natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The long-term consequences of these events are currently unknown. 
Dugoročne posljedice tih događaja trenutno nisu poznate.
No fatalities occurred, and the patients recovered. 
Nije bilo smrtnih ishoda i bolesnici su se oporavili.
• This medicine has been prescribed for you or your child only. 
• Ovaj je lijek propisan samo Vama ili Vašem djetetu.
This is because it is very important not to be without the medicine, even for a short time. 
Vrlo je važno da ne ostanete bez lijeka, makar i na kratko.
Notes: The analysis is based on all available data. 
Napomene: Analiza se temelji na svim dostupnim podacima.
The observed half-life of elimination is 5 to 7 hours. 
Opaženi poluvijek eliminacije iznosi 5 do 7 sati.
Currently available data are described in sections 5.1 and 5.2. 
Trenutno dostupni podaci opisani su dijelovima 5.1 i 5.2.
If you forget to take a dose, take it as soon as you remember it. 
Ako zaboravite uzeti dozu lijeka, uzmite je čim se sjetite.
• This medicine can be taken with or without food or drink. 
• Ovaj lijek se može uzimati s hranom i pićem ili bez njih.
This means your body may fight infection better. 
To znači da se tijelo može bolje boriti s infekcijom.
It is not yet known what causes these changes, or whether they have any long-term effects. 
Još nije poznato što uzrokuje te promjene kao ni to jesu li njihovi učinci dugoročni.
Do not take DUTREBIS: 
Nemojte uzimati DUTREBIS:
2 and above 
2 ili više
Talk to your doctor if you notice changes in your body shape. 
Obratite se svom liječniku ako primijetite promjene u obliku tijela.
Talk to your doctor about other medicines you can take. 
Razgovarajte s liječnikom o drugim lijekovima koje možete uzimati.
If you do take too many tablets, contact your 
Ako uzmete previše tableta, javite se svom
Raltegravir has a relatively low genetic barrier to resistance. 
Raltegravir ima relativno nisku genetsku barijeru za rezistenciju.
Green, oval tablet, marked with "144" on one side. 
Zelena, ovalna tableta, s oznakom "144" na jednoj strani.
What DUTREBIS is and what it is used for 
Što je DUTREBIS i za što se koristi
After dose selection, additional patients were enrolled for evaluation of long term safety, tolerability and efficacy. 
Nakon odabira doze uključeni su dodatni bolesnici kako bi se procijenila dugoročna sigurnost, podnošljivost i djelotvornost.
• signs and symptoms of infection or inflammation 
• znakovi i simptomi infekcije ili upale
HIV infection is spread by contact with blood or sexual contact with a person with HIV. 
HIV infekcija prenosi se kontaktom sa zaraženom krvlju ili spolnim kontaktom s osobom zaraženom HIV-om.
The following drug interaction information is based on Geometric Mean values; the effect for an individual patient cannot be predicted precisely. 
Sljedeći podaci o interakcijama lijekova temelje se na vrijednostima geometrijskih sredina; ne može se precizno predvidjeti učinak na pojedinog bolesnika.
What you need to know before you take DUTREBIS 
Što morate znati prije nego počnete uzimati DUTREBIS
During a short break in taking the medicine, the amount of virus in your blood may increase. 
Naime, tijekom kratkog prekida uzimanja lijeka količina virusa u krvi može se povećati.
• increase your CD4-cell count (a type of white blood cell that plays an important role in maintaining a healthy immune system to help fight infection). 
• povećati broj CD4 stanica (vrste bijelih krvnih stanica koje imaju važnu ulogu u održavanju zdravog imunološkog sustava kako bi se mogao boriti protiv infekcije).
The tablets should be swallowed whole, without crushing or chewing. 
Tablete se moraju progutati cijele, bez lomljenja ili žvakanja.
BENCHMRK 1 and 2 Pooled 
Objedinjeni podaci BENCHMRK 1 i 2
The recommended dose is 1 tablet twice a day. 
Preporučena doza je 1 tableta dvaput na dan.
Pack size: 1 bottle containing 60 tablets. 
Veličina pakiranja: 1 boca sa 60 tableta.
