natgillin/translations-raw huggingface dataset:
It is specifically designed to inhibit the chymotrypsin-like activity of the 26S proteasome in mammalian cells.
Hatásmechanizmus A bortezomib proteaszóma inhibitor, amelyet speciálisan az emlős sejtekben jelen lévő 26S proteaszóma kimotripszin- szerű aktivitásának gátlására fejlesztettek ki.
The ubiquitin-proteasome pathway plays an essential role in regulating the turnover of specific proteins, thereby maintaining homeostasis within cells.
Az ubikvitin- proteaszóma reakcióút esszenciális szerepet játszik a specifikus fehérjék ciklusának szabályozásában, ezáltal a sejteken belüli homeostasis fenntartásában.
Inhibition of the 26S proteasome prevents this targeted proteolysis and affects multiple signalling cascades within the cell, ultimately resulting in cancer cell death.
A 26S proteaszóma gátlása megakadályozza ezt a célzott proteolysist és befolyásolja a sejten belüli többszörös jel sorozatot, ami végsősoron a daganatsejt pusztulásához vezet.
At 10 μ M concentrations, bortezomib does not inhibit any of a wide variety of receptors and proteases screened and is more than 1500-fold more selective for the proteasome than for its next preferable enzyme.
10 μM koncentrációnál a bortezomib nem gátolja a nagyszámú, különféle vizsgált receptort és proteáz enzimet, és 1500- szor nagyobb aktivitást mutat a proteaszóma iránt, mint a soronkövetkező preferált enzim iránt.
The kinetics of proteasome inhibition were evaluated in vitro, and bortezomib was shown to dissociate from the proteasome with a t½ of 20 minutes, thus demonstrating that proteasome inhibition by bortezomib is reversible.
A proteaszóma gátlás kinetikáját in vitro vizsgálva kimutatták, hogy a bortezomib a proteasomáról 20 perces felezési idővel disszociál, így bebizonyosodott, hogy a bortezomib reverzíbilisen gátolja a proteaszómát.
Bortezomib mediated proteasome inhibition affects cancer cells in a number of ways, including, but not limited to, altering regulatory proteins, which control cell cycle progression and nuclear factor kappa B (NF-kB) activation.
A bortezomib mediált proteaszóma gátlás sokféle módon befolyásolja a daganatsejteket, például megváltoztatja a regulációs fehérjéket, amelyek szabályozzák a sejtciklust és a Nuclearis Faktor kappa B (NF- kB) aktivációt.
NF-kB is a transcription factor whose activation is required for many aspects of tumourigenesis,
Az NF- kB egy transzkripciós faktor, amelynek aktivációja a tumorgenesisben több szempontból is jelentős, beleértve a sejtek növekedését és túlélését, az angiogenesist, a sejt- sejt kölcsönhatásokat és a metastasis képződést.
13 including cell growth and survival, angiogenesis, cell-cell interactions, and metastasis.
Számos kísérletben igazolták, hogy a bortezomib citotoxikus hatást fejt ki különböző típusú tumor sejtekre, és hogy a daganatsejtek érzékenyebbek a proteaszóma gátlás okozta proapoptotikus hatásokra, mint a normál sejtek.
In myeloma, bortezomib affects the ability of myeloma cells to interact with the bone marrow microenvironment.
Több in vivo preklinikai tumor modellen, így myeloma multiplexben vizsgálva a bortezomib a tumor növekedésének redukciójához vezetett.
Bortezomib causes reduction of tumour growth in vivo in many preclinical tumour models, including multiple myeloma.
Klinikai hatásosság korábban nem kezelt myeloma multiplexben
Clinical efficacy in previously untreated multiple myeloma A prospective Phase III, international, randomised (1:1), open-label clinical study (VISTA) of 682 patients was conducted to determine whether VELCADE (1.3 mg/ m2) in combination with melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) resulted in improvement in time to progression (TTP) when compared to melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) in patients with previously untreated multiple myeloma.
Prospektív, III. fázisú, nemzetközi, randomizált (1: 1), nyílt vizsgálatot (VISTA) végeztek 682 betegen annak megállapítására, hogy a korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegeken a VELCADE (1, 3 mg/ m2) melfalánnal (9 mg/ m2) és prednizonnal (60 mg/ m2) kombinációban javítja- e a progresszióig tartó időt melfalánnal (9 mg/ m2) és prednizonnal (60 mg/ m2) összehasonlítva.
Treatment was administered for a maximum of 9 cycles (approximately 54 weeks) and was discontinued early for disease progression or unacceptable toxicity.
54 hét) alkalmazták és a betegség- progresszió vagy elfogadhatatlan toxicitás miatt idő előtt leállították.
Baseline demographics and patient characteristics are summarized in Table 7.
A kiindulási demográfiai adatokat és a betegek jellemzőit a 7. táblázat foglalja össze.
Summary of baseline patient and disease characteristics in the VISTA study
A beteg és a betegség kezdeti jellemzői a VISTA vizsgálatban Betegjellemzők
Median age in years (range) Gender: male/ female
Életkor mediánja években (tartomány) Nem: férfi/ nő
71.0 (57, 90) 51% / 49%
71, 0 (57 - 90) 51% / 49%
71.0 (48, 91) 49% / 51%
71, 0 (48 - 91) 49% / 51%
Race: caucasian/ asian/ black/ other Karnofsky performance status score ≤ 70 Hemoglobin < 100 g/ l Platelet count < 75 x 109/ l Disease Characteristics
Rassz: kaukázusi/ ázsiai/ feketebőrű/ egyéb Karnofsky performance status értéke ≤70 Hemoglobin < 100 g/ l Vérlemezkeszám < 75 × 109/ l A betegség jellemzői
88% / 10% / 1% / 1% 35% 37% < 1%
10% / 1% / 1% 35% 37% < 1%
Type of myeloma (%):
Myeloma típusa (%):
IgG/ IgA/ Light chain Median β 2-microglobulin (mg/ l) Median albumin (g/ l) Creatinine clearance ≤ 30 ml/ min [n (%)]
IgG/ IgA/ könnyű lánc β2- mikroglobulin értékének mediánja (mg/ l) Az albumin értékének mediánja (g/ l) Kreatinin- clearance ≤30 ml/ perc [n (%)]
64% / 24% / 8% 4.2 33.0 20 (6%)
/ 24% / 8% 4, 2 33, 0 20 (6%)
62% / 26% / 8% 4.3 33.0 16 (5%)
62% / 26% / 8% 4, 3 33, 0 16 (5%)
At the time of a pre-specified interim analysis, the primary endpoint, time to progression, was met and patients in the M+P arm were offered Vc+M+P treatment.
14 Az előre meghatározott közbenső értékeléskor az elsődleges végpont, a progresszióig eltelt idő teljesült és az M+P- kar betegeinek Vc+M+P- terápiát ajánlottak fel.
Survival continued to be followed after the interim analysis.
A túlélést tovább követték a közbenső értékelés után.
Median follow-up was 16.3 months.
Az utánkövetés mediánja 16, 3 hónap volt.
Efficacy results are presented in Table 7:
A hatásossági eredményeket a 8. táblázat mutatja be:
Summary of efficacy analyses in the VISTA study Efficacy endpoint Time to progression –
A progresszióig eltelt idő
Events n (%) Mediana (95% CI)
Események n (%) a
Hazard ratiob
Medián (95% CI)
(17.6, 24,7)
(17, 6 – 24, 7)
(14.1, 17.9)
(14, 1 – 17, 9)
(95% CI) p-value c Progression-free survival
(95% CI) p- értékc Progressziómentes túlélés
Events n (%) Mediana (95% CI)
Események n (%)
Hazard ratiob
Mediána (95% CI)
(16.6, 21.7)
(16, 6 – 21, 7)
(11.1, 15.0)
(11, 1 – 15, 0)
(95% CI) p-value c Overall survival
(95% CI) p- értékc Összesített túlélés
(0.49, 0.76) 0.00001
(0, 49 – 0, 76) 0, 00001
Events (deaths) n (%) Hazard ratiob (95% CI) c
Események (halál) n (%) Relatív hazárdb (95% CI) c
0.61 (0.42, 0.88)
0, 61 (0, 42, 0, 88)
Response rate populatione n = 668
p- érték Válaszarány populációe n = 668
CRf n (%)
Teljes remisszióf n (%) f
PRf n (%) nCR n (%)
Részleges remisszió n (%) Közel teljes remisszió n (%)
136 (40) 5 (1)
136 (40) 5 (1)
(31) 0
(31) 0
CR + PRf n (%) p-valued
Teljes + részleges remisszióf n (%) p- értékd
238 (71)
238 (71)
(35)
(35)
Reduction in serum M-protein populationg n=667
Szérum M- proteinszint csökkenés populációg n=667
> =90% n (%) Time to first response in CR + PR
> 90% n (%) Az első válaszig eltelt idő teljes+részleges remisszióban
Median a Median response duration
Medián A válasz tartamának mediánja
1.4 mo
1, 4 hónap
4.2 mo
4, 2 hónap
CRf CR + PRf Time to next therapy
Teljes remisszióf Teljes+részleges remisszióf A következő kezelésig eltelt idő
24.0 mo 19.9 mo
24, 0 hónap 19, 9 hónap
12.8 mo 13.1 mo
12, 8 hónap 13, 1 hónap
Events n (%) Mediana
Események n (%) Mediána (95% CI)
73 (21) NE
73 (21) NB
127 (38) 20.8 mo
127 (38) 20, 8 hónap
(95% CI) Hazard ratiob
Relatív hazárdb
(26.1, NE)
(26, 1 – NB)
(18.3, 28.5)
(18, 3 – 28, 5)
(95% CI)
(95% CI) p- értékc a Kaplan- Meier becslés. b
(0.39, 0.70)
(0, 39 - 0, 70) 0, 000009
Kaplan-Meier estimate. b Hazard ratio estimate is based on a Cox proportional-hazard model adjusted for stratification factors: β 2-microglobulin, albumin, and region.
A relatív hazárd becslése a β2- mikroglobulin, albumin és régió stratifikációs faktorokkal korrigált, Cox- féle arányos- kockázat modellen alapul.
A hazard ratio less than 1 indicates an advantage for VMP c p-value based on the stratified log-rank test adjusted for stratification factors: beta2-microglobulin, albumin, and region d p-value for Response Rate (CR + PR) from the Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test adjusted for the stratification factors e Response population includes patients who had measurable disease at baseline f EBMT criteria g All randomized patients with secretory disease
A VMP előnyét jelzi az 1- nél kisebb relatív hazárd. c A β2- mikroglobulin, albumin és régió stratifikációs faktorokkal korrigált stratifikált log- rank teszt p- értéke.
Not estimable
NB: nem becsülhető meg.
Clinical efficacy in relapsed or refractorymultiplemyeloma The safety and efficacy of VELCADE were evaluated in 2 studies at the recommended dose of 1.3 mg/ m2: a Phase III randomized, comparative study, versus dexamethasone (Dex), of 669 patients with relapsed or refractory multiple myeloma who had received 1-3 prior lines of therapy, and a Phase II single-arm study of 202 patients with relapsed and refractory multiple myeloma, who had received at least 2 prior lines of treatment and who were progressing on their most recent treatment.
Ebbe a vizsgálatba 669 refrakter vagy relapszusban lévő myeloma multiplexes beteget vontak be, akik korábban már 1- 3 kezelésben részesültek.
(see Tables 9, 10 and 11).
A másik egy II. fázisú, egy- karú vizsgálat volt, melybe 202 refrakter vagy relapszusban lévő myeloma multiplexes beteget vontak be, akik korábban legalább 2 kezelésben részesültek és a legutóbbi terápia során a betegségük progrediált (lásd 9., 10. és 11. táblázatot).
Dosing regimens in Phase II and Phase III studies Phase
A II. és III. fázisú vizsgálatban alkalmazott dózisok
Treatment schedule
Fázis Adagolási rend
Regimen
Kezelési séma
II III III
Vc:
Day 1,4,8,11, (rest Day 12-21) 1.3 mg/ m2 (intravenous bolus) Vc* 1.3 mg/ m2 a) Days 1,4,8,11, (Rest Day 12-21) (intravenous bolus) b) Days 1,8,15,22 Dex 40 mg (oral) a) Days 1– 4, 9 – 12, 17– 20Days 1– 4
1, 3 mg/ testfelület m (intravénás bólusz) 1, 3 mg/ testfelület m2
Q3 weeks x 8cycles (extension**) a) Q3weeks x 8, then b) Q5 weeks x 3 a) Q5 week x 4 b) Q4 week x 5
b) 5 hetes ciklus 3x a) 5 hetes ciklus 4x b) 4 hetes ciklus 5x
Add Dex*** 20 mg (oral) (Days 1,2,4,5,8,9, 11,12)
20 mg (per os) (1., 2., 4., 5., 8., 9., 12. napon)
Q3 weeks
3 hetes ciklus
*a) is the initial treatment, a) and b) represent a full course of treatment **An extension study authorised patients benefiting from treatment to continue receiving VELCADE ***If after 2 or 4 cycles of VELCADE, the patients had progressive disease or stable disease, respectively, they could receive dexamethasone
VELCADE ciklust követően a betegség progrediált vagy stabilizálódott, a kezelést dexametazonnal egészíthették ki
Patient characteristics in Phase II and Phase III studies
A II. és III. fázisú vizsgálatba bevont betegek jellemző adatai
Phase II Vc
II. fázisú vizsgálat Vc
Phase III Vc
III. fázisú vizsgálat Vc
Phase III Dex
III. fázisú vizsgálat dex
Patient number, ITT analysis Male% Median age, yrs (range) Caucasian Karnofsky PS > 80% Platelets < 75,000/μ l Hemoglobin < 100g/ l Median Creatinine Clearance, ml/ min (range) 74
Betegszám, „ intention- to- treat ” analízis Férfi% Életkor mediánja, év (életkor tartomány) Kaukázusi Karnofsky PS > 80% Thrombocyta < 75 000 μl Hemoglobin < 100 g/ l Kreatinin- clearence mediánja, ml/ perc (tartomány) Myeloma IgG Myeloma IgA Könnyű lánc myeloma A diagnózis óta eltelt idő mediánja (év) 13- as kromoszóma rendellenességek
202 60 59 (34-84) 81% 80 21% 44% (14-221)
202 60 59 (34- 84) 81% 80% 21% 44% 74 (14- 221) 60% 24% 14% 4, 0 15%
333 56 61 (33-84) 90% 87% 6% 32% 73.3 (15.6-170.7)
333 56 61 (33- 84) 90% 87% 6% 32% 73, 3 (15, 6- 170, 7) 60% 23% 12% 3, 5 25, 7%
336 60 61 (27-86) 88% 84% 4% 28% 73.3 (15.3-261.1)
336 60 61 (27- 86) 88% 84% 4% 28% 73, 3 (15, 3- 261, 1) 59% 24% 13% 3, 1 25, 0%
Myeloma IgG Myeloma IgA Myeloma light chain Median duration since diagnosis (yrs) Chromosome 13 abnormalities Median β 2-microglobulin (mg/ l) Median number prior treatment lines* (range)
β2- mikroglobulin mediánja (mg/ l) Előző kezelések átlagos száma (tartomány) *
60% 24% 14% 4.0 15% 3.5 6 (2-15)
3, 5 6 (2- 15)
60% 23% 12% 3.5 25.7% 3.7 2 (1-7)
3, 7 2 (1- 7)
59% 24% 13% 3.1 25.0% 3.6 2 (1-8)
3, 6 2 (1- 8)
1 prior line > 1 prior line
1 korábbi kezelés Egynél több (> 1) korábbi kezelés
n =132 (40%) n = 186 (60%) n =
n=132 (40%) n=186 (60%)
n = 119 (35%) 194 (65%)
n=119 (35%) n=194 (65%)
*Including steroids, alkylating agents, anthracyclines, thalidomide and stem cell transplants
* Beleértve a szteroidokat, alkiláló szereket, antraciklineket, talidomidot és a csontvelő transzplantációt
16 Table 11:
11. táblázat:
Patient exposure to treatment with VELCADE during Phase II and III studies
A II. és III. fázisú vizsgálatok során VELCADE- kezelésben részesülő betegek
Received at least 1 dose Completed 4 cycles
Legalább 1 dózist kaptak
n = 202 62%
62%
n = 331 69%
69%
n = 332
29% (8 ciklus)
a) all initial cycles (number) b) full course (number) c) extension *
36% (4 ciklus)
27% (8 cycles) NA N= 63 pts (median 7 cycles) or total median 14 cycles (range 7-32)
b) teljes kezelés (száma)
29% (8 cycles) 9% (11 cycles) NA
9% (11 ciklus)
36% (4 cycles) 5% (9 cycles) NA
5% (9 ciklus)
*Patients could continue on treatment after completing 8 cycles, in case of benefit NA = not applicable
* azon betegeknél, akiknél terápiás haszon jelentkezett, a 8 kezelési cikluson túl is folytatható volt a terápia NR = nem releváns
In the Phase III study, treatment with VELCADE led to a significantly longer time to progression, a significantly prolonged survival and a significantly higher response rate, compared to treatment with dexamethasone (see Table 12), in all patients as well as in patients who have received 1 prior line of therapy.
A III. fázisú vizsgálatban a VELCADE- kezelés minden beteg esetében - beleértve a korábban már egy terápiás próbálkozáson átesett betegeket is szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt időt, szignifikánsan hosszabb túlélést és szignifikánsan magasabb terápiás válaszarányt eredményezett a dexametazon- kezeléshez viszonyítva (lásd 12. táblázat).
As a result of a preplanned interim analysis, the Dexamethasone arm was halted at the recommendation of the data monitoring committee and all patients randomised to dexamethasone were then offered VELCADE, regardless of disease status.
Egy előre megtervezett, közbenső értékelés eredményeitől függően, az adatokat ellenőrző bizottság ajánlására a dexametazon- karban lévő betegeknek - a betegség státuszától függetlenül - VELCADE- kezelést ajánlottak fel.
Due to this early crossover, the median duration of follow-up for surviving patients is 8.3 months.
A korai váltásnak köszönhetően a túlélő betegek utánkövetésének középideje 8, 3 hónap volt.
Both in patients who were refractory to their last prior therapy and those who were not refractory, overall survival was significantly longer and response rate was significantly higher on the VELCADE arm.
A VELCADE kezelési karban mind a korábbi terápia iránt rezisztens, mind az arra reagáló betegek esetében az összesített túlélés szignifikánsan hosszabb, a terápiás válaszaránya pedig szignifikánsan magasabb volt.
Regardless of β 2- microglobulin levels at baseline, all efficacy parameters (time to progression and overall survival, as well as response rate) were significantly improved on the VELCADE arm.
A terápia kezdetén mért β2- mikroglobulin szintjétől függetlenül, valamennyi, a hatásosságot jellemző paraméter (a progresszióig eltelt idő, összesített túlélés, valamint a terápiára reagáló betegek aránya) a VELCADE- karban szignifikánsan javult.
This survival was greater than the six-to-nine month median survival anticipated by consultant clinical investigators for a similar patient population.
Ez a túlélés a klinikai vizsgálók tapasztalatai alapján magasabb volt, mint a hasonló populációban várható átlagosan 6 – 9 hónapos túlélési idő.
By multivariate analysis, the response rate was independent of myeloma type, performance status, chromosome 13 deletion status, or the number or type of previous therapies.
Multivariációs analízis alapján a terápiás válasz arány független volt a myeloma típusától, a beteg állapotától, a 13- as kromoszóma deletiotól vagy a korábbi kezelések számától és típusától.
Patients who had received 2 to 3 prior therapeutic regimens had a response rate of 32% (10/ 32) and patients who received greater than 7 prior therapeutic regimens had a response rate of 31% (21/ 67).
Azok a betegek, akik korábban 2 – 3 terápiás próbálkozáson estek át, 32% (10/ 32) – ban reagáltak a kezelésre, míg akik 7 terápiás próbálkozáson estek át, 31% (21/ 67) – ban.
Table 12:
17 12. táblázat:
Summary of
fázisú vizsgálat
disease outcomes from the Phase III and Phase II Phase III Phase III All patients 1 Prior line of therapy
III. fázisú vizsgálat
studies Phase III > 1 Prior line of
II. fázisú vizsgálat
≥ 2
Összes beteg
Phase II prior
Korábban egy terápiás kezelés
therapy
Korábban több mint egy terápiás kezelés
lines
Korábban kettő vagy annál több terápiás kezelés
Time related
Az eltelt idővel
Dex Vc Dex
Vc Dex
events TTP, days
összefüggő események
n=336a 106b
n=336a n=332a
n=200a 148b
n=119a n=200a
n=202a 210
n=217a n=202a
[148, 211]
A progresszióig 189b eltelt idő (TTP), (148, 211) (86, napok (95% CI)
[188, 267]
n=106 a 212d (188, 267) 128)
[105, 191]
169d (105, 91)
[129, 192]
148b (129, 192)
[84, 107]
87b (84, 107)
[154, 281]
210 (154, 281)
1 year survival,%
80d 1 éves túlélés,
89d
66d 89d
[74,85]
% (95% CI)
[59,72]
(74, 85)
[82,95]
(59, 72) (82, 95)
[62,83]
(62, 83) (64, 82)
[64,82]
(53, 71)
[53,71]
60
Best response
Legjobb
Dex Vc Dex Vc Dex
Dex Vc
Vc
Dex Vc
Dex Vc Dex Vc Dex
n=312c n=128
Vc
n=202
(%) CR
n=193
n=315c 20 (6) b
20 (6) b
n=312c 2 (< 1) b
2 (< 1) b 8 (6)
n=128 8 (6)
CR
41 (13) b
CR+nCR 41 (13)
16 (13)
5 (2) 16 (13)
(10)**
(10) **
56 (18) b
57 (45) d
57 (45) d
64 (34) b
29 (26) d
56 (18) b
64 (34) b
29 (26) d
(27)**
(27) **
PR+MR
CR+nCR+PR+ MR A terápiás válasz
63 (31)
63 (31) (35) **
(35)**
időtartamának 242 (8, 0) mediánja:
Median duration
Nap (hónap) A terápiás válasz kialakulásáig
169 (5.6)
169 (5, 6)
246 (8.1)
246 (8, 1)
189 (6.2)
189 (6, 2)
238 (7.8)
238 (7, 8)
126 (4.1)
126 (4, 1)
Days (months) Time to response
43 eltelt idő CR +PR (napok)
Intent to Treat (ITT) population b p-value from the stratified log-rank test; analysis by line of therapy excludes stratification for therapeutic history; p < 0.0001 c Response population includes patients who had measurable disease at baseline and received at least 1 dose of study drug. d p-value from the Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test adjusted for the stratification factors; analysis by line of therapy excludes stratification for therapeutic history *CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA = not applicable, NE = not estimated
(CR: teljes remisszió, nCR: közel teljes remisszió, PR: részleges remisszió, MR: a terápiára minimálisan reagált) a kezelendő („ intent to treat ”) populáció b réteg log- rank tesztből meghatározott p érték; a terápiás vonal szerinti elemzés kizárja a terápiás előzmények (rétegződés) zavaró hatását; p < 0, 0001 c a reagáló populáció betegei a kezelés megkezdésekor kimutathatóan az adott betegségben szenvedtek, és legalább 1 adag vizsgálati gyógyszert kaptak d a a stratifikációs faktorok vizsgálatára módosított Cochran- Mantel- Haenszel chi- square tesztből meghatározott p érték; a terápiás vonal analízise kizárja a terápiás előzmények stratégiai elemzését * CR+PR+MR ** CR=CR, (IF -); nCR=CR (IF+)
In the Phase II study, patients who did not obtain an optimal response to therapy with VELCADE alone were able to receive high-dose dexamethasone in conjunction with VELCADE (see Table 9).
A II. fázisú vizsgálatban résztvevő azon betegek, akiknél a VELCADE terápia önmagában nem váltott ki optimális terápiás hatást, a VELCADE- kezeléshez kiegészítésként nagydózisú dexametazont kaptak (lásd 9. táblázat).
A total of 74 evaluable patients were administered dexamethasone in combination with VELCADE.
A vizsgálati protokoll lehetővé tette, hogy azok a betegek, akik az optimálisnál kevésbé reagáltak a VELCADE monoterápiára, dexametazont is kapjanak.
Eighteen percent of patients achieved, or had an improved response (MR (11%) or PR (7%)) with combination treatment.
Összesen 74 értékelhető beteg részesült VELCADE - dexametazon kombinációs terápiában, és 18% - uk mutatott kedvező [MR (11%) vagy PR (7%)] terápiás választ.
5.2 Pharmacokinetic properties
18 5. 2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Following intravenous bolus administration of a 1.0 mg/ m2 and 1.3 mg/ m2 dose to 11 patients with multiple myeloma and creatinine clearance values greater than 50 ml/ min, the mean first-dose maximum plasma concentrations of bortezomib were 57 and 112 ng/ ml, respectively.
112 ng/ ml volt.
In subsequent doses, mean maximum observed plasma concentrations ranged from 67 to 106 ng/ ml for the 1.0 mg/ m2 dose and 89 to 120 ng/ ml for the 1.3 mg/ m2 dose.
A következő adagoknál a megfigyelt, átlagos, maximális plazmakoncentráció 67- 106 ng/ ml között változott az 1, 0 mg/ m2- es, illetve 89- 120 ng/ ml között az 1, 3 mg/ m2- es dózis esetén.
Distribution The mean distribution volume (Vd) of bortezomib ranged from 1659 l to 3294 l following single- or repeated-dose administration of 1.0 mg/ m2 or 1.3 mg/ m2 to patients with multiple myeloma.
Eloszlás A bortezomib átlagos megoszlási térfogata 1659- 3294 l között változott egyszeri vagy ismételt, 1, 0 mg/ m2 vagy 1, 3 mg/ m2 dózisú, bortezomib- adagolást követően myloma multiplexben szenvedő betegeknél.
Over a bortezomib concentration range of 0.01 to 1.0 μ g/ ml, the in vitro protein binding averaged 82.9% in human plasma.
Humán plazmával végzett in vitro vizsgálatokban 0, 01 - 1, 0 μg/ ml- es koncentrációtartományban a bortezomib átlagosan 82, 9% - ban kötődött a plazmafehérjékhez.
The fraction of bortezomib bound to plasma proteins was not concentration- dependent.
A plazmafehérjéhez kötött bortezomib- frakció nem volt dózisfüggő.
Metabolism In vitro studies with human liver microsomes and human cDNA-expressed cytochrome P450 isozymes indicate that bortezomib is primarily oxidatively metabolized via cytochrome P450 enzymes, 3A4, 2C19, and 1A2.
Metabolizmus Emberi máj mikroszómákkal és humán cDNS- sel expresszált citokróm P450 izoenzimekkel végzett in vitro vizsgálatok jelezték, hogy a bortezomib elsősorban oxidatívan metabolizálódik a citokróm P450 3A4, 2C19 és 1A2 izoenzimeken.
Elimination The mean elimination half-life (t1/ 2) of bortezomib upon multiple dosing ranged from 40-193 hours.
Kiválasztás A bortezomib átlagos eliminációs felezési ideje (t1/ 2) ismételt adagokat követően 40- 93 óra között változott.
Mean total body clearances were 102 and 112 l/ h following the first dose for doses of 1.0 mg/ m2 and 1.3 mg/ m2, respectively, and ranged from 15 to 32 l/ h and 18 to 32 l/ h following subsequent doses for doses of 1.0 mg/ m2 and 1.3 mg/ m2, respectively.
18- 32 l/ óra között változott sorrendben az 1, 0 mg/ m2- es, ill. az 1, 3 mg/ m2- es ismételt dózisok esetén.
Special populations Hepatic impairment Formal studies in patients with severely impaired hepatic function have not been conducted to date (see section 4.4).
Speciális betegcsoportok Májkárosodás Ezideig nem történtek célzott vizsgálatok súlyosan károsodott májfunkciójú betegeken (lásd 4. 4 pont).
In the absence of data VELCADE is contraindicated in patients with severe liver impairment (see section 4.3).
Mivel adatok nem állnak rendelkezésre, ezért a VELCADE ellenjavallt súlyos májkárosodás esetén (lásd 4. 3 pont).