natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Treatment experienced patients In the pivotal studies (MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2), 7.6% of patients had a change in tropism result from CCR5-tropic to CXCR4-tropic or dual/ mixed-tropic between screening and baseline (a period of 4-6 weeks).
Kezelt betegek A pivotális tanulmányokban (MOTIVATE 1 és MOTIVATE 2), a betegek 7, 6% - ában változott meg a vírus tropizmusa CCR5- ről CXCR4 tropikusra, vagy kettős / kevert tropikusra a szűrés és kezelés kezdete (kiindulás) között eltelt idő alatt (amely 4- 6 hetet jelentett).
Failure with CXCR4-using virus:
Sikertelen kezelés CXCR4- et használó vírus miatt:
CXCR4-using virus was detected at failure in approximately 60% of subjects who failed treatment on CELSENTRI, as compared to 6% of subjects who experienced treatment failure in the OBT alone arm.
A betegek körülbelül 60% - ban találtak CXCR4- et használó vírust a kudarccal végződött CELSENTRI- kezelésekben, összehasonlítva a betegek 6% - ával az önálló OBT- kezelési ágban.
To investigate the likely origin of the on-treatment CXCR4-using virus, a detailed clonal analysis was conducted on virus from 20 representative subjects (16 subjects from the CELSENTRI arms and 4 subjects from the OBT alone arm) in whom CXCR4-using virus was detected at treatment failure.
Annak érdekében, hogy megvizsgálják a kezelés során jelentkező CXCR4- et használó vírus valószínű eredetét, részletes klonális analízist végeztek 20 reprezentatív egyénből izolált vírussal (16 egyént a CELSENTRI- kezelési ágból, 4 egyént az önálló OBT ágból választottak), akikben CXCR4- et használó vírust találtak a sikertelenül végződött kezelés során.
This analysis indicated that CXCR4-virus emerged from a pre-existing CXCR4-using reservoir not detected at baseline, rather than from mutation of CCR5-tropic virus present at baseline.
Ez az analízis arra utalt, hogy a CXCR4- vírus inkább egy már jelenlévő CXCR4- et használó, a vizsgálat kezdetén nem detektált rezervoárból származott, mint a vizsgálat kezdetén jelenlevő CCR5- tropikus vírusoknak a mutációjából.
An analysis of tropism following failure of CELSENTRI therapy with CXCR4 -using virus, demonstrated that the virus population reverted back to CCR5 tropism in the majority of patients during follow up after discontinuation of CELSENTRI.
A CELSENTRI- kezelés kudarcát követően a CXCR4- et használó vírus tropizmusának vizsgálata kimutatta, hogy a vírus populáció CCR5 tropikus vírusokká alakult vissza a betegek nagyobb részében a CELSENTRI- kezelés abbahagyását követően.
Out of 44 patients studied, the virus population in 30 reverted back to exclusively CCR5-tropism during a median follow-up of 203 days; 14 patients continued to have detectable CXCR4 -using virus.
A vizsgált 44- ből 30 betegben a vírus populáció kizárólag CCR5 tropikus vírussá alakult vissza, egy a középértéken 203 napos követési időszak során; 14 betegben továbbra is ki lehetett mutatni a CXCR4- et használó vírust.
However, the follow-up period in these patients were shorter (median 16 days).
Mindazonáltal ezekben a betegekben a követési idő rövidebb volt (középérték 16 nap).
At time of failure with CXCR4-using virus, the resistance pattern to other antiretrovirals appears similar to that of the CCR5-tropic population at baseline, based on available data.
13 A rendelkezésre álló adatok szerint a sikertelen kezelés során a CXCR4- et használó vírus rezisztencia típusa más antiretrovirális szerekkel szemben hasonlónak tűnik, mint amit a vizsgálat kezdetén a CCR5 tropikus vírusoknál figyeltek meg.
Hence, in the selection of a treatment regimen, it should be assumed that viruses forming part of the previously undetected CXCR4 -using population (i. e. minor viral population) harbours the same resistance pattern as the CCR5-tropic population.
Ezért a kezelési séma megválasztásakor azt kell feltételezni, hogy azok a vírusok, amelyek a korábban nem detektált CXCR4- et használó vírus populációt alkotják (i. e. a kisebbik vírus populáció) ugyanolyan rezisztencia mintával rendelkeznek, mint a CCR5 tropikus populáció.
Failure with CCR5-tropic virus:
Sikertelen kezelés CCR5 tropikus vírus jelenléte esetén:
Phenotypic resistance: in patients with CCR5-tropic virus at time of treatment failure with CELSENTRI, 22 out of 58 patients had virus with reduced sensitivity to maraviroc.
Fenotipusos rezisztencia: azoknál a betegeknél, akiknél CCR5 tropikus vírus volt jelen a sikertelen CELSENTRI- kezelés során, 58 betegből 22 betegnél a maravirok- kezeléssel szembeni érzékenység csökkenését mutatták ki.
The latter group had markers correlating to low compliance (low and variable drug levels and often a calculated high residual sensitivity score of the OBT).
Az utóbbi csoportnak alacsony compliance- re utaló markerei voltak (alacsony és változó gyógyszerszint és az optimális háttérkezelés [Optimal Background Therapy, OBT] gyakran magas számított reziduális érzékenységi értéke).
In patients failing therapy with R5-virus only, maraviroc might be considered still active if the maximal percentage inhibition (MPI) value is ≥ 95% (Phenosense Entry assay).
Azoknál a betegeknél, akiknél a csak az R5 vírus jelenléte esetén a kezelés sikertelen volt, a maravirok még aktívnak tekinthető, ha a maximális százalékos gátlás (Maximum Percentage Inhibition, MPI) értéke ≥ 95% (Phenosense Entry assay).
Residual activity in vivo for viruses with MPI-values < 95% has not been determined.
A vírusokkal szembeni in vivo reziduális aktivitást 95% - nál alacsonyabb MPI- értéknél nem határozták meg.
Key mutations (V3-loop) can presently not be suggested due to the high variability of the V3-sequence, and the low number of samples analysed.
Genotípusos rezisztencia: kulcsfontosságú mutációk (V3- hurok) a V3- szekvencia nagyfokú variabilitása és az analizált minták alacsony száma miatt jelenleg nem feltételezhetők.
Clinical Results
Klinikai eredmények
Studies in CCR5-tropic Treatment-Experienced Patients:
CCR5- tropikus vírussal fertőzött, kezelt betegekben végzett vizsgálatok:
The clinical efficacy of CELSENTRI (in combination with other antiretroviral medicinal products) on plasma HIV RNA levels and CD4+ cell counts have been investigated in two pivotal ongoing, randomized, double blind, multicentre studies (MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2, n=1076) in patients infected with CCR5 tropic HIV-1 as determined by the Monogram Trofile Assay.
A CELSENTRI- kezelés klinikai hatásosságát (egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban) a plazma HIV RNS szintekre és a CD4+ sejtszámra két folyamatban lévő, pivotális, randomizált, kettős vak, többközpontú tanulmányban (MOTIVATE 1 és MOTIVATE 2, n=1076) végezték olyan betegekben, akik a Monogram Trofile Assay szerint CCR5 tropikus HIV- 1 fertőzésben szenvedtek.
Patients who were eligible for these studies had prior exposure to at least 3 antiretroviral medicinal product classes [≥ 1 nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI), ≥ 1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI), ≥ 2 protease inhibitors (PI), and/ or enfurvirtide] or documented
Olyan betegeket választottak be ezekbe a vizsgálatokba, akiket korábban már legalább 3 fajta antiretrovirális gyógyszer osztályba tartozó ágenssel kezeltek [≥1 nukleozid reverz transzkriptáz gátlók (NRTI), ≥1 nem- nukleozid reverz transzkriptáz gátlók (NNRTI), ≥2 proteáz inhibitorok (PI), és/ vagy enfurvirtid], vagy dokumentált rezisztencia alakult ki valamennyi osztály legalább egy gyógyszerével szemben.
Patients were randomised in a 2:2:1 ratio to CELSENTRI 300 mg (dose equivalence) once daily, twice daily or placebo in combination with an optimized background consisting of 3 to 6 antiretroviral medicinal products (excluding low-dose ritonavir).
A betegeket 2: 2: 1 arányban randomizálták 300 mg- os (ekvivalens dózis) napi egyszeri, napi kétszeri CELSENTRI, vagy placebo- kezelésre, amit egy optimalizált háttérkezeléssel (OBT) kombinálva adtak, mely 3 – 6 antiretrovirális gyógyszerből állt (kivéve az alacsony dózisú ritonavir- kezelést).
The OBT was selected on the basis of the subject’ s prior treatment history and baseline genotypic and phenotypic viral resistance measurements.
Az OBT- kezelést a beteg korábbi kezelési anamnézise és a vizsgálat kezdetén mért genotípusos és fenotípusos vírus rezisztencia alapján választották ki.
Demographic and baseline characteristics of patients in studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2 (Pooled Analysis)
A MOTIVATE 1 és a MOTIVATE 2 tanulmányok betegeinek demográfiai és alapértékei (összevont analízis)
Demographic and Baseline Characteristics
Demográfiai és alapértékek
300 mg twice daily + OBT
kétszer naponta + OBT
alone
egyedül
= 426 46.3
= 426 46, 3
N
N = 209 45, 7
= 209 45.7
29- 72
(Range, years) Male Sex
Férfi nem
21-73 89.7%
89, 7%
29-72 88.5%
88, 5%
Race (White/ Black/ Other) Mean Baseline HIV-1 RNA (log10 copies/ mL) Median Baseline CD4+ Cell Count (cells/ mm3)
Rassz (fehér bőrű / fekete bőrű / más) Átlag kiindulási HIV- 1 RNS (log10 kópia / ml)
85.2% /
85, 2% / 12, 4% / 2, 4% 4, 86
12.4% / 2.4% 4.86 171.3
Átlag kiindulási CD4+ sejtszám (sejt/ mm3)
(range, cells/ mm3)
(tartomány, sejt/ mm3)
(2.0-820.0)
(2, 0- 820, 0)
(1.0-675.0)
(1, 0- 675, 0)
Screening Viral Load > 100,000 copies/ mL
Virális terhelés szűrési értéke > 100 000 kópia / ml
Baseline CD4+ Cell Count ≤ 200 cells/ mm3 Number (Percentage) of patients with GSS score:
Kiindulási CD4+ sejtszám ≤200 sejt/ mm3 Betegek száma (százaléka) GSS pontszám szerint:
0 1 2 ≥ 3
0 1 2 ≥3
The mean increase in CD4+ cell count from baseline in patients who failed with a change in tropism result to dual/ mixed tropic or CXCR4, in the CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT (+56 cells/ mm3) group was greater than that seen in patients failing OBT alone (+13.8 cells/ mm3) regardless of tropism.
Az alapértékhez képest mért átlagos CD4+ sejtszám növekedése azokban a betegekben, akiknél azért volt sikertelen a kezelés, mert a vírus tropizmusa megváltozott, kettős / vegyes tropizmus, vagy CXCR4 fertőzés miatt, a napi kétszeri 300 mg- os CELSENTRI + OBT csoportban nagyobb volt a növekedés (+56 sejt/ mm3), mint amit az OBT- vel egyedül sikertelenül kezelt betegekben észleltek (+13, 8 sejt/ mm3) a tropizmustól függetlenül.
Table 7.
7 táblázat.
Outcomes of randomised treatment at week 48 (pooled studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2)
A randomizált kezelés végeredményei a 48. héten (a MOTIVATE 1 és a MOTIVATE 2 tanulmányok összevont analízise)
HIV-1 RNA
HIV- 1 RNS
CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT N=426
N=426
Treatment Difference1 (Confidence Interval2)
Változás a kiinduláshoz képest
(log10 copies/ mL)
(log10 kópia / ml)
Proportion of patients with HIV RNA < 400 copies/ ml
A betegek százaléka, akiknél a HIV RNS értéke < 400 kópia/ ml
Odds ratio:
Kockázati arány:
Proportion of patients with HIV RNA < 50 copies/ ml CD4+ cell count
A betegek százaléka, akiknél HIV RNS értéke < 50 kópia/ ml CD4+ sejtszám
Change from baseline (cells/ mm3) 1 p-values < 0.0001
Változás a kiinduláshoz képest (sejt/ mm3) 1 p- értékek < 0, 0001 2
13 2 For all efficacy endpoints the confidence intervals were 95%, except for HIV-1 RNA Change from baseline which was 97.5%
Valamennyi hatékonysági végpont esetén a konfidencia intervallum 95% volt, kivéve a HIV- 1 RNS alapérték változását, amelynél 97, 5% volt.
CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT was superior to OBT alone across all subgroups of patients analysed (see Table 8).
A napi kétszeri 300 mg- os CELSENTRI + OBT- kezelés valamennyi analizált alcsoportba tartozó betegben jobbnak bizonyult az önálló OBT- kezelésnél (lásd a 8. táblázatot).
Patients with very low CD4+ count at baseline (i. e. < 50 cells/ uL) had a less favourable outcome.
Azok a betegek, akiknek a vizsgálat kezdetén nagyon alacsony volt CD4+ sejtszámuk (i. e. < 50 sejt / µl) kedvezőtlenebb eredményeket mutattak.
This subgroup had a high degree of bad prognostic markers, i. e. extensive resistance and high baseline viral loads.
Ebben az alcsoportban számos rossz prognózisra utaló marker volt jelen, így kiterjedt vírus rezisztencia és magas kiindulási vírusterhelés.
However, a significant treatment benefit for CELSENTRI compared to OBT alone was still demonstrated (see Table 8).
Mindezek ellenére a CELSENTRI - kezelés mellett szignifikáns előny volt kimutatható az önálló OBT- kezeléssel szemben (lásd a 8. táblázatot).
Table 8.
8 táblázat.
Proportion of patients achieving < 50 copies/ ml at Week 48 by subgroup (pooled Studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2, ITT)
Alcsoportonként a < 50 kópia/ ml értéket elérő betegek aránya a 48. héten (a MOTIVATE 1 és a MOTIVATE 2 tanulmányok összevont analízise, ITT)
HIV-1 RNA < 50 copies/ ml
HIV- 1 RNS < 50 kópia / ml
CELSENTRI 300 mg
CELSENTRI
Subgroups
15
twice daily + OBT
Alcsoportok
alone
300 mg
N=426
kétszer naponta + OBT N=426
N=209
egyedül N=209
Baseline HIV-1 RNA:
Kiindulási HIV- 1 RNS:
< 5.0 log10 copies/ ml ≥ 5.0 log10 copies/ ml
< 5. 0 log10 kópia/ ml ≥5. 0 log10 kópia/ ml
Baseline CD4+ (cells/ uL):
Kiindulási CD4+ (sejt / µl):
50-100 101-200 201-350 ≥ 350
50- 100 101- 200 201- 350 ≥ 350 ARV- k száma OBT -
Number of active ARVs in OBT1,2:
ben1, 2:
Discontinuations or virological failures considered as failures.
≥3 1 A kezelés megszakítását vagy a virológiai kudarcot számítják kudarcnak.
2 Based on GSS.
2 A GSS alapján.
Studies in Non-CCR5-tropic Treatment-Experienced Patients:
Nem CCR5- tropikus vírussal fertőzött, korábban már kezelt betegekben végzett vizsgálatok:
Study A4001029 was an exploratory study in patients infected with dual/ mixed or CXCR4 tropic HIV-1 with a similar design as the studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2.
Az A4001029 kódjelű vizsgálat egy olyan feltáró jellegű vizsgálat volt, amelyben kettős és vegyes tropizmusú, vagy CXCR4 tropikus HIV- 1 fertőzésben szenvedő betegek vettek részt, ahol a vizsgálat felépítése hasonló volt a MOTIVATE 1 és a MOTIVATE 2 vizsgálatokéhoz.
In this study, neither superiority nor non-inferiority to OBT alone were demonstrated although there was no adverse outcome on viral load or CD4+ cell count
Ebben a vizsgálatban sem előnyt, sem hátrányt nem tudtak kimutatni az egyedül adott OBT- kezeléshez képest, jóllehet a vírusterhelés és a CD4+ sejtszám tekintetében nem tapasztaltak kedvezőtlen végeredményt.
Absorption: the absorption of maraviroc is variable with multiple peaks.
Abszorpció: a maravirok abszorpciója változó, többszörös csúcsokkal jellemezhető.
Median peak maraviroc plasma concentrations is attained at 2 hours (range 0.5-4 hours) following single oral doses of 300 mg commercial tablet administered to healthy volunteers.
Egyszeri 300 mg orális dózis beadása után a maravirok 2 óra alatt (0, 5 – 4 óra között) éri el plazmakoncentrációjának csúcsát egészséges önkéntesekben.
The absolute bioavailability of a 100 mg dose is 23% and is predicted to be 33% at 300 mg.
A 100 mg- os dózis esetén a gyógyszer abszolút biológiai elérhetősége 23%, míg a 300 mg- os dózisé várhatóan 33%.
Maraviroc is a substrate for the efflux transporter P-glycoprotein.
A maravirok az efflux transzporter P - glikoprotein egyik szubsztrátja.
Coadministration of a 300 mg tablet with a high fat breakfast reduced maraviroc Cmax and AUC by 33% in healthy volunteers.
A 300 mg tabletta és egy magas zsírtartalmú reggeli egyidejű elfogyasztása a gyógyszer Cmax- és AUC - értékeit 33% - kal csökkentette egészséges önkéntesekben.
There were no food restrictions in the studies that demonstrated the efficacy and safety of CELSENTRI (see section 5.1).
Azokban a klinikai vizsgálatokban, amelyekben a maravirok hatásosságát és biztonságosságát bizonyították, nem korlátozták a táplálkozást (lásd az 5. 1 pontot).
Therefore, CELSENTRI can be taken with or without food at the recommended doses (see section 4.2).
Ezért a CELSENTRI ajánlott dózisait éhgyomorra és táplálkozás után is be lehet venni (lásd a 4. 2 pontot).
Distribution: maraviroc is bound (approximately 76%) to human plasma proteins, and shows moderate affinity for albumin and alpha-1 acid glycoprotein.
Megoszlás: a maravirok (körülbelül 76% - ban) humán plazmaproteinekhez kötődik, ugyanakkor az albumin és az alfa- 1 savanyú glikoprotein iránt mérsékelt affinitást mutat.
14 Metabolism: studies in humans and in vitro studies using human liver microsomes and expressed enzymes have demonstrated that maraviroc is principally metabolized by the cytochrome P450 system to metabolites that are essentially inactive against HIV-1.
Metabolizmus: klinikai vizsgálatok, valamint humán máj mikroszómákkal és expresszált enzimekkel in vitro végzett vizsgálatok során kimutatták, hogy a maravirokot főként a citokróm P450 enzimrendszer bontja le a HIV- 1- re lényegében hatástalan bomlástermékekre.
Maraviroc is the major circulating component (approximately 42% radioactivity) following a single oral dose of 300 mg.
16 Egyszeri 300 mg orális dózis beadását követően a maravirok a vérben keringő meghatározó komponens (amely a teljes radioaktivitás 42% - áért felelős).
The most significant circulating metabolite in humans is a secondary amine (approximately 22% radioactivity) formed by N-dealkylation.
Az emberekben található legfontosabb keringő bomlástermék egy szekunder amin (a radioaktivitás körülbelül 22% - áért felelős), amely N - dealkiláció révén képződik.
Other metabolites are products of mono-oxidation and are only minor components of plasma radioactivity.
Egyéb bomlástermékek mono- oxidáció révén keletkeznek és a plazma radioaktivitásának csak kis részét képezik.
Elimination: a mass balance/ excretion study was conducted using a single 300 mg dose of 14C-labeled maraviroc.
Elimináció: egy olyan tömeg egyensúlyi / kiválasztási vizsgálatot végeztek, melynek során egyszeri 300 mg- os, C14- gyel jelölt maravirok dózist alkalmaztak.
Approximately 20% of the radiolabel was recovered in the urine and 76% was recovered in the faeces over 168 hours.
168 óra alatt a radioaktivitás körülbelül 20% - át a vizeletből, míg 76% - át a székletből nyerték vissza.
Maraviroc was the major component present in urine (mean of 8% dose) and faeces (mean of 25% dose).
A maravirok volt a vizeletben (átlagosan a dózis 8% - a) és a székletben (átlagosan a dózis 25% - a) található legfontosabb komponens.
After intravenous administration (30 mg), the half-life of maraviroc was 13.2 h, 22% of the dose was excreted unchanged in the urine and the values of total clearance and renal clearance were 44.0 L/ h and 10.17 L/ h respectively.
Intravénás alkalmazást követően (30 mg) a maravirok félélet ideje 13, 2 óra volt, a dózis 22% - a változatlanul kiürült a vizelettel, a teljes clearence érték 44 l/ óra, a vese clearence érték pedig 10, 17 l/ óra volt.
Children: the pharmacokinetics of maraviroc in paediatric patients have not been established (see section 4.2).
Gyermekek: a maravirok farmakokinetikáját gyermekkorú betegeknél nem állapították meg (lásd a 4. 2 pontot).
Elderly: population analysis of the Phase 1/ 2a and Phase 3 studies (16-65 years of age) has been conducted and no effect of age has been observed (see section 4.2).
A 65- 75 éveseken folytatott fázis I/ IIa és fázis III vizsgálatok populáció analízise alapján a kornak nincs hatása (lásd a 4. 2 pontot).
Renal impairment: the pharmacokinetics of maraviroc have not been studied in patients with renal impairment.
Vesekárosodás: a maravirok farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő betegekben nem tanulmányozták.
However, renal clearance contributes less than 25% of maraviroc total clearance in the absence of CYP3A4 inhibitors, therefore the impact of renal impairment on maraviroc elimination should be minimal.
Mindazonáltal, CYP3A4 gátlók hiányában a maravirok teljes clerarance- éből a vese clearance kevesebb mint 25% - ot jelent, ezért a maravirok kiválasztását a vesekárosodás csak minimális mértékben befolyásolhatja.
In the presence of metabolic inhibitors, renal clearance may account for up to 70% of total clearance of maraviroc and hence renal impairment may result in increased maraviroc exposures in this case (see sections 4.2 and 4.4).
Metabolikus gátlók jelenlétében a renális clearance a teljes clearence- nek 70% - áért is felelős lehet, így a vesekárosodás ilyen esetekben a maravirok expozíciójának növekedését eredményezheti (lásd 4. 2 és 4. 4).
A study compared the pharmacokinetics of a single 300 mg dose of CELSENTRI in patients with mild (Child- Pugh Class A, n=8), and moderate (Child-Pugh Class B, n=8) hepatic impairment compared to healthy subjects (n=8).
Egyszeri 300 mg CELSENTRI dózis farmakokinetikáját enyhe (Child- Pugh A osztály, n=8) és közepes fokú (Child - Pugh B osztály, n=8) májkárosodásban szenvedő betegeknél egészséges önkéntesekkel (n=8) hasonlították össze.
Geometric mean ratios for Cmax and AUClast were 11% and 25% higher respectively for subjects with mild hepatic impairment, and 32% and 46% higher respectively for subjects with moderate hepatic impairment compared to subjects with normal hepatic function.
A Cmax geometrai középértéke 11% - kal, az AUClast értéke 25% - kal volt magasabb enyhe májkárosodásban szenvedő betegknél az egészséges önkéntesekkel összehasonlítva.
The effects of moderate hepatic impairment may be underestimated due to limited data in patients with decreased metabolic capacity and higher renal clearance in these subjects.
A Cmax geometrai középértéke 32% - kal, az AUClast értéke 46% - kal volt magasabb közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél mint az egészséges önkénteseknél.
The pharmacokinetics of maraviroc have not been studied in subjects with severe hepatic impairment (see sections 4.2 and 4.4).
A maravirok farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4. 2 és 4. 4 pontokat).
Primary pharmacological activity (CCR5 receptor affinity) was present in the monkey (100% receptor occupancy) and limited in the mouse, rat, rabbit and dog.
Az elsődleges farmakológiai aktivitás (CCR5 affinitás) jelen volt a majmokban (100% - os receptor lekötés) és mérsékelt volt egerekben, patkányokban, nyulakban és kutyákban.
15 In vitro and in vivo studies showed that maraviroc has a potential to increase QTc interval at supratherapeutic doses with no evidence of arrhythmia.
In vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatták, hogy a maravirok a terápiát meghaladó dózisban megnyújthatja a QTc szakaszt arrhytmia nélkül is.
Repeated dose toxicity studies in rats identified the liver as the primary target organ for toxicity (increases in transaminases, bile duct hyperplasia, necrosis).
17 Patkányokban az ismételt dózistoxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a toxicitás célszerve elsődlegesen a máj (megnövekedett transzaminázszint, epevezeték hyperplasia, necrosis).
Maraviroc was evaluated for carcinogenic potential by a 6 month transgenic mouse study and a 24 month study in rats.
A maravirok- kezelés potenciális karcinogén hatását egy 6 hónapos, transzgenikus egereken, és egy 24 hónapos, patkányokon végzett vizsgálat alapján értékelték ki.
In mice, no statistically significant increase in the incidence of tumors was reported at systemic exposures from 7 to 39-times the human exposure (unbound AUC 0-24h measurement) at a dose of 300 mg twice daily.
Ezen vizsgálatok során az ajánlott napi kétszeri, 300 mg maximális dózis beadása után várható humán expozíciónál 7- 39- szer magasabb szisztémás expozíciós szinteket értek el (amit a 0- 24 óra között mért szabad AUC értékek alapján határoztak meg).
In addition, cholangiocarcinomas (2/ 60 males at 900 mg/ kg) and cholangioma (1/ 60 females at 500 mg/ kg) were reported in the rat study at a systemic exposure at least 15-times the expected free human exposure.
Ezen túlmenően a várható humán szabad expozíciónál legalább 15- szer magasabb szisztémás expozíciós szint mellett 2/ 60 hímnél cholangiocarcinoma (900 mg/ ttkg alkalmazása esetén), 1/ 60 nősténynél cholangioma (500 mg/ ttkg alkalmazása esetén) eseteit jelentették patkányoknál.
Maraviroc was not mutagenic or genotoxic in a battery of in vitro and in vivo assays including bacterial reverse mutation, chromosome aberrations in human lymphocytes and rat bone marrow micronucleus.
A mérések közt szerepelt az inverz mutagenitás vizsgálata baktériumokban, a humán limfocitákon végzett kromoszóma aberrációk vizsgálata és a patkány csontvelő micronucleus teszt.