natgillin/translations-raw huggingface dataset:
In order to address the concern of the extended (lengthened ring use) of up to 28 days, which is a deviation from the recommended use that is included in the SmPC of NuvaRing, the applicant provided further information on pharmaceutical quality data between the test and reference medicinal product, in vitro dissolution data which evaluated the rate of release of the test and reference product over 28 days, In Vitro-In Vivo Correlation (IVIVC) for the reference formulation for 28 days and an In Vitro-In Vivo Correlation (IVIVC) for the test formulation for 21 days, and the residual contents in the rings of etonogestrel and ethinyelstradiol at 21 days for test and reference medicinal product.
A NuvaRing alkalmazási előírásában szereplő javasolt felhasználástól eltérő, legfeljebb 28 napra kiterjesztett (meghosszabbított gyűrűalkalmazási) időszakkal kapcsolatos aggályok tisztázása érdekében a kérelmező további információkat nyújtott be a vizsgálati és a referenciakészítmény gyógyszerészeti minőségére vonatkozó adatok összehasonlításáról, valamint beadta a vizsgálati és a referenciakészítmény 28 nap alatti felszabadulási sebességét értékelő in vitro kioldódási adatokat, a referenciakészítmény 28 napos in vitro-in vivo korrelációját (IVIVC) és a vizsgálati készítmény 21 napos in vitro-in vivo korrelációját (IVIVC), valamint a gyűrűk 21. napi maradék etonogesztrel- és etinilösztradiol-tartalmát a vizsgálati és a referenciakészítményre vonatkozóan.
The recommended period of use of this product is 21 days; however, according to the summary of product characteristics (SmPC) of the reference medicinal product, even though not the recommended regimen, the contraceptive efficacy of the reference product is maintained for up to 28 days.
A készítmény javasolt alkalmazási ideje 21 nap, azonban a referenciakészítmény alkalmazási előírása (SmPC) szerint a referenciakészítmény fogamzásgátló hatásossága 28 napig is fennmarad, noha nem ez a javasolt kezelési rend.
To address the issue of extended use up to 28 days, which is included in the SmPC of NuvaRing as a deviation to the recommended use, the applicant has additionally conducted IVIVC modelling to demonstrate that the behaviour of the ring does not change between 21 and 28 days, based on data from the test product for 21 days and from published data on reference product for 28 days.
A NuvaRing alkalmazási előírásában szereplő, azonban a javasolt alkalmazástól eltérő 28 napos kiterjesztett alkalmazással kapcsolatos kérdés megválaszolása érdekében a kérelmező további IVIVCmodellezést végzett annak alátámasztására, hogy a gyűrű viselkedése nem változik meg a 21. és a 28. nap között a vizsgálati készítménnyel kapcsolatos 21 napos adatok, illetve a referenciakészítménnyel kapcsolatban publikált 28 napos adatok alapján.
Pharmaceutical equivalence of test and reference medicinal product, and comparable in vitro dissolution data evaluating the rate of release of both over 28 days has been demonstrated
Igazolták a vizsgálati és a referenciakészítmény gyógyszerészeti egyenértékűségét, valamint azt, hogy az azokból 28 nap alatt in vitro végbemenő kioldódás sebessége hasonló.
The lack of in vivo data supporting the extended ring use (of up to 28 days), which is stated as a deviation from the recommended regimen (21 days) in line with information included in the product information of the reference medicinal product NuvaRing, was considered to be a potential serious risk to public health (PSRPH).
Potenciálisan súlyos közegészségügyi kockázatnak értékelték a gyűrű megnyújtott (legfeljebb 28 napig terjedő) alkalmazását alátámasztó in vivo adatok hiányát, ugyanis ez a megnyújtott alkalmazás eltér a NuvaRing referenciakészítmény kísérőirataiban megadott 21 napos javasolt kezelési rendtől.
48 tablets
48 tabletta
Short title: OTSUKA
Rövid név: OTSUKA
It is not usually recommended for use during pregnancy.
Általában nem javasolt terhesség idején.
