natgillin/translations-raw huggingface dataset:
• The Committee therefore concluded that there was a lack of appropriate data to support the positive benefit-risk of this medicinal product Diclofenac 50mg tablets. 
• Odbor je stoga zaključio da postoji manjak odgovarajućih podataka koji bi išli u prilog pozitivnom omjeru koristi i rizika ovog lijeka, tj. tableta Diclofenac 50 mg.
• The Committee reviewed the data submitted by the applicant in support of this particular medicinal product Diclofenac (Altergon) 50mg tablets; 
• Odbor je pregledao podatke koje je dostavio podnositelj zahtjeva u prilog ovom lijeku, tj. tabletama Diclofenac (Altergon) 50 mg ;
No food-effect study was identified with Diclofenac epolamine. 
Nije pronađeno nijedno ispitivanje o utjecaju hrane na diklofenak epolamin.
Diclofenac is a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) that inhibits prostaglandin synthesis via inhibition of both COX-1 and COX-2 isoenzymes of the arachidonic acid pathway. 
Diklofenak je nesteroidni protuupalni lijek (NSAID) koji inhibira sintezu prostaglandina putem inhibicije izoenzima COX-1 i COX-2 na putu arahidonske kiseline.
Section 4.2 of the proposed SmPC for Diclofenac (epolamine) 50 mg immediate release tablets is in line with the reference product, and recommends that: '… tablets should be swallowed whole with a glass of water, preferably during or after meals. 
Odjeljak 4.2. predloženog sažetka opisa svojstava lijeka za tablete Diclofenac (epolamin) 50 mg s trenutačnim otpuštanjem u skladu je s referentnim lijekom te se u njemu preporučuje sljedeće: „...tablete treba progutati cijele uz čašu vode, po mogućnosti tijekom ili nakon obroka.
The CHMP agreed with the applicant that the food effect on Cmax of diclofenac is both drug substance and formulation dependent, based on the review of the literature, which includes potassium and sodium salts, and the acid. 
CHMP se složio s podnositeljem zahtjeva da učinak hrane na Cmax diklofenaka ovisi o djelatnoj tvari i formulaciji, na temelju pregleda literature, koja uključuje kalijeve i natrijeve soli te kiselinu.
Therefore, the Committee recommends the refusal of the marketing authorisation of Diclofenac (Altergon) in the reference and concerned Member States. 
Stoga Odbor predlaže odbijanje izdavanja odobrenja za stavljanje lijeka Diclofenac (Altergon) u promet u referentnim državama članicama i državama članicama sudionicama u postupku.
• The Committee was of the view that in this case bioequivalence of Diclofenac 50 mg tablets vs. the reference product Flector granules for oral solution should be demonstrated in fed conditions as well, in view of the available literature demonstrating that the Cmax of different formulations of diclofenac is affected differently in fed conditions; 
• Odbor je mišljenja da se u ovom slučaju bioekvivalencija tableta Diclofenac 50 mg i granula referentnog lijeka Flector za oralnu otopinu treba dokazati i u uvjetima sitosti uzimajući u obzir dostupnu literaturu koja pokazuje da je učinak na Cmax različitih formulacija diklofenaka različit u uvjetima sitosti;
A summary of the bioequivalence study in the fasted state was presented as well as a review of the literature submitted. 
Predstavljen je sažetak ispitivanja bioekvivalencije u stanju gladovanja, kao i podneseni pregled literature.
Considering this, it was argued that it was necessary to request a fed study in order to rule out any risk of bio-in-equivalence under fed conditions. 
Uzevši to u obzir, istaknuto je da se treba zatražiti ispitivanje u stanju sitosti kako bi se isključila mogućnost rizika od bio(ne)ekvivalencije u uvjetima sitosti.
According to Desjardins et al (2015)1, there was 60% decrease in Cmax for a diclofenac acid capsule, compared to a 43% decrease in Cmax for a potassium tablet, in the fed state vs fasted. 
Prema razmatranjima Desjardinsa i drugih (2015.)1, došlo je do smanjenja od 60 % za Cmax za kapsule kiseline diklofenaka, u odnosu na smanjenje od 43 % za Cmax za tablete kalija u stanju sitosti naspram stanja gladovanja.
However no data was submitted to show the food effect between test and reference product to support this application, given that the SmPC recommendation in section 4.2 is that Diclofenac epolamine tablets should be swallowed whole with a glass of water, preferably during or after meals. 
Međutim, nisu dostavljeni nikakvi podaci koji bi pokazali utjecaj hrane u usporedbi ispitivanog i referentnog lijeka i išli u korist ovog zahtjeva, uzevši u obzir da je preporuka u sažetku opisa svojstava lijeka u poglavlju 4.2. da tablete diklofenak epolamin treba progutati cijele uz čašu vode, po mogućnosti tijekom ili nakon obroka.
Although it was argued by the applicant that a failure of bioequivalence under fasting state is predictive of a failure of bioequivalence under fed state based on the submitted literature, the CHMP was of the view that the reverse argument could not be upheld i.e that bioequivalence under fasting state is predictive of bioequivalence under fed state, without any evidence to support it. 
Iako je podnositelj zahtjeva tvrdio da nepostojanje bioekvivalencije u stanju gladovanja pretkazuje nepostojanje bioekvivalencije u stanju sitosti, na temelju podnesene literature, CHMP je smatrao da obrnuta tvrdnja ne može biti potvrđena, odnosno da bioekvivalencija u stanju gladovanja pretkazuje bioekvivalenciju u stanju sitosti, bez ikakvog dokaza koji bi to podržao.
Chen et al (2015)2 reported a 69% reduction in Cmax for a buffered potassium solution vs a 28% reduction for a potassium tablet, in the fed state vs. fasted state. 
Chen i drugi (2015.)2 izvijestili su o smanjenju od 69 % za Cmax za ublaženu otopinu kalija naspram smanjenja od 28 % za tablete kalija u stanju sitosti naspram stanja gladovanja.
Diclofenac 50 mg Tablets contain diclofenac epolamine, a salt of diclofenac, formed by the combination of diclofenamic acid with the tertiary amine N-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidine. 
Tablete Diclofenac 50 mg sadrže diklofenak epolamin, sol diklofenaka nastalu kombinacijom kiseline diklofenaka s tercijarnim aminom N-(2-hidroksietil)-pirolidin.
Therefore as Diclofenac epolamine tablets and the reference product diclofenac epolamine granules for solution are different oral pharmaceutical formulations, and because literature data show that the food effect on Cmax of diclofenac is not only dependent on the drug substance but also on the formulation, in this case, bioequivalence can only be concluded if bioequivalence is shown under fed as well as fasted conditions. 
Stoga, budući da su tablete diklofenak epolamin i granule referentnog lijeka diklofenak epolamin za otopinu različite oralne farmaceutske formulacije i budući da podaci u literaturi pokazuju da učinak hrane na Cmax diklofenaka ne ovisi samo o djelatnoj tvari nego i o formulaciji, u ovom slučaju bioekvivalencija se može potvrditi samo ako je bioekvivalencija dokazana u uvjetima sitosti i gladovanja.
The advice of PKWP was also sought during this procedure. 
Tijekom ovog postupka tražio se i savjet Radne skupine za farmakokinetiku (PKWP).
Therefore the CHMP is of the opinion that the bioequivalence of Diclofenac epolamine tablets and the reference product diclofenac epolamine granules for solution has not been demonstrated for this Article 10(1) marketing authorisation application, since bioequivalence cannot be concluded in the absence of a bioequivalence study in the fed state. 
Stoga CHMP smatra da bioekvivalencija tableta diklofenak epolamin i granula referentnog lijeka diklofenak epolamin za otopinu nije dokazana za ovaj zahtjev za odobrenje za stavljanje lijeka u promet iz članka 10. stavka 1. jer se bioekvivalencija ne može potvrditi bez ispitivanja bioekvivalencije u stanju sitosti.
In summary, the view of the PKWP was that under fed conditions the Cmax is highly variable; Cmax ratio fed/fasted ranged from 26-73% for the different formulations, and formulations that are bioequivalent in the fasted state may not be bioequivalent in the fed state, especially if the dosage form is different. 
Omjer Cmax na pun/prazan želudac bio je u rasponu od 26 - 73 % za različite formulacije, a formulacije koje su bioekvivalentne u stanju gladovanja ne moraju biti bioekvivalentne u stanju sitosti, posebice ako se razlikuje način doziranja.
