natgillin/translations-raw huggingface dataset:
There are different ways to assign pups to the pre-weaning and post-weaning examinations, cognitive tests, pathological examinations, etc., (see Figure 1 for general design and Appendix 1 for examples of assignment).
Neuropatológia (immerziós vagy perfúziós fixálás) PND 11-22.
Recommended minimum numbers of animals in each dose group for pre-weaning and post-weaning examinations are as follows:
Neuropatológia (perfúziós fixálás) PND ~70.
Clinical observations and bodyweight
Nemi érés
All animals
Egyéb fejlődési tájékozódási pontok (választható)
Detailed clinical observations
Viselkedési egyedfejlődés
20/sex (1/sex/litter)
Motoros aktivitás
Brain weight (post fixation) PND 11-22
Motoros és szenzoros funkció
10/sex (1/litter)
Tanulás és memória
Brain weight (unfixed) ~ PND 70
10/nem [1] (1/alom)
Neuropathology (immersion or perfusion fixation) PND 11-22
Adagolás
Neuropathology (perfusion fixation) PND ~ 70
Legalább három dózisszintet és egy párhuzamos kontrollt kell alkalmazni.
Sexual maturation
A dózisszinteket úgy kell megválasztani, hogy biztosítsák a kiváltott toxikus hatások fokozatosságát.
Other developmental landmarks (optional)
Hacsak a vegyi anyag fizikai-kémiai jellege vagy biológiai tulajdonságai nem szabnak ennek határt, a legmagasabb adagolási szintet úgy kell megválasztani, hogy némi anyai toxicitást is kiváltson (pl. klinikai tünetek, csökkent testtömegnövekedés (legfeljebb 10 %) és/vagy dózis-korlátozó toxicitásra utaló bizonyíték a célszervben).
Behavioural ontogeny
A magas dózist 1000 mg/ttkg/nap értékre lehet korlátozni, néhány kivételtől eltekintve.
Motor activity
Például a várható humán expozíció magasabb dózis alkalmazását teheti szükségessé.
Motor and sensory function
Alternatívaként előzetes vizsgálatokat vagy előzetes dózisbehatároló vizsgálatokat kell végezni, hogy meghatározzuk az alkalmazandó legmagasabb dózist, amelynek minimális fokú anyai toxicitást is ki kell váltania.
Learning and memory
Ha a vizsgált vegyi anyagról standard fejlődési toxicitási vizsgálatban vagy előzetes vizsgálatban kimutatták, hogy fejlődési toxicitást okoz, legmagasabb dózisként azt a maximális dózist kell választani, amely az utódokban nem vált ki túlzott toxicitást, in utero vagy neonatális elhullást, illetve fejlődési rendellenességeket, mivel ezek kizárják a neurotoxicitás értelmezhető értékelését.
10/sex [1] (1/litter)
A legalacsonyabb dózist úgy kell megválasztani, hogy semmilyen anyai vagy fejlődési toxicitásra utaló tünetet ne okozzon, ideértve a neurotoxicitást is.
Dosage
Fokozatosan csökkenő dózisszinteket kell választani azzal a céllal, hogy demonstrálni lehessen a dózisfüggő hatásokat és a megfigyelhető káros hatást nem okozó szintet (NOAEL), illetve a kimutatási határ közelében lévő dózisokat, amelyek lehetővé teszik a benchmark dózis meghatározását.
At least three dose levels and a concurrent control should be used.
A csökkenő dózisszintek meghatározásához gyakran optimális a 2–4-szeres intervallumok alkalmazása, a dózisok közötti nagyon nagy intervallumok (pl. 10-nél magasabb szorzófaktor) alkalmazása esetén pedig gyakran előnyös egy negyedik dóziscsoport beiktatása is.
The dose levels should be spaced to produce a gradation of toxic effects.
A dózisszintek megválasztásakor figyelembe kell venni mind a rendelkezésre álló összes toxicitási adatot, mind a vizsgált vegyi anyag vagy a rokon anyagok metabolizmusával vagy toxikokinetikájával kapcsolatos további információkat.
Unless limited by the physico-chemical nature or biological properties of the chemical, the highest dose level should be chosen with the aim to induce some maternal toxicity (e.g. clinical signs, decreased body weight gain (not more than 10 %) and/or evidence of dose-limiting toxicity in a target organ).
Ezek az információk segíthetik az adagolási rend megfelelőségének igazolását is.
The high dose may be limited to 1000 mg/kg/day body weight, with some exceptions.
A kölyköknek történő közvetlen adagolást az expozíció és farmakokinetikai információk alapján kell mérlegelni (28) (29).
For example, expected human exposure may indicate the need for a higher dose level to be used.
A közvetlen adagolásos vizsgálatok előtt gondosan mérlegelni kell az előnyöket és a hátrányokat (30).
Alternatively, pilot studies or preliminary range-finding studies should be performed to determine the highest dosage to be used which should produce a minimal degree of maternal toxicity.
A kísérő kontrollcsoport egy placebóval kezelt kontrollcsoport, vagy ha a vizsgált vegyi anyag beadásához vivőanyagot használnak, akkor egy vivőanyaggal kezelt kontrollcsoport.
If the test chemical has been shown to be developmentally toxic either in a standard developmental toxicity study or in a pilot study, the highest dose level should be the maximum dose which will not induce excessive offspring toxicity, or in utero or neonatal death or malformations, sufficient to preclude a meaningful evaluation of neurotoxicity.
Minden állatnak ugyanolyan térfogatú vizsgált vegyi anyagot vagy vivőanyagot kell beadni a testtömeg alapján.
The lowest dose level should aim to not produce any evidence of either maternal or developmental toxicity including neurotoxicity.
Ha a beadás megkönnyítése érdekében vivőanyagot vagy más adalékot alkalmazunk, a következő jellemzőket kell figyelembe venni:
A descending sequence of dose levels should be selected with a view to demonstrating any dose-related response and a No-Observed-Adverse Effect Level (NOAEL), or doses near the limit of detection that would allow the determination of a benchmark dose.
a vizsgált vegyi anyag felszívódására, eloszlására, metabolizmusára vagy visszatartására gyakorolt hatások;
Two- to four-fold intervals are frequently optimal for setting the descending dose levels, and the addition of a fourth dose group is often preferable to using very large intervals (e.g. more than a factor of 10) between dosages.
a vizsgált vegyi anyag kémiai tulajdonságaira gyakorolt hatások, amelyek megváltoztathatják annak toxikus jellemzőit;
Dose levels should be selected taking into account all existing toxicity data as well as additional information on metabolism and toxicokinetics of the test chemical or related materials.
valamint az állatok táplálék- és vízfogyasztására vagy tápláltsági állapotára gyakorolt hatások.
This information may also assist in demonstrating the adequacy of the dosing regimen.
A vivőanyag nem okozhat olyan hatásokat, amelyek zavarhatják a vizsgálat értelmezését, nem okozhat idegrendszeri toxicitást, és nem lehet hatással a reprodukcióra vagy a fejlődésre.
Direct dosing of pups should be considered based on exposure and pharmacokinetic information (28)(29).
Újfajta vivőanyagok esetében a vivőanyaggal kezelt kontrollcsoporton felül egy placebóval kezelt kontrollcsoportot is be kell iktatni.
Careful consideration of benefits and disadvantages should be made prior to conducting direct dosing studies (30).
A kontrollcsoport(ok)ba tartozó állatokat ugyanolyan módon kell kezelni, mint a vizsgálati csoportokban lévőket.
The concurrent control group should be a sham-treated control group or a vehicle-control group if a vehicle is used in administering the test chemical.
A dózisok beadása
All animals should normally be administered the same volume of either test chemical or vehicle on a body weight basis.
A vizsgált vegyi anyagot és a vivőanyagot olyan úton kell beadni, amely a leginkább megközelíti a lehetséges emberi expozíciót, valamint amely a kísérleti állatok vonatkozásában rendelkezésre álló anyagcsere és eloszlási információkon alapul.
If a vehicle or other additive is used to facilitate dosing, consideration should be given to the following characteristics:
Az egyes állatoknak beadandó dózist általában a legutóbbi testtömegmérés eredménye alapján kell meghatározni.
effects on the absorption, distribution, metabolism, or retention of the test chemical;
A vemhesség utolsó harmadában azonban óvatosan kell eljárni a dózis beállításakor.
effects on the chemical properties of the test chemical which may alter its toxic characteristics;
Ha túlzott toxicitást észlelünk a kezelt anyaállatokban, akkor azokat humánus módon exterminálni kell.
and effects on the food or water consumption or the nutritional status of the animals.
A vizsgált vegyi anyagot vagy vivőanyagot minimálisan naponta kell beadni a pároztatott nőstényeknek az implantáció időpontjától (GD 6) kezdve a szoptatás egész időtartama alatt (PND 21) annak érdekében, hogy a kölyköket kitegyék a vizsgált vegyi anyagnak a pre- és posztnatális idegrendszeri fejlődés időszaka alatt.
The vehicle should not cause effects that could interfere with the interpretation of the study neither should it be neurobehaviourally toxic nor have effects on reproduction or development.
Azt az életkort, amikor az adagolás megkezdődik, illetve az adagolás időtartamát és gyakoriságát módosítani lehet, ha a bizonyítékok egy olyan kísérleti elrendezést támasztanak alá, amely relevánsabb az emberi expozíció szempontjából.
For novel vehicles, a sham-treated control group should be included in addition to a vehicle control group.
Az adagolási időtartamokat hozzá kell igazítani az egyéb állatfajokhoz, hogy biztosítani lehessen az expozíciót az agy fejlődésének minden korai időszakában (ami egyenértékű az emberi agy prenatális és korai posztnatális növekedésével).
Animals in the control group(s) should be handled in an identical manner to test group animals.
Az adagolás indulhat a vemhesség kezdetétől (GD 0), habár figyelembe kell venni, hogy a vizsgált vegyi anyag preimplantációs veszteséget okozhat.
The test chemical or vehicle should be administered by the route most relevant to potential human exposure, and based on available metabolism and distribution information in the test animals.
GD közötti fejlődési szakaszok kezelése elmarad.
The route of administration will generally be oral (e.g.gavage, dietary, via drinking water), but other routes (e.g. dermal, inhalation) may be used depending on the characteristics and anticipated or known human exposure routes (further guidance is provided in the Guidance Document 43(8)).
Ha a laboratórium külső forrásból adott időben pároztatott állatokat vásárol, akkor az adagolás megkezdése nem kivitelezhető a pároztatás napján (GD 0), és így a GD 6 jó kezdőnap lehet.
Justification should be provided for the route of administration chosen.
A vizsgáló laboratóriumnak az adagolási rendet a vizsgált vegyi anyag hatásaira vonatkozó lényeges információk, a korábbi tapasztalatok és a logisztikai szempontok alapján kell megállapítania;
The test chemical should be administered at approximately the same time every day.
ez magában foglalhatja az adagolásnak az elválasztás utáni időszakra történő kiterjesztését is.
The dose administered to each animal should normally be based on the most recent individual body weight determination.
Nem kezelhetők az ellés napján azok az állatok, amelyek még nem teljesen ellették meg az utódaikat.
However, caution should be exercised when adjusting the doses during the last third of pregnancy.
Általában azt feltételezzük, hogy a kölykök expozíciója az anyatej útján fog megtörténni;
If excess toxicity is noted in the treated dams, those animals should be humanely killed.
meg kell azonban fontolni a kölykök közvetlen kezelését is azokban az esetekben, ahol hiányoznak az utódok folyamatos expozícióját alátámasztó bizonyítékok.
The test chemical or vehicle should, as a minimum, be administered daily to mated females from the time of implantation (GD 6) throughout lactation (PND 21), so that the pups are exposed to the test chemical during pre- and postnatal neurological development.
Folyamatos expozícióra utaló bizonyítékok nyerhetők pl. a farmakokinetikai információkból, az utódokban jelentkező toxicitásból vagy a biomarkerek változásaiból (28).
The age at which dosing starts, and the duration and frequency of dosing, may be adjusted if evidence supports an experimental design more relevant to human exposures.
MEGFIGYELÉSEK
Dosing durations should be adjusted for other species to ensure exposure during all early periods of brain development (i.e. equivalent to prenatal and early postnatal human brain growth).
Az anyaállatok megfigyelése
Dosing may begin from the initiation of pregnancy (GD 0) although consideration should be given to the potential of the test chemical to cause pre-implantation loss.
Az anyaállatok egészségi állapotát legalább naponta egyszer gondosan meg kell figyelni, ideértve a megbetegedéseket és elhullásokat.
Administration beginning at GD 6 would avoid this risk, but the developmental stages between GD 0 and 6 would not be treated.
A kezelési és megfigyelési időszak során rendszeresen részletesebb klinikai megfigyeléseket is végezni kell (legalább kétszer a vemhességi adagolási időszak alatt és kétszer a laktációs adagolási periódus alatt), dózisszintenként legalább tíz anyaállatban.
When a laboratory purchases time-mated animals, it is impractical to begin dosing at GD 0, and thus GD 6 would be a good starting day.
Az állatokat az otthonul szolgáló ketrecen kívül olyan képzett technikusnak kell megfigyelnie, aki nincs tisztában az állatok kezelésének részleteivel és standardizált eljárásokat alkalmaz annak érdekében, hogy az állatokat érő stresszt és a megfigyelő elfogultságát minimalizálni, a megfigyelők közti megbízhatóságot pedig maximalizálni lehessen.
The testing laboratory should set the dosing regimen according to relevant information about the effects of the test chemical, prior experience, and logistical considerations;
Ahol lehetséges, célszerű, hogy egy adott vizsgálat megfigyeléseit ugyanaz a technikus végezze.
this may include extension of dosing past weaning.
A megfigyelt tüneteket fel kell jegyezni.
Dosing should not occur on the day of parturition in those animals which have not completely delivered their offspring.
Ha megoldható, a megfigyelt tünetek erősségét is fel kell jegyezni.
In general, it is assumed that exposure of the pups will occur through the maternal milk;
A klinikai megfigyelések többek között a bőr, a szőrzet, a szemek, a nyálkahártyák változásaira, szekrétumok és autonóm aktivitás megjelenésére (pl. könnyezés, szőrmeredezés, pupillaméret, szokatlan légzési mintázat és/vagy szájon át történő légzés, szokatlan vizelés vagy székletürítés) irányuljanak.
however, direct dosing of pups should be considered in those cases where there is a lack of evidence of continued exposure to offspring.
Rögzíteni kell továbbá a testhelyzettel, aktivitási szinttel (pl. a standard terület csökkent vagy fokozott felderítése) és a mozgáskoordinációval kapcsolatos összes szokatlan választ is.
Evidence of continuous exposure can be retrieved from e.g. pharmacokinetic information, offspring toxicity or changes in bio-markers (28).
A járás (pl. kacsázás, ataxia), a testtartás (pl. púpos tartás) és a megfogásra, elhelyezésre vagy más környezeti ingerekre adott reakció megváltozását, valamint a rángásos vagy görcsös mozgásokat, görcsös vonaglásokat, remegéseket, sztereotípiákat (pl. túlzott tisztálkodást, szokatlan fejmozgásokat, ismétlődő körbejárást), bizarr viselkedést (pl. harapást vagy túlzott nyalogatást, öncsonkítást, hátrafelé menést, hangadást) vagy agressziót is fel kell jegyezni.
OBSERVATIONS
A toxicitás tüneteit gondosan fel kell jegyezni, beleértve kialakulásuk napját és időpontját, a súlyosságot és az időtartamot.
Observations on dams
Az állatokat a vizsgálat időtartama alatt legalább hetente egyszer meg kell mérni az adagoláskor, illetve az ellés napján vagy annak környékén, valamint a 21. posztnatális napon (PND 21) is (elválasztás).
All dams should be carefully observed at least once daily with respect to their health condition, including morbidity and mortality.
A gyomorszondával végzett vizsgálatok esetében az anyaállatokat legalább hetente kétszer kell megmérni.
During the treatment and observation periods, more detailed clinical observations should be conducted periodically (at least twice during the gestational dosing period and twice during the lactational dosing period) using at least 10 dams per dose level.
A dózist szükség esetén minden egyes testtömeg-meghatározás alkalmával be kell állítani.
The animals should be observed outside the home cage by trained technicians who are unaware of the animals' treatment, using standardised procedures to minimise animal stress and observer bias, and maximise inter-observer reliability.
A táplálékfogyasztást legalább hetente kell mérni a vemhesség és a szoptatás alatt.
Where possible, it is advisable that the observations in a given study be made by the same technician.
A vízfogyasztást is legalább hetente kell mérni, ha az expozíció a vízellátáson keresztül történik.
The presence of observed signs should be recorded.
Az utódok megfigyelése
Whenever feasible, the magnitude of the observed signs should also be recorded.
Minden utódot legalább naponta gondosan meg kell figyelni a toxikus hatások, valamint a morbiditás és mortalitás észlelése céljából.
Clinical observations should include, but not be limited to, changes in skin, fur, eyes, mucous membranes, occurrence of secretions, and autonomic activity (e.g. lacrimation, piloerection, pupil size, unusual respiratory pattern and/or mouth breathing, and any unusual signs of urination or defecation).
A kezelési és megfigyelési időszak során részletesebb klinikai megfigyeléseket is végezni kell az utódokon.
Any unusual responses with respect to body position, activity level (e.g. decreased or increased exploration of the standard area) and co-ordination of movement should also be noted.
Az utódokat (nemenként és almonként legalább 1 kölyköt) képzett technikusnak kell megvizsgálnia, aki nincs tisztában az állatok kezelésével és standardizált eljárásokat alkalmaz annak érdekében, hogy a megfigyelő elfogultságát minimalizálni, a megfigyelők közti megbízhatóságot pedig maximalizálni lehessen.
Changes in gait, (e.g. waddling, ataxia), posture (e.g. hunched-back) and reactivity to handling, placing or other environmental stimuli, as well as the presence of clonic or tonic movements, convulsions, tremors, stereotypies (e.g.excessive grooming, unusual head movements, repetitive circling), bizarre behaviour (e.g. biting or excessive licking, self-mutilation, walking backwards, vocalisation), or aggression should be recorded.
Ahol lehetséges, célszerű, hogy a megfigyeléseket ugyanaz a technikus végezze.
Signs of toxicity should be recorded, including the day of onset, time of day, degree, and duration.
A megfigyelt fejlődési fázisnak megfelelően legalább a 24. és 25. bekezdésben leírt végpontokat ellenőrizni kell.
Animals should be weighed at the time of dosing at least weekly throughout the study, on or near the day of delivery, and on PND 21 (weaning).
A toxicitás utódokban jelentkező minden tünetét gondosan fel kell jegyezni, beleértve a kialakulás napját és időpontját, a súlyosságot és az időtartamot.
For gavage studies dams should be weighed at least twice weekly.
Testi és fejlődési tájékozódási pontok
Doses should be adjusted at the time of each body weight determination, as appropriate.
Az elválasztás előtti fejlődési tájékozódási pontok (pl. fülkagyló kitárulása, szem kinyílása, metszőfog előtörése) erősen korrelálnak a testtömeggel (30) (31).
Food consumption should be measured weekly at a minimum during gestation and lactation.
A testi fejlődés legjobb mutatója a testtömeg lehet.
Water consumption should be measured at least weekly if exposure is via the water supply.
A fejlődési tájékozódási pontok mérése ezért csak akkor ajánlott, ha van korábbi bizonyíték arra, hogy ezek a végpontok további információkat nyújtanak.
Observations on offspring
A fenti paraméterek értékelésének időzítése az 1. táblázatban látható.
All offspring should be carefully observed at least daily for signs of toxicity and for morbidity and mortality.
A várható hatásoktól és a kezdeti mérések eredményeitől függően tanácsos lehet további időpontokat hozzáadni, vagy a méréseket más fejlődési szakaszokban elvégezni.
During the treatment and observation periods, more detailed clinical observations of the offspring should be conducted.
A testi fejlődés értékelésekor célszerű a posztnatális életkor helyett a posztkoitális életkort használni (33).
The offspring (at least one pup/sex/litter) should be observed by trained technicians who are unaware of the animals' treatment, using standardised procedures to minimise bias and maximise inter-observer reliability.
Ha a kölyköket az elválasztás napján vizsgáljuk, akkor ajánlott ezt a vizsgálatot a tényleges elválasztás előtt elvégezni, hogy kiküszöbölhető legyen az elválasztással járó stressz zavaró hatása.
Where possible, it is advisable that the observations are made by the same technician.
Ezenkívül a kölykök elválasztás utáni vizsgálatára nem kerülhet sor az elválasztást követő két napban.
At a minimum, the endpoints described in paragraphs 24 and 25 should be monitored as appropriate for the developmental stage being observed.
táblázat
All signs of toxicity in the offspring should be recorded, including the day of onset, time of day, degree, and duration.
A testi és fejlődési tájékozódási pontok és a funkcionális/viselkedési végpontok értékelésének ütemezése [2]
Physical and developmental landmarks
Életkori szakaszok
Changes in pre-weaning landmarks of development (e.g.pinna unfolding, eye opening, incisor eruption) are highly correlated with body weight (30)(31).
Végpontok
Body weight may be the best indicator of physical development.
Elválasztás előtt [3]
Measurement of developmental landmarks is, therefore, recommended only when there is prior evidence that these endpoints will provide additional information.
Serdülőkor [3]
Timing for the assessment of these parameters is indicated in Table 1.
Fiatal ivarérett egyedek [3]
Depending on the anticipated effects, and the results of the initial measurements, it may be advisable to add additional time points or to perform the measurements in other developmental stages.
Testtömeg és klinikai megfigyelések
It is advisable to use post-coital age instead of postnatal age when assessing physical development (33).
hetente [4]
If pups are tested on the day of weaning, it is recommended that this testing be carried out prior to actual weaning to avoid a confounding effect by the stress associated with weaning.
legalább minden két hétben
In addition, any post-weaning testing of pups should not occur during the two days after weaning.
Agytömeg
Table 1
befejezéskor
Timing of the assessment of physical and developmental landmarks, and functional/behavioural endpoints [2]
Neuropatológia
Age Periods
szükség szerint
Endpoints
Egyéb fejlődési tájékozódási pontok [6]
Pre-weaning [3]
Funkcionális/viselkedési végpontok
Adolescence [3]
legalább két mérés
Young adults [3]
Motoros aktivitás (beleértve a habituációt)
weekly [4]
egyszer
at least every two weeks
Az élő kölyköket meg kell számolni és a nemüket meg kell állapítani pl. vizuális vizsgálattal vagy az anogenitális távolság mérésével (34) (35), illetve az alomban lévő valamennyi kölyköt egyenként meg kell mérni a születéskor vagy nem sokkal azt követően, valamint legalább hetente egyszer a szoptatási időszak alatt, és azt követően legalább kéthetente egyszer.
Brain weight
A szexuális érés értékelése céljából a hüvelykinyílás (36) vagy fitymaelválás (37) jelentkezésekor almonként legalább egy hím és egy nőstény korát és testtömegét meg kell határozni.
PND 22 [5]
A kiválasztott viselkedések egyedfejlődését a megfelelő életkorban, almonként és ivaronként legalább egy kölykön kell mérni, ugyanazokat a kölyköket használva valamennyi vizsgálati napon az összes értékelt viselkedés vizsgálatára.
at termination
A mérési napokat egyenletesen kell elosztani ebben az időszakban, hogy meghatározható legyen az adott magatartás egyedfejlődésének normál vagy a kezeléssel összefüggő változása (38).
Neuropathology
Néhány példa azokra a viselkedésekre, amelyek egyedfejlődését értékelni lehet:
as appropriate
felegyenesedési reflex, negatív geotaxis és motoros aktivitás (38) (39) (40).
Other developmental landmarks [6]
A motoros aktivitást (41) (42) (43) (44) (45) az elválasztás előtti időszakban és felnőtt korban egyaránt monitorozni kell.
Functional/behavioural endpoints
Az elválasztás idején történő vizsgálat tekintetében lásd a 32. bekezdést.