Elderly patients (> 65 years of age)
Időskorúak (65 év felett)
80636 München Germany
80636 München Németország
You may be more at risk for dangerous changes of the heart rhythm.
Nagyobb lehet a szívritmus veszélyes változásainak kockázata.
Swallow the tablets with water.
A tablettákat vízzel nyelje le.
Frequent ECG monitoring should be performed.
Gyakori EKG ellenőrzést kell végezni.
It is important to tell your doctor if you are pregnant, think you may be pregnant, or are planning to get pregnant.
Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát, ha terhes, azt gyanítja, hogy teherbe esett vagy szeretne teherbe esni.
Consideration should be given to official guidance on the appropriate use of antibacterial agents.
Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos útmutatást.
Tell your doctor if you have one of the following conditions:
Tájékoztassa kezelőorvosát, ha az alábbi állapotok valamelyike fennáll az Ön esetében:
These four patients were only receiving two other medicinal products in addition to delamanid.
Ez a négy beteg csak két másik gyógyszert kapott a delamanid mellett.
This prolongation increases slowly over time in the first 6-10 weeks of treatment and remains stable therafter.
Ez a megnyúlás lassan növekszik a kezelés első 6-10 hetében, majd stabilizálódik.
Special Considerations Cardiac risk factors
Különleges szempontok Kardiális rizikófaktorok
Elderly patients (≥ 65 years) No patients of ≥ 65 years of age were included in clinical trials.
Idős betegek (65 év felett) A klinikai vizsgálatokban 65 éves vagy annál idősebb betegek nem vettek részt.
No data are available in the elderly.
Időskorúakra vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Liver disorders is categorised as an important potential risk.
Besorolásuk szerint a májrendellenességek fontos lehetséges kockázatot jelentenek.
Dry eye* Photophobia
Száraz szem* Photophobia
If you experience side effects that might affect your ability to concentrate and react, do not drive or use machines.
Ha olyan mellékhatásokat észlel, amelyek befolyásolhatják koncentrációs képességét és reakciókészségét, akkor ne vezessen, illetve ne kezeljen gépeket.
However, since the concentrations in the gut can potentially be much greater than these multiples of the Cmax, there is a potential for delamanid to have an effect on these transporters.
Mivel azonban a bélrendszerben a koncentráció sokkal nagyobb lehet, mint a Cmax ezen többszörösei, fennáll a lehetősége, hogy a delamanid befolyásolja ezeket a transzportereket.
However, if it is nearly time for the next dose, just skip the missed dose.
Ha azonban már nagyon közel van a következő adag bevételének ideje, akkor hagyja ki az elfelejtett adagot.
The tablets should be taken during or just after a meal.
A tablettákat étkezés közben vagy közvetlenül utána vegye be.
Your doctor may also perform a blood test to check the concentration of some minerals and proteins which are important for the function of your heart.
Kezelőorvosa vérvizsgálatot is végezhet, hogy ellenőrizze a szív működéséhez fontos ásványi anyagok és fehérjék koncentrációját.
Hereford, HR3 5PG United Kingdom
Hereford, HR3 5PG Nagy-Britannia
However, patients should be advised not to drive or use machines if they experience any adverse reaction with a potential impact on the ability to perform these activities (e.g. headache and tremor are very common).
A betegek figyelmét azonban fel kell hívni arra, hogy ne vezessenek, illetve ne kezeljenek gépeket, ha bármely olyan mellékhatást észlelnek, ami hatással lehet ezekre a képességekre (pl. fejfájás és reszketés nagyon gyakoriak).
Transaminases increased* Activated partial thromboplastin time prolonged*
Emelkedett transzaminázszintek* Aktivált parciális thromboplastin idő emelkedett*
The Educational material for Healthcare Providers (HCPs) shall address the following key elements:
Az egészségügyi szolgáltatóknak (HCP) szánt oktatási anyagnak tartalmaznia kell az alábbi kulcsfontosságú elemekkel kapcsolatos tudnivalókat:
Deltyba is not suitable for children under age 18.
A Deltyba nem alkalmazható 18 év alatti gyermekeknél.
Aluminium/Aluminium blister: 48 tablets.
