natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The Committee could not identify a fungal infection where the level of hepatotoxicity of the drug could be balanced by an adequately substantiated benefit and therefore concluded that the benefits of oral ketoconazole in the treatment of all antifungal indications listed above do not outweigh the risks. 
Povjerenstvo nije moglo identificirati gljivične infekcije pri kojima bi razina hepatotoksičnosti lijeka mogla biti uravnotežena s potvrđenom dobrobiti i stoga e zaključilo da prethodno navedene dobrobiti peroralnog ketokonazola u liječenju svih antifungalnih indikacija ne nadmašuju rizike.
In addition, the experts would not easily foresee the utility of ketoconazole when resistance to agent(s) of the class is detected as cross resistance is frequent and there is a lack of evidence around the potential susceptibility to ketoconazole when resistance to other azoles occurs. 
Osim toga, stručnjaci ne bi mogli jednostavno predvidjeti iskoristivost ketokonazola kada je rezistencija na lijek(ove) te klase koja je uočena kao križna rezistencija česta i postoji manjak dokaza o potencijalnoj susceptibilnost na ketokonazol kad se događa rezistencija na druge azole.
• The Committee reviewed all the available data on the efficacy and safety of ketoconazolecontaining medicines for oral use, in particular data in relation to the risk of hepatotoxicity provided by the MAHs in writing and in the oral explanations; 
• Povjerenstvo je pregledalo sve dostupne podatke o djelotvornosti i sigurnosti lijekova koji sadrže ketokonazol za peroralnu primjenu, a posebice podatke povezane s rizikom od hepatotoksičnosti koje su osigurali nositelji odobrenja napismeno i usmeno;
Amongst other risk minimisation activities proposed by the MAH were the restriction of prescribing by physicians experienced in treating rare fungal skin disease and rare sub-sets of common fungal disease, Limitation of the use: short treatment periods and treatment of susceptible infecting pathogens only (Candida) and enhanced communication on the risks. 
Od ostalih aktivnosti minimizacije rizika koje je predložio nositelj odobrenja bile su ograničenja propisivanja od strane liječnika iskusnih u liječenju rijetkih kožnih, gljivičnih bolesti i rijetkih podnizova čestih gljivičnih bolesti te ograničenje upotrebe: kratka trajanja liječenje i liječenje samo patogena podložnih infekciji (Candida) te pojačana komunikacija o rizicima.
In general, the clinical studies submitted to support the efficacy of oral ketoconazole were limited and not conducted in line with the current guidelines. 
Općenito gledano, rezultati kliničkih ispitivanja koji su predani kako bi poduprli djelotvornos tperoralnog ketokonazola bili su ograničeni, a sama ispitivanja nisu provedena u skladu s važećim smjernicama.
The experts all concurred that ketoconazole safety profile was worse than the other systemic antifungal treatments, and there's no evidence that it would represent an option when other azoles are not tolerated. 
Stručnjaci su zaključili da je profil sigurnosti ketokonazola bio gori od drugih sistemskih antifungika te da nema dokaza da bi ketokonazol mogao predstavljati opciju kada bolesnik ne podnosi druge ketokonazole.
• The Committee considered that available data from pre-clinical studies, clinical trials, postmarketing spontaneous case reports, pharmaco-epidemiological studies and published literature have shown that the use of oral ketoconazole-containing products is associated with a high risk of serious hepatotoxicity, best demonstrated by the causality assessments of fatal/life-threatening hepatotoxicity cases; 
• Povjerenstvo je smatralo da podaci dostupni iz nekliničkih ispitivanja, kliničkih ispitivanja, spontanih izvješća nakon stavljanja lijeka u promet, farmako-epidemioloških ispitivanja lijekova i objavljene literature pokazali su da je upotreba peroralnih lijekova koji sadrže ketokonazol povezana s povećanim rizikom od ozbiljne hepatotoksičnosti koja je najbolje dokazana procjenom uzročne povezanosti smrtonosnih/po život opasnih slučajeva hepatotoksičnosti;
• Dermatophytosis 
• Dermatofitoze
There was also insufficient evidence to claim or refute a benefit for any antifungal agent in treating candidiasis and the studies presented by the MAHs on the efficacy of ketoconazole on other Candida spp. 
Također nije bilo dovoljno podataka koji bi poduprli ili pobili dobrobit bilo kojeg lijeka protiv gljivica u liječenju kandidijaze, a rezultati ispitivanja djelotvornosti ketokonazola koje su predali nositelji odobrenja za druge vrste roda Candida bili su ograničeni.
Overall summary of the scientific evaluation of ketoconazole-containing products for oral use (see Annex I) 
Opći sažetak znanstvenog vrednovanja lijeka lijekova za peroralnu primjenu koji sadrže ketokonazol (pogledajte Prilog I)
The Committee, as a consequence, concluded that the benefit-risk balance of ketoconazole-containing products for oral use is not favourable in the treatment of fungal infections. 
Povjerenstvo je posljedično zaključilo da je omjer dobrobiti i rizika lijekova koji sadrže peroralni ketokonazol nije povoljan u liječenju gljivičnih infekcija.
• Blastomycosis 
• Blastomikoza
• Orapharyngeal and esophageal candidosis 
• Orafaringealna i ezofagealna kandidoza
The MAH proposed to withdraw all indications that require prolonged treatment at higher dosages, e.g., systemic mycoses requiring treatment for 6 months or longer taking into account the fact that hepatotoxicity has usually been reported after extensive cumulative exposure to ketoconazole and to limit indications to Malassezia folliculitis, Tinea capitis and chronic mucocutaneous candidiasis in patients who had either developed intolerance or failed to respond to alternative oral and/or IV antifungal therapy. 
Nositelj odobrenja predložio je povlačenje svih indikacija koje zahtijevaju produljeno liječenje pri višim dozama, primjerice sistemske mikoze koje zahtijevaju liječenje tijekom 6 mjeseci ili dulje uzimajući u obzir činjenicu da je hepatoksičnost prijavljena nakon intenzivnog kumulativnog izlaganja ketokonazolu te kako bi ograničio indikacije na vrste Malassezia folliculitis, Tinea capitis i kroničnu mukokutanu kandidijazu u bolesnika koji su ili razvili intoleranciju ili nisu reagirali na alternativnu peroralnu i/ili intravensku antifungalnu terapiju.
In order to minimise the risks, the MAH has proposed to eliminate all indications that require prolonged treatment at higher dosages, e.g., systemic mycoses requiring treatment for 6 months or longer, taking into account that hepatotoxicity has usually been reported after extensive cumulative exposure to ketoconazole, and to limit indications to Malassezia folliculitis, Tinea capitis and chronic mucocutaneous candidiasis in patients who had either developed intolerance or failed to respond to alternative oral and/or IV antifungal therapy. 
Kako bi se minimizirali rizici, nositelje odobrenja je predložio eliminaciju ovih indikacija koje zahtijevaju produljeno liječenje pri višim dozama, primjerice sistemske mikoze koje zahtijevaju liječenje od 6 mjeseci ili dulje, uzimajući u obzir da je hepatotoksičnost obično prijavljivana nakon intenzivnog kumulativnog izlaganja ketokonazolu i da bi se ograničile indikacije za Malasseziu folliculitis, Tinea capitis i kronične mukokutane kandidijaze u bolesnika koji su ili razvili intoleranciju ili koji nisu reagirali na alternativne peroralne i/ili intravenske lijekove protiv gljivica.
The results of the current analysis of all cases of potential hepatotoxicity with oral ketoconazolecontaining medicinal product confirmed the risk of serious hepatotoxicity associated with the use of oral ketoconazole, best demonstrated by the causality assessments of fatal/life-threatening hepatotoxicity cases. 
Rezultati trenutne analize svih slučajeva potencijalne hepatotoksičnosti s peroralnim lijekovima koji sadrže ketokonazol potvrdili su rizik od ozbiljne hepatoksičnosti povezan s upotrebom peroralnog ketokonazola koji se najbolje dokazuje procjenama uzročne povezanosti smrtonosnih/po život opasnih slučajeva hepatotoksičnosti.
It was concluded that the results of the current analysis of all cases of potential hepatotoxicity with oral ketoconazole-containing medicinal product confirm the risk of serious hepatotoxicity associated with the use of oral ketoconazole, best demonstrated by the causality assessments of fatal/lifethreatening hepatotoxicity cases. 
Zaključeno je da rezultati trenutne analize svih slučajeva potencijalne hepatotoksičnosti s lijekovima koji sadrže peroralni ketokonazol potvrđuju rizik od ozbiljne hepatotoksičnosti povezane s upotrebom peroralnog ketokonazola što se najbolje očituje procjenama uzročne povezanosti smrtonosnih/po život opasnih slučajeva hepatotoksičnosti.
• Histoplasmosis 
• Histoplazmoza
• Coccidioidomycosis 
• Kokcidiomikoza
• Cutaneous candidosis 
• Kutana kandidoza
• Chronic mucocutaneous candidosis 
• Kronična mukokutana kandidoza
• Paracoccidioidomycosis 
• Parakokcidiomikoza
Additional expert advice was sought from an ad-hoc expert group. 
Potražen je dodatan stručan savjet od ad-hoc grupe stručnjaka.
However additional measures must be implemented to minimise potential risks in these patients. 
No, dodatne se mjere moraju primijeniti kako bi se smanjili potencijalni rizici u ovih bolesnika.
In accordance with the EU legislation, this type of action required that an EU review procedure be carried out. 
U skladu sa zakonodavstvom EU-a, ovaj postupak zahtjeva provedbu postupka pregleda na razini EU-a.
This is subject to restrictions, warnings and other changes to the product information. 
Ovo je predmet ograničenja, upozorenja i drugih promjena u informacijama o proizvodu;
Protocols and results of these studies will be submitted to national competent authorities according to agreed timelines. 
Protokoli i rezultati ovih ispitivanja dostavit će se nacionalnim nadležnim tijelima u skladu s dogovorenim rasporedom.
The product information will be updated to reflect these restrictions and warnings. 
Informacije o proizvodu obnovit će se tako da sadrže ova ograničenja i upozorenja.
Monitoring of renal function in patients is recommended for at least 90 days. 
Preporuča se praćenje funkcije bubrega u bolesnika najmanje tijekom 90 dana.
Although 90-day mortality was lower among patients receiving colloids, this requires further investigations. 
Iako je 90-dnevna smrtnost bila manja među bolesnicima koji su primali koloide, ovo zahtjeva daljnje istraživanja.
Details of this recommendation are presented hereafter. 
Pojedinosti ove preporuke navedene su u nastavku.
An European drug utilisation study will also be conducted to evaluate the effectiveness of the recommended risk minimisation measures. 
Europsko ispitivanje o korištenju lijekova provest će se također sa ciljem ocjenjivanja djelotvornosti preporučenih mjera za smanjivanje rizika.
Having reviewed the PRAC recommendation, the CMDh agreed with the overall scientific conclusions and grounds for recommendation. 
Nakon pregleda preporuke PRAC-a, CMDh se složio sa svim znanstvenim zaključcima i osnovama za preporuku.
In addition, in the BaSES study, the hospitalisation time was significantly reduced in patients treated with 6% HES 130/0.4 compared to 0.9% NaCl. 
Nadalje, u ispitivanju BaSES, vrijeme hospitalizacije bilo je značajno smanjeno u bolesnika liječenih sa 6%-tnim HES 130/0.4 u usporedbi s 0.9%-tnim NaCl.
• The PRAC also concluded that there was need for further risk minimisation measures such as information to patients and healthcare professionals. 
• je PRAC također zaključio da postoji potreba za daljnjim mjerama smanjivanja rizika poput informacija za bolesnike i zdravstvene djelatnike.
Some publications also suggest that colloids might help to prevent positive fluid balance and/or overinfusion of fluids (Wills 2005, Naing CM and Win DK 2010). 
