natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Pharmacotherapeutic group: Direct-acting antiviral, ATC code: J05AP51
5.1 Proprietăți farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antivirale cu acțiune directă, codul ATC: J05AP51
Discontinue ribavirin if:
Administrarea ribavirinei se întrerupe dacă:
What Harvoni looks like and contents of the pack
Cum arată Harvoni și conținutul ambalajului
However, it is not recommended that ribavirin be increased to the originally assigned dose (1,000 mg to 1,200 mg daily).
Nu se recomandă creșterea dozei până la doza prescrisă inițial (1000 mg până la 1200 mg zilnic).
The adverse reactions observed were consistent with those observed in clinical studies of ledipasvir/sofosbuvir in adults (see Table 6).
Reacțiile adverse observate au fost în conformitate cu cele observate în studiile clinice cu ledipasvir/sofosbuvir la adulți (vezi Tabelul 6).
Harvoni is sometimes taken with another medicine, ribavirin.
Harvoni se administrează uneori cu un alt medicament, ribavirină.
Biochemical confirmation of NS5A inhibition by ledipasvir is not currently possible as NS5A has no enzymatic function.
Confirmarea biochimică a inhibării NS5A de către ledipasvir nu este posibilă în prezent, deoarece NS5A nu are nicio funcție enzimatică.
Protein binding of GS-331007 was minimal in human plasma.
Legarea GS-331007 de proteine a fost minimă în plasma umană.
* Ribavirin administered orally in two divided doses with food.
*Ribavirină administrată pe cale orală, divizată în două prize, împreună cu alimente.
* - If a more normalized dose of ribavirin (by weight and renal function) cannot be reached for reasons of tolerability, 24 weeks of Harvoni + ribavirin should be considered in order to minimize the risk for relapse.
* - Dacă din motive de tolerabilitate nu se poate atinge o doză mai normalizată de ribavirină (în funcție de greutatea corporală și funcția hepatică), trebuie să se ia în considerare 24 săptămâni de tratament cu Harvoni+ribavirină pentru a minimiza riscul de recădere.
Within ledipasvir/sofosbuvir, GS-331007 accounts for approximately 85% of total systemic exposure.
În cadrul ledipasvirului/sofosbuvirului, GS-331007 este răspunzător pentru aproximativ 85% din expunerea sistemică totală.
Tipranavir boosted with ritonavir
Tipranavir potențat cu ritonavir
There were no effects on survival, physical and behavioural development and reproductive performance in the offspring at maternal exposures similar to the exposure in humans at the recommended clinical dose.
Nu au existat efecte asupra supraviețuirii, dezvoltării fizice și comportamentale și a performanței reproductive ale puilor, la expuneri materne similare cu expunerea la om la doza clinică recomandată.
It is not known whether ledipasvir or sofosbuvir, the two active substances of Harvoni, pass into human breast milk.
Nu se cunoaște dacă ledipasvirul sau sofosbuvirul, cele două substanțe active din Harvoni, trec în laptele uman.
Therefore, Harvoni should not be used during breast-feeding.
De aceea, Harvoni nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Haemodialysis is unlikely to result in significant removal of ledipasvir as ledipasvir is highly bound to plasma protein.
Este puțin probabil ca hemodializa să poată elimina în mod semnificativ ledipasvirul, deoarece ledipasvirul se leagă extensiv de proteinele plasmatice.
Afterwards, close monitoring and potential dose adjustment of tacrolimus may be required.
După aceea, poate fi necesară monitorizarea atentă şi o posibilă ajustare a dozei de tacrolimus.
H2-receptor antagonists may be administered simultaneously with or staggered from Harvoni at a dose that does not exceed doses comparable to famotidine 40 mg twice daily.
Antagoniștii receptorilor H2 pot fi administrați simultan cu Harvoni sau decalat față de acesta, într-o doză care nu depășește dozele comparabile cu administrarea de două ori pe zi a famotidinei 40 mg.
The improvement in MELD scores observed was driven largely by improvements in total bilirubin.
Ameliorarea scorului MELD observată a fost determinată în mare măsură de ameliorarea valorilor bilirubinei totale.