Alumínium/Alumínium buborékcsomagolás: 48 tabletta.
Deltyba may cause harm to an unborn baby.
A Deltyba károsíthatja a születendő gyermeket.
Delamanid highly binds to all plasma proteins with a binding to total proteins of ≥99.5%.
A delamanid nagymértékben kötődik minden plazmafehérjéhez; a teljes fehérjekötődés ≥99,5%.
General recommendations
Általános javaslatok
If you forget a dose, take it as soon as you remember it.
Ha elfelejtett bevenni egy adagot, pótolja, amint eszébe jut.
Pharmacotherapeutic group: Antimycobacterials, antibiotics, ATC code: J04AK06.
Farmakoterápiás csoport: Mycobacterium elleni szerek, antibiotikumok, ATC kód: J04AK06.
Film coating Hypromellose Macrogol 8000
Filmbevonat Hipromellóz Makrogol 8000
The safety and efficacy of delamanid in children and adolescents below 18 years has not yet been established.
A delamanid biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.
Treatment with delamanid should not be initiated in patients with the following risk factors unless the possible benefit of delamanid is considerd to outweigh the potential risks.
A delamanid-kezelést nem szabad elkezdeni azoknál a betegeknél, akiknél az alábbi rizikófaktorok állnak fenn, kivéve abban az esetben, ha a delamanid alkalmazásának lehetséges előnye meghaladja a lehetséges kockázatokat.
There are very limited data from the use of delamanid in pregnant women.
A delamanid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nagyon korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.
Date of first authorisation: 28 April 2014 Date of latest renewal: 2 April 2019
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. április 2.
The adverse drug reactions are listed by MedDRA System Organ Class and Preferred Term.
A gyógyszermellékhatások MedDRA szervrendszer és preferált kifejezés szerint vannak felsorolva.
It is not known whether delamanid and metabolites will be significantly removed by haemodialysis or peritoneal dialysis.
Nem ismert, hogy a delamanid és metabolitjai jelentős mértékben eltávolíthatók-e haemodialysis vagy peritonealis dialysis segítségével.
- if you have very low levels of albumin, in the blood.
- ha nagyon alacsony a vérében az albumin szintje.
Data from clinical studies
Klinikai vizsgálatokból származó adatok
All missing cultures up to the time of SCC were assumed to be positive cultures in the primary analysis.
Az SCC időpontjáig az összes hiányzó tenyészetet pozitív tenyészetként vették figyelembe az elsődleges elemzés során.
• Itchy or red skin including around the hair roots.
• Viszkető vagy vörös bőr, a hajhagymák körül is
Albeit, some reactions were observed at a higher frequency and the rate of QT prolongation increased in a dose-related manner.
Jóllehet bizonyos reakciókat nagyobb gyakorisággal figyeltek meg és a QT megnyúlás aránya dózisfüggően nőtt.
Before you start taking Deltyba, and during the treatment, your doctor may check your heart's electrical activity using an ECG (electrocardiogram) machine (electrical recording of the heart).
A Deltyba szedésének megkezdése előtt és a kezelés alatt kezelőorvosa ellenőrizheti szíve elektromos aktivitást egy EKG (elektrokardiográfiás) készülékkel (a szíve elektromos aktivitásának mérése).
Concentrations of the identified metabolites progressively increase to steady state after 6 to 10 weeks.
Az azonosított metabolitok koncentrációja a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig progresszíven emelkedik, ami 6-10 hét után alakul ki.
Anti-Tuberculosis medicines
Tuberkulózis elleni gyógyszerek
The recommended dose is two 50 mg tablets taken twice a day (morning and evening) as advised by your doctor.
A készítmény ajánlott adagja naponta kétszer két 50 mg-os tabletta (reggel és este) az orvos utasítása szerint.
Treatment with an appropriate combination regimen should continue after completion of the 24-week delamanid treatment period according to WHO guidelines.
A megfelelő kombinációs kezelést a 24 hetes delamanid-kezelési szakasz után is folytatni kell, a WHO irányelveinek megfelelően.