The Committee, as a consequence, considers that the benefit-risk balance of Diclofenac is not favourable. 
Slijedom toga, Odbor smatra da omjer koristi i rizika za lijek Diclofenac nije povoljan.
• The Committee considered the notification of the referral triggered by the United Kingdom under Article 29(4) of Directive 2001/83/EC where France and the Slovakia raised objections that were considered to be a potential serious risk to public health; 
• Odbor je razmotrio obavijest o postupku upućivanja koji je pokrenula Ujedinjena Kraljevina u skladu s člankom 29. stavkom 4. Direktive 2001/83/EZ.
1 Desjardins PJ, Olugemo K, Solorio D, Young CL. Pharmaocokinetic propertiesand tolerability of low-dose SoluMatrix diclofenac. 
1 Desjardins PJ, Olugemo K, Solorio D, Young CL.
The applicant submitted data from one bioequivalence study of diclofenac epolamine tablets vs. Flector granules for oral solution in healthy volunteers under fasted conditions. 
Podnositelj zahtjeva dostavio je podatke iz jednog ispitivanja bioekvivalencije tableta diklofenak epolamina s granulama Flector za oralnu otopinu u zdravih dobrovoljaca u stanju gladovanja.
This was a single-dose openlabel randomised 2x2 crossover study of acceptable design. 
To je bilo jednodozno otvoreno randomizirano unakrsno ispitivanje s prihvatljivim planom izvedbe.
One study demonstrating the bioequivalence of diclofenac epolamine tablets vs. Flector (diclofenac epolamine) granules for oral solution in healthy volunteers in the fasted state was submitted by the applicant in support of this MAA. 
U prilog zahtjevu za odobrenje za stavljanje u promet lijeka podnositelj zahtjeva podnio je jedno ispitivanje koje pokazuje bioekvivalenciju tableta diklofenak epolamin s granulama Flector (diklofenak epolamin) za oralnu otopinu u zdravih dobrovoljaca u stanju gladovanja.
MA (EU) number (Invented) name Strength Pharmaceutical Form Route of Administration Immediate Packaging Pack size 
Put primjene Unutarnje pakovanje Veličina pakovanja
Benefit-risk assessment and discussion 
Procjena koristi i rizika i rasprava
The heterogeneity could also play a role in the two studies. 
Heterogenost bi također mogla imati važnu ulogu u tim dvama ispitivanjima.
The therapeutic indication of Lartruvo is: 
Terapijska indikacija za lijek Lartruvo glasi:
The EC requested the CHMP to give its opinion on whether the marketing authorisation for this product should be maintained, varied, suspended or revoked. 
Europska komisija zatražila je od CHMP-a da iznese svoje mišljenje o tome treba li odobrenje za stavljanje u promet ovog lijeka zadržati, izmijeniti, obustaviti ili opozvati.
Unfavourable effects 
Nepovoljni učinci
Even the post-discontinuation therapy is balanced. 
Čak je i terapija nakon prekida liječenja uravnotežena.
All anaphylactic reactions occurred during the first olaratumab infusion. 
Sve anafilaktičke reakcije dogodile su se tijekom prve infuzije olaratumaba.
However, this remains higher in the investigational arm. 
Međutim, stopa je i dalje viša u ispitivanoj skupini.
Safety analysis by age category (<65 vs >=65 years) showed higher toxicity in older subjects, although this occurred equally in both arms. 
Analiza sigurnosti prema dobnim kategorijama (<65 naspram >= 65 godina) pokazala je višu razinu toksičnosti u starijih ispitanika, iako je ona podjednako zabilježena u objema skupinama.
The results of the ANNOUNCE study confirmed the safety profile seen in the previous phase II study. 
Rezultati ispitivanja ANNOUNCE potvrdili su sigurnosni profil utvrđen u prethodnom ispitivanju faze II.
It is plausible that a different rate of several histologies between the two studies could have had an impact in the dissimilar efficacy observed. 
Moguće je i da je različita stopa nekoliko histoloških nalaza između dvaju ispitivanja imala učinak na primijećenu različitu djelotvornost.
Baseline patient and disease characteristics appeared overall well balanced. 
