natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Of the 1,505 cases of interest; 880 (58%) were medically validated serious of which 18 life-threatening cases did not present any confounding factors and therefore are supportive of a causal role of ketoconazole. 
Od tih 1 505 zanimljivih slučajeva njih 880 (58%) bili su medicinski potvrđeni ozbiljni slučajevi od kojih 18 njih opasnih po život nije predstavljalo zbunjujuće faktore i stoga su podržavali uzročnu ulogu ketokonazola.
In the literature, incidence of acute injuries is variable and ranged from 1/2000 patients exposed to 12%. 
U literaturi je incidencija akutnih ozljeda promjenjiva i varira od 1/2 000 izloženih bolesnika do 12%.
However, the experts unanimously agreed that these cases were anecdotal and that there was no scientific evidence available to support this claim. 
Međutim, stručnjaci su se jednoglasno složili da ti slučajevi nisu bili potvrđeni i da nije bio dostupan znanstveni dokaz koji bi podržao ovu tvrdnju.
Results from non-clinical toxicity studies indicated the liver and endocrine system as primary target organs. 
Rezultati iz nekliničkih ispitivanja toksičnosti ukazala su na jetru i endokrini sustav kao primarne ciljne organe.
• The Committee considered the procedure under Article 31 of Directive 2001/83/EC for ketoconazole-containing products for oral use; 
• Povjerenstvo je razmatralo postupak u skladu s člankom 31 Direktive 2001/83/EZ za lijekove za peroralnu primjenu koji sadrže ketokonazol.
The CHMP, having considered the data submitted by the MAH, was of the opinion that the proposed risk minimisation activities were not appropriate to reduce the risks to an acceptable level taking into account the restrictions and warnings already in place. 
CHMP, uzimajući u obzir podatke predane od strane nositelja odobrenja smatrao je da je predložene aktivnosti minimizacije rizika nisu odgovarajuće za smanjenje rizika na prihvatljivu razinu uzimajući u obzir već postojeća ograničenja i upozorenja.
Marketing authorisations have been withdrawn by the MAH in several Member States for commercial reasons and only the 200mg tablet formulation is still available in the EEA. 
Odobrenja za stavljanje lijeka u promet povučena su od strane nositelja odobrenja u nekoliko država članica iz komercijalnih razloga i samo je formulacija tableta od 200 mg još uvijek dostupna u EGP.
Uncertainties still remain about the liver toxicity mechanism of ketoconazole. 
Još uvijek ostaju nedoumice glede mehanizma jetrene toksičnosti ketokonazola.
Ketoconazole 20mg/ml oral suspension and ketoconazole 100mg tablet formulations are no longer authorised in any EEA Member State. 
Ketokonazol 20 mg/ml peroralna suspenzija i ketokonazol 100 mg tablete nisu više odobrene u državama članicama EGP.
Annex II Scientific conclusions and grounds for suspension of the marketing authorisations 
Prilog II Znanstveni zaključci i razlozi za suspenziju odobrenja za stavljanje lijeka u promet
Ketoconazole was first registered as tablets and oral suspension in December 1980. 
Ketokonazol je prvi put odobren u obliku tableta i suspenzije za peroralnu primjenu u prosincu 1980. godine.
In children, dosing recommendations are also broadly consistent with 100 mg daily for children weighing 15-30 kg and the same dose as for adults in children weighing more than 30 kg. 
U djece su preporuke o doziranju također uvelike dosljedne sa 100 mg dnevno za djecu težine 15 do 30 kg te pri istoj dozi kao i za odrasle za djecu težu od 30 kg.
Of note, while ketoconazole was available since 1982, fluconazole and itraconazole became later available in the 1990's. 
Potrebno je napomenuti da je ketokonazol dostupan od 1982 godine, a flukonazol i itrakonazol postali su dostupni kasnije u devedesetima.
This issue has not been mitigated because ketoconazole has not been used as an active comparator for newer drugs since 2001. 
Problem nije umanjen jer se ketokonazol nije koristio kao djelatni usporedni lijek za novije lijekove od 2001. godine.
Benefit -risk balance 
Omjer dobrobiti i rizika
It was also considered that no restrictive use could be adequately substantiated. 
Također se smatralo da nije moguće na odgovarajući način potvrditi ograničenu potvrdu.
Efficacy studies of ketoconazole on Malassezia folliculitis, Pityriasis versicolor, Tinea Capitis and Tinea Barbae, Tinea Corporis, Tinea Cruris, Tinea Pedis, and Tinea Manuum were scarce. 
Ispitivanja djelotvornosti ketokonazola na Malassezia folliculitis, Pityriasis versicolor, Tinea Capitis i Tinea Barbae, Tinea Corporis, Tinea Cruris, Tinea Pedis te Tinea Manuum bila su nedostatna.
In addition, a literature review retrieved more than 100 publications related to hepatotoxicity of ketoconazole. 
Pored toga, pregledom literaturnih podataka nađeno je više od 100 publikacija povezanih s hepatotoksičnosti ketokonazola.
Therefore, pursuant to Article 116 of Directive 2001/83/EC, the CHMP recommends the suspension of the Marketing Authorisations for all medicinal product(s) referred to in Annex I. The conditions for the lifting of the suspension of the Marketing Authorisation(s) are set out in Annex III. 
Stoga u skladu s člankom 116 Direktive 2001/83/EZ, CHMP preporučuje suspenziju odobrenja za stavljanje lijeka u promet za sve lijekove koji su navedeni u prilogu I.
Treatment duration ranges from 5 consecutive days (vaginal candidosis) to up to 6 months for systemic fungal infections such as paracoccidioidomycosis and histoplasmosis. 
Trajanje liječenja varira od 5 uzastopnih dana (vaginalna kandidoza) do 6 mjeseci za sistemske gljivične infekcije kao pto je parokokcidiomikoza i histoplazmoza.
The experts unanimously agreed that there was no scientific evidence to support the MAH's revised indication proposal. 
Stručnjaci su se jednoglasno složili da nema znanstvenog dokaza koji bi podržao prijedlog revidiranih indikacija od strane nositelja odobrenja.
Overall, although hepatotoxicity is a class effect of azoles, the quantitative and qualitative aspects of the hepatotoxicity of ketoconazole are of particular concern. 
Općenito, iako je hepatotoksičnost učinak klase azola, kvantitativni i kvalitativni aspekti hepatotoksičnosti ketokonazola su posebice važni.
The CHMP was requested to give its opinion on whether the marketing authorisations for medicinal products containing ketoconazole for oral use, and associated names should be maintained, varied, suspended or withdrawn. 
Od CHMP-a se tražilo da dadne svoje mišljenje o tome da li odobrenja za stavljanje lijekova u promet koji sadrže ketokonazol za peroralnu primjenu i povezana imena treba odrćati, izmijeniti, suspendirati ili povući.
Infections of the skin, hair, and mucosa, induced by dermatophytes and/or yeasts that cannot be treated topically because of the site or the extent of the lesion or deepinfection of the skin. 
Infekcije kože, kose i sluznice izazvane dermatofitima i/ili kvascima koje se ne mogu liječiti topikalno zbog mjesta ili stupnja lezije ili duboke infekcije kože.
Finally, the SAG recognised that ketoconazole could potentially be used as a last treatment option in some very rare cases. 
Naposljetku, SAG je potvrdio da bi se ketokonazol mogao koristiti kao posljednja opcija liječenja u nekim vrlo rijetkim slučajevima.
In view of the above, the French Agency considered in June 2011 that the benefit-risk balance of oral ketoconazole was negative, suspended the existing marketing authorisations in France and informed the healthcare professionals and the public of its conclusions. 
U svjetlu navedenog, francuska je Agencija smatrala u lipnju 2011. da je omjer dobrobiti i rizika za peroralni ketokonazol negativan, suspendirala postojeća odobrenja za stavljanje lijeka u promet u Francuskoj i obavijestila zdravstvene djelatnike i javnost o svojim zaključcima.
Seven fatal/life-threatening cases were reported with event dates after 2006 i.e., after the CCDS update that contained substantial hepatotoxicity-related revisions. 
Sedam po život opasnih slučajeva prijavljeno je s događajima koji su datirali nakon 2006. tj. nakon ažuriranja CCDS-a koji je sadržavao značajne revzije povezane s hepatotoksičnosti.
In addition, the use of ketoconazole in those cases would likely require a long term or repeated treatment which would be of concern for the SAG given the hepatotoxicity profile of the compound. 
Osim toga, upotreba ketokonazola u tim slučajevima vjerojatno će zahtijevati dugoročno ili ponovljeno liječenje koje bi moglo biti razlog za zabrinutost za SAG s obzirom na profil hepatotoksičnosti ketokonazola.
The potential for hepatotoxicity is a class effect of azole antifungals and has been long reported for ketoconazole in numerous nonclinical and clinical references. 
Potencijal za hepatotoksičnost je klasa učinka azolnih lijekove protiv gljivica i već je odavno prijavljena za ketokonazol u brojnim nekliničkim i kliničkim referencama.
Given its level of efficacy and its poor distribution in the central nervous system, the use of ketoconazole in systemic mycoses might expose patients to sub-optimal management, as translated in the therapeutic guidelines. 
S obzirom na razinu djelotvornosti i njegovu slabu distribuciju u središnjem živčanom sustavu, upotreba ketokonazola u sistemskim mikozama može izložiti pacijenta suboptimalnom liječenju kako se to tumači u terapijskim smjernicama.
Therefore, fungal meningitis should not be treated with oral ketoconazole. 
Stoga se gljivični meningitis ne smije liječiti peroralnim ketokonazolom.
In addition, the claimed indications concern superficial fungal infections which are mainly confined to skin involvement (also mucous membranes for CMC), and while the social burden/inconvenience of this type of infections is not denied, the fact that they are mostly benign is also per se to be balanced with the level of hepatotoxicity of the drug. 
Pored toga, navedene indikacije odnose se na površinske gljivične infekcije koje su uglavnom ograničene na kožu (kao i na sluznice za CMC) i dok se ne poriče društveni teret/neprikladnost ovog tipa infekcija, činjenica da su uglavnom dobroćudne također se mora sama po sebi uravnotežiti s razinom hepatotoksičnosti lijeka.
Based on this analysis, the point-estimate risk, in terms of the commonly-used Frequency Categories in the Summary of Product Characteristics (SmPCs), was “Common” (≥ 1/100 to < 1/10) for any Hepatic Function Test result being abnormal, and “Rare” (≥ 1/10,000 to < 1/1,000) for Hepatitis and/or Jaundice. 
Na temelju ove analize, istaknuti rizik u smislu standardnih korištenih kategorija učestalosti u Sažetku opisa svojstava lijeka (SmPCs), bio je „Često” (≥ 1/100 i < 1/10) za bilo koji nenormalni test jetrene funkcije i „Rijetko” (≥ 1/10 000 i < 1/1 000) za hepatitis i/ili žuticu.
The incidence of symptomatic hepatic reactions in the setting of treatment with oral ketoconazole was estimated in several epidemiology studies to be between 1/10,000 and 1/15,000 patients. 
Incidencija simptomatskih jetrenih reakcija u postavljanju liječenja peroralnim ketokonazolom procijenjena je u nekoliko epidemiološkihispitivanja na između 1/10 000 i 1/15 000 pacijenata.
From 1985 to 2010, around a hundred cases of hepatic disorders with oral ketoconazole were reported to the French Pharmacovigilance Regional Centres network, including hepatitis NOS, toxic hepatitis, cytolytic hepatitis, cholestatic hepatitis, hepatic failure. 
Od 1985. do 2000. godine oko stotinu slučajeva jetrenih poremećaja s peroralnim ketokonazolom prijavljeni su mreži francuskih regionalnih centara za farmakovigilanciju, uključujući i druge nespecificirane jetrene slučajeve, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, kolestatski hepatitis, zatajenje jetre.
The SAG was also of the opinion that the pharmacokinetics / pharmacodynamics profile of ketoconazole presents similar limitations as the other systemic antifungal treatments (i.e. limited absorption, distribution) and the drug-drug interaction profile could be even worse. 
SAG je također smatrao da farmakokinetički/farmakodinamički profil ketokonazola prikazuje slična ograničenja s obzirom na liječenje drugim sistemskim antifungicima (tj. ograničena apsorpcija, distribucija), a profil interakcija između lijekova mogao bi biti čak i gori.
The demonstrate the effectiveness of ketoconazole in these indications, the MAH provided a total of 40 cases, 19 cases based on clinical visits of two clinicians who kept a registry of such patients and 21 cases based on a review of the literature. 
Da bi dokazali djelotvornost ketokonazola u ovim indikacijama, nositelj odobrenja predao je ukupno 40 slučajeva, od kojih su se 19 temeljili na kliničkim posjetama dva liječnika koji su voili registar takvih bolesnika a 21 slučaj temeljo se na pregledu literature.
In 2011, a review performed by the French National Competent Authority concluded that spontaneous reports and literature data indicate that oral ketoconazole is associated with a high level of liver toxicity. 
U 2011. godini procjena provedena od strane francuskih nadležnih državnih tijela zaključila je da spontana izvješća i literaturini podaci ukazuju da je peroralni ketokonazol povezan s visokom razinom jetrene toksičnosti.
The experts were asked to discuss any restricted indication where the benefit/risk could be regarded as positive in the current armamentarium, and particularly the restricted indication proposed by the MAH. 
Od stručnjaka se tražilo da rasprave bilo koju ograničenu indikaciju kod koje bi se omjer dobrobiti i rizika mogao smatrati pozitivnim u trenutno dostupnim terapijama te posebice s obzirom na ograničenu indikaciju koju je predložio nositelj odobrenja.
Grounds for suspension of the marketing authorisations 
Razlozi za suspenziju odobrenja za stavljanje lijeka u promet
Within the EU, the indications approved for ketoconazole-containing products vary amongst Members States. 
U Europskoj uniji, indikacije odobrena za lijekove koji sadrže ketokonazol variraju između država članica.
The clinical safety of oral ketoconazole was evaluated in 4735 subjects in 92 company-sponsored clinical trials of ketoconazole tablets (or suspension), administered either to treat a variety of fungal infections in patients or to healthy-volunteer subjects. 
Klinička sigurnost peroralnog ketokonazola procijenjena je u 4 735 ispitanika tableta ketokonazola (ili suspenzije) u 92 klinička ispitivanja koje je naručio proizvođač, koji su se primjenjivali ili za liječenje različitih gljivičnih infekcija u bolesnika ili na zdravim dobrovoljcima.
Since no additional study was provided, the hypothesis that high cumulative dose of ketoconazole is a possible risk factor for the development of serious hepatotoxicity could not be supported at this stage. 
S obzirom da nisu podastrti rezultati dodatnih ispitivanja, hipoteza da je visoka kumulativna doza ketokonazola mogući čimbenik rizika za razvoj ozbiljne hepatotoksičnosti nije se mogla održati u ovom stadiju.
• Chronic, recurrent vaginal candidosis 
• Kronična, rekurentna vaginalna kandidoza
Taking into account all the above, the CHMP could not identify any situation that could justify exposing a patient to the level of hepatotoxicity of ketoconazole for oral use. 
Uzimajući u obzir sve navedeno, CHMP nije mogao identificirati nijednu situaciju koja bi mogla opravdati izlaganje bolesnika razinama hepatotoksičnosti peroralnog ketokonazola.
• The Committee could not identify a fungal infection where the level of hepatotoxicity of the drug could be balanced by an adequately substantiated benefit; the Committee noted that there are currently alternatives available for the treatment of fungal infections; 
• Povjerenstvo nije moglo identificirati gljivičnu infekciju pri kojoj bi se razina hepatotoksičnosti lijeka mogla uravnotežiti na odgovarajući način s potvrđenom dobrobiti; Povjerenstvo je zabilježilo da trenutno postoje dostupne alternative za liječenje gljivičnih infekcija;
The SAG was of the opinion that there are no data to support the efficacy of ketoconazole when other treatments (including other azoles) have failed or resistance has been detected. 
SAG je smatrao da ne postoje podaci koji bi podržali djelotvornost ketokonazola kad druge terapije nisu uspjele (uključujući i druge azole) ili kad je uočena rezistencija.
Indeed, the SAG considered that the activity of the newer systemic antifungals is expected to be superior to ketoconazole. 
I uistinu SAG je smatrao da se očekuje da aktivnost novijih sistemskih lijekova protiv gljivica bude superiorna u odnosu na ketokonazol.
Based on those conclusions, the Committee recommended the suspension of the marketing authorisations for all ketoconazole-containing products for oral use. 
Na temelju ovih zaključaka, Povjerenstvo je preporučilo suspenziju odobrenja za stavljanje u promet svih lijekova za peroralnu primjenu koji sadrže ketokonazol.
Moreover, tests for susceptibility to ketoconazole are not commercially available. 
Štoviše, testovi na podložnost ketokonazolu nisu dostupni na tržištu.
• The Committee could not identify any further adequate measures to reduce the risks of ketoconazole for oral use as antifungal treatment to an acceptable level. 
• Povjerenstvo nije moglo identificirati nikakve daljnje odgovarajuće mjere smanjenja rizika od ketokonazola za peroralnu upotrebu u liječenju gljivičnih infekcija na prihvatljivu razinu.
In addition, based on the literature review, ketoconazole seemed to be the only antifungal agent associated with development of chronic hepatitis and cirrhosis. 
Pored toga, na temelju procjena iz literature, čini se da je ketokonazol jedini sredstvo protiv gljivica povezano s razvojem kroničnog hepatitisa i ciroze.
In order to assess the general safety of ketoconazole, relevant information from pre-clinical studies, clinical trials, post-marketing spontaneous case reports, pharmaco-epidemiological studies and published literature was assessed. 
Kako bi se procijenila opća sigurnost ketokonazola, procijenjene su određene informacije i nekliničkih ispitivanja, kliničkih ispitivanja, spontanih izvješća nakon stavljanja lijeka u promet, farmakoepidemioloških ispitivanja i objavljenje literature.
All but 5 tinea capitis (no case of Malassezia folliculitis) corresponded to Chronic Mucocutaneous Candidiasis (n=16). 
osim bolesnika s Tinea capitis (nije bilo slučajeva infekcije vrstom Malassezia folliculitis) reagirali su na kroničnu mukokutanu kandidijazu (n=16).
The analysis also showed that the use of oral ketoconazole was associated with the highest crude incidence rate per 10 000 patients for acute liver injury among other oral antifungals as well as with the development of chronic hepatitis and cirrhosis. 
Analiza je također pokazala da je upotreba peroralnog ketokonazola povezana s najvišom grubom stopom incidencije po 10 000 bolesnika za akutne ozljede jetre između ostalih peroralnih lijekova protiv gljivica kao i s razvojem kroničnog hepatitisa i ciroze.
Although the efforts of the company to substantiate the use of ketoconazole in rescue therapy of other azoles in superficial fungal infections was acknowledged, the cases series were limited and could not adequately ascertain the benefit of the drug in rescue therapy as claimed by the company. 
Iako su potvrđeni napori tvrtke da potvrdi upotrebu ketokonazola u terapiji spašavanja (kao posljednji izbor) ili drugih azola u površinskim infekcijama pluća, serije slučajeva bile su ograničene i nisu se mogle na odgovarajući način dodijeliti dobrobiti lijeka u terapiji spašavanja kako je to tvrdila tvrtka.
Topical forms have not been considered in the present review. 
Trenutno vrednovanje nije uključivalo topikalne oblike.
The benefits and the risks of oral ketoconazole in dermatophytosis (Tinea Capitis, Tinea Barbae, Tinea Corporis, Tinea Cruris, Tinea Pedis, and Tinea Manuum) Pityriasis Versicolor, Malassezia folliculitis, Infections Due to Candida Species, Cutaneous candidiasis, Chronic Mucocutaneous Candidosis, Oropharyngeal Candidosis, Oesophageal Candidosis, Chronic Recurrent Vulvovaginal Candidosis, Systemic Mycoses (Paracoccidioidomycosis, Histoplasmosis, Coccidioidomycosis, Blastomycosis) were reviewed by the MAH which concluded that ketoconazole had an acceptable safety profile when used at low dose for short periods in benign diseases, but that its use at high doses for extended periods could only be supported where there was good efficacy and the risks of hepatotoxicity were outweighed by the mortality and serious morbidity of the disease. 
Dobrobiti i rizici peroralnog ketokonazola dermatofitoza (Tinea Capitis, Tinea Barbae, Tinea Corporis, Tinea Cruris, Tinea Pedis i Tinea Manuum) Pityriasis Versicolor, Malassezia foliculitis, infekcije zbog vrsta Candida, kutane kandidijaze, kronične mukokutane kandidoze, orofaringelane kandidoze, oseofagealne kandidoze, kronične, rekurentne vulvovaginalne kandidoze, sistemskih mikoza (parakokcidiomikoza, histoplazmoza, kokcidiomikoza, blastomikoza) ocijenjene su od strane nositelja odobrenja koji su zaključili da ketokonazol ima prihvatljivi sigurnosni profil kad se koristi u niskoj dozi za kratka razdoblja liječenja benignih bolesti ali da njegova upotreba pri visokim dozama za produljena razdoblja liječenja može se podržati samo tamo gdje je postojala dobra djelotvornost, a rizici od hepatoksičnosti nadmašeni su mortalitetom i ozbiljnom morbidnosti bolesti.
The MAH provided a detailed report examining efficacy of oral ketoconazole by approved indication. 
Nositelj odobrenja predao je detaljno izvješće koje ispituje djelotvornos peroralnog ketokonazola za odobrene indikacije.
A cumulative search through 15 July 2011 for adverse events coded to the MedDRA (version 14.0) Preferred Terms (PTs) listed in the Standardised MedDRA Queries (SMQ) Hepatic disorders (broad terms) retrieved 1,512 cases, of which 1,505 cases were part of the sub-SMQ Drug related hepatic disorders (comprehensive search excluding non-drug related events such as congenital, infection, alcohol and pregnancy related events). 
Kumulativno pretraživanje od 15. srpnja 2011. godine na nuspojave koje su kodirane u sustavu MedDRA (verzija 14.0) standardnim pojmovima (PTs) navedenim u standardiziranim MedDRA upitima (SMQ) kao jetrni poremećaji (široki pojam) dohvatilo je 1 512 slučajeva od kojih su 1 505 slučajeva bili dio pod-SMQ jetrenih poremećaja povezanih s lijekom (iscrpno pretraživanje isključilo je događaje koji nisu bili povezani s lijekovima poput prirođenih poremećaja infekcija, ovisnosti o alkoholu i događaja povezanih s trudnoćom).
- hepatotoxicity with ketoconazole has been reported at a daily dose of 200 mg (median) which is the recommended daily dose; - the incidence and seriousness of hepatotoxicity associated with the use of oral ketoconazole is higher than with the use of other antifungals in the treatment of superficial, sub-cutaneous and systemic fungal infections, with the highest crude incidence rate per 10 000 patients for acute liver injury among other oral antifungals and with its use associated with the development of chronic hepatitis and cirrhosis (Chien et al, 1997; Garcia et al, 1999); - the onset of hepatotoxicity with ketoconazole usually occurs between 1 and 6 months after initiation of treatment (55% of the cases when the time to onset was documented) but has also be reported earlier than 1 month (including few days) after initiation of treatment (35% of the cases when the time to onset was documented); 
Pregled literature i podataka nakon stavljanja lijeka u promet koje su predali nositelji odobrenja pokazao je da je - hepatotoksičnost s primjenom ketokonazola prijavljena je pri dnevnoj dozi od 200 mg (medijan) što je preporučena dnevna doza; - incidencija i ozbiljnost hepatotoksičnosti povezane s upotrebom peroralnog ketokonazola je viša od upotrebe drugi antifungalnih lijekova u liječenju površinskih, supkutanih i sistemskih gljivičnih infekcija s najvišom grubom stopom incidencije po 10 000 bolesnika za akutnu zljedu jetre između ostalih antifungika i s njihomom upotrebom povezanog razvoja kroničnog hepatitisa i ciroze (Chien et al, 1997; Garcia et al, 1999); - nastup hepatoksičnosti s ketokonazolom obično se događa između 1 i 6 mjeseci nakon početka liječenja (55% slučajeva kad je nastup događaja bio dokumentiran) ali također treba biti prijavljen ranije od mjesec dana (uključujući nekoliko dana) nakon početka liječenje (35% slučajeva kad je nastup događaja bio dokumentiran);