Patients with HIV are at higher risk of developing cancer than patients without the disease. 
Bolesnici s HIV-om izloženi su većem riziku od razvoja raka nego oni koji ne boluju od te bolesti.
Severe skin and hypersensitivity reactions 
Teške kožne reakcije i reakcije preosjetljivosti
Lactic acidosis generally occurred after a few or several months of treatment. 
Laktacidoza se obično javljala nakon nekoliko ili više mjeseci liječenja.
Knowledge about the mechanism is incomplete. 
Poznavanje mehanizma djelovanja je nepotpuno.
Final dose population N=96 
Populacija koja je primala konačnu dozu N=96
It is believed that these symptoms are due to an improvement in the body's immune response, enabling the body to fight infections that may have been present with no obvious symptoms. 
Vjeruje se da su ti simptomi posljedica poboljšanog imunološkog odgovora koji omogućuje da se tijelo bori protiv infekcija koje su možda bile prisutne bez vidljivih simptoma.
Reducing the amount of HIV in the blood may improve the functioning of your immune system. 
Smanjenjem količine HIV-a u krvi može se poboljšati funkcioniranje Vašeg imunološkog sustava.
Similar findings were not observed in rabbits. 
Slični učinci nisu zapaženi na kunićima.
Always take this medicine exactly as your doctor, pharmacist or nurse has told you. 
Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako su Vam rekli Vaš liječnik, ljekarnik ili medicinska sestra.
See section 4.4 regarding the need to administer raltegravir with another active agent. 
Vidjeti dio 4.4 za informacije o potrebi da se raltegravir primjenjuje s još jednim aktivnim lijekom.
Recommendations are based on available data from the individual components. 
Preporuke se temelje na dostupnim podacima o primjeni pojedinačnih komponenti.
These measures will help protect the 
Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.
Biotransformation and excretion 
Biotransformacija i izlučivanje
You can still pass on HIV when taking this medicine, although the risk is lowered by effective therapy. 
HIV možete prenijeti čak i dok uzimate ovaj lijek, iako je tada rizik od prijenosa manji zbog učinkovite terapije.
It is important that you take DUTREBIS exactly as your doctor has instructed. 
Važno je da DUTREBIS uzimate točno onako kako Vas je uputio liječnik.
Advice on missed doses 
Savjet u slučaju propuštanja doze
• It is very important to take all your HIV medicines as prescribed and at the right times of day. 
• Vrlo je važno da sve lijekove za liječenje HIV-a uzimate pridržavajući se liječničkih uputa i u propisano doba dana.
However, it is not clear whether these cases were due to the ART or to the underlying HIV disease. 
Međutim, nije jasno jesu li ti slučajevi posljedica ART-a ili već postojeće HIV bolesti.
DUTREBIS tablets can be administered with or without food. 
DUTREBIS tablete mogu se primjenjivati s hranom ili bez nje.
These include cases of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. 
One uključuju slučajeve Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize.
DUTREBIS also helps stop the production of an enzyme called “HIV integrase”. 
DUTREBIS također pomaže zaustaviti stvaranje enzima koji se zove "HIV integraza".
The maximum dose is one tablet twice daily. 
Najviša doza je jedna tableta dvaput na dan.
Frequencies are defined as very common (≥1/10), common (≥1/100 to <1/10), uncommon (≥1/1,000 to <1/100), rare (≥1/10,000 to <1/1,000), very rare 
Učestalost pojavljivanja definirana je kao: vrlo često (≥1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000).
After first opening of the medicinal product, the in-use shelf life is 30 days, below 30°C. 
Rok valjanosti nakon prvog otvaranja lijeka iznosi 30 dana, na temperaturi ispod 30C.
See a doctor immediately, if you notice any of the following: These are uncommon (may affect up to 1 in 100 people) 
Odmah se javite liječniku ako primijetite bilo što od sljedećeg: Ove su nuspojave manje česte (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):
Interaction not studied 
Interakcija nije ispitana.
240 Weeks 
240 tjedana
What DUTREBIS is and what it is used for What you need to know before you take DUTREBIS 
Što je DUTREBIS i za što se koristi Što morate znati prije nego počnete uzimati DUTREBIS
It can be life-threatening, and cause internal organs to fail. 