Osnovne karakteristike bolesnika i bolesti općenito su djelovale kao dobro uravnotežene.
In January 2019, the marketing authorisation holder communicated to the European Medicines Agency high level preliminary results of the JGDJ study. 
U siječnju 2019. nositelj odobrenja za stavljanje u promet obavijestio je Europsku agenciju za lijekove o preliminarnim rezultatima na visokoj razini ispitivanja JGDJ.
In addition, the rate of (consolidated) musculoskeletal pain was similar between the 2 treatment arms. 
Osim toga, stopa (konsolidirane) mišićno-koštane boli bila je slična u dvjema liječenim skupinama.
The study gave rise to concerns about lack of efficacy, because it did not meet the primary objective to prolong survival in the overall population or in the leiomyosarcoma sub-population. 
Ispitivanje je izazvalo zabrinutost zbog nedovoljne djelotvornosti jer nije ispunjen primarni cilj produženja preživljenja u ukupnoj populaciji ili u subpopulaciji s lejomiosarkomom.
Neither the exploratory analysis of PDGFR-α expression nor the immunogenicity appear to explain the absence of benefit. 
Čini se da ni istraživačka analiza ekspresije PDGFR-α ni imunogenost ne pružaju objašnjenje za nepostojanje koristi.
Therefore, pursuant to Article 116 of Directive 2001/83/EC, the Committee recommends the revocation of the marketing authorisation for Lartruvo. 
Direktive 2001/83/EZ, Odbor preporučuje ukidanje odobrenja za stavljanje u promet lijeka Lartruvo.
Favourable effects 
Povoljni učinci
However, the median duration of doxorubicin treatment was 18 weeks and 23 weeks for the investigational and control groups, respectively. 
Međutim, medijan trajanja liječenja doksorubicinom jest 18 tjedana za ispitivanu i 23 tjedna za kontrolnu skupinu.
• The Committee considered the procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004 for Lartruvo. 
• Odbor je razmotrio postupak upućivanja u skladu s člankom 20. Uredbe (EZ) br. 726/2004 za lijek Lartruvo;
The subgroup analyses do not reveal any subgroup of interest where there could be some benefit. 
Analizom podskupina nije utvrđeno da bi određena interesna podskupina mogla imati neke koristi.
ANNOUNCE as the confirmatory trial was specifically designed to show differences in OS. 
Ispitivanje ANNOUNCE kao potvrdno ispitivanje posebno je osmišljeno kako bi pokazalo razlike u OS-u.
The sample size, conduct of the study, endpoints, statistical methods or randomisation do not seem to explain the discrepancy between ANNOUNCE and the phase II JGDG. 
Veličina uzorka, provedba ispitivanja, krajnje točke, statističke metode ili randomizacija ne pružaju objašnjenje za razlike u rezultatima ispitivanjâ ANNOUNCE i ispitivanja JGDG faze II.
According to the protocol, doxorubicin 75 mg/m2 was to be administered (after olaratumab or placebo) on day 1 of cycles 1 to 8 (of 3 weeks each). 
Prema protokolu, doksorubicin (75 mg/m2) trebalo je davati (nakon olaratumaba ili placeba) 1. dana ciklusâ 1 do 8 (svaki ciklus u trajanju od tri tjedna).
Deaths due to adverse events were overall similar in both arms (7[2.7%] vs 6 [2.4%]). 
Smrtni slučajevi uslijed štetnih događaja općenito su bili slični u objema skupinama (7[2,7 %] naspram 6 [2.4 %]).
When excluding the event of oedema not associated with an AE suggestive of cardiac dysfunction or a significant decrease in left ventricular function, the true incidence of cardiac dysfunction was 9.3% in the investigational arm and 6.8% in the control arm. 
Ako se isključi pojava edema koji nije povezan sa štetnim događajem koji upućuje na srčanu disfunkciju ili znatno smanjenje funkcije lijeve klijetke, stvarna pojava srčane disfunkcije iznosila je 9,3 % u ispitivanoj skupini i 6,8 % u kontrolnoj skupini.
Infusion related reactions, cardiac arrhythmia and cardiac dysfunction are considered events of special interest for olaratumab. 
Reakcije povezane s davanjem infuzije, srčana aritmija i srčana disfunkcija smatraju se nuspojavama od posebnog interesa za olaratumab.