• Shaking (tremor)
• Remegés (tremor)
Therefore the potential for drug-drug interactions of clinical significance to occur with delamanid and the possible consequences, including the total effect on the QTc interval, cannot be predicted with confidence.
Ezért a delamaniddal esetlegesen előforduló, klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat és a lehetséges következményeket, például a QTc-szakaszra gyakorolt teljes hatást nem lehet bizonyossággal előre látni.
- Electrolyte disturbances, particularly hypokalaemia, hypocalcaemia or hypomagnesaemia.
- Az elektrolit-háztartás zavarai, főként hypokalaemia, hypocalcaemia vagy hypomagnesaemia.
In-vitro studies showed that delamanid and metabolites did not have any effect on the transporters MDR1(pgp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 and BSEP, at concentrations of approximately 5 to 20 fold greater than the Cmax at steady state.
In vitro vizsgálatok szerint a delamanid és metabolitjai nem fejtettek ki semmilyen hatást az MDR1(p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 és BSEP transzporterekre a dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax-nál körülbelül 5-20-szor nagyobb koncentrációban.
• Changes found in investigations (electrocardiogram, ECG) of the heart
• Szívvizsgálati eredmények (elektrokardiogram, EKG) megváltozása
Delamanid has a large apparent volume of distribution (Vz/F of 2,100 L).
delamanid nagy látszólagos megoszlási térfogattal rendelkezik (Vd/F = 2100 l).
Cytochrome P450 3A4 inducers
Citokróm P450 3A4 induktorok
Two sensitivity analyses were conducted - a last-observation-carried-forward (LOCF) analysis and an analysis using “bookending” methodology (which required that the previous and subsequent cultures were both observed negative cultures to impute a negative result, otherwise a positive result was imputed).
Két érzékenységi elemzést végeztek: egy, a kezelés alatti utolsó megfigyelés alapján végzett elemzést (last-observation-carried-forward, LOCF), valamint egy „bookending” módszertant alkalmazó elemzést (amihez az kellett, hogy az előző és a későbbi tenyészetek egyaránt negatívak legyenek negatív eredmény beszámításához, ellenkező esetben pozitív eredményt számítottak be).
R-Pharm Germany GmbH Heinrich-Mack-Straße 35 89257 Illertissen Germany
R-Pharm Germany GmbH Heinrich-Mack-Straße 35 89257 Illertissen Németország
Libido increased*
Fokozott libido*
Titanium dioxide Talc
Titán-dioxid Talkum
Anti-HIV medicines
HIV elleni gyógyszerek
• Drug use during pregnancy
• Gyógyszerhasználat terhesség ideje alatt
• Sensations of irregular and/or forceful beating of the heart
• Szabálytalan és/vagy heves szívdobogás érzése
Resistance to delamanid
A delamaniddal szembeni rezisztencia
Deltyba is not recommended in pregnant women or in women of childbearing potential unless they are using a reliable form of contraception.
A Deltyba alkalmazása nem javallt terhes nőknél és fogamzóképes korú nőknél, kivéve abban az esetben, ha megbízható fogamzásgátló módszert alkalmaznak.
In each Member State, the Marketing Authorisation Holder (MAH) shall agree the content and format of the educational material with the national competent authority and implement it prior to launch.
A forgalomba hozatali engedély jogosultjának minden tagállamban egyeztetnie kell az oktatási anyag tartalmát és formáját az illetékes nemzeti hatósággal, és azt be kell vezetnie a készítmény forgalomba hozatala előtt.
Deltyba contains lactose monohydrate.
A Deltyba laktóz-monohidrátot tartalmaz
Within each System Organ Class, adverse reactions are listed under frequency categories of very common (≥1/10), common (≥1/100 to <1/10), uncommon (≥1/1,000 to <1/100), rare (≥1/10,000 to <1/1,000), very rare (<1/10,000) and not known (cannot be estimated from the available data).
Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások a következő gyakorisági kategóriák szerint vannak megadva: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000),
In-vitro studies showed that delamanid did not inhibit CYP450 isozymes.
In vitro vizsgálatok szerint a delamanid nem gátolta a CYP450 izoenzimeket.
Less than 5% of an oral dose of delamanid is recovered from urine.
