthracyclines or anthracenediones, pixantrone directly alkylates DNA forming stable DNA adducts and cross-strand breaks.
În plus, spre deosebire de antracicline sau antracendione, pixantrona alchilează direct ADN-ul formând aducturi stabile de ADN şi rupturi în dubla elice a spiralei ADN.
Breast-feeding It is unknown whether Pixuvri/metabolites are excreted in human milk.
Nu se cunoaşte dacă pixantrona/metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman.
- Hypersensitivity to pixantrone dimaleate, or to any of the excipients listed in section 6.1 - Immunisation with live virus vaccines - Profound bone marrow suppression - Severe abnormal hepatic function.
- Hipersensibilitate la dimaleat de pixantronă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 - Imunizare cu vaccinuri cu virusuri vii - Supresie profundă a funcţiei măduvei osoase
While grade 3-4 neutropenia occurred in randomised trials more frequently among Pixuvri recipients, they were uncomplicated in the majority of cases, noncumulative and associated with a low incidence of febrile neutropenia or infections, none leading to fatal outcome.
Chiar dacă în cadrul studiilor randomizate neutropenia de gradul 3-4 a apărut mai frecvent la pacienţii cărora li s-a administrat Pixuvri, în majoritatea cazurilor aceasta s-a prezentat într-o formă fără complicaţii, necumulativă şi asociată cu o incidenţă scăzută a neutropeniei febrile sau a infecţiilor, fără rezultat letal.
Since most medicinal product-induced photosensitivity reactions are caused by wavelengths within the UV-A range, sunscreen that strongly absorbs UV-A is recommended.
Deoarece majoritatea reacţiilor de fotosensibilitate induse de medicamente sunt cauzate de lungimi de undă din spectrul UV-A, se recomandă loţiunile de protecţie solară care absorb intens radiaţiile UV-A.
After repeated administrations of Pixuvri at doses as low as 0,1 mg/kg/day, a dose-dependent testicular atrophy was detected in the dogs.
După administrări repetate ale Pixuvri în doze mici de 0,1 mg/kg/zi, a fost observată o atrofiere testiculară la câini, dependentă de doză.
Pixantrone has a moderate to high total plasma clearance of 72.7 l/hr and a low renal excretion accounting for less than 10% of the administered dose in 0-24 hours.
Eliminare Pixantrona prezintă un clearance plasmatic total moderat până la crescut de 72,7 l/oră şi o excreţie renală scăzută, care reprezintă mai puţin de 10% din doza administrată pe o durată cuprinsă între 0 şi
Lactose monohydrate Sodium hydroxide (for pH adjustment) Hydrochloric acid (for pH adjustment)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
Adequate contraceptive precautions must be used when receiving Pixuvri and for up to 6 months after treatment.
Trebuie să utilizaţi măsuri contraceptive adecvate atunci când vi se administrează Pixuvri, precum şi pe o durată de până la 6 luni după tratament.
Upon reconstitution and dilution, this medecine contains approximately 1g (43 mmol) sodium (main component of cooking salt) per dose.
După reconstituire și diluare, acest medicament conține aproximativ 1g (43 mmol) sodiu (principalul component al sării de bucătărie) pentru o doză.
The pharmacokinetics of Pixuvri was dose-independent in the 3 mg/m2 to105 mg/m2 dose range and no substantial differences were observed when the medicinal product was given as a single agent or in combination studies.
Proprietăţile farmacocinetice ale Pixuvri au fost independente de doză în intervalul de dozare cuprins între 3 mg/m2 şi 105 mg/m2 şi nu s-au observat diferenţe substanţiale atunci când medicamentul a fost administrat ca monoterapie sau în studii de combinare.
The benefit of pixantrone treatment has not been established in patients when used as fifth line or greater chemotherapy in patients who are refractory to last therapy.
Beneficiul tratamentului cu pixantronă nu a fost stabilit pentru pacienţii în cazul cărora acest tratament se utilizează drept chimioterapie de linia a cincea sau mai mare la pacienţii care sunt refractari la ultimul tratament.
Patients with cardiac disease or risk factors such as a baseline LVEF value of < 45% by multigated radionuclide (MUGA) scan, clinically significant cardiovascular abnormalities (equal to New York Heart Association [NYHA] grade 3 or 4), myocardial infarction within the last 6 months, severe arrhythmia, uncontrolled hypertension, uncontrolled angina, or prior cumulative doses of doxorubicin or equivalent exceeding 450 mg/m2 should receive careful risk versus benefit consideration before receiving treatment with Pixuvri.