On 25 January 2019 the European Commission (EC) triggered a procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004, and requested the CHMP to assess the above concerns and their impact on the benefit-risk balance of Lartruvo. 
Europska komisija pokrenula je 25. siječnja 2019. postupak u skladu s člankom 20. Uredbe (EZ) br. 726/2004 te je od CHMP-a zatražila da ocijeni prethodno navedene zabrinutosti i njihov mogući učinak na omjer koristi i rizika lijeka Lartruvo.
Nausea, neutropenia and fatigue were the most frequently reported TEAEs. 
Mučnina, neutropenija i umor najčešće su prijavljivani TEAE-ovi.
No new safety concerns arose from the ANNOUNCE study. 
Iz ispitivanja ANNOUNCE nisu proizašla nova sigurnosna pitanja.
Furthermore, there was no clinical benefit in key secondary efficacy endpoints. 
Nadalje, u ključnim sekundarnim krajnjim točkama djelotvornosti nije utvrđena klinička korist.
It was designed to confirm the OS benefit previously shown in the smaller phase 1b/2 study JGDG. 
Cilj ispitivanja bio je potvrditi korist za OS koja je prethodno utvrđena u manjem ispitivanju (JGDG) faze 1b/2.
No difference was observed in any of the other secondary endpoints analysed in the ITT population. 
Nije zamijećena razlika ni u jednoj od drugih sekundarnih krajnjih točaka koje su analizirane kod populacije koju se namjeravalo liječiti.
These data seem to suggest a different tolerability to doxorubicin depending on the group, which appears to be different from that observed in the previous phase II trial, where the exposure to doxorubicin was higher for patients in the investigational group as compared to the control group (7 vs 4). 
Ti podatci ukazuju na razlike u pogledu podnošljivosti doksorubicina ovisno o skupini, što se razlikuje od zamijećene podnošljivosti u prethodnom ispitivanju faze II., kad je izloženost doksorubicinu bila viša u bolesnika u ispitivanoj skupini u usporedbi s kontrolnom skupinom (7 naspram 4).
• The Committee, as a consequence, concluded that Lartruvo lacks therapeutic efficacy and that the benefit-risk of Lartruvo is not favourable. 
• Odbor je posljedično zaključio da lijek Lartruvo nije terapijski djelotvoran te da omjer rizika i koristi od lijeka Lartruvo nije pozitivan.
It seems no single reason can explain the discrepancy in results between phase II JGDG and phase III ANNOUNCE studies. 
Čini se da nema niti jednog razloga kojim bi se mogla objasniti tolika razlika između ispitivanja faze II. (JGDG) i ispitivanja faze III. (ANNOUNCE).
Overall, the results of the ANNOUNCE study are mature and robust to draw the conclusion that the study showed lack of therapeutic efficacy associated with olaratumab treatment in the authorised indication. 
Općenito, rezultati ispitivanja ANNOUNCE dovoljno su pouzdani i čvrsti kako bi se moglo zaključiti da je ispitivanje ukazalo na nedostatak terapijske djelotvornosti povezane s liječenjem olaratumabom u odobrenoj indikaciji.
Even though the primary endpoint of that study (PFS) did not reveal a clear delay in the tumour progression for the experimental arm, the longer survival associated with the olaratumab combination treatment supported the granting of a conditional marketing authorisation. 
Iako primarna krajnja točka tog ispitivanja (PFS) nije ukazivala na jasnu odgodu progresije tumora za eksperimentalnu skupinu, dulje preživljenje povezano s liječenjem kombinacijom olaratumaba bilo je potkrepljujući razlog za dodjeljivanje uvjetnog odobrenja za stavljanje lijeka u promet.
All the sensitivity analyses carried out in the ANNOUNCE study, both in the ITT population an in the LMS group, point in the same direction (no favourable effect of olaratumab). 
Sve analize osjetljivosti provedene u okviru ispitivanja ANNOUNCE u populaciji koju se namjeravalo liječiti i u skupini koja ima LMS dovode do istoga zaključka (nema pozitivnog učinka od olaratumaba).
• The Committee reviewed the results of the ANNOUNCE (JGDJ) study, which was conducted to fulfil the specific obligation with a view to confirming a favourable benefit-risk balance for the conditional marketing authorisation for Lartruvo, pursuant to Article 14-a of Regulation (EC) No 
• Odbor je pregledao rezultate ispitivanja ANNOUNCE (JGDJ) koje je provedeno radi ispunjavanja posebne obveze u svrhu potvrde pozitivnog omjera koristi i rizika za uvjetno odobrenje za stavljanje lijeka Lartruvo u promet, u skladu s člankom 14.a Uredbe (EZ) br. 726/2004.;
‘in combination with doxorubicin, for the treatment of adult patients with advanced soft tissue sarcoma who are not amenable to curative treatment with surgery or radiotherapy and who have not been previously treated with doxorubicin'. 
„u kombinaciji s doksorubicinom za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim sarkomom mekog tkiva koji nisu pogodni za kurativno kirurško ili radioterapijsko liječenje i koji prethodno nisu bili liječeni doksorubicinom”.
The ANNOUNCE (JGDJ) study was then requested as a specific obligation to confirm the efficacy and safety of olaratumab in same population for whom Lartruvo is currently indicated. 
Tada je, kao posebna obveza, zatraženo ispitivanje ANNOUNCE (JGDJ) kako bi se potvrdila djelotvornost i sigurnost olaratumaba u istoj populaciji za koju je trenutačno indiciran lijek Lartruvo.
There are also no data regarding the toxicity observed in subjects in the investigational arm when treated with olaratumab maintenance. 
Također nema podataka u pogledu zamijećene toksičnosti u ispitanika iz ispitivane skupine kada su primali terapiju održavanja olaratumabom.
Frequency of patients with TEAE leading to treatment discontinuation was similar in both arms (4.3% vs 4.4%). 
Učestalost bolesnika s TEAE-ima koji su doveli do prekida liječenja slična je u objema skupinama (4,3 % naspram 4,4 %).
The patient disposition of the ANNOUNCE trial does not indicate major differences between arms in reasons for treatment discontinuation. 
Raspoloživost bolesnika u ispitivanju ANNOUNCE ne ukazuje na velike razlike između skupina kad je riječ o razlozima za prekid liječenja.
The median of the number of cycles received were higher in the control arm (6 vs 7) and the median of cumulative dose per body surface area (mg/m2) was also higher for the control group (409 vs 483). 
Medijan broja primljenih ciklusa liječenja bio je viši u kontrolnoj skupini (6 i 7), kao i medijan kumulativne doze po tjelesnoj površini (mg/m2) (409 naspram 483).
The different exposure to doxorubicin between investigational arm and the control group was noted. 
Zamijećena je razlika u izloženosti doksorubicinu između ispitivane i kontrolne skupine.
In the LMS population, ORR was in favour of the control arm (no statistical significance) and DCR was statistically significant in favour of the control arm. 
U populaciji s LMS-om, kontrolna skupina imala je pozitivan ORR (bez statističkog značaja), dok je DCR bio statistički značajno pozitivan za kontrolnu skupinu.
CHMP opinion 
Mišljenje CHMP-a Budući da:
The analyses of ANNOUNCE study showed that PDGFR-α status did not have any predictive role of the response to olaratumab in terms of OS or PFS, and that PDGFR-α was a poor prognostic factor, consistently with literature data. 
Analize iz ispitivanja ANNOUNCE pokazale su da status PDGFR-α nema nikakvu ulogu u predviđanju odgovora na olaratumab s obzirom na OS ili PFS te da je PDGFR-α loš prognostički čimbenik, što je u skladu s podatcima iz literature.
Consequently, as the ANNOUNCE study was imposed as a specific obligation to confirm the efficacy and safety of olaratumab in the authorised indication, the conditional marketing authorisation for Lartruvo should be revoked. 
Stoga je, s obzirom na to da je ispitivanje ANNOUNCE nametnuto kao posebna obveza radi potvrde djelotvornosti i sigurnosti olaratumaba u odobrenoj indikaciji, potrebno opozvati uvjetno odobrenje za stavljanje lijeka Lartruvo u promet.
The baseline characteristics appear to be evenly balanced, both in histology and disease at randomization. 
Osnovne karakteristike randomizacije ravnomjerne su u pogledu histologije i bolesti.