Glucose levels of diabetic patients initiating direct-acting antiviral therapy should be closely monitored, particularly within the first 3 months, and their diabetic medication modified when necessary.
La pacienții cu diabet care încep tratamentul cu un antiviral cu acțiune directă, valorile glucozei trebuie monitorizate cu atenție, în special în primele 3 luni, iar medicația lor pentru diabet trebuie modificată după caz.
Patients without cirrhosis 89% (25/28)
Pacienți fără ciroză hepatică 89% (25/28)
If you are taking an antacid, take it at least 4 hours before or at least 4 hours after Harvoni.
Dacă luați un antiacid, luați-l cu cel puțin 4 ore înainte sau 4 ore după administrarea Harvoni.
Table 4 provides guidelines for dose modifications and discontinuation based on the patient's haemoglobin concentration and cardiac status.
Tabelul 4 prezintă recomandări privind modificarea dozei și întreruperea administrării, în funcție de concentrația de hemoglobină și statusul cardiac al pacientului.
No specific antidote is available for overdose with Harvoni.
Nu există niciun antidot specific pentru supradozajul cu Harvoni.
• antacids (such as aluminium/magnesium hydroxide or calcium carbonate).
• antiacide (cum sunt hidroxidul de aluminiu/magneziu sau carbonatul de calciu).
NS5A substitutions conferring resistance to ledipasvir may reduce the antiviral activity of other NS5A inhibitors.
Substituțiile NS5A care determină rezistență la ledipasvir pot determina scăderea activității antivirale a altor inhibitori ai NS5A.
CPT A = CPT score 5-6 (compensated), CPT B = CPT score 7-9 (decompensated), CPT C = CPT score 10-12 (decompensated).
Clasa A CPT = scor CPT 5-6 (ciroză compensată), clasa B CPT = scor CPT 7-9 (ciroză decompensată); clasa C CPT = scor CPT 10-12 (ciroză decompensată).
The assay had a lower limit of quantification (LLOQ) of 25 IU/mL.
Testul a avut o limită inferioară de cuantificare (LIC) de 25 UI/ml.
If you take Harvoni you may get one or more of the side effects below:
Dacă luați Harvoni, este posibil să apară una sau mai multe dintre reacțiile adverse de mai jos:
Site-directed mutagenesis of the S282T substitution in replicons of 8 genotypes conferred 2- to 18-fold reduced susceptibility to sofosbuvir and reduced the viral replication capacity by 89% to 99% compared to the corresponding wild-type.
Mutageneza dependentă de situs la nivelul substituției S282T în repliconi de 8 genotipuri diferite a fost asociată cu o sensibilitate la sofosbuvir de 2 până la 18 ori mai redusă și a diminuat capacitatea de replicare virală cu 89% până la 99%, comparativ cu tipul sălbatic corespunzător.
Due to the limited size of studies, the impact of baseline NS5A RAVs on treatment outcome for patients with genotype 2, 3, 4, 5 or 6 CHC has not been fully evaluated.
Din cauza numărului scăzut de pacienți din studii, impactul VAR inițiale ale NS5A asupra rezultatului tratamentului la pacienții cu HCC cu VHC de genotip 2, 3, 4, 5 sau 6 nu a fost complet evaluat.
Both sofosbuvir and ledipasvir were fully active against substitutions associated with resistance to other classes of direct-acting antivirals with different mechanisms of actions, such as NS5B non-nucleoside inhibitors and NS3 protease inhibitors.
Atât sofosbuvirul, cât și ledipasvirul au fost în totalitate activi împotriva substituțiilor asociate cu rezistența la alte clase de medicamente antivirale cu acțiune directă, cu mecanisme de acțiune diferite, cum sunt inhibitorii non-nucleozidici ai NS5B și inhibitorii proteazei NS3.
If vomiting occurs more than 5 hours after dosing, no further dose is needed (see section 5.1).
Dacă apar vărsături la mai mult de 5 ore după administrarea dozei, nu este necesară administrarea unui alt comprimat (vezi pct. 5.1).
EU/1/14/958/001 28 film-coated tablets EU/1/14/958/002 84 (3 bottles of 28) film-coated tablets
NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ EU/1/14/958/001 28 comprimate filmate EU/1/14/958/002 84 (3 flacoane a 28) comprimate filmate
If you are taking a proton pump inhibitor, take it at the same time as Harvoni.
Dacă luați un inhibitor de pompă de protoni, luați-l în același timp cu Harvoni.
Relative to healthy subjects (n = 191), ledipasvir AUC0-24 and Cmax were 24% lower and 32% lower, respectively, in HCV-infected patients.
Comparativ cu subiecții sănătoși (n = 191), ASC0-24 și Cmax pentru ledipasvir au fost cu 24% mai scăzute și, respectiv, cu 32% mai scăzute la pacienții cu infecție cu VHC.
Harvoni (without ribavirin) for 24 weeks.
Harvoni (fără ribavirină) timp de 24 săptămâni.
Afterwards, close monitoring and potential dose adjustment of ciclosporin may be required.
După aceea, poate fi necesară monitorizarea atentă şi o posibilă ajustare a dozei de ciclosporină.
Fifty-five percent (55%) of the patients were treatment-experienced.
55% dintre pacienți fuseseră tratați anterior.
A total of 80 patients (80%) were treatment-naïve, while 20 patients (20%) were treatment-experienced.
Un total de 80 de pacienți (80%) nu au fost tratați anterior, iar 20 de pacienți (20%) au fost tratați anterior.
A total of 2 out of 100 patients (2%), both treatment- naïve, did not achieve SVR12 (due to loss to follow-up).
Un total de 2 din 100 de pacienți (2%), ambii netratați anterior, nu au atins RVS12 (din cauza pierderii din urmărire).
In the SOLAR-2 study, one patient with genotype 4d developed NS5B substitution E237G at the time of relapse.
În cadrul studiului SOLAR-2, un pacient cu genotipul 4d a manifestat substituție E237G a NS5B la momentul recăderii.
All patients receiving Harvoni in combination with amiodarone with or without other drugs that lower heart rate should also be warned of the symptoms of bradycardia and heart block and should be advised to seek medical advice urgently should they experience them.
De asemenea, toți pacienții tratați cu Harvoni concomitent cu amiodarona, cu sau fără alte medicamente care scad frecvența cardiacă, trebuie avertizați asupra simptomelor asociate bradicardiei și blocului la nivel cardiac și trebuie îndrumați să solicite de urgență sfatul medicului în cazul în care manifestă astfel de simptome.
Of the seven patients who did not achieve SVR12, none experienced virologic failure or relapsed.
Din cei şapte pacienţi care nu au obţinut RVS12, niciunul nu a prezentat eşec virusologic sau recăderea bolii.
Table 7: Activity of ledipasvir and sofosbuvir against chimeric replicons Genotype replicons
Tabelul 7: Activitatea ledipasvirului și sofosbuvirului împotriva repliconilor chimerici
The table is not all-inclusive.
Tabelul nu include toate posibilitățile.
Posology The recommended dose of Harvoni is one tablet once daily with or without food (see section 5.2).
Doza recomandată de Harvoni este de un comprimat administrat o dată pe zi, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).
Male gender
Sexul masculin
Patients were on a stable HIV-1 antiretroviral therapy that included emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate, administered with efavirenz, rilpivirine or raltegravir.
Pacienții se aflau sub tratament antiretroviral stabil pentru HIV-1 care includea emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil, administrate împreună cu efavirenz, rilpivirină sau raltegravir.
GS-331007 is efficiently removed by haemodialysis with an extraction coefficient of approximately 53%.
GS-331007 este eliminat în mod eficient prin hemodializă, cu un coeficient de extracție de aproximativ 53%.
In this setting, exposure of sofosbuvir metabolite GS331007 is 20-fold increased, exceeding levels where adverse reactions have been observed in preclinical trials.
În acest context, expunerea la metabolitul GS-331007 al sofosbuvirului este crescută de 20 de ori, depăşind nivelurile la care au fost observate reacţii adverse în studiile preclinice.
All 5 patients who did not achieve SVR12 relapsed after having end-of-treatment response (see section “Resistance” - “In clinical studies” above).
Toți cei 5 pacienți care nu au obținut RVS12 au prezentat recădere, după răspunsul înregistrat la sfârșitul tratamentului (vezi pct. „Rezistența” - „În studii clinice” de mai sus).
↔ Emtricitabine ↑ Tenofovir
↔ Emtricitabină ↑ Tenofovir
ESRD Requiring Dialysis
IRST care necesită dializă
The improvement in CPT scores observed was driven largely by improvements in total bilirubin and albumin.
Ameliorarea scorului CPT observată a fost determinată în mare măsură de ameliorarea valorilor bilirubinei totale și ale albuminei.
If it is after 18 hours then patients should be instructed to wait and take the next dose at the usual time.
Dacă au trecut mai mult de 18 ore, pacienții trebuie sfătuiți să aștepte și să administreze următoarea doză la ora obișnuită.
Do not stop taking Harvoni
Nu încetați să luați Harvoni
You may need closer monitoring of your blood glucose levels and/or adjustment of your diabetes medication after starting Harvoni.
Este posibil să aveți nevoie de o monitorizare mai atentă a valorilor glucozei din sânge și/sau de ajustarea medicamentelor pentru diabet după ce începeți să luați Harvoni.
1,000 mg per day for patients < 75 kg and 1,200 mg for those weighing ≥ 75 kg
1000 mg pe zi pentru pacienții < 75 kg și 1200 mg pentru cei cu greutatea corporală ≥ 75 kg
Treatment of patients with prior exposure to HCV direct-acting antivirals
Tratamentul pacienților cu expunere anterioară la medicamente antivirale cu acțiune directă împotriva VHC
Adolescents: for ribavirin dosing recommendations see table 3 below.
Adolescenți: pentru dozele de ribavirină recomandate, consultați tabelul 3 de mai jos.
This may make Harvoni work less well.
Acest lucru poate diminua efectul Harvoni.
HBV/HCV co-infected patients are at risk of HBV reactivation, and should therefore be monitored and managed according to current clinical guidelines.
Pacienții cu infecție concomitentă cu VHC/VHB prezintă riscul de reactivare a VHB și, în consecință, trebuie monitorizați și tratați conform ghidurilor clinice curente.
If overdose occurs the patient must be monitored for evidence of toxicity.
În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru a decela apariția manifestărilor de toxicitate.
• feeling tired
Foarte frecvente oboseală
Harvoni is indicated for the treatment of chronic hepatitis C (CHC) in adults and in adolescents aged 12 to < 18 years (see sections 4.2, 4.4 and 5.1).
Harvoni este indicat pentru tratamentul hepatitei C cronice (HCC) la adulți și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.1).
• You or your partner must use an effective birth control method during treatment with Harvoni together with ribavirin and for some time afterwards.
• Dumneavoastră sau partenera/partenerul dumneavoastră trebuie să utilizați o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului cu Harvoni împreună cu ribavirină și o perioadă de timp după aceea.
What Harvoni is and what it is used for What you need to know before you take Harvoni How to take Harvoni
Ce este Harvoni și pentru ce se utilizează Ce trebuie să știți înainte să luați Harvoni Cum să luați Harvoni Reacții adverse posibile Cum se păstrează Harvoni
The safety of Harvoni has been evaluated in a 12-week non-controlled study including 95 patients with ESRD requiring dialysis (Study 4063).
Siguranţa Harvoni a fost evaluată în cadrul unui studiu necontrolat cu durata de 12 săptămâni, la care au participat 95 de pacienţi cu IRST, care necesitau dializă (Studiul 4063).
• proton pump inhibitors (such as omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, pantoprazole and esomeprazole).
• inhibitori ai pompei de protoni (cum sunt omeprazolul, lansoprazolul, rabeprazolul, pantoprazolul și esomeprazolul).
Pregnancy and contraception
Sarcina și contracepția
Harvoni is not recommended for use in paediatric patients aged < 12 years because the safety and efficacy have not been established in this population.
Nu se recomandă utilizarea de Harvoni la copii cu vârsta < 12 ani, deoarece siguranța și eficacitatea acestui medicament nu au fost stabilite la această grupă de pacienți.
The following pack sizes are available: outer cartons containing 1 bottle of 28 film-coated tablets and outer cartons containing 84 (3 bottles of 28) film-coated tablets.
Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj: cutii conținând 1 flacon cu 28 comprimate filmate și cutii conținând 84 (3 flacoane a 28) comprimate filmate.
Genotype-specific activity
Activitatea specifică împotriva genotipurilor
NARCOTIC ANALGESICS Methadone
ANALGEZICE NARCOTICE
All patients in the study were treated with ledipasvir/sofosbuvir for 12 weeks.
Toți pacienții din cadrul studiului clinic au fost tratați cu ledipasvir/sofosbuvir timp de 12 săptămâni.
Clinically significant medicinal product interactions with ledipasvir/sofosbuvir mediated by CYP450s or UGT1A1 enzymes are not expected.
Nu se preconizează interacțiuni medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic cu ledipasvirul/sofosbuvirul, mediate de enzimele CYP450 sau UGT1A1.
In repeat dose toxicology studies in rat and dog, high doses of the 1:1 diastereomeric mixture caused adverse liver (dog) and heart (rat) effects and gastrointestinal reactions (dog).
În studiile privind toxicitatea după doze repetate, efectuate la șobolani și câini, dozele mari de amestec diastereoisomeric 1:1 au determinat efecte adverse hepatice (la câini) și cardiace (la șobolani) și reacții gastro-intestinale (la câini).
As Harvoni contains ledipasvir and sofosbuvir, any interactions that have been identified with these active substances individually may occur with Harvoni.
Deoarece Harvoni conține ledipasvir și sofosbuvir, la utilizarea Harvoni poate apărea oricare dintre interacțiunile care au fost identificate separat pentru fiecare dintre aceste substanțe active.
Once ribavirin has been withheld due to either a laboratory abnormality or clinical manifestation, an attempt may be made to restart ribavirin at 600 mg daily and further increase the dose to 800 mg daily.
După întreruperea ribavirinei din cauza unor rezultate anormale ale analizelor de laborator sau a unor manifestări clinice, se poate încerca reinițierea tratamentului cu ribavirină, cu o doză de 600 mg zilnic, care poate fi ulterior crescută la 800 mg zilnic.
Cases of severe bradycardia and heart block have been observed when Harvoni is used with amiodarone with or without other drugs that lower heart rate.
Au fost observate cazuri de bradicardie severă și bloc la nivel cardiac atunci când Harvoni se utilizează cu amiodarona, cu sau fără alte medicamente care scad frecvența cardiacă.
Effect of baseline HCV resistance-associated variants on treatment outcome
Efectul variantelor VHC inițiale asociate cu rezistența, asupra rezultatelor tratamentului
In rabbit studies exposure to sofosbuvir was 6 times the expected clinical exposure.
În studiile la iepuri, expunerea la sofosbuvir a fost de 6 ori mai mare decât expunerea clinică preconizată.
When ledipasvir/sofosbuvir was studied with ribavirin, the most frequent adverse drug reactions to ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin combination therapy were consistent with the known safety profile of ribavirin, without increasing the frequency or severity of the expected adverse drug reactions.
Atunci când ledipasvirul/sofosbuvirul au fost studiate împreună cu ribavirină, cele mai frecvente reacții adverse la medicament în urma tratamentului cu asocierea ledipasvir/sofosbuvir + ribavirină au fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut pentru tratamentul cu ribavirină, fără nicio creștere a frecvenței sau severității reacțiilor adverse preconizate la medicament.
ANTICOAGULANTS Dabigatran etexilate
ANTICOAGULANTE Dabigatran etexilat
The adverse reactions are listed below by body system organ class and frequency.
Reacțiile adverse sunt prezentate în tabelul de mai jos, clasificate în funcție de aparatele, sistemele și organele afectate și în funcție de frecvență.
Polyvinyl alcohol, titanium dioxide, macrogol 3350, talc, sunset yellow FCF aluminium lake (E110)
Alcool polivinilic, dioxid de titan, macrogol 3350, talc, lac de aluminiu galben amurg FCF (E 110)
Dose modification of ribavirin in adults taking 1,000-1,200 mg daily If Harvoni is used in combination with ribavirin and a patient has a serious adverse reaction potentially related to ribavirin, the ribavirin dose should be modified or discontinued, if appropriate, until the adverse reaction abates or decreases in severity.
Modificarea dozei de ribavirină la adulții care iau 1000-1200 mg pe zi Dacă se utilizează Harvoni în asociere cu ribavirină și un pacient prezintă o reacție adversă gravă, posibil asociată cu administrarea de ribavirină, doza de ribavirină trebuie modificată sau administrarea trebuie întreruptă, în funcție de necesitate, până ce reacția adversă se remite sau scade în severitate.
The effects of Harvoni during pregnancy are not known.
Nu se cunosc efectele Harvoni în timpul sarcinii.
- Harvoni for 8 weeks may be considered in previously untreated genotype 1-infected patients (see section 5.1, ION-3 study).
- Un tratament cu Harvoni timp de 8 săptămâni poate fi luat în considerare pentru pacienții cu infecție cu genotip 1, netratați anterior (vezi pct. 5.1, studiul ION-3).
Available pharmacokinetic data in animals has shown excretion of ledipasvir and metabolites of sofosbuvir in milk (see section 5.3).
Datele farmacocinetice la animale au evidențiat excreția ledipasvirului și a metaboliților sofosbuvirului în lapte (vezi pct. 5.3).
Relative to fasting conditions, the administration of a single dose of ledipasvir/sofosbuvir with a moderate fat or high fat meal increased the sofosbuvir AUC0-inf by approximately 2-fold, but did not significantly affect the sofosbuvir Cmax.
Comparativ cu condițiile de repaus alimentar, administrarea unei doze unice de ledipasvir/sofosbuvir cu o masă cu conținut lipidic moderat sau cu conținut lipidic ridicat a determinat creșterea ASC0-inf pentru sofosbuvir de aproximativ 2 ori, dar nu a afectat semnificativ Cmax pentru sofosbuvir.
The medicinal product interactions described are based on studies conducted with either ledipasvir/sofosbuvir or ledipasvir and sofosbuvir as individual agents, or are predicted medicinal product interactions that may occur with ledipasvir/sofosbuvir.
Interacțiunile medicamentoase descrise se bazează pe studii efectuate fie cu ledipasvir/sofosbuvir, fie cu ledipasvir și sofosbuvir administrate individual, fie sunt interacțiuni medicamentoase preconizate care pot apărea la utilizarea ledipasvirului/sofosbuvirului.
The safety and efficacy of Harvoni in paediatric patients aged < 12 years have not been established.
Siguranța și eficacitatea Harvoni la copii cu vârsta < 12 ani nu au fost stabilite.
The majority of the sofosbuvir dose recovered in urine was GS-331007 (78%) while 3.5% was recovered as sofosbuvir.
Cea mai mare parte a dozei de sofosbuvir recuperate în urină a fost sub formă de GS-331007 (78%) și 3,5% sub formă de sofosbuvir.
Harvoni [Outer packaging only]
Harvoni [Numai pe ambalajul secundar]
Some diabetic patients have experienced low sugar levels in the blood (hypoglycaemia) after starting treatment with medicines like Harvoni.
Unii pacienți cu diabet au prezentat valori reduse ale glucozei din sânge (hipoglicemie) după începerea tratamentului cu medicamente ca Harvoni.
Observed:
S-a observat:
The film-coated tablets are orange, diamond-shaped tablets debossed with “GSI” on one side and “7985” on the other side.
Comprimatele filmate sunt în formă de diamant, de culoare portocalie, marcate cu „GSI” pe una dintre fețe și cu „7985” pe cealaltă față.
No dose adjustment of Harvoni is required for patients with mild, moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh-Turcotte [CPT] class A, B or C) (see section 5.2).
Nu este necesară ajustarea dozei de Harvoni la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (clasele A, B sau C conform clasificării Child-Pugh-Turcotte [CPT]) (vezi pct. 5.2).
Animal studies do not indicate direct harmful effects with respect to reproductive toxicity.
Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe asupra funcției de reproducere.