Pentru pacienţii cu boli cardiace sau factori de risc cardiac, cum sunt valoarea FEVS iniţială < 45%, în urma ventriculografiei cu achiziţie multiplă radioizotopică (MUGA), disfuncţii cardiovasculare semnificative din punct de vedere clinic [echivalente cu gradul 3 sau 4, în conformitate cu clasificarea Asociaţiei de Cardiologie din New York (NYHA)], infarct miocardic în ultimele 6 luni, aritmii severe, hipertensiune arterială necontrolată, angină pectorală necontrolată sau doze cumulative anterioare de doxorubicină sau echivalente care depăşesc 450 mg/m2, trebuie luată în considerare o evaluare atentă a raportului riscbeneficiu înainte de a li se administra tratamentul cu Pixuvri.
The lyophilised powder should completely dissolve in 60 seconds with agitation.
Pulberea liofilizată trebuie să se dizolve complet după 60 de secunde de agitare.
Uncommon Anxiety, insomnia, sleep disorder
Mai puţin frecvente Anxietate, insomnie, tulburări de somn
Tabulated list of adverse reactions Adverse drug reactions (ADR) reported with Pixuvri are from final data from all completed single agent studies (n=197).
Reacţiile adverse ale medicamentului (RAD) raportate în legătură cu Pixuvri derivă din datele finale ale tuturor studiilor cu monoterapie finalizate (n=197).
Amitriptyline, haloperidol, clozapine, ondansetron and propranolol are metabolised by CYP1A2, and therefore, a theoretical concern exists that co-administration of Pixuvri may increase blood levels of this medicinal product.
Amitriptilina, haloperidolul, clozapina, ondansetronul şi propranololul sunt substanţe metabolizate de către izoenzima CYP1A2 şi, prin urmare, există o preocupare teoretică privind faptul că administrarea concomitentă a Pixuvri poate creşte concentraţiile acestui medicament în sânge.
The development of haematological malignancies such as secondary acute myeloid leukaemia (AML) or myelodysplastic syndrome (MDS) is a recognised risk associated with anthracycline treatment and other topoisomerase II inhibitors.
Apariția unor afecțiuni hematologice maligne, cum sunt leucemia mieloidă acută (LMA) secundară sau sindromul mielodisplazic (SMD) reprezintă un risc recunoscut asociat tratamentului cu antracicline și alți inhibitori ai topoizomerazei II.
Table 1 Dose modifications for hematologic toxicity on days 8 and 15 of any cycle Grade Platelet count
Tabelul 1 Modificările dozelor în funcţie de toxicitatea hematologică în zilele 8 şi 15 ale fiecărui ciclu Grad Număr trombocite
As with other agents in the general class of deoxyribonucleic acid (DNA) damaging agents, Pixuvri may be associated with fertility impairment.
La fel ca şi în cazul celorlalte medicamente din clasa generală a medicamentelor cu acţiune de degradare a acidului dezoxiribonucleic (ADN), administrarea Pixuvri poate fi asociată cu scăderea fertilităţii.
Hepatic uptake of pixantrone is possibly mediated by OCT1 active transporters and biliary excretion by P-gp and BCRP.
Este posibil ca absorbţia hepatică a pixantronei să fie mediată de către transportorii activi ai cationilor organici 1 (OCT1), iar excreţia biliară de către transportorii P-gp şi BCRP.
Pixantrone
Pixantronă
Although the occurrence of cardiac toxicity manifested by CHF appears to be lower than that would be expected with related medicinal products such as anthracyclines, monitoring of LVEF either by MUGA scans or ECHO is recommended to assess subclinical cardiotoxicity.
Deşi apariţia toxicităţii cardiace manifestată prin insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) pare să fie mai scăzută decât ar fi de aşteptat în cazul medicamentelor înrudite, cum sunt antraciclinele, se recomandă monitorizarea valorii FEVS prin scanări MUGA sau ecocardiografii (ECHO) pentru evaluarea toxicităţii cardiace la nivel subclinic.
Pixantrone Comparator N=70
Pixantronă Comparator N=70
Any grade 3 or 4 NYHA* cardiovascular toxicity or persistent LVEF** decline
Orice fel de toxicitate cardiovasculară NYHA* de gradul 3 sau 4 sau o scădere persistentă a valorii FEVS**
Warfarin is partially metabolised by CYP1A2, therefore, a theoretical concern exists with regard to co-administration of this medicinal product and the effect inhibition of its metabolism might have on its intended action.
Warfarina este metabolizată parţial de către izoenzima CYP1A2, prin urmare există o preocupare teoretică privind administrarea concomitentă a acestui medicament şi efectul pe care îl poate avea inhibarea metabolismului său asupra acţiunii sale intenţionate.
A baseline cardiac evaluation with a MUGA scan or an ECHO is recommended, especially in patients with risk factors for increased cardiac toxicity.
Se recomandă o evaluare cardiacă iniţială, prin scanare MUGA sau ecocardiografie, în special la pacienţii cu factori de risc în ceea ce priveşte toxicitatea cardiacă.
* NYHA: New York Heart Association ** LVEF: Left Ventricular Ejection Fraction
* NYHA: Asociaţia de Cardiologie din New York ** FEVS:
Breast-feeding should be discontinued during treatment with Pixuvri.
Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Pixuvri.
Importantly, growth factor support was not routinely required and transfusions with red blood cells and platelets were uncommon.
Important este faptul că nu a fost necesar tratamentul de susţinere cu factor de creştere ca tratament de rutină şi că transfuziile cu masă eritrocitară şi trombocitară au fost mai puţin frecvente.
The median overall survival for patients treated with Pixuvri was 2.6 months longer compared to patients treated with comparator (HR=0.79, logrank p=0.25) (see Figure 2 below).
Supravieţuirea globală medie a pacienţilor trataţi cu Pixuvri a fost cu 2,6 luni mai lungă în comparaţie cu pacienţii trataţi cu medicamentul comparator (RR=0,79, logrank p=0,25) (vezi Figura 2 de mai jos).
Mantle cell lymphoma patients were not included in the pivotal study.
Pacienţii care prezentau limfom cu celule de manta nu au fost incluşi în studiul pivot.
All initial treatment with Pixuvri should be preceded by a careful baseline assessment of blood counts, serum levels of total bilirubin, serum levels of total creatinine, and cardiac function as measured by left ventricular ejection fraction (LVEF).
Fiecare tratament iniţial cu Pixuvri trebuie precedat de o evaluare atentă a valorilor iniţiale în ceea ce priveşte hemoleucograma, concentraţia plasmatică a bilirubinei totale, concentraţia plasmatică a creatininei totale, precum şi funcţia cardiacă apreciată prin fracţia de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS).
The safety and efficacy of Pixuvri as single-agent therapy were evaluated in a multicentre, randomised, active controlled trial in patients with relapsed or refractory aggressive NHL after receiving at least two prior therapies.
Siguranţa şi eficacitatea administrării Pixuvri ca monoterapie au fost evaluate într-un studiu controlat activ, randomizat, efectuat în mai multe centre, la pacienţii cu LNH agresiv recidivant sau refractar, după ce acestora li s-au administrat cel puţin două tratamente anterioare (PIX301).
Extravasation
Extravazarea
Males were more sensitive to treatment, with respect to reduction in white blood cells and platelet count (reversible) and lymphoid depletion (spleen and thymus), as well as the marked toxicity to reproductive organs, as expected from a cytotoxic agent.
Masculii au fost mai sensibili la tratament, în ceea ce priveşte reducerea numărului de leucocite şi trombocite (reversibilă) şi epuizarea limfocitară (splină şi timus), precum şi toxicitatea pronunţată care afectează organele de reproducere, după cum este de aşteptat de la un medicament citotoxic.
Theophylline: when co-administering the narrow-therapeutic index medicinal product theophylline, which is primarily metabolised by CYP1A2, there is a theoretical concern that this substrate may increase in concentration resulting in theophylline toxicity.
Teofilina: atunci când se administrează concomitent medicamentul teofilină, cu un index terapeutic îngust, care este metabolizat în special de către izoenzima CYP1A2, există o preocupare teoretică privind faptul că acest substrat poate creşte în concentraţie, ceea ce ar avea ca rezultat toxicitatea teofilinei.
Use gloves, masks, and protective eyewear when handling Pixuvri and during decontamination procedures.
Utilizaţi mănuşi, măşti şi ochelari de protecţie în timpul manipulării Pixuvri şi pe durata procedurilor de decontaminare.
Repeated MUGA scan or ECHO determinations of LVEF should be considered in patients with risk factors such as high cumulative exposure to prior anthracyclines or significant pre-existing cardiac disease.
Trebuie luate în considerare scanări MUGA sau ecocardiografii repetate efectuate pentru determinarea valorii FEVS în cazul pacienţilor cu factori de risc, cum sunt expunerea cumulativă considerabilă la antracicline administrate anterior sau boli cardiace preexistente semnificative.
Any unused medicinal product or waste material, including materials used for reconstitution, dilution, and administration should be disposed of in accordance with local requirements.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual, inclusiv materialele folosite pentru reconstituire, diluare şi administrare, trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Photosensitivity is a potential risk based on in vitro and in vivo non-clinical data.
Prevenirea reacţiilor de fotosensibilitate Fotosensibilitatea reprezintă un risc potenţial, bazat pe datele neclinice ale experimentelor in vitro şi in vivo.
The results in the rituximab pretreated patients still showed superior treatment benefit with Pixuvri over the comparator for overall response rate (31.6% with Pixuvri versus 17.9% with the comparator) and median progression-free survival (3.3 months with Pixuvri versus 2.5 months with the comparator).
Rezultatele la pacienţii trataţi anterior cu rituximab au arătat totuşi beneficii superioare ale tratamentului cu Pixuvri faţă de medicamentul comparator în ceea ce priveşte rata de răspuns global (31,6% cu Pixuvri faţă de 17,9% cu medicamentul comparator) şi media de supravieţuire fără progresia bolii (3,3 luni cu Pixuvri faţă de 2,5 luni cu medicamentul comparator).
Blood counts should be closely monitored when co-administered with agents which inhibit such transporters such as cyclosporine A or tacrolimus, commonly used to control chronic graft-versus-host disease, and the anti-HIV agents ritonavir, saquinavir, or nelfinavir.
Hemoleucograma trebuie monitorizată îndeaproape atunci când medicamentul este administrat concomitent cu medicamente care inhibă astfel de transportori, cum sunt ciclosporina A sau tacrolimus, utilizate în mod obişnuit pentru controlul bolii cronice grefă contra gazdă, precum şi cu medicamentele anti-HIV, cum sunt ritonavir, saquinavir sau nelfinavir.
Patients on a sodium restricted diet
Pacienţii care urmează o dietă hiposodată
Pixuvri must not be given to pregnant women as it may cause harm to unborn babies.
Pixuvri nu trebuie administrat femeilor gravide, deoarece acest medicament poate dăuna fătului.
The safety and efficacy of Pixuvri in patients with impaired hepatic function has not been established.
Siguranţa şi eficacitatea administrării Pixuvri la pacienţii cu funcţie hepatică afectată nu au fost încă stabilite.
Cardiotoxicity
Cardiotoxicitatea
In a colony-forming units study in mice, the myelotoxicity of Pixuvri and mitoxantrone administered at their LD10 (pixantrone dimaleate 38 mg/kg and mitoxantrone 6.1 mg/kg) was similar.
Potrivit unui studiu privind numărul de unităţi formatoare de colonii efectuat la şoareci, s-a constatat că mielotoxicitatea Pixuvri şi cea a mitoxantronei, administrate la LD10 (dimaleat de pixantronă 38 mg/kg şi mitoxantronă 6,1 mg/kg), sunt similare.
log rank p-value = 0.005 HR = 0.60 (95% CI 0.42, 0.86)
Valoare- p rang etalon = 0,005 RR = 0,60 (95% CI 0,42, 0,86)
SPECIAL STORAGE CONDITIONS Store in a refrigerator (2°C - 8°C).
CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra medicamentul la frigider (2°C - 8°C).
Changes in cardiac function including decreased LVEF or fatal congestive heart failure (CHF) may occur during or after treatment with Pixuvri.
Pot apărea modificări ale funcţiei cardiace, inclusiv o scădere a valorii FEVS sau insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) fatală, în timpul tratamentului sau după tratamentul cu Pixuvri.