A szájon át alkalmazott delamanid dózisnak kevesebb mint 5%-a nyerhető vissza a vizeletből.
Effects of Deltyba on other medicinal products
A Deltyba hatása más gyógyszerekre
In order to further investigate the use of delamanid in different combination treatment regimens as well as safety, the MAH should submit the results of the endTB (Evaluating Newly approved Drugs for multidrug-resistant TB) study, a randomized, controlled Phase III trial in adults and adolescents with multi-drug-resistant tuberculosis conducted by Médecins Sans Frontières, including an additional analysis of the data with a focus on the evaluation of delamanid based on an agreed statistical analysis plan.
valamint biztonságosságának további vizsgálata érdekében a forgalomba hozatali engedély jogosultjának be kell nyújtania az „endTB (Evaluating Newly approved Drugs for multidrug-resistant TB - A multidrogrezisztens tbc kezelésére újonnan engedélyezett gyógyszerek értékelése)” vizsgálat, a Médecins Sans Frontières által multidrog-rezisztens tuberkulózisban szenvedő felnőttekkel és serdülőkkel lefolytatott randomizált, kontrollcsoportos III. fázisú vizsgálatának eredményeit, amely tartalmaz egy további adatelemzést, amely a delamandin értékelésére összpontosít egy kölcsönösen elfogadott statisztikai elemzési terv alapján.
• Difficulties with falling or staying asleep
• Elalvási vagy alvási nehézség
There is evidence in the last PSUR to suspect the possibility of a causal relationship of liver disorders with delamanid, but the scientific evidence is insufficient to conclude that the association is causal.
A legutóbbi időszakos gyógyszerbiztonsági jelentésben van olyan bizonyíték, amelynek alapján gyanítható annak lehetősége, hogy ok-okozati összefüggés van a delamanid és a májrendellenességek között, de a tudományos bizonyíték nem elegendő annak a következtetésnek a levonásához, hogy ok-okozati az összefüggés.
Frequency very common
Gyakoriság nagyon gyakori
Other medicines and Deltyba
Egyéb gyógyszerek és a Deltyba
Delamanid does not show cross-resistance with any of the currently used anti-tuberculosis drugs.
A delamanid nem mutat keresztrezisztenciát a jelenleg alkalmazott tuberkulózis elleni gyógyszerek egyikével sem.
- Taking medicinal products that are known to prolong the QTc interval.
- Olyan gyógyszerek szedése, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QTc szakaszt.
Mild renal impairment (50 mL/min < CrCLN < 80 mL/min) does not appear to affect delamanid exposure.
Az enyhe vesekárosodás (50 ml/perc < KrCLN < 80 ml/perc) úgy tűnik, nem befolyásolja a delamanid expozíciót.
The educational material for Patients to be provided via the HCPs to reinforce and supplement the information provided in the patient information leaflet.
2. A betegeknek szánt oktatási anyag, amelyet az egészségügyi szolgáltatókon keresztül kell eljuttatni a betegeknek, a betegtájékoztatóban megadott információk megerősítésére és kiegészítésére szolgál.
There are no data on treatment with delamanid for more than 24 consecutive weeks.
A delamanid 24, egymást követő hétnél hosszabb ideig tartó alkalmazásáról nincsenek adatok.
Stopping too early could allow the bacteria to recover and to become resistant to delamanid.
Ha túl korán abbahagyja a tabletta szedését, a baktériumok újra elterjedhetnek és ellenállóvá válhatnak a delamaniddal szemben.
In mycobacteria, the in vitro frequencies of spontaneous resistance to delamanid were similar to those for isoniazid, and were higher than those for rifampicin.
A mycobacterium fajok delamaniddal szembeni spontán rezisztenciájának in vitro gyakorisága hasonló volt az izoniazidéhoz, és nagyobb fokú volt a rifampicinénél.
The identified metabolites of delamanid do not show anti-mycobacterial activity.
A delamanid azonosított metabolitjai nem mutatnak mycobacterium elleni aktivitást.
Delamanid and/or its metabolites have the potential to affect cardiac repolarisation via blockade of hERG potassium channels.
A delamanid és/vagy metabolitjai befolyásolhatják a repolarizációt a szívben, a hERG káliumcsatornák gátlása útján.
The PRAC requests a cumulative review of this risk in next PSUR, using appropriate PT terms, in order to assess whether an update of the risk is needed.
A Bizottság kéri a következő gyógyszerbiztonsági jelentésben ennek a kockázatnak a kumulatív áttekintését - a megfelelő preferált kifejezések alkalmazása mellett - annak felmérésére, hogy szükséges-e a kockázat megjelölésének frissítése.
The identified metabolites do not show anti-mycobacterial activity but some contribute to QTc prolongation, mainly DM6705.
Az azonosított metabolitok nem rendelkeznek mycobacterium elleni aktivitással, de némelyik, főként a DM-6705 hozzájárul a QTc megnyúláshoz.
Elimination Delamanid disappears from plasma with a t1/2 of 30-38 hours.
Elimináció A delamanid 30-38 órás felezési idővel ürül ki a plazmából.
QTc prolongation is very closely correlated with the major delamanid metabolite DM-6705.
A QTc megnyúlása nagyon szorosan összefügg a delamanid fő metabolitjával, a DM-6705-tel.
• Increase of certain white blood cells (eosinophilia)
• Bizonyos fehérvérsejtek számának megnövekedése (eozinofília)
The complete metabolic profile of delamanid has not yet been elucidated, and there is a potential for drug interactions with other co-administered medications, if significant unknown metabolites are discovered.
A delamanid teljes metabolikus profilját még nem tárták fel, és lehetséges az együtt adott készítményekkel való kölcsönhatás, ha jelentős, eddig még nem ismert metabolitokat fedeznek fel.
DO NOT stop taking the tablets unless your doctor tells you to.
A tabletták szedését NE hagyja abba, csak kezelőorvosa utasítására.
Treatment with delamanid should be initiated and monitored by a physician experienced in the management of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis.
A delamanid-kezelést a multirezisztens Mycobacterium tuberculosis kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és ellenőriznie.
In rabbits reproductive studies, embryo-fetal toxicity was observed at maternally toxic dosages.
Nyulakkal végzett reprodukciós vizsgálatokban az anyára mérgező adagok mellett embrionális-magzati toxicitást figyeltek meg.
Neuropathy peripheral Somnolence* Hypoaesthesia
Peripheriás neuropathia Somnolentia* Hypaesthesia
Delamanid plasma exposure increases less than proportionally with increasing dose.
A delamanid plazma expozíciója a dózis növelésével az arányosnál valamivel kisebb mértékben nő.
Deltyba contains the active substance delamanid, an antibiotic for the treatment of tuberculosis in the lung caused by bacteria that are not killed by the most commonly used antibiotics to treat tuberculosis.
A Deltyba delamanid hatóanyagot tartalmaz, ami a tüdőtuberkulózist okozó és a tuberkulózis kezelésére leggyakrabban használt antibiotikumokkal nem elpusztítható baktériumok kezelésére szolgáló antibiotikum.
The list of adverse drug reactions and frequencies are based on the results from 2 double-blind placebo controlled clinical trials (delamanid plus OBR, n = 662 vs placebo plus OBR n = 330).
A felsorolt mellékhatások és gyakoriságok 2 kettős-vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat (delamanid plusz OBR, n = 662, illetve placebo plusz OBR, n = 330) eredményein alapulnak.
Delamanid has been evaluated in two, double-blind, placebo controlled trials for the treatment of MDR TB.
A delamanidot két kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték az MDR-TBC kezelése szempontjából.
On the basis of the scientific conclusions for delamanid the CHMP is of the opinion that the benefit-risk balance of the medicinal product(s) containing delamanid is unchanged subject to the proposed changes to the product information.
A delamanidra vonatkozó tudományos következtetések alapján a CHMP-nek az a véleménye, hogy a delamanid hatóanyagot tartalmazó gyógyszer(ek) előny-kockázat profilja változatlan, feltéve, hogy a kísérőiratokban a javasolt módosításokat elvégzik.