Pojedine publikacije sugeriraju da koloidi mogu pomoći pri sprječavanju pozitivne ravnoteže tekućine i/ili pretjerane infuzije tekućina (Wills 2005., Naing CM i Win DK 2010.).
Companies had been encouraged to submit core elements of the risk management plan, but the CMDh considered that this should be a condition. 
Farmaceutske tvrtke potiče se da dostave ključne elemente planova upravljanja rizikom, no CMDh je smatrao da to treba biti uvjet.
Grounds for PRAC recommendation 
Osnove za preporuku PRAC-a
New results from CRYSTAL have also become available. 
Dostupni su postali i rezultati iz ispitivanja CRYSTAL.
Hamaji et al 2013 also showed that significantly fewer red blood cell transfusions were required in the HES group. 
Hamaji et al 2013. također je utvrdio značajno manji broj transfuzija crvenih krvnih stanica u grupi koje je primala HES.
In addition, special warnings in surgery and trauma patients have been included. 
Nadalje, uključena su posebna upozorenja za kirurške i traumatizirane bolesnike;
However, it was noted that short-term haemodynamic improvements have been observed in other patient populations, including surgical and trauma patients. 
No, napomenuto je da su uočena kratkoročna hemodinamička poboljšanja u drugim populacijama bolesnika, uključujući kirurške i traumatizirane bolesnike.
Hydroxyethyl starch (HES) solutions for infusion include products with starch derived from potato or corn with different molecular weights and substitution ratios. 
Otopine za infuziju koje sadrže hidroksietil škrob (HES) uključuju proizvode koje sadrže škrob dobiven iz krumpira ili kukuruza različitih molekularnih težina i supstitucijskih omjera.
The PRAC issued a recommendation on available data for this review in June 2013, concluding that HES solutions should be suspended in all patient populations. 
PRAC je izdao preporuku u lipnju 2013. godine na temelju podataka dostupnih za ovaj pregled, zaključujući da se otopine koje sadrže HES trebaju suspendirati za cjelokupnu populaciju bolesnika.
Consequently the CMDh decided that synopsis were not required in advance of the recommended scientific advice. 
Nastavno, CMDH je odlučio da kratki pregledi nisu potrebni prije preporučenog znanstvenog savjeta.
Some benefit for elective surgical patients has also been shown in short-term surrogate hemodynamic outcomes along with a modest volume sparing effect (Hartog et al. 2011). 
Određene koristi za elektivne kirurške bolesnike također su utvrđene kratkoročnim surogat hemodinamičkim ishodima zajedno s umjerenim učinkom štednje volumena (Hartog et al.
HES containing solutions for infusion were indicated mainly for the treatment and prophylaxis of hypovolaemia and hypovolemic shock. 
Otopine za infuziju koje sadrže HES indicirane su uglavnom za liječenje i profilaksu hipovolemije i hipovolemijskog šoka.
Detailed explanation for the differences from the PRAC recommendation 
Detaljno pojašnjenje razlika u odnosu na preporuku PRAC-a
In hypovolaemic patients with normal pulmonary function, the use of colloids to maintain colloid-osmotic pressure may limit the development of peripheral as well as pulmonary oedema (Vincent JL 2000). 
Uporaba koloida za održavanje koloidno osmotskog tlaka u hipovolemijskih bolesnika s normalnom pulmonalnom funkcijom može ograničiti razvoj perifernog kao i pulmonalnog endema (Vincent JL 2000.).
To this end the MAHs were strongly advised to seek scientific advice with the European Medicines Agency, in time for the submission of the study protocols to the national competent authorities (NCAs) within 6 months of the European Commission Decision. 
U svrhu toga, nositeljima odobrenja je izričito savjetovano da potraže znanstveni savjet pri Europskoj agenciji za lijekove u trenutku podnošenja protokola ispitivanja nacionalnim nadležnim tijelima u roku od 6 mjeseci nakon odluke Europske komisije.
Benefit risk balance 
Omjer koristi i rizika
Results from the RaFTinG registry in intensive care units, an observational, non-randomised study aiming to gather more information in ‘real-life' clinical practice showed no statistically significant differences between patients treated with crystalloids only (n=2482) and those treated with colloids (all HES preparations and gelatin, n=2063) for the endpoints of 90-day mortality. 
Rezultatima registra RaFTinG u jedinicama intenzivne skrbi i opservacijskim, nerandomiziranim ispitivanjem provedenim sa ciljem prikupljanja više informacija u „stvarnoj” kliničkoj praksi nisu dokazane statistički značajne razlike između bolesnika liječenih samo kristaloidima (n=2482) i onima koji su liječeni koloidima (svi HES pripravci i želatina, n=2063) za krajnje točke 90-dnevne smrtnosti.
In view of the above and considering that the study protocols of the drug utilisation study and of the two randomised clinical trials are conditions to the marketing authorisation, the CMDh noted that these elements should be reflected in a risk management plan. 
U svjetlu prethodno navedenog i uzimajući u obzir da su protokoli ispitivanja iskoristivosti lijeka i dva randomizirana klinička ispitivanja uvjeti za izdavanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet, CMDh je napomenuo da se ovi elementi trebaju prikazati u planu upravljanja rizikom.
The CMDh amended the due date for the submission of the protocol of the drug utilisation study which is now also due within 6 months of the European Commission Decision in order to harmonise submission dates of all conditions. 
CMDh je izmijenio datum roka za dostavu protokola ispitivanja o primjeni lijeka, koji je također trebalo dostaviti u roku od 6 mjeseci nakon odluke Europske komisije sa ciljem usklađivanja datuma za podnošenje svih uvjeta.
Some of authors argue that a positive net fluid balance is associated with a decrease in organ perfusion and an increased mortality (e.g. Sadaka F et al. 2013, Payen D et al. 2008). 
Pojedini autori smatraju da je pozitivna neto ravnoteža tekućine povezana sa smanjenjem perfuzije organa i povećanjem smrtnosti (primjerice Sadaka F et al.
Scientific conclusions and grounds for the variation to the terms of the marketing authorisations subject to conditions and detailed explanation for the differences from the PRAC recommendation 
Znanstveni zaključci i razlozi za promjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet i detaljno pojašnjenje razlika u odnosu na preporuku PRAC-a
In addition, two phase IV randomised clinical trials with an appropriate control and clinically meaningful endpoints will need to be conducted to provide more evidence on the efficacy and safety, including the risk of 90-day mortality and renal failure, in perioperative and trauma populations. 
Nadalje, dva radomizirana klinička ispitivanja faze IV s odgovarajućom kontrolom i klinički značajnim krajnjim točkama trebat će provesti kako bi se osiguralo više dokaza o učinkovitosti i sigurnosti, uključujući rizik od 90-dnevne smrtnosti i oštećenja bubrega u perioperativne i traumatizirane populacije.
The PRAC also considered that studies should be conducted to provide more evidence on the efficacy and safety of hydroxyethyl starch in the perioperative setting and trauma. 
PRAC je također zaključio da se ispitivanja trebaju provesti kako bi se osiguralo više dokaza o djelotvornosti i sigurnosti hidroksietil škroba u perioperativnom okruženju i traumi.
The experts suggested that benefit of HES may be seen in particular in perioperative bleeding. 
Stručnjaci su pretpostavili da se koristi HES-a mogu uočiti posebice u slučaju perioperativnog krvarenja.
Despite the studies' limitations which were noted, the results from the CRYSTAL study comparing colloids to crystalloids showed that in patients with hypovolaemia, the use of colloids vs crystalloids did not result in a significant difference in 28-day mortality. 
Usprkos uočenim ograničenjima u ispitivanjima, rezultati ispitivanja CRYSTAL koji uspoređuju koloide i kristaloide dokazuju da u bolesnika s hipovolemijom uporaba koloida u odnosu na kristaloide nije rezultirala značajnom razlikom u 28dnevnoj smrtnosti.
• The PRAC noted the conclusions of a review under article 31 of Directive 2001/83/EC. 
• je PRAC uzeo u obzir zaključke pregleda provedenog u skladu sa člankom 31. Direktive 2001/83/EZ.
It is on the basis of the totality of the data available, including the new evidence, that the PRAC issued conclusion on the procedure provided for in Article 107i of Directive 2001/83/EC in October 2013. 
Na temelju ukupnosti dostupnih podataka, uključujući i novi dokaz, PRAC je izdao zaključak o postupku provedenom prema članku 107.i Direktive 2001/83/EZ u listopadu 2013.
The MAHs are also encouraged to submit risk management plans to national competent authorities. 
Potiče se nositelje odobrenja da dostave i planove upravljanja rizikom nadležnim nacionalnim tijelima.
The experts agreed that the benefits may be observed in severe hypovolaemia in short duration only at the beginning i.e. perioperative setting and disappearing faster with patient's stabilisation. 
Stručnjaci su suglasni da se koristi u slučaju ozbiljne hipovolemije mogu uočiti samo tijekom kratkog razdoblja na početku liječenja, odnosno u perioperativnom okruženju, te da ove koristi brže nestaju nakon što se bolesnik stabilizira.
The MAHs should submit within 6 months of the European Commission Decision, the core elements (including protocol of DUS, protocols of the RCTs) of a risk management plan in EU format and this was included in Annex IV. 
Nositelji odobrenja trebaju dostaviti ključne elemente (uključujući protokol DUS-a, protokole RCT-ova) planova upravljanja rizicima u EU formatu u roku od 6 mjeseci nakon donošenja odluke Europske komisije, te je to uključeno u Dodatak IV.
However, with regards to the two phase IV randomised clinical trials (RCTs) requested to provide more evidence on the efficacy and safety in perioperative and trauma populations, including the risk of 90-day mortality and renal failure, , the CMDh encouraged the MAHs to jointly submit common study protocols. 
No, s obzirom na dva randomizirana klinička ispitivanja faze IV (RCT-ove), koja su zatražena kako bi se osiguralo više dokaza o djelotvornosti i sigurnosti u perioperativnoj populaciji i traumatiziranoj populaciji, uključujući i rizik od 90-dnevne smrtnosti i oštećenja bubrega, CMDh je potaknuo nositelje odobrenja da zajedno dostave zajedničke protokole ispitivanja.
Although the mechanisms by which increased renal injury and mortality occur is not well established, it is possible that the degree of inflammatory processes seen in sepsis and critically ill patients is greater and associated with significant capillary leakage compared with other patient populations such as the perioperative setting after elective surgery or un-complicated trauma where the systematic inflammatory process and the extent of capillary leak may be lower. 
Iako nisu dobro utvrđeni mehanizmi prema kojima nastupa povećani broj oštećenja funkcije bubrega i smrtnosti, moguće je da je stupanj upalnih procesa uočen kod bolesnika sa sepsom i u kritičnom stanju veći i povezan sa značajnim kapilarnim curenjem u usporedbi s drugom populacijom bolesnika, poput perioperativnog okruženja nakon elektivnog kirurškog zahvata ili traume bez komplikacija, u kojima broj sistematskih upalnih procesa i razmjer kapilarnog curenja mogu biti manji.
Therefore, the PRAC agreed that the therapeutic indication of hydroxyethyl starch containing products should be restricted to treatment of hypovolaemia due to acute blood loss when crystalloids alone are not considered sufficient. 
Stoga je PRAC suglasan da se terapijske indikacije lijekova koji sadrže hidroksietil škrob trebaju ograničiti na liječenje hipovolemije uslijed akutnog gubitka krvi kada se liječenje samim kristaloidima ne smatra dostatnim.
Core elements of a direct healthcare professional communication were agreed, together with the timelines for distribution, and that studies should be conducted. 
Usuglašeni su ključni elementi pisama liječnicima, zajedno s vremenskim okvirima za distribuciju, te potreba za provođenjem ispitivanja.
However, it must be noted that new evidence was considered in the procedure under Article 107i of Directive 2001/83/EC. 
Potrebno je napomenuti da je novi dokaz uzet u obzir postupku provedenom prema članku 107.i Direktive 2001/83/EZ.