natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Rodents should be housed in small groups (usually no more than five) of the same sex if no aggressive behaviour is expected.
Pri visinama doza koje se upotrebljavaju nosač ne smije imati toksične učinke i ne smije postojati sumnja da bi mogao kemijski reagirati s ispitivanim kemikalijama.
Solid floors should be used wherever possible as mesh floors can cause serious injury (49).
Ako se upotrebljavaju nosači koji nisu dobro poznati, njihovo uključivanje u ispitivanje trebalo bi potkrijepiti referentnim podacima koji pokazuju njihovu kompatibilnost s pokusnim životinjama, putom primjene i krajnjom točkom koja se mjeri.
Appropriate environmental enrichment must be provided.
Treba napomenuti da neki nosači (posebno viskozni nosači) mogu izazvati upalu i povećati pozadinske razine lomova lanaca DNK na mjestu kontakta, posebno u slučaju višekratne primjene.
Animals are randomly assigned to the control and treatment groups.
Za sada bi u svako ispitivanje trebalo uključiti skupinu od najmanje tri životinje jednog spola koje je moguće analizirati, ili svakog spola ako se oba spola koriste (vidjeti stavak 32.), koje se tretiraju s tvari koja se upotrebljava za pozitivnu kontrolu.
The animals are identified uniquely and acclimated to the laboratory conditions for at least five days before the start of treatment.
U budućnosti će možda biti moguće dokazati da je tehnička osposobljenost takva da omogućuje smanjenje broja pozitivnih kontrola.
The least invasive method of uniquely identifying animals must be used.
Ako se primjenjuje višekratno uzorkovanje (npr. u slučaju protokola koji obuhvaća jednokratnu primjenu), pozitivne je kontrole potrebno uključiti samo za jedno od tih uzorkovanja, pri čemu bi to trebalo izvesti prema uravnoteženom planu (vidjeti stavak 48.).
Appropriate methods include ringing, tagging, micro-chipping and biometric identification.
Tvari koje se upotrebljavaju za istodobne pozitivne kontrole nije neophodno primjenjivati istim putem kao i ispitivanu kemikaliju, iako je važno upotrijebiti isti put primjene kada se mjere učinci na mjestu kontakta.
Toe and ear clipping are not scientifically justified in these tests.
Trebalo bi dokazati da tvari koje se upotrebljavaju za pozitivnu kontrolu izazivaju lomove lanaca DNK u svim tkivima na koje se odnosi ispitivana kemikalija te će EMS vjerojatno biti izabrana pozitivna kontrola jer je izazvao lomove lanaca DNK u svim tkivima koja su istraživana.
Cages should be arranged in such a way that possible effects due to cage placement are minimized.
Doze tvari koje se upotrebljavaju za pozitivnu kontrolu trebalo bi odabrati tako da proizvode umjerene učinke kojima se kritički procjenjuju rezultati i osjetljivost analize te bi se mogle temeljiti na krivulji doza – odgovor koju je laboratorij utvrdio tijekom dokazivanja tehničke osposobljenosti.
At the commencement of the study, the weight variation of animals should be minimal and not exceed ± 20 %.
Postotak DNK u repu kometa kod životinja u istodobnim pozitivnim kontrolama trebao bi biti u skladu s rasponom koji je laboratorij prethodno utvrdio za svako pojedino tkivo i vrijeme uzorkovanja za predmetnu vrstu (vidjeti stavak 16.).
Solid test chemicals should be dissolved or suspended in appropriate vehicles or admixed in diet or drinking water prior to dosing of the animals.
Primjeri tvari koje se upotrebljavaju za pozitivnu kontrolu i nekih njihovih ciljnih tkiva (u glodavaca) navedeni su u tablici 1.
For inhalation exposures, test chemicals can be administered as gas, vapour, or a solid/liquid aerosol, depending on their physicochemical properties (50) (51).
Mogu se odabrati i tvari koje nisu navedene u tablici 1. ako je to znanstveno opravdano.
