natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Excesses in bleeding time during cilostazol treatment outside a prespecified range as to be defined in the protocol will be assessed and appropriate risk minimisation measures will be proposed when the final study report is available. 
Felmérik a vérzési időnek cilostazol kezelés ideje alatt egy előre meghatározott tartományon kívüli megnyúlását, amely meghatározásra kerül a protokollban, és megfelelő kockázatminimalizáló intézkedéseket fogalmaznak meg, amikor a végleges vizsgálati jelentés rendelkezésre áll.
Grounds for the variation to the terms of the marketing authorisation 
A forgalomba hozatali engedély feltételeinek módosításának indoklása
However these imbalances involved small numbers of events. 
Ezek a zavarok azonban csak kevés mellékhatással jártak együtt.
It was recognised that less adverse events than expected had been reported. 
Elismerték, hogy a vártnál kevesebb mellékhatást jelentettek be.
• The Committee has reviewed all adverse drug reaction data and clinical trial data associated with Cilostazol; in particular the cardiovascular events and bleeding reactions. 
• A Bizottság áttekintette az összes mellékhatással kapcsolatos adatot, illetve a cilostazollal kapcsolatos klinikai vizsgálati adatokat, különösen a kardiovaszkuláris eseményekre és a vérzéses reakciókra vonatkozóan.
In total 3,122 patients were randomised and received at least one dose of investigational product in the 9 efficacy trials. 
A kilenc hatásossági vizsgálatba összesen 3122 beteget randomizáltak, akik legalább egy dózisnyi vizsgálati készítményt kaptak.
A drug utilisation study conducted in one region of Spain found that patients receiving cilostazol were older and used more concomitant medications than those in the clinical trials. 
Spanyolország egyik régiójában végzett gyógyszerhasználati vizsgálat megállapította, hogy a cilostazollal kezelt betegek idősebbek voltak, és több gyógyszert használtak egyidejűleg, mint a klinikai vizsgálatokban résztvevők.
It was recognised by the experts that the benefit of cilostazol products was small but was clinically significant, and enough to restore independence for some patients and to get them started with their rehabilitation program. 
A szakértők elismerték, hogy a cilostazol-tartalmú termékek kedvező hatása csekély ugyan, de statisztikailag jelentős, és ahhoz elegendő volt, hogy néhány betegnek visszaadja önállóságát, és így megkezdje rehabilitációs programját.
The experts acknowledged that minor adverse events were commonly seen in some patients but no major side effects were recorded by any of the experts. 
A szakértők elismerték, hogy a kisebb mellékhatások néhány betegnél gyakran előfordultak, de a szakértők nem rögzítettek jelentős mellékhatásokat.
Cilostazol is mainly metabolised by CYP3A4, and CYP2C19 and has two main active metabolites, OPC13015 (dehydrocilostazol, 3-7 times more potent than cilostazol), and OPC-13213 (trans-hydroxycilostazol, 2 - 5 times less potent than cilostazol). 
A cilostazol nagyobbrészt a CYP3A4 és a CYP2C19 útján metabolizálódik, és két fő aktív metabolitja van, az OPC-13015 (dehidro-cilostazol, 3-7-szer hatásosabb, mint a cilostazol), valamint a OPC-13213 (transzhidroxi-cilostazol, 2-5-szer gyengébb hatású, mint a cilostazol).
The experts agreed that the CASTLE study had some limitations (including early termination and high rate of dropout, study restrictive in certain patient groups, exclusion of high risk patients, and review of the patients by their doctors in a 6-month period) but that some of those were expected with such a long term Phase IV study. 
A szakértők egyetértettek abban, hogy a CASTLE vizsgálatnak volt néhány korlátozása (ideértve a következőket: a vizsgálat idő előtti lezárása és a magas kilépési arány; vizsgálati megszorítások néhány betegcsoportban; a magas kockázattal élő betegek kizárása; a betegek állapotának ellenőrzése az orvosuk által egy 6 hónapos időszakban), de ezek közül néhány várható volt egy ilyen hosszú távú IV.
No major safety concerns were identified from the clinical trials. 
A klinikai vizsgálatok alapján nem adódtak a biztonságossággal kapcsolatos jelentős aggályok.
It was noted by the CHMP that the increase in walking distance on flat ground is likely to be greater than the increase measured on the treadmill - which is set on an incline. 
A CHMP megjegyezte, hogy a sík terepen mért járástávolság növekedése valószínűleg nagyobb, mint a terheléses vizsgálattal mért növekedés, amely futópadon, lejtőre állítva történik.
This reduced dose has been shown to be clinically effective in clinical trials in patients using CYP3A4 or CYP2C19 inhibitors. 
Ez a csökkentett dózis klinikailag hatásosnak bizonyult a CYP3A4 vagy CYP2C19 inhibitorokat szedő betegeken végzett klinikai vizsgálatokban.
In view of this, the CHMP considered that patients treated concomitantly with two or more additional antiplatelet or anticoagulant agents (e.g. aspirin acetylsalicylic acid, clopidogrel, heparin, warfarin, acenocoumarol, dabigatran, rivaroxaban or apixaban) should not be treated with cilostazol-containing products. 
Ennek fényében a CHMP arra a következtetésre jutott, hogy az egyidejűleg két vagy több további trombocita aggregáció-gátlóval vagy véralvadásgátló gyógyszerkészítménnyel (pl. aszpirin acetilszalicilsav, klopidogrél, heparin, warfarin, acenokumarol, dabigatran, rivaroxaban vagy apixaban) kezelt betegeknek nem szabad cilostazol-tartalmú készítményeket adni.
• The Committee is of the opinion that some patients may benefit from cilostazol treatment to a clinically relevant degree; however, in view of the existing safety concerns, the Committee considered it appropriate to restrict use to those who have not responded to lifestyle treatment and to recommend that treatment is only continued in those who have shown a meaningful response within the first 3 months; 
• A Bizottság véleménye szerint a cilostazol-kezeléssel néhány betegnél klinikailag jelentős mértékű pozitív hatás érhető el; a meglévő biztonsági aggályok fényében azonban a Bizottság helyénvalónak találta, hogy a gyógyszerkészítmény használatát azokra a betegekre korlátozza, akik nem reagáltak az életvitel módosítására, és azt ajánlotta, hogy a kezelést csak azoknál folytassák, akiknél egyértelmű választ értek el az első 3 hónapban;
The need to review the patient's response to treatment at 3 months and to continue treatment only if positive was agreed by all. 
Mindenki egyetértett abban, hogy három hónap elteltével értékelni kell a betegnek a kezelésre adott válaszát, és a kezelést csak abban az esetben szabad folytatni, ha a beteg kedvezően reagált.
The CHMP considered that causality was difficult to assess in these reports, especially given the level of confounding due to the background conditions in these patients. 
A CHMP arra a következtetésre jutott, hogy ezekben a jelentésekben nehéz felmérni az okozati összefüggést, főként figyelembe véve a betegek háttérfeltételei okozta zavaró hatások szintjét is.
The experts were first asked to discuss the current standard approach to the clinical management of peripheral arterial occlusive disease (PAOD), the characteristics of the patients treated with cilostazol and the clinical relevance of the benefits of cilostazol. 
A szakértőket először arra kérték fel, hogy tárgyalják meg a perifériás artériás okkluzív betegség (peripheral arterial occlusive disease, PAOD) klinikai kezelésében aktuálisan alkalmazott standard megközelítést, a cilostazollal kezelt betegek jellemzőit és a cilostazol előnyeinek klinikai jelentőségét.
Data relating to quality of life assessments and responder analyses was considered in the assessment as these data give some insight into the issue of the clinical relevance of the treatment effect, which is complicated by the fact that patients are likely to have different levels of benefit depending on the severity of their intermittent claudication (IC) symptoms. 
Az értékelésben az életminőség felmérésekkel kapcsolatos adatokat és a válaszok elemzését is figyelembe vették, mivel ezek az adatok némi betekintést engednek a kezelés hatása klinikai jelentősége problémájába, amelyet az is elbonyolít, hogy a betegeknél tapasztalt javulás vélhetően eltérő mértékű lesz az időszakos sántítás tüneteinek súlyosságától függően.
A closer monitoring of treatment success after 3 months instead of 6 months, with a view to discontinuing cilostazol where the treatment effect is considered to be inadequate is now recommended. 
A jelenlegi ajánlások szerint a kezelés sikerességét szorosabban kell monitorozni, vagyis 6 hónap helyett 3 hónap után, szem előtt tartva a cilostazol kezelés megszakításának lehetőségét, ha a kezelés hatása nem volt megfelelő.
The CHMP also concluded that the risk of bleeding was higher in patients treated concomitantly with two or more additional antiplatelet or anticoagulants agents. 
A CHMP azt is megállapította, hogy a vérzés kockázata magasabb az egyidejűleg két vagy több trombocita aggregáció-gátló vagy alvadásgátló gyógyszerkészítménnyel kezelt betegeknél.
Annex II Scientific conclusions and grounds for the variation to the terms of the Marketing Authorisations 
Tudományos következtetések és a forgalomba hozatali engedélyek módosításának indoklása
The expert group noted the spontaneous reports of haemorrhage when used with one or two antiplatelet drugs, but were reassured by the absence of evidence from the published placebo-controlled studies. 
A szakértő csoport tudomásul vette az egy vagy két trombocita aggregáció-gátló gyógyszerrel együttesen történő alkalmazás esetén fellépő vérzésekre vonatkozó spontán bejelentéseket, de megnyugtatónak tartja, hogy a közzétett placebo-kontrollos vizsgálatokban nem kaptak erre vonatkozó bizonyítékokat.
Although clinical trial data did not substantiate safety concerns raised from spontaneous ADR reporting, the CHMP concluded that the risk of bleeding and some cardiovascular events including tachyarrhythmias cannot be excluded in at-risk patients. 
Bár a klinikai vizsgálati adatok nem támasztották alá a mellékhatásokra vonatkozó spontán jelentések nyomán felmerülő biztonsági aggályokat, a CHMP arra a következtetésre jutott, hogy a vérzés és néhány kardiovaszkuláris esemény (ideértve a tachyarrhythmiákat is) veszélye nem zárható ki a kockázattal élő betegek esetében.
The group considered that it was feasible to exclude high cardiovascular risk patients in practice, and that this would also limit the risk of drug interaction with antiplatelet agents (as most patients in these groups would receive dual antiplatelet therapy). 
A csoport úgy vélte, hogy a gyakorlatban kivitelezhető volt a magas kardiovaszkuláris kockázattal élő betegek kizárása, és hogy ez korlátozza a trombocita aggregáció-gátlókkal való gyógyszerkölcsönhatás kockázatát (mivel az említett csoportokba sorolt betegek többsége kettős trombocita aggregáció-gátló kezelés).
The efficacy of cilostazol has been evaluated in 14 clinical trials which enrolled more than 4000 intermittent claudication (IC) patients. 
A cilostazol hatásosságát 14 klinikai vizsgálatban értékelték, amelyekben több mint 4000 időszakos sántításban szenvedő beteg vett részt.
The experts considered that the included patients were a reasonable representation of real-life and it was hard to argue that the study was not reassuring and agreed that cilostazol has shown a consistent trend for being as safe as placebo across the major cardiovascular endpoints. 
A szakértők véleménye szerint a beválasztott betegek megfelelő módon tükrözték a valós életet, és csak nehezen lehetne vitatni, hogy a vizsgálat nem volt megnyugtató; egyetértettek abban, hogy a cilostazol következetesen legalább annyira biztonságos, mint a placebo a jelentős kardiovaszkuláris végpontok tekintetében.
In addition, a phase IV double-blind placebo-controlled efficacy study (PACE study), was performed also with pentoxifylline as active comparator. 
fázisú kettős-vak, placebokontrollos hatásossági vizsgálatban (PACE vizsgálat) szintén pentoxifillint használtak aktív összehasonlító anyagként.
Although a post-hoc analysis, the demonstration that the current accepted CV MACE in studies of new drugs (CV death, non-fatal MI and stroke) was statistically significantly lower in the treatment group was felt to give strong reassurance on CV safety. 
A post-hoc elemzés ellenére, az, hogy sikerült kimutatni, az új gyógyszerkészítménnyel végzett vizsgálatokban jelenleg elfogadott KV MACE (KVhalálozás, nem halálos szívinfarktus és stroke) statisztikailag jelentősen alacsonyabb volt a kezelési csoportban, a szakértők szerint megerősítette a gyógyszer kardiovaszkuláris biztonságosságát.
• In view of the above safety concerns, the Committee agreed on a number of risk minimisation measures, including changes to the product information to strengthen the wording of the PI to reduce the risk of haemorrhagic events, cardiac events and potential drug-drug interactions (contra-indication in at-risk patients, recommendation of adjustment of the dose, strengthening of the warning to ensure suitability of the treatment with cilostazol). 
• A fentiekben leírt biztonsági aggályok fényében a Bizottság több kockázatminimalizáló intézkedést jóváhagyott, beleértve a terméktájékoztató módosítását is, amely a szöveg szigorítását feltételezi a vérzéses események, a kardiális mellékhatások és a lehetséges gyógyszerkölcsönhatások kockázatának csökkentése céljából (ellenjavallat a kockázattal élő betegek esetében, a dózismódosítás ajánlása, a figyelmeztetése szigorítása a cilostazol-kezelés alkalmasságának biztosítása érdekében).
Direct Healthcare Professional Communication (DHPC), to rapidly communicate the outcome of the present review. 
A CHMP elfogadott egy, az egészségügyi szakembereknek szánt közleményt (DHPC), amely segítségével rövid idő alatt közölheti a felülvizsgálat eredményeit.
Therefore the CHMP recommended the variation to the terms of the Marketing Authorisations for the cilostazol-containing medicinal products referred to in Annex I, in accordance to the amendments to the Summary of Product Characteristics, Labelling and Package Leaflet set out in Annex III and subject to the conditions set out in Annex IV. 
Ezért a CHMP az I. mellékletben foglalt cilostazol-tartalmú gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedélyében foglalt feltételek módosítását javasolja az Alkalmazási előírásnak és a terméktájékoztatónak a vélemény III. mellékletében foglalt módosítása, illetve a IV. mellékletben meghatározott feltételek mellett.
The primary endpoint in the nine efficacy trials (called mid-term trials) was maximum walking distance (absolute claudication distance - ACD), measured by exercise treadmill testing. 
A kilenc hatásossági vizsgálat (úgynevezett középtávú vizsgálatok) elsődleges végpontja a maximális járástávolság volt (sántítással megtett abszolút távolság), amelynek mérése fizikai terheléses vizsgálattal történt.
However, they recognised that there is a risk of bleeding with triple therapy and that triple therapy should be avoided (cilostazol and two antiplatelet drugs). 
Ezenkívül a csoport elismerte, hogy a hármas terápia esetén fennáll a vérzés kockázata, és ezért ezt a terápiát el kell kerülni (cilostazol és két trombocita aggregáció-gátló gyógyszerkészítmény).
The CHMP also recommended a dose reduction to 50mg bid of cilostazol during concomitant use with such medicines. 
A CHMP továbbá a cilostazol dózis napi kétszeri 50 mg-ra történő csökkentését ajánlja az említett gyógyszerkészítményekkel való egyidejű alkalmazás esetén.
The pharmacovigilance measures should be increased by submitting 6-monthly PSURs including safety reports focused on cardiovascular adverse events, haemorrhagic adverse events and off-label use. 
A farmakovigilanciai intézkedéseket fokozni kell 6 hónapos időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések (PSUR) benyújtása útján, ideértve a kardiovaszkuláris mellékhatásokra, vérzéses mellékhatásokra és a javallaton túli alkalmazásra összpontosító biztonsági jelentéseket is.
The vasodilatory effects of cilostazol may also be mediated through an increase in cAMP. 
A cilostazol értágító hatását a cAMP szint növekedése is mediálhatja.
Overall, the group was of the view that for a small group of patients with low risk of cardiovascular co-morbidities, limiting intermittent claudication who cannot manage initial exercise rehabilitation, or who are unsuitable for revascularisation, this drug may have a role. 
Összességében a csoport azon az állásponton volt, hogy a kardiovaszkuláris társbetegség alacsony kockázatával élő betegek kisebb csoportja esetében ez a gyógyszerkészítmény szerepet játszhat az időszakos sántítás mérséklésében azoknál, akik nem képesek a testmozgásra alapuló kezdeti rehabilitációt elvégezni, vagy akiknél revaszkularizáció nem végezhető.
The Committee is of the opinion, considering the metabolism of cilostazol, that there is a potential for interactions that could increase the risks associated with cilostazol. 
Figyelembe véve a cilostazol metabolizmusát, a Bizottság véleménye szerint fennáll a gyógyszerkölcsönhatások kockázata, ami növelheti a cilostazollal együtt járó kockázatokat.
Considering all available data on the safety and efficacy of cilostazol as well as the conclusions of the ad-hoc expert group meeting, the CHMP has agreed on a number of measures including the restriction of the indication to “second-line use, in patients in whom lifestyle modifications (including stopping smoking and [supervised] exercise programs) and other appropriate interventions have failed to sufficiently improve their intermittent claudication symptoms”, and the introduction of three new contraindications, in patients with history of severe tachyarrhythmia, patients treated concomitantly with two or more additional anti-platelet/anticoagulant agents and patients with unstable angina pectoris, myocardial infarction within the last 6 months, or a coronary intervention in the last 6 months. 
A cilostazol biztonságosságával és hatásosságával kapcsolatosan rendelkezésre adatokat, valamint az ad-hoc szakértő csoport ülésén levont következtetéseket figyelembe véve, a CHMP több intézkedést elfogadott, ideértve a javallatnak a következőkre való leszűkítését is: „második vonalbeli alkalmazás olyan betegeknél, akiknél az életvitel módosításával (ideértve a dohányzás abbahagyása és [felülvizsgált] testmozgás-programok) és egyéb megfelelő beavatkozásokkal nem sikerült enyhíteni az időszakos sántítás tüneteit”; elfogadta továbbá három új ellenjavallat bevezetését olyan betegeknél, akik korábban súlyos tachyarrhythmia fordult elő, az egyidejűleg két vagy több további trombocita aggregáció-gátló vagy véralvadásgátló gyógyszerkészítménnyel kezelt betegeknél, illetve instabil angina pectorisban szenvedő, az utóbbi 6 hónapban színinfarktuson vagy koszorúér-műtéten átesett betegeknél.
However, it was noted that the activity of cilostazol as a phosphodiesterase enzyme (PDE-3) inhibitor raises a potential safety concern over cardiac arrhythmias that may result from the increase in resting heart rate (cilostazol has been demonstrated to increase heart rate by ~5.1 and ~7.4 beats per minute at the authorised doses). 
A bizottság azonban megjegyezte, hogy a cilostazol hatása, mint foszfodieszteráz enzim (PDE-3) gátló, biztonsági problémákat vethet fel a szívritmuszavarokkal kapcsolatosan, amelyeket az emelkedett nyugalmi szívfrekvencia okozhat (kimutatást nyert, hogy a cilostazol ~5,1, illetve ~7,4 szívverés/perccel növelte a szívfrekvenciát az engedélyezett dózisok alkalmazása esetén).
Secondary efficacy endpoints included painfree walking distance (initial claudication distance - ICD) measured by treadmill exercise; and Quality of Life assessments. 
A másodlagos hatásossági végpontok közé tartoztak a terheléses vizsgálattal mért fájdalommentes járástávolság (kezdeti sántítással megtett távolság (initial claudication distance, ICD)) és az életminőség felmérések.
Cilostazol is a dihydroquinolinone derivative that inhibits cyclic adenosine monophosphate (cAMP) phosphodiesterase, suppressing cAMP degradation and thereby increasing cAMP levels in platelets and blood vessels. 
A cilostazol dihidrokinolinon származék, amely a ciklikus adenozin-monofoszfátot (cAMP) foszfodieszterázt gátolja, megakadályozva a cAMP bomlását, és ezáltal növeli a cAMP koncentrációját a trombocitákban és vérerekben.
A pooled meta-analysis of these trials using the ratio of geometric means for LOG (ACD at last visit/ACD at baseline) for cilostazol vs. placebo demonstrated a treatment effect of 1.15 (95% CI: 1.11 - 1.19) for ACD. 
Az említett vizsgálatok esetében a cilostazolra, illetve placebóra számított LOG (ACD az utolsó viziten/ACD kiinduláskor) mértani átlagának arányára alapuló közös metaanalízise kimutatta, hogy az ACD esetében a kezelés hatása 1,15 (95%-os KI: 1,11 - 1,19).
However, causality and magnitude of this risk is difficult to quantify given the lack of a clear signal in clinical trials and given the level of confounding due to the background concomitant medication used by these patients. 
Mindemellett az ok-okozati összefüggés és az említett kockázat nehezen számszerűsíthető, figyelembe véve az egyértelmű jelek hiányát a klinikai vizsgálatokban, illetve a betegek által egyidejűleg használt háttér-kezeléseknek tulajdonítható zavarok szintjét.
In addition, the MAH agreed to perform a mechanistic study to provide further insight into the effects on platelet aggregation of cilostazol with aspirin or clopidogrel and their consequences on bleeding time. 
Ezenkívül a forgalomba hozatali engedély jogosultja beleegyezését adta egy mechanisztikus vizsgálat elvégzéséhez, amely további információkkal szolgálna az aszpirinnal vagy klopidogréllel együttesen alkalmazott cilostazol trombocita aggregáció-gátló hatását, illetve ezek vérzési időre gyakorolt hatását illetően.
The range of improvement was between +28% to +100% for cilostazol, and -10% to +42% for placebo in the individual trials. 
Az egyes vizsgálatokban a cilostazol esetében a javulás +28% és +100% között, míg a placebo esetében -10% és +42% között mozgott.
In view of the modest benefits of cilostazol and of the existing safety concerns, the Committee is of the view that the use of cilostazol should be restricted to those who would benefit the most from treatment, i.e. patients for whom life-style modifications (stopping smoking and exercise programs) 
A cilostazol mérsékelt pozitív hatásának és a meglévő biztonságossági aggályok fényében a Bizottság azon a véleményen van, hogy a cilostazol használatát azokra a betegekre kell korlátozni, akiknek a leginkább a hasznára válhat a kezelés, vagyis azok, akiknél az életvitel módosítása (dohányzás abbahagyása, testmozgás-programok) és egyéb megfelelő beavatkozások nem bizonyultak elég előnyösnek.
Cilostazol's effect on absolute walking distances on the treadmill, expressed as an absolute increase over baseline walking distance ranged from +23m to +109m, compared with -2m to +65m for placebo. 
A cilostazol hatása az abszolút terheléses járástávolság (amelyet a kiindulási járástávolsághoz viszonyított abszolút növekedésként határoztak meg) +23 m és +109 m között mozgott a placebóval kapott -2 - +65 m-hez képest.
• The Committee, as a consequence, concluded that the benefit-risk balance of cilostazol-containing medicinal products is positive under normal conditions of use only for second-line use, in patients in whom lifestyle modifications and other appropriate interventions have failed to sufficiently improve their intermittent claudication symptoms, and subject to the agreed risk minimisation measures, including changes to the product information. 
• Ennek eredményeként a Bizottság arra a következtetésre jutott, hogy a cilostazol-tartalmú gyógyszerkészítmények előny-kockázat aránya rendes felhasználási feltételek mellett csak második vonalbeli kezelésként kedvező azoknál a betegeknél, akiknél az életvitel módosítása és egyéb megfelelő beavatkozások nem enyhítették eléggé az időszakos sántítás tüneteit, amennyiben végrehajtják az egyeztetett kockázatminimalizáló intézkedéseket, ideértve a terméktájékoztató módosítását is.