Može biti opasna po život i uzrokovati zatajenje unutarnjih organa.
Following oral administration, the mean time (tmax) to maximal serum concentrations (Cmax) is about an hour. 
Nakon peroralne primjene, srednja vrijednost vremena (tmax) do postizanja maksimalne serumske koncentracije (Cmax) iznosi oko jedan sat.
The initial dose finding stage included intensive pharmacokinetic evaluation. 
Početna faza utvrđivanja doze uključivala je intenzivnu farmakokinetičku procjenu.
What DUTREBIS looks like and contents of the pack The film-coated tablet is oval-shaped, green, marked with "144" on one side. 
Kako DUTREBIS izgleda i sadržaj pakiranja Filmom obložena tableta je ovalna, zelena, s oznakom "144" na jednoj strani.
• reduce the amount of HIV in your blood (this is called your "viral load") 
• smanjiti količinu HIV-a u krvi (ta se količina naziva "virusno opterećenje")
Patients should be advised that current antiretroviral therapy does not cure HIV and has not been proven to prevent the risk of transmission of HIV to others through blood contact. 
Bolesnike treba upozoriti da sadašnja antiretrovirusna terapija neće izliječiti HIV infekciju i nije dokazano da ona sprječava rizik prijenosa virusa HIV-a na druge krvlju.
• If you are allergic to lamivudine, raltegravir or any of the other ingredients in this medicine listed in section 6. 
• ako ste alergični na lamivudin, raltegravir ili neki drugi sastojak ovog lijeka naveden u dijelu 6.
Raltegravir and efavirenz were administered with emtricitabine (+) tenofovir. 
Raltegravir i efavirenz primjenjivali su se s emtricitabinom (+) tenofovirom.
96 Weeks 
96 tjedana
There are no adequate data from the use of raltegravir in pregnant women; however, a large amount of data on pregnant women who were administered lamivudine (more than 1,000 exposed outcomes) indicate no malformative toxicity. 
Nema odgovarajućih podataka o primjeni raltegravira u trudnica; međutim, velika količina podataka o trudnicama liječenima lamivudinom (više od 1000 ishoda nakon izloženosti) ne ukazuje na malformacijsku toksičnost.
Frequency Lamivudine and/or Raltegravir (alone or in combination with other ART)* 
Lamivudin i/ili raltegravir (sami ili u kombinaciji s drugim ART-om)*
• liver failure (the liver stops working , which may cause heavy bleeding, swelling, and 
• zatajenje jetre (jetra prestane raditi, što može uzrokovati obilno krvarenje, oticanje i
• feeling tired, lack of energy, difficulty in sleeping (insomnia) 
• umor, nedostatak energije, poteškoće sa spavanjem (nesanica)
• Women with HIV should not breast-feed their infants because babies can be infected with HIV 
• Žene zaražene HIV-om ne smiju dojiti svoju djecu jer mlijekom mogu prenijeti zarazu na dijete.
This means that you may keep getting infections or other illnesses associated with HIV, if you don't take DUTREBIS as your doctor has instructed you. 
To znači da i dalje možete obolijevati od infekcija ili drugih bolesti povezanih s HIV-om ako ne uzimate DUTREBIS prema uputama svog liječnika.
When used with other medicines, DUTREBIS may: 
Kada se primjenjuje s drugim lijekovima, DUTREBIS može:
Effects at exposure levels sufficiently in excess of clinical exposure levels indicate no special hazard for humans. 
Učinci lijeka pri razinama izloženosti dovoljno višima od kliničkih razina izloženosti ne ukazuju na poseban rizik za ljude.
• Do not take this medicine after the expiry date which is stated on the bottle after EXP. 
• Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na boci iza oznake
These studies were terminated after the primary efficacy analysis at Week 24 because they failed to demonstrate non-inferiority of raltegravir versus lopinavir (+) ritonavir. 
Ova su ispitivanja obustavljena nakon primarne analize djelotvornosti u 24. tjednu jer nije dokazana neinferiornost raltegravira naspram lopinavir (+) ritonavir.
Patients at increased risk should be followed closely. 
Bolesnike u kojih postoji povećan rizik potrebno je pomno nadzirati.
In vitro susceptibility testing has not been standardised and results may vary according to methodological factors. 
Testovi osjetljivosti in vitro nisu standardizirani i rezultati mogu varirati ovisno o metodološkim čimbenicima.
Therefore DUTREBIS should be used with caution in this population. 
Stoga DUTREBIS u ovoj populaciji treba primjenjivati uz oprez.
DUTREBIS must not be used with the following medicines. 
DUTREBIS se ne smije uzimati sa sljedećim lijekovima.
Lamivudine is well absorbed from the gastrointestinal tract, and the bioavailability of oral lamivudine in adults is normally between 80 and 85 %. 
Lamivudin se dobro apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, a bioraspoloživost peroralno primijenjenog lamivudina u odraslih obično je između 80 i 85%.
• abnormal dreams; nightmare; abnormal behaviour; feelings of deep sadness and 
• neuobičajeni snovi; noćne more; neuobičajeno ponašanje; osjećaj duboke tuge i bezvrijednosti
For storage conditions after first opening of the medicinal product, see section 6.3. 
Uvjeti čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka navedeni su u dijelu 6.3.
Studies with raltegravir in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3). 
Istraživanja raltegravira na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
DUTREBIS can cause some side effects that you need to talk to your doctor, pharmacist or nurse about. 
DUTREBIS može uzrokovati neke nuspojave o kojima trebate razgovarati sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom.
These median proportions are approximately 3- to 6-fold lower than the free fraction of raltegravir in plasma. 
Ti proporcionalni medijani približno su 3 do 6 puta niži od slobodne frakcije raltegravira u plazmi.
These changes are not considered clinically meaningful; therefore, DUTREBIS may be administered with or without food. 
Te se promjene ne smatraju klinički značajnima, stoga se DUTREBIS može primjenjivati s hranom ili bez
• certain kinds of kidney problems, including conditions in which the kidneys lose the ability to remove waste and excess water from the bloodstream. 
• određene vrste bubrežnih tegoba, uključujući stanja kod kojih bubrezi gube sposobnost uklanjanja otpadnih tvari i viška vode iz krvotoka.
It is rare (may affect up to 1 in 1,000 people) and if it does happen, it usually happens after a few months of treatment. 
Laktacidoza je rijetka (može se javiti u do 1 na 1000 osoba), a ako se pojavi, to je obično nakon nekoliko mjeseci liječenja.
• you have a history of depression or psychiatric illness. 
• ako ste imali depresiju ili neku psihijatrijsku bolest.
In case of concomitant antiviral therapy for hepatitis B or C, please refer also to the relevant product information for these medicinal products. 
U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, pročitajte odgovarajuće informacije o lijeku i za te lijekove.
• Swallow the tablet whole (do not crush or chew). 
• Tabletu progutajte cijelu (nemojte je drobiti niti žvakati).
During your treatment, your doctor will check you for signs of lactic acidosis. 
Tijekom liječenja Vaš liječnik će provjeravati pojavu znakova laktacidoze.
No specific signs or symptoms have been identified following such overdose. 
Nakon takvog predoziranja nisu zabilježeni nikakvi posebni znakovi ili simptomi.
• rash (more often when used in combination with darunavir) 
• osip (češće se javlja kad se lijek uzima u kombinaciji s darunavirom)
Percent of patients with response and associated 95 % confidence interval (CI) are reported. 
Prijavljen je postotak bolesnika koji su odgovorili na liječenje uz pripadajući 95%-tni interval pouzdanosti (CI).
Some clinical findings also support a possible interaction between lamivudine and cladribine. 
Neki klinički nalazi također podržavaju moguću interakciju između lamivudina i kladribina.
A modest increase in Cmax (28 %) was observed for zidovudine when administered with lamivudine, however overall exposure (AUC) is not significantly altered. 
Primijećen je blagi porast Cmax (28%) zidovudina kada se primjenjivao s lamivudinom, no ukupna izloženost (AUC) nije se značajno promijenila.
Any inflammatory symptoms should be evaluated and treatment instituted when necessary. 
Bilo koji simptom upale treba procijeniti i po potrebi započeti liječenje.
• erectile dysfunction; breast enlargement in men; menopausal symptoms 
• poremećaj erekcije; povećanje dojki u muškaraca; simptomi menopauze
NL-2031 BN Haarlem The Netherlands 
NL-2031 BN Haarlem Nizozemska
126 treatment experienced children and adolescents 2 to 18 years of age. 
U ispitivanje je uključeno 126 prethodno liječene djece i adolescenata u dobi od 2 do 18 godina.
• rifampicin - used to treat some infections such as tuberculosis. 
• rifampicin - koristi se za liječenje nekih infekcija poput tuberkuloze.
Following oral administration, lamivudine pharmacokinetics in late pregnancy were similar to non-pregnant women. 
Nakon peroralne primjene farmakokinetika lamivudina u kasnoj trudnoći bila je slična kao i u žena koje nisu bile trudne.
DUTREBIS film-coated tablets contain lactose. 
DUTREBIS filmom obložene tablete sadrže laktozu.
See section 4 for more information about side effects. 
Pogledajte dio 4. za više informacija o nuspojavama.
Raltegravir is approximately 83 % bound to human plasma protein over the concentration range of 2 to 10 µM. 
Oko 83% raltegravira veže se za proteine u ljudskoj plazmi pri rasponu koncentracija od 2 do 10 µM.
However, the magnitude of the effect seems unlikely to result in clinically important drug-drug interactions. 
Međutim, nije vjerojatno da bi učinci tog opsega mogli dovesti do klinički važnih interakcija lijekova.
Excipient with known effect: Each tablet contains 39.70 mg lactose (as monohydrate). 
Pomoćna tvar s poznatim učinkom: Jedna tableta sadrži 39,70 mg laktoze (u obliku hidrata).
The likelihood of metabolic interactions of lamivudine with other medicinal products is low due to the small extent of hepatic metabolism (5-10 %) and low plasma protein binding. 
Vjerojatnost metaboličke interakcije lamivudina s drugim lijekovima je mala zbog malog opsega metabolizma u jetri (5-10%) i slabog vezivanja za proteine plazme.
Patients were stratified by age, enrolling adolescents first and then successively younger children. 
Bolesnici su stratificirani prema dobi tako da su najprije uključivani adolescenti, a zatim sukcesivno mlađa djeca.
HIV is the virus that causes Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS). 
HIV je virus koji uzrokuje sindrom stečene imunodeficijencije (SIDA).
Clinical examination should include evaluation for physical signs of fat redistribution. 
Klinički pregled treba uključivati procjenu fizičkih znakova preraspodjele masnog tkiva.
Of the 126 patients, 96 received the recommended dose of raltegravir (see section 4.2). 
Od 126 bolesnika, 96 ih je primalo preporučenu dozu raltegravira (vidjeti dio 4.2).
Clinical status including liver aminotransferases should be monitored and appropriate therapy initiated. 
Treba pratiti klinički status uključujući jetrene aminotransferaze te započeti odgovarajuću terapiju.
Standard genotoxicity studies to evaluate mutagenicity and clastogenicity were negative. 
Standardna ispitivanja genotoksičnosti radi procjene mutagenosti i klastogenosti bila su negativna.
In these 96 children and adolescents, frequency, type and severity of drug related adverse reactions through Week 48 were comparable to those observed in adults. 
U tih su 96 djece i adolescenata učestalost, vrsta i težina nuspojava povezanih s primjenom lijeka tijekom 48 tjedana bile usporedive s onima opaženima u odraslih.
Most had a signature mutation at amino acid 155 (N155 changed to H), amino acid 148 (Q148 changed to H, K, or R), or amino acid 143 (Y143 changed to H, C, or R), along with one or more additional integrase mutations (e.g., L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). 
Većina ih je imala karakterističnu mutaciju na aminokiselini 155 (N155 se mijenja u H), aminokiselini 148 (Q148 se mijenja u H, K ili R) ili aminokiselini 143 (Y143 se mijenja u H, C ili R), uz jednu ili više dodatnih mutacija integraze (npr. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R).
Randomization was stratified by screening HIV RNA level (≤50,000 copies/ml; and > 50,000 copies/ml) and by hepatitis B or C status (positive or negative). 
Randomizacija je bila stratificirana probirom na temelju razine HIV-RNK (≤ 50 000 kopija/ml i > 50 000 kopija/ml) i statusa hepatitisa B ili C (pozitivan ili negativan).
Based on these data, raltegravir is not expected to affect the pharmacokinetics of medicinal products that are substrates of these enzymes or P-glycoprotein. 
Na osnovu ovih podataka ne očekuje se da raltegravir utječe na farmakokinetiku lijekova koji su supstrati tih enzima ili P-glikoproteina.
If you are the parent of a child taking DUTREBIS, please read this information carefully with your child. 
Ako ste roditelj djeteta koje uzima lijek DUTREBIS, pažljivo pročitajte cijelu uputu zajedno s djetetom.
No specific information is available on the treatment of overdose with raltegravir. 
Nema specifičnih podataka o liječenju predoziranja raltegravirom.
Exposure (AUC∞), Cmax, and half-life increased with diminishing renal function (as expressed by creatinine clearance). 
Izloženost (AUC∞), Cmax i poluvijek povećavali su se sa smanjenjem funkcije bubrega (izraženim klirensom kreatinina).
In intravenous studies with lamivudine, the mean volume of distribution is 1.3 l/kg. 
U ispitivanjima intravenske primjene lamivudina, srednja vrijednost volumena raspodjele iznosila je 1,3 l/kg.
For observed C12 hr in BENCHMRK 1 and 2 the coefficient of variation (CV) for inter-subject variability = 212 % and the CV for intra-subject variability = 122 %. 
Za C12h opažen u ispitivanjima BENCHMRK 1 i 2 koeficijent varijacije (CV) za interindividualnu varijabilnost iznosio je 212%, dok je CV za intraindividualnu varijabilnost iznosio 122%.
The results of long-term carcinogenicity studies with lamivudine in rats and mice did not show any carcinogenic potential relevant for humans. 
Rezultati dugoročnih ispitivanja karcinogenosti lamivudina na štakorima i miševima nisu pokazali karcinogeni potencijal koji bi bio relevantan za ljude.
This is slightly faster than the raltegravir poloxamer formulation, which has a Tmax of approximately 3 hours. 
To je nešto brže nego kod formulacije raltegravira s poloksamerom, kod koje tmax iznosi približno 3 sata.
Administration of trimethoprim/sulfamethoxazole 160 mg/800 mg results in a 40 % increase in lamivudine exposure, because of the trimethoprim component; the sulfamethoxazole component did not interact. 
Primjena trimetoprima/sulfametoksazola u dozi od 160 mg/800 mg rezultira 40%-tnim povećanjem izloženosti lamivudinu zbog komponente trimetoprima; komponenta sulfametoksazola nije ulazila u interakciju.
People taking anti-retroviral medicines may find that their body shape changes. 
Osobe koje uzimaju antiretrovirusne lijekove mogu primijetiti promjene u obliku tijela uzrokovane promjenama u
The pharmacokinetics of lamivudine after administration to patients over 65 years of age have not been studied; however, there was no clinically meaningful effect of age on raltegravir pharmacokinetics over the age range studied (19 to 71 years, with few (8) subjects over the age of 65). 
Farmakokinetika lamivudina nakon primjene u bolesnika starijih od 65 godina nije ispitivana; međutim, dob nije imala klinički značajnog učinka na farmakokinetiku raltegravira u ispitanom rasponu dobi (od 19 do 71 godine uz nekoliko (8) ispitanika starijih od 65 godina).
Most viruses isolated from patients failing raltegravir had high-level raltegravir resistance resulting from the appearance of two or more mutations. 
Većina virusa izoliranih iz bolesnika koji nisu odgovarali na liječenje raltegravirom imala je visok stupanj rezistencije na raltegravir zbog pojave dviju ili više mutacija.