Vehicle
Primjeri tvari koje se upotrebljavaju za pozitivnu kontrolu i nekih njihovih ciljnih tkiva
The vehicle should not produce toxic effects at the dose volumes used, and should not be suspected of chemical reaction with the test chemicals.
Tvari i CAS br.
If other than well-known vehicles are used, their inclusion should be supported with reference data indicating their compatibility in terms of test animals, route of administration and endpoint.
Etil metansulfonat (CAS br.
It should be noted that some vehicles (particularly viscous vehicles) can induce inflammation and increase background levels of DNA strand breaks at the site of contact, particularly with multiple administrations.
62-50-0) za sva tkiva
At this time, a group of a minimum of 3 analysable animals of one sex, or of each sex if both are used (see paragraph 32), treated with a positive control substance should normally be included with each test.
Etil nitrozoureja (CAS br.
In future, it may be possible to demonstrate adequate proficiency to reduce the need for positive controls.
759-73-9) za jetru i želudac, duodenum ili jejunum
If multiple sampling times are used (e.g. with a single administration protocol) it is only necessary to include positive controls at one of the sampling times, but a balanced design should be ensured (see paragraph 48).
Metil metansulfonat (CAS br.
It is not necessary to administer concurrent positive control substances by the same route as the test chemical, although it is important that the same route should be used when measuring site-of-contact effects.
66-27-3) za jetru, želudac, duodenum ili jejunum, stanice plućnog i bronhoalveolarnog lavata, bubrege, mjehur, pluća, sjemenike i koštanu srž/krv
The positive control substances should be shown to induce DNA strand breaks in all of the tissues of interest for the test chemical, and EMS is likely to be the positive control of choice since it has produced DNA strand breaks in all tissues that have been studied.
N-metil-N′-nitro-N-nitrozogvanidin(CAS br.
The doses of the positive control substances should be selected so as to produce moderate effects that critically assess the performance and sensitivity of the assay and could be based on dose-response curves established by the laboratory during the demonstration of proficiency.
70-25-7) za želudac, duodenum ili jejunum
The % tail DNA in concurrent positive control animals should be consistent with the pre-established laboratory range for each individual tissue and sampling time for that species (see paragraph 16).
1,2-dimetilhidrazin 2HCl (CAS br.
Examples of positive control substances and some of their target tissues (in rodents) are included in Table 1.
306-37-6) za jetru i crijeva
Substances other than those given in Table 1 can be selected if scientifically justified.
N-metil-N-nitrozoureja (CAS br.
Examples of positive control substances and some of their target tissues
684-93-5) za jetru, koštanu srž, krv, bubrege, želudac, jejunum i mozak.
Substances and CAS RN No.
U svaki bi test za svako vrijeme uzorkovanja i svako tkivo trebalo uključiti skupinu životinja za negativnu kontrolu, kojima se daje samo nosač, a inače se tretiraju na jednak način kao i skupine koje se izlažu ispitivanoj kemikaliji.
Methyl methanesulfonate (CAS RN 66-27-3) for liver, stomach, duodenum or jejunum, lung and bronchoalveolar lavage (BAL) cells, kidney, bladder, lung, testis and bone marrow/blood
Broj i spol životinja
N-Methyl-N′-nitro-N-nitrosoguanidine (CAS RN: 70-25-7) for stomach, duodenum or jejunum
Iako postoji malo podataka o ženkama na temelju kojih bi se mogle izvršiti usporedbe među spolovima u vezi s komet-testom, u drugim ispitivanjima genotoksičnosti in vivo dobiveni su općenito slični odgovori kod mužjaka i ženki te bi se stoga većina ispitivanja mogla provesti na životinjama bilo kojeg spola.
1,2-Dimethylhydrazine 2HCl (CAS RN 306-37-6) for liver and intestine
Podaci koji ukazuju na značajne razlike između mužjaka i ženki (npr. razlike u sustavