natgillin/translations-raw huggingface dataset:
In a male mouse fertility study, malformed foetuses with agenesis of portions of appendage(s) distal the humerus and/or femur were seen.
În cadrul unui studiu de fertilitate efectuat la masculi de șoarece s-a observat apariția de malformații la fetus, cu agenezie a unor porțiuni de anexă(e) distal față de humerus și/sau femur.
1 tablet 4 tablets 5 tablets 6 tablets 7 tablets 8 tablets
1 comprimat 4 comprimate 5 comprimate 6 comprimate 7 comprimate 8 comprimate
In addition, the cladribine 3.5 mg/kg treatment group was statistically significantly superior to placebo with regard to number and relative reduction of T1 Gd+ lesions, active T2 lesions and combined unique lesions as demonstrated in brain MRI over the entire 96 weeks of the study.
În plus, rezultatele la grupul tratat cu cladribină în doze de 3,5 mg/kg au fost superioare, în mod semnificativ statistic, față de placebo, în ceea ce privește numărul și reducerea relativă a leziunilor T1 Gd+, a leziunilor active T2 și a leziunilor unice combinate, așa cum s-a demonstrat prin IRM cerebrală pe întreaga perioadă de 96 săptămâni a studiului.
How to store MAVENCLAD Contents of the pack and other information
Cum se păstrează MAVENCLAD Conținutul ambalajului și alte informații
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
OTHER SPECIAL WARNING, IF NECESSARY Cytotoxic: Handle with caution.
ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) Medicament citotoxic: a se manipula cu atenție.
In vitro studies indicate that cladribine efflux is only minimally P-gp related.
Studiile in vitro arată că efluxul cladribinei este legat de P-gp doar într-o măsură minimă.
Lymphopenia is known to be dosedependent (see sections 4.4 and 4.8).
Este cunoscut faptul că limfopenia este dependentă de doză (vezi pct. 4.4 și 4.8).
Table 2 MAVENCLAD 10 mg tablets per week day Total number of tablets per week
Tabelul 2 Comprimate de MAVENCLAD 10 mg per zi din săptămână Număr total de comprimate per săptămână
If you change from MAVENCLAD to other MS treatments, talk to your doctor.
Dacă treceți de la MAVENCLAD la alte tratamente pentru SM, spuneți medicului dumneavoastră.
The majority of patients in the placebo (87.0%) and the cladribine 3.5 mg/kg (91.9%) and 5.25 mg/kg (89.0%) treatment groups completed the full 96 weeks of the study.
Majoritatea pacienților din grupurile cu administrare de placebo (87,0%) și cladribină 3,5 mg/kg (91,9%) și 5,25 mg/kg (89,0%) au finalizat întreaga perioadă de 96 săptămâni a studiului.
Over two thirds of the study patients were treatment-naive for MS disease-modifying drugs (DMDs).
Peste două treimi dintre pacienții incluși în studiu nu fuseseră expuși anterior la tratament cu medicamente de modificare a evoluției bolii (MMB) în SM.
No dedicated studies have been conducted in patients with renal impairment.
Nu s-au efectuat studii dedicate la pacienți cu insuficiență renală.
Treatment with oral cladribine leads to rapid reductions in circulating CD4+ and CD8+ T cells.
Tratamentul cu cladribină administrată oral determină reducerea rapidă a numărului celulelor T CD4+ și CD8+ din circulație.
CD8+ T cells have a less pronounced decrease and a faster recovery than CD4+ T cells, resulting in a temporarily decreased CD4 to CD8 ratio.
Celulele T CD8+ prezintă o scădere mai puțin pronunțată și o recuperare mai rapidă decât celulele T CD4+, determinând o scădere temporară a raportului CD4/CD8.
See also 'Other medicines and MAVENCLAD'.
Vezi și „MAVENCLAD împreună cu alte medicamente”.
If lymphocyte counts drop below 200 cells/mm³, anti-herpes prophylaxis according to local standard practice should be considered during the time of grade 4 lymphopenia (see section 4.8).
Dacă numărul de limfocite scade sub 200 celule/mm³, trebuie avută în vedere profilaxia antiherpetică, în conformitate cu practicile standard la nivel local, în perioada prezenței limfopeniei de gradul 4 (vezi pct. 4.8).
Name and address of the manufacturers responsible for batch release
Numele și adresa fabricanților responsabili pentru eliberarea seriei
Compared to the overall population, a greater effect was observed in time to 6-month sustained disability where cladribine reduced the risk of disability progression by 82% (hazard ratio = 0.18, 95% CI [0.07, 0.47]).
În comparație cu populația generală, a fost observat un efect mai crescut în ceea ce privește timpul scurs până la dizabilitate susținută timp de 6 luni, iar cladribina a redus riscul de evoluție a dizabilității cu 82% (raport de risc = 0,18, IÎ 95% [0,07, 0,47]).
The effects of potent inducers of the efflux transporters BCRP and P-glycoprotein (P-gp) on the bioavailability and disposition of cladribine have not been formally studied.
Efectele inductorilor puternici ai transportorilor de eflux BCRP și glicoproteina P (P-gp) asupra biodisponibilității și dispoziției cladribinei nu au fost studiate formal.
Blood tests
Analize de sânge
Cladribine can reduce the body's immune defence and may increase the likelihood of infections.
Cladribina poate reduce capacitatea de apărare imunitară a organismului și poate determina creșterea riscului de apariție a infecțiilor.
The metabolism of cladribine was studied in MS patients following the administration of a single 10-mg tablet and a single 3-mg intravenous dose.
Metabolizarea cladribinei a fost studiată la pacienții cu SM în urma administrării unui comprimat unic de 10 mg și pe cale intravenoasă a unei doze unice de 3 mg.
The dephosphorylation and deactivation of Cd-AMP is catalysed by cytoplasmic 5'-NTase.
Defosforilarea și dezactivarea Cd-AMP sunt catalizate de către 5'-NT-aza citoplasmică.
In clinical studies, events of malignancies were observed more frequently in cladribine-treated patients compared to patients who received placebo (see section 4.8).
În studiile clinice s-au observat mai frecvent evenimente asociate cu tumorile maligne la pacienții tratați cu cladribină, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.8).
In dividing cells, Cd-ATP interferes with DNA synthesis via inhibition of ribonucleotide reductase and competes with deoxyadenosine triphosphate for incorporation into DNA by DNA polymerases.
La celulele care se divid, Cd-ATP interferează cu sinteza ADN-ului prin intermediul inhibării reductazei ribonucleotidice și concurează cu dezoxiadenozin trifosfatul pentru încorporarea în ADN prin ADN-polimeraze.
In mice, there were no effects on fertility or the reproductive function of offspring.
Nu s-au evidențiat efecte asupra fertilității sau funcției de reproducere la puii de șoareci.
No significant accumulation of cladribine concentration in plasma has been observed after repeated dosing.
Nu s-a observat o acumulare semnificativă a concentrațiilor de cladribină în plasmă după administrări repetate.
However, a post-hoc analysis of a mixed cohort including CLARITY and ONWARD patients, defined by a baseline EDSS score of ≥3.5 as a proxy for secondary progressive MS, showed a similar reduction in annualised relapse rate compared to patients with an EDSS score below 3.
Cu toate acestea, o analiză post-hoc a unei cohorte mixte, care a inclus pacienți din studiile CLARITY și ONWARD, definită pe baza unui scor EDSS inițial ≥3,5 ca echivalent al SM secundare progresive, a evidențiat o reducere similară a ratei anuale a recăderilor, în comparație cu pacienții cu un scor EDSS mai mic de 3.
Take the missed dose on the next day and extend the number of days in that treatment week.
Luați doza omisă în ziua următoare și prelungiți numărul de zile din acea săptămână de tratament.
Duration of a treatment week
Durata unei săptămâni de tratament
OTHER CONDITIONS AND REQUIREMENTS OF THE MARKETING AUTHORISATION
ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
The carcinogenic potential of cladribine was assessed in a long-term 22-month study with subcutaneous administration in mice and in a short-term 26-week study by oral route in transgenic mice.
Potențialul carcinogen al cladribinei a fost evaluat în cadrul unui studiu de lungă durată, cu durata de 22 luni, care a presupus administrarea subcutanată la șoareci și în cadrul unui studiu de scurtă durată, cu durata de 26 săptămâni, care a presupus administrarea pe cale orală la șoareci transgenici.
A small study in cancer patients has shown a cerebrospinal fluid/plasma concentration ratio of approximately 0.25.
Un studiu de mică anvergură efectuat la pacienți cu cancer a arătat un raport al concentrațiilor din lichidul cefalorahidian/plasmă de aproximativ 0,25.
• Important potential risks Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), opportunistic infections (other than PML and tuberculosis) and severe infections, to ensure awareness of signs and symptoms suggestive of these risks; Malignancies, to raise awareness on this risk because: a.
Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP), infecțiile oportuniste (altele decât LMP și tuberculoza) și infecțiile severe, pentru a asigura conștientizarea semnelor și simptomelor care sugerează prezența acestor riscuri;
As a result of a lower DCK/5'-NTase ratio other bone marrow derived cells are less affected than lymphocytes.
Ca urmare a unui raport DCK/5'NT-ază mai scăzut, alte celule derivate din măduva osoasă sunt mai puțin afectate decât limfocitele.
Testicular degeneration and reversible decrease in spermatozoa with rapid progressive motility were also seen in the monkey.
De asemenea, la maimuțe s-au observat degenerarea testiculară și scăderea reversibilă a numărului de spermatozoizi cu motilitate progresivă rapidă.
Cladribine has no clinically meaningful inductive effect on CYP1A2, CYP2B6 and CYP3A4 enzymes.
Cladribina nu are niciun efect inductor cu semnificație clinică asupra enzimelor CYP1A2, CYP2B6 și CYP3A4.
Cladribine was also assessed in a 1-year monkey study by the subcutaneous route.
Cladribina a fost evaluată, de asemenea, într-un studiu cu durata de 1 an, efectuat la maimuțe, cu administrare pe cale subcutanată.
In the analyses of the CLARITY data, a consistent treatment effect on relapses was observed with the annualised relapse rate ranging from 0.16 to 0.18 in the cladribine groups and 0.47 to 0.50 in the placebo group (p <0.0001).
În analizele datelor studiului CLARITY, s-a observat un efect constant al tratamentului asupra recidivelor, rata anuală a recăderilor variind de la 0,16 la 0,18 în grupurile de tratament cu cladribină și de la 0,47 la 0,50 în grupul cu administrare de placebo (p <0,0001).
The incidence of herpes zoster was higher during the period of grade 3 or 4 lymphopenia (<500 to 200 cells/mm³ or <200 cells/mm³) compared to the time when the patients were not experiencing grade 3 or 4 lymphopenia (see section 4.4).
Incidența herpesului zoster a fost mai crescută în perioada cu limfopenie de gradul 3 sau 4 (<500 până la 200 celule/mm³ sau <200 celule/mm³) comparativ cu momentul în care pacienții nu prezentau limfopenie de gradul 3 sau 4 (vezi pct. 4.4).
The effect on lymphocyte count is dose-dependent.
Efectul asupra numărului de limfocite este dependent de doză.
- dilazep, nifedipine, nimodipine, reserpine, cilostazol or sulindac (used to treat the heart, high blood pressure, vascular conditions or inflammation), or eltrombopag (used to treat conditions associated with bleeding).
- dilazep, nifedipină, nimodipină, rezerpină, cilostazol sau sulindac (utilizate pentru tratamentul bolilor de inimă, tensiunii arteriale mari, bolilor vasculare sau inflamațiilor) sau eltrombopag (utilizat pentru tratamentul afecțiunilor asociate cu sângerările).
Leave a gap of at least 3 hours between taking MAVENCLAD and other medicines taken by mouth.
Lăsați să treacă un interval de cel puțin 3 ore între momentul în care luați MAVENCLAD și alte medicamente administrate oral.
In clinical studies and long-term follow-up of patients treated with a cumulative dose of 3.5 mg/kg oral cladribine, events of malignancies were observed more frequently in cladribine-treated patients (10 events in 3,414 patient-years [0.29 events per 100 patient-years]) compared to patients who received placebo (3 events in 2,022 patient-years [0.15 events per 100 patient-years]) (see section 4.4).
În studiile clinice și în cadrul urmăririi pe termen lung a pacienților tratați cu o doză cumulată de 3,5 mg/kg de cladribină administrată pe cale orală, s-au observat mai frecvent evenimente asociate tumorilor maligne la pacienții tratați cu cladribină (10 evenimente la 3414 pacient-ani [0,29 evenimente per 100 pacient-ani]), comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (3 evenimente la 2022 pacient-ani [0,15 evenimente per 100 pacient-ani]) (vezi pct. 4.4).
Patients received either placebo (n = 437), or a cumulative dose of cladribine of 3.5 mg/kg (n = 433) or 5.25 mg/kg body weight (n = 456) over the 96-week (2-year) study period in 2 treatment courses.
Pacienților li s-a administrat fie placebo (n = 437), fie o doză cumulativă de cladribină de 3,5 mg/kg (n = 433) sau de 5,25 mg/kg greutate corporală (n = 456) pe parcursul perioadei de studiu de 96 săptămâni (2 ani) în 2 cicluri de tratament.
MAVENCLAD is contraindicated in pregnant women (see section 4.3).
MAVENCLAD este contraindicat la femeile gravide (vezi pct. 4.3).
Haematological monitoring
Monitorizare hematologică
If you forget to take MAVENCLAD
Dacă uitați să luați MAVENCLAD
Note that for some weight ranges the number of tablets may vary from one treatment week to the next.
Rețineți că pentru unele intervale de greutate numărul de comprimate poate varia de la o săptămână de tratament la următoarea.
In these patients, treatment with cladribine 3.5 mg/kg resulted in a reduction of the annualised relapse rate compared to placebo (0.03 versus 0.30, risk ratio: 0.11, p <0.05).
La acești pacienți, tratamentul cu cladribină 3,5 mg a dus la o reducere a ratei anuale a recăderilor, în comparație cu placebo (0,03 față de 0,30, raportul riscurilor: 0,11, p <0,05).
Therefore, it is recommended that administration of any other oral medicinal product be separated from that of MAVENCLAD by at least 3 hours during the limited number of days of cladribine administration.
De aceea, se recomandă ca administrarea orală a oricărui alt medicament să se efectueze separat de administrarea MAVENCLAD, la interval de cel puțin 3 ore pe parcursul numărului limitat de zile în care se administrează cladribină.
Patients randomised to the 3.5 mg/kg cumulative dose received a first treatment course at weeks 1 and 5 of the first year and a second treatment course at weeks 1 and 5 of the second year.
Pacienților randomizați la doza cumulativă de 3,5 mg/kg li s-a administrat un prim ciclu de tratament în săptămânile 1 și 5 din primul an și un al doilea ciclu de tratament în săptămânile 1 și 5 din al doilea an.
Initiation of MAVENCLAD should be delayed until the infection has been adequately treated.
Inițierea tratamentului cu MAVENCLAD trebuie amânată până când infecția respectivă a fost tratată în mod adecvat.
• The Patient Guide The Prescriber Guide should include:
Ghidul pentru medicul care prescrie medicamentul trebuie să includă:
Because of the potential for serious adverse reactions in breast-fed infants, breast-feeding is contraindicated during treatment with MAVENCLAD and for 1 week after the last dose (see section 4.3).
Din cauza posibilității apariției unor reacții adverse grave la sugarii alăptați la sân, alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu MAVENCLAD și o perioadă de 1 săptămână după ultima doză (vezi pct. 4.3).
A delay in initiation of cladribine should also be considered in patients with an acute infection until the infection is fully controlled.
De asemenea, la pacienții cu o infecție acută trebuie avută în vedere amânarea inițierii tratamentului cu cladribină până când infecția este ținută pe deplin sub control.
Cladribine is incorporated into DNA strands and inhibits DNA synthesis and repair.
Cladribina este încorporată în catena ADN și inhibă sinteza și repararea ADN-ului.
Although the importance of hepatic function for the elimination of cladribine is considered negligible (see section 5.2), in the absence of data, use of MAVENCLAD is not recommended in patients with moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh score >6).
Cu toate că importanța funcției hepatice pentru eliminarea cladribinei este considerată neglijabilă (vezi pct. 5.2), în absența datelor, utilizarea MAVENCLAD nu este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (scorul Child-Pugh > 6).
110 kg and above
110 kg și peste
Patients randomised to the 5.25 mg/kg cumulative dose received additional treatment at weeks 9 and 13 of the first year.
Pacienților randomizați la doza cumulativă de 5,25 mg/kg li s-a administrat tratament suplimentar în săptămânile 9 și 13 din primul an.
Before initiation of treatment both in year 1 and year 2, women of childbearing potential and males who could potentially father a child should be counselled regarding the potential for serious risk to the foetus and the need for effective contraception.
Înainte de inițierea tratamentului, atât în anul 1, cât și în anul 2, femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații care pot concepe un copil trebuie consiliați cu privire la posibilitatea unui risc sever pentru făt și la necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace.
Pharmacokinetic interactions
Interacțiuni farmacocinetice
Administration of 10 mg cladribine resulted in a cladribine mean Cmax in the range of 22 to 29 ng/mL and corresponding mean AUC in the range of 80 to 101 ng•h/mL (arithmetic means from various studies).
Administrarea de cladribină 10 mg a determinat valori medii ale Cmax a cladribinei cuprinse între 22 și 29 ng/ml și valori medii ale ASC corespunzătoare, cuprinse între 80 și 101 ng x oră/ml (medii aritmetice din diferite studii).
Post-hoc subgroup efficacy analyses have been conducted in patients with high disease activity treated with oral cladribine at the recommended 3.5 mg/kg cumulative dose.
Au fost efectuate analize de subgrup, post-hoc, de eficacitate la pacienții cu activitate crescută a bolii tratați cu cladribină administrată oral în doza cumulativă recomandată de 3,5 mg/kg.
In clinical studies, 20% to 25% of the patients treated with a cumulative dose of cladribine 3.5 mg/kg over 2 years as monotherapy developed transient grade 3 or 4 lymphopenia.
În studiile clinice, 20% până la 25% dintre pacienții tratați cu o doză cumulativă de cladribină de 3,5 mg/kg pe parcursul a 2 ani, în monoterapie au prezentat limfopenie tranzitorie de gradul 3 sau 4.
Initiation of cladribine treatment is contraindicated in immunocompromised patients, including patients currently receiving immunosuppressive or myelosuppressive therapy with, e.g., methotrexate, cyclophosphamide, cyclosporine or azathioprine, or chronic use of corticosteroids because of a risk of additive effects on the immune system (see section 4.3).
Inițierea tratamentului cu cladribină este contraindicată la pacienții cu imunitate deprimată, inclusiv la pacienții cărora li se administrează în prezent tratament imunosupresor sau mielosupresor, de exemplu cu metotrexat, ciclofosfamidă, ciclosporină sau azatioprină sau la pacienții tratați pe termen lung cu corticosteroizi, din cauza riscului efectelor cumulative asupra sistemului imunitar (vezi pct. 4.3).
When oral cladribine was given in fasted state, median Tmax was 0.5 h (range 0.5 to 1.5 h).
Atunci când cladribina a fost administrată oral în condiții de repaus alimentar, valoarea mediană a Tmax a fost de 0,5 ore (valori cuprinse între 0,5 și 1,5 ore).
MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS CARDBOARD WALLET
MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER BLISTER
As cladribine interferes with DNA synthesis, adverse effects on human gametogenesis could be expected.
Deoarece cladribina interferează cu sinteza ADN-ului, pot fi de așteptat reacții adverse asupra gametogenezei umane.
Therefore, MAVENCLAD is contraindicated in these patients (see section 4.3).
Prin urmare, MAVENCLAD este contraindicat la acești pacienți (vezi pct. 4.3).
Use effective contraception during the treatment and for at least 6 months after the last dose.
Utilizează metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 6 luni după ultima doză.
Table 2 shows how the total number of tablets per treatment week is distributed over the individual days.
Tabelul 2 prezintă distribuția numărului total de comprimate per săptămână de tratament, în funcție de zile.
In resting cells cladribine causes DNA single-strand breaks, rapid nicotinamide adenine dinucleotide consumption, ATP depletion and cell death.
La celulele în repaus, cladribina determină descompuneri monocatenare ale ADN-ului, un consum rapid de nicotinamidadenin-dinucleotidă, depleție ATP și distrugere celulară.
100 to <110
100 până la <110
As cladribine interferes with DNA synthesis, adverse effects on human gametogenesis could be expected (see section 5.3).
Deoarece cladribina interferează cu sinteza ADN-ului, pot fi de așteptat reacții adverse asupra gametogenezei umane (vezi pct. 5.3).
• In the long-term carcinogenicity study in mice, the highest dose used was 10 mg/kg, which was seen to be genotoxic in the mouse micronucleus study (equivalent to approximately 16-fold the expected human exposure in AUC in patients taking the maximum daily dose of 20 mg cladribine).
• În cadrul studiului de carcinogenitate de lungă durată efectuat la șoareci, cea mai mare doză utilizată a fost de 10 mg/kg, doză care s-a constatat a fi genotoxică în cadrul studiului micronucleilor la șoareci (expunere echivalentă cu aproximativ de 16 ori expunerea preconizată la om, pe baza ASC la pacienții care luau doza zilnică maximă de 20 mg de cladribină).
Vaccination of antibody-negative patients is recommended prior to initiation of cladribine therapy.
La pacienții cu rezultat negativ la testul de anticorpi se recomandă vaccinarea înainte de inițierea tratamentului cu cladribină.
LIST OF EXCIPIENTS Contains sorbitol.
LISTA EXCIPIENȚILOR Conține sorbitol.
Initiation of cladribine treatment in immunocompromised patients, including patients currently receiving immunosuppressive or myelosuppressive therapy (see section 4.5).
Inițierea tratamentului cu cladribină la pacienții cu imunitate deprimată, incluzând pacienții cărora li se administrează în prezent tratament imunosupresor sau mielosupresor (vezi pct. 4.5).
Because of the cladribine-induced reduction in lymphocyte count, additive haematological adverse reactions may be expected if cladribine is administered prior to or concomitantly with other substances that affect the haematological profile (e.g. carbamazepine).
Scăderea numărului limfocitelor indusă de cladribină poate determina reacții adverse hematologice cumulative, în cazul administrării cladribinei înainte sau concomitent cu alte substanțe care afectează profilul hematologic (de exemplu, carbamazepină).
Across studies, the largest proportion of patients with grade 3 or 4 lymphopenia (<500 to 200 cells/mm³ or <200 cells/mm³) was seen 2 months after the first cladribine dose in each year, indicating a time gap between cladribine plasma concentrations and the maximum haematological effect.
În cadrul studiilor, cel mai mare procent de pacienți cu limfopenie de gradul 3 sau 4 (<500 până la 200 celule/mm³ sau <200 celule/mm³) a fost observat la 2 luni după administrarea primei doze de cladribină în fiecare an, ceea ce indică un decalaj temporal între concentrațiile plasmatice de cladribină și efectul hematologic maxim.
A high DCK to 5'-NTase ratio favours the accumulation of Cd-ATP, making lymphocytes particularly susceptible to cell death.
Un raport DCK/5'NT-ază crescut favorizează acumularea de Cd-ATP, ceea ce face ca limfocitele să fie în mod deosebit susceptibile la distrugerea celulară.
2 consecutive doses (for example both Day 3 and Day 4 doses), take the missed doses for the next 2 days, and then extend the treatment week by 2 days.
Dacă omiteți două doze consecutive (de exemplu dozele din Ziua 3 și din Ziua 4), luați dozele omise în următoarele 2 zile și prelungiți săptămâna de tratament cu două zile.
There is limited experience with overdose of MAVENCLAD.
Experiența privind supradozajul cu MAVENCLAD este limitată.