natgillin/translations-raw huggingface dataset:
100 µg túlnyomásos inhalációs szuszpenzió
Salbutamolo Sandoz 100 mcg sospensione
Applicant
Németország
(Invented) Name
pressurizzata per
Strength
Lettország
inhalation, suspension
Salbutamol Sandoz 100 μg adagonként 100 microgrami/ aerosols inhalacijam, suspensija
Pressurised
Litvánia
inhalation, suspension
Solbutamol Sandoz 100 μg adagonként 100 mikrogramu dozeje suslegta
inhalation, suspension
Salbutamol Sandoz 100 μg adagonként aërosol 100 µg/ dosis, aërosol, suspensie 100 microgram per dosis
25
25, 83607 Holzkirchen Németország
suspension
Salbutamol Sandoz 100 μg adagonként
Hexal AG
Túlnyomásos inhalációs szuszpenzió
Pressurised
Lengyelország
Sandoz Farmacêutica, Lda.
Túlnyomásos inhalációs szuszpenzió
Pressurised
Szlovénia
mikrogramov
Salbutamol Lek 100 100 μg adagonként mikrogramov inhalacijska suspenzija pod tlakom
inhalation,
Túlnyomásos inhalációs szuszpenzió
Applicant
HEXAL AG,
Hexal AG
Túlnyomásos
Salbutamol Sandoz
Inhalációs
Pressurised
Spanyolország
100 μ g/ dose
100 mcg/ dosis suspensión para inhalación en envase a presción EFG
inhalation, suspension
inhalációs szuszpenzió
Inhalation use
alkalmazás
Pressurised
Svédország
Sandoz Ltd
Nagy- Britannia
Salbutamol 100
Salbutamol 100 microgram per actuation
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF SABUMALIN AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
MELLÉKLETET) TUDOMÁNYOS ÉRTÉKELÉSÉNEK ÁTFOGÓ ÖSSZEGZÉSE
Sabumalin is a metered dose aerosol inhaler containing a suspension formulation of salbutamol sulphate 100 µg/ spray, with HFA 134a as propellant.
A Sabumalin egy adagolószelepes aeroszol inhalátor, amely a szalbutamol- szulfát szuszpenziós formáját tartalmazza, 100 µg/ permetezett adag mennyiségben, továbbá hajtógázként HFA 134a- t tartalmaz.
The marketing applications were submitted as hybrid applications under Article 10(3) of Directive 2001/ 83/ EC and the EU reference product is Sultanol Dosier-Aerosol 100 μ g/ dose, Druckgasinhalation, suspension, (GlaxoSmithKline).
A forgalomba hozatali engedély iránti kérelmet a 2001/ 83/ EK irányelv 10. cikkének (3) bekezdése értelmében hibrid kérelemként nyújtották be, és uniós referenciakészítményként a Sultanol Dosier- Aerosol 100 µg/ adag, Druckgasinhalation, szuszpenzió, (GlaxoSmithKline) került megadásra.
The reference product in SE is Ventoline Evohaler, 0.1 mg/ dose (GlaxoSmithKline AB).
A referenciakészítmény Svédországban a Ventoline Evohaler, 0, 1 mg/ adag (GlaxoSmithKline AB).
The indication sought is “ Symptomatic treatment of bronchoconstriction due to bronchial asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and emphysema.
A keresett indikáció „ Az asthma bronchiale, krónikus bronchitis, krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) és emphysema következtében kialakuló bronchoconstrictio tüneti kezelésére.
Prophylaxis of exercise and allergen induced asthma .” The Applicant submitted pharmaceutical and clinical efficacy and safety documentation, but a number of Member States did not consider the product to be approvable based on the submitted in vitro data only.
A fizikai terhelés és allergének által kiváltott asthma megelőzésére. ” A kérelmező benyújtotta a gyógyszerészeti és klinikai hatásossági és biztonságossági dokumentációt, de néhány tagállam a benyújtott, kizárólag in vitro adatok alapján nem tartotta a készítményt engedélyezhetőnek.
Following the assessment of the Applicants response to the CHMP List of Questions, the CHMP considered that the presented answers did not support the comparability of the Applicant’ s product to the reference product.
A kérelmező CHMP kérdéslistájára adott válaszának értékelése után, a CHMP arra a megállapításra jutott, hogy a bemutatott válaszok nem támasztották alá a kérelmező készítményének összehasonlíthatóságát a referenciakészítménnyel.
The supplied data on particle size distribution did not allow the prediction of the lung deposition pattern affecting clinical efficacy and safety and the aerodynamic particle size distribution differed significantly between the two products.
A részecskeméret- eloszlással kapcsolatos adatok nem teszik lehetővé a tüdőbeli depozíció mintázatának előrejelzését, amely befolyásolja a klinikai hatásosságot és biztonságosságot, továbbá az aerodinamikai részecskeméret- eloszlás jelentősen különbözött a két készítmény esetén.
Question 1- The Applicant should provide the protocol of the in vitro comparisons of the particle size distributions in dry conditions, humid conditions and with spacer where all the relevant information should have been pre-specified, e. g. objective, sample size required to demonstrate equivalence in the predefined pools of stages within a pre-specified acceptance range, the pre-specified batches and the pre-specified statistical methods.
A kérelmezőnek be kell mutatnia a száraz és párás körülmények között, valamint a spacerrel (toldalék) végzett részecskeméret- eloszlás in vitro összehasonlítási protokollját, amelyben minden releváns információt előre meg kellett határozni, pl. célkitűzés, szükséges mintaméret az egyenértékűség demonstrálására, előre meghatározottan összevont szinteken, egy előre meghatározott elfogadási tartományban, előre meghatározott tételek és előre meghatározott statisztikai módszerek.
The CHMP noted the Applicant response, but considered that the data was not analysed according to the methodological requirements for clinical comparison.
6 A CHMP tudomásul vette a kérelmező válaszát, de úgy ítélte meg, hogy az adatokat nem a klinikai összehasonlításnak megfelelő módszertani követelmények szerint elemezték.
The new formal protocol of the performed retrospective analysis and the new final report on the in vitro data indicated that the 90% CI remained outside the 15% or 20% acceptance range for stage 0, stage 1 and stage 2 and within the 20% CI but outside the 15% CI for stage 3 the 90% CI.
Az elvégzett retrospektív elemzés és az in vitro adatokkal kapcsolatos új zárójelentés azt mutatta, hogy a 90% - os KI kívül esett a 15% - os vagy a 20% - os elfogadási tartományon a 0., 1., és 2. szint esetén, míg a 3. szint esetén a 90% - os KI a 20% - os tartományon belül volt, de a 15% - oson kívül.
6 Question 2 - The Applicant´s justification of the selected pooling of stages is not acceptable.
A kérelmező indoklása nem fogadható el arra vonatkozóan, ahogyan a különböző szintek összevonásra kerültek.
Why the comparison of all the individual stages is not more discriminative to detect differences between formulations that may have clinical relevance b.
Az egyes szintek összehasonlítása miért nem diszkriminatívabb, hogy ezáltal észlelhetők legyenek azon különbségek az egyes készítmények között, amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak? b.
Why the particles of 6 µm or up to 8 µm, which are deposited in stage 1, are considered with regards to safety only. c.
Az 1. szinten deponálódó 6 vagy legfeljebb 8 µm- es részecskék miért csak biztonságossági szempontból kerültek értékelésre? c.
The Applicant should discuss why the ranges of particles that are deposited in the large conducting intrathoracic airways are pooled instead of investigating them with the highest accuracy and precision in the large possible number of categories (stages).
A kérelmezőnek ki kell fejtenie, hogy azon részecsketartományok, amelyek a nagy mellkasi konduktív légutakban deponálódnak, miért kerültek összevonásra ahelyett, hogy a lehető legnagyobb pontossággal és precizitással elemezték volna őket, a lehető legnagyobb számú kategóriába (szint) bontva.
The Applicant provided in vitro data to demonstrate the in vitro equivalence between the test product and the reference product and presented justifications for the pooling of the data including a second pooling using the following grouped stages:
A kérelmező in vitro adatokat mutatott be annak demonstrálására, hogy a vizsgálati készítmény és a referenciakészítmény in vitro egyenértékű, továbbá megindokolta, az adatok összevonását, beleértve a második összevonást is, az alábbi összevont szinteket alkalmazva.
Throat separately (oropharyngeal deposition and hence swallowed dose), Pooling 1:
A torok külön (a száj- garatban történő depozíció és az ebből eredő lenyelt mennyiség), 1. összevonás:
Stage 0, 1, and 2 (large non respirable particles deposited in upper airway, which can be ignored as clinically insignificant), Pooling 2:
0., 1. és 2. szint (nagy, nem belélegezhető részecskék, amelyek a felső légutakban deponálódnak és amelyeket nem lehet figyelmen kívül hagyni azzal az indokkal, hogy klinikailag jelentéktelenek), 2. összevonás:
Stage 3, 4 and 5 (fine particle dose (FPD) between 1.1 and 4.5 µm, deposited on bronchi and predictive of the in vivo bronchodilator efficacy and of Cmax (early lung bioavailability)) and Pooling 3:
3., 4. és 5. szint (finomrészecske- adag (fine particle dose – FPD) 1, 1 és 4, 5 µm között, amelyek a hörgőkben deponálódnak és az in vivo hörgőtágító hatásosság, valamint a Cmax (korai tüdőbeli biológiai hasznosulás) előrejelzői) és 3. összevonás:
Stage 6, 7, and Filter (reflects extra fine particles deposited in alveoli).
6., 7. és szűrőszint (azon nagyon finom részecskékre vonatkozik, amelyek az alveolusokban deponálódnak).
Particles > 4.5 µm are swallowed and contribute by negligible amount to the early systemic bioavailability (as Cmax) and peak adverse events of inhaled salbutamol.
A 4, 5 µm- nél nagyobb részecskéket a betegek lenyelik, így ezek csak elhanyagolható mértékben járulnak hozzá a korai szisztémás biológiai hasznosuláshoz (azaz Cmax), valamint a belélegzett szalbutamol legjelentősebb mellékhatásaihoz.
The Applicant stated that the presented in vitro data can be predictive of pharmacokinetic bioequivalence for Cmax and for peak airway and systemic beta-2 adrenoceptor mediated responses, which are mainly determined by lung bioavailability.
A kérelmező azt állította, hogy a bemutatott in vitro adatok prediktívek lehetnek a Cmax- ra vonatkozó farmakokinetikai biológiai egyénértékűségre és a légúti és szisztémás béta- 2- adrenoreceptor mediálta csúcsválaszra nézve, amelyet túlnyomóan a tüdőbeli biológiai hasznosulás határoz meg.
a) The Applicant quoted the EMEA draft guideline on orally inhaled products (OIP) which offers the possibility to pool different stages of the Andersen Cascade Impactor.
a) A kérelmező idézte az EMEA szájon át belélegzett készítményekre (OIP) vonatkozó iránymutatás - tervezetét, amely lehetőséget kínál az Andersen- féle kaszkádimpaktor különböző szintjeinek összevonására.
The particle size is considered to be one of the most significant characteristic influencing deposition in the respiratory tract and can be determined using Cascade Impactor measurements although the in vitro comparison should be performed per impactor stage or justified grouped stages which are relevant to efficacy and safety.
Ezt kaszkádimpaktor- mérésekkel lehet meghatározni, de az in vitro összehasonlítást impaktorszintenként kell elvégezni, vagy olyan indokoltan összevont szintenként, amelyek a hatásosság és biztonságosság szempontjából relevánsak.
The reason for stage pooling is to become discriminative in terms of lung deposition and the measurement of particle size with an instrument such as an impactor is a way to obtain information on particle size of the aerosolized medication and the particle size distribution.
A szintek összevonásának oka az, hogy különbséget lehessen tenni a tüdőbeli depozíció szempontjából, továbbá egy berendezéssel, pl. impaktorral végzett részecskeméret- meghatározás információt ad a porlasztott gyógyszer részecskeméretéről és a részecskeméret- eloszlásáról.
b) The Applicant indeed considered that it is the amount of respirable particles < 4.7 µm that will ultimately determine bronchodilator efficacy, particularly for stages 3/ 4/ 5 (i. e. particle size 1.1-4.7 µm) which correspond to bronchial deposition where the airway smooth muscle beta-2 adrenoceptors are located.
7 b) A kérelmező figyelembe vette, hogy a 4, 7 µm- nél kisebb méretű belélegezhető részecskék mennyisége fogja döntően meghatározni a hörgőtágító hatásosságot, különösen a 3. / 4. / 5. szintek (azaz 1, 1- 4, 7 µm- es részecskeméret) esetén, amely összefügg a hörgők azon helyein történő depozícióval, ahol a légúti simaizom béta- 2- adrenoreceptorai találhatók.
The amount of salbutamol impacted on stages comprising throat/ 0/ 1/ 2 are non respirable (i. e. > 4.7 µm) and will correspond to larger particles deposited on the oropharynx (throat stage) and upper airway (stages 0/ 1/ 2).
A torok/ 0. / 1. / 2. szinteken impaktált szalbutamol- mennyisége nem belélegezhető (azaz > 4, 7 µm) és azoknak a nagyobb részecskéknek felelnek meg, amelyek a szájgaratban (torokszint) és a felső légutakban (0. / 1. / 2. szintek) deponálódnak.
c) Pooling of stages is justified based on safety and efficacy, taking into account the particularities of salbutamol and its site of action.
c) Az egyes szintek összevonása a biztonságosság és hatásosság alapján indokolható, figyelembe véve a szalbutamol sajátosságait és hatásának helyét.
According to the Applicant, a comparison of the results for the different approaches (individual stages 3, 4 and 5 versus pooled stages 3/ 4/ 5) demonstrates that except for stage 3 (below the -15% limit), both approaches lead to comparable results.
A kérelmező szerint a különböző megközelítések eredményeinek összehasonlítása (egyedi 3., 4. és 5. szintek az összevont 3. / 4. / 5. szintekkel szemben) azt mutatja, hogy a 3. szint kivételével (a - 15% - os határ alatt) mindkét megközelítés összehasonlítható eredményekhez vezet.
38.17 µg) of the pooled fine particle dose for stages 3/ 4/ 5.
A 3. szint esetében észlelhető különbség átlagosan 3, 27% - kal (azaz 38, 17 µg) tér el a 3. / 4. / 5. szintre vonatkozó összevont finomrészecske- adaghoz képest.
This difference is not expected to be of clinical relevance and the two products are therefore considered to exhibit
Ez a különbség klinikailag valószínűleg nem jelentős és úgy tartják, hogy a két készítmény egyenértékű hörgőtágító választ mutat.
The CHMP noted the position of the Applicant but considered that this oversimplifies the effect of all generated particles on the respiratory and alimentary tract and that it is difficult to define the role of the individual stages in terms of safety and efficacy, effects such as differences in breathing patterns, aerosol velocity in entering the airways and the shape of the plume must be taken into account.
A CHMP tudomásul vette a kérelmező álláspontját, de arra a következtetésre jutott, hogy ez túlságosan leegyszerűsíti az összes előállított részecske légző - és emésztőrendszerre gyakorolt hatását, továbbá nehéz meghatározni az egyes szintek biztonságossággal és hatásossággal összefüggő szerepét, valamint az olyan hatásokat, mint például a légzésmintázat, az aeroszol sebessége a légutakba történő belépéskor és az aeroszolcsóva alakja, szintén figyelembe kell venni.
Furthermore, the CHMP did not agree that particles larger then 6 µm are not relevant for the demonstration of efficacy, as even such large particles may penetrate to the peripheral airways.
Emellett a CHMP nem ért egyet azzal, hogy a 6 µm- nél nagyobb részecskék nem relevánsak a hatásosság demonstrálásának szempontjából, mivel még az ilyen nagy részecskék is eljuthatnak a perifériás légutakba.
The in-vitro data without spacer suggests inferiority in stages 0, 1, 2 and 3 and similarity for stages 4, 5, 6, 7 and the filter stage, which suggests a similar Cmax and a superior AUC or similar AUC if the small amount in stages 0/ 1/ 2 were negligible.
A spacer nélkül nyert in vitro adatok kisebb hatásosságot mutatnak a 0., 1., 2. és 3. szinteken és hasonlóképpen a 4., 5., 6., 7. és szűrőszinteken, amely hasonló Cmax értéket és nagyobb AUC- t (görbe alatti terület) vagy hasonló AUC- t feltételez, amennyiben a 0. / 1. / 2. szintek kis mennyisége elhanyagolható volt.
Therefore, the different cloud size/ shape or the humid environment that exists in the respiratory tree may be relevant.
Ebből adódóan a különböző felhőméret / - alak, illetve a légutakban jelenlévő párás környezet lényeges lehet.
The in vitro tests performed in humid environment show non- equivalence due to superiority in the stages with the finest particles both separately and after pooling.
A párás környezetben végzett in vitro vizsgálatok nem mutattak egyenértékűséget, mivel a legkisebb méretű részecskék szintjei esetén külön- külön és összevonás után is nagyobb hatásosságot észleltek
Question 3 - The Applicant´s justification to widen the acceptance range taken from the draft guideline is not acceptable.
A kérelmező indoklása az elfogadási tartomány kiterjesztésére vonatkozóan, amely az iránymutatás- tervezetből származik, nem elfogadható.
The Applicant should provide evidence based on sensitive clinical studies (preferably studies investigating the relative potency) that a 20% difference lacks of clinical relevance.
A kérelmezőnek érzékeny klinikai vizsgálatok (lehetőleg a relatív hatékonysággal kapcsolatos vizsgálatok) eredményein alapuló bizonyítékokkal kell alátámasztania azt, hogy a 20% - os különbség nem bír klinikai jelentőséggel.
The Applicant stated that for pharmacokinetic studies, equivalence is conventionally demonstrated by applying a +/ - 20% limit for the 90% CI and therefore applied these limits to the FDP comparison, despite the recent EMEA guidance recommending +/ - 15% limits for in vitro equivalence and +/ - 20% limits for in vivo pharmacokinetic equivalence.
A kérelmező azt állította, hogy a farmakokinetikai vizsgálatok esetén az egyenértékűséget hagyományos módon demonstrálták úgy, hogy a 90% - os KI- ra egy + / - 20% - os határt alkalmaztak és ezért ugyanezen határokat az FDP összehasonlításra is alkalmazták annak ellenére, hogy a legutóbbi EMEA iránymutatás + / - 15% - os határt javasol az in vitro, míg + / - 20% - osat az in vivo farmakokinetikai egyenértékűségi vizsgálatok esetén.
The Applicant considered that the widening of the limits to +/ - 20% is justifiable and demonstrated that the results obtained fall within the +/ - 15% range, except for stage 3.
A kérelmező úgy értékelte, hogy a határok kiterjesztése + / - 20% - kal indokolt és demonstrálta, hogy a kapott eredmények a 3. szint kivételével mind a + / - 15% - os tartományba esnek.
For stages representing extra fine particles (< 1.1µm), equivalence was also shown, with the exception of deposition in the filter stage (outside +15% but within +20%).
A legfinomabb részecskékre (< 1, 1 µm) vonatkozó szintek esetén az egyenértékűséget szintén bemutatta, a szűrőszinten történő depozíció kivételével (kívül a +15% - on, de belül a +20% - on).
In absolute terms, the values outside the +/ - 20% limit represent a negligible mean difference which is clinically irrelevant in the context of any overall potential increase in systemic exposure.
Abszolút értelemben, a + / - 20% - os határon kívülre eső értékek egy olyan elhanyagolható átlagos különbséget képviselnek, amelyek klinikai szempontból nem relevánsak
Based on the draft OIP guideline, the Applicant initiated two parmacokinetic studies, both with a single dose administration of 800 µg salbutamol in healthy volunteers: studies 2007-59-DOS-5 (systemic safety study) and 2007-76-DOS-6 (pulmonary deposition study).
Az OIP iránymutatás- tervezet alapján, a kérelmező két farmakokinetikai vizsgálatot kezdett el, amelyeket 800 µg salbutamol egyszeri adagjának beadásával végeztek, egészséges önkéntesekben: a 2007- 59- DOS- 5 (szisztémás biztonságossági) és a 2007- 76- DOS- 6 (tüdőbeli depozíciós) vizsgálat.
The Applicant considered that the results from study 2007-59-DOS-5 demonstrate bioequivalence in terms of rate and extent of the total systemic absorption of inhaled salbutamol.
A kérelmező szerint a 2007- 59- DOS- 5 vizsgálat eredményei demonstrálták a biológiai egyenértékűséget a belélegzett szalbutamol teljes szisztémás felszívódási sebességének és mértékének tekintetében.
Based on the submitted expert report from study 2007-76-DOS-6, the Applicant concluded that “ the presented in vitro data for fine particle dose and the in vivo data for lung bioavailability as Cmax clearly point to the presence of therapeutic equivalence within the 20% limits for both airway and systemic beta-2 adrenoceptor mediated peak effects.
A benyújtott 2007- 76- DOS- 6 vizsgálatból származó szakértői jelentés alapján a kérelmező arra a következtetésre jutott, hogy „ a bemutatott, finomrészecske- adagra vonatkozó in vitro adatok, valamint a tüdőbeli biológiai hasznosulásra vonatkozó in vivo adatok, azaz a Cmax, a 20% - os határokon belül egyértelműen mutatják a terápiás egyenértékűséget mind a légúti, mind a szisztémás béta- 2- adrenoreceptorokra vonatkozóan.
Moreover, the in vitro data for larger particle deposition together with the total (lung +gut) systemic bioavailability as AUC show evidence of overall systemic equivalence.
Továbbá a nagyobb részecskék depozíciójára valamint az össz - (tüdő+bélrendszer) szisztémás biológiai hasznosulásra, azaz az AUC- re vonatkozó in vitro adatok igazolják az átfogó szisztémás egyenértékűséget.
On the basis of these data the two formulations are considered to exhibit an equivalent therapeutic ratio and to be clinically interchangeable”.
Ezen adatok alapján a két készítmény egyenértékű terápiás arányt mutat és ezért klinikailag egymással helyettesíthető. ”
The CHMP stated that the draft guideline proposed a more conservative approach to the applied acceptance range mainly due to lack of experience in this filed and the fact that pooling may mask the differences in the evaluated products, as is the case for the current product.
A CHMP azt állította, hogy az iránymutatás- tervezet egy konzervatívabb megközelítést javasolt az alkalmazott elfogadási tartomány tekintetében, főleg a területen szerzett tapasztalatok hiánya, valamint azon tény miatt, hogy a szintek összevonása elfedheti a vizsgált készítmények közötti különbségeket, amely a jelen készítmény esetében is igaznak bizonyult.
The CHMP was of the opinion that the bioequivalence study (2207-59-DOS-5) demonstrated equivalency in safety profile when used without a spacer, as well as similar Cmax and Tmax values.
A CHMP- nek az volt a véleménye, hogy a biológiai egyenértékűségi vizsgálat (2207- 59- DOS- 5) demonstrálta az egyenértékűséget a biztonságossági profil tekintetében, ha spacer nélkül alkalmazták a készítményt, továbbá a vizsgálat hasonló Cmax és Tmax értékeket mutatott.
8 The Applicant provided raw data obtained under humid condition clearly demonstrating that the aerodynamic characteristic of salbutamol sulphate particles do not change under humid conditions.
A kérelmező bemutatta a párás körülmények között nyert adatokat, amelyek egyértelműen megmutatták azt, hogy a szalbutamol- szulfát- részecskék aerodinamikai jellemzői nem változnak meg párás körülmények között.
The Applicant also decided to generate additional spacer data in order to obtain more reliable information on the particle size distribution when the compared inhalers are fitted with their respective spacer devices.
A kérelmező úgy döntött, hogy további spacerrel végzett vizsgálati adatokat gyűjt, és ezáltal megbízhatóbb információk állnak majd rendelkezésre a részecskeméret- eloszlással kapcsolatban, amikor is az összehasonlított inhalátorokat a nekik megfelelő spacerrel szerelik fel.
The data clearly shows that the spacer induces a significant depletion of large particles in the throat and an increase in fine particle dose (< 5 µm particles), with the confidence intervals for the single impactor stages within the +/ - 20% limit, except for stage 0.
Az adatok egyértelműen megmutatják, hogy a spacer a nagyméretű részecskék számának jelentős csökkenését okozza a torokban és a finomrészecske- adagot (< 5 µm- es részecskék) növeli, az egyedi impaktorszintek + / - 20% - os határán belül lévő konfidencia- intervallumokkal, a 0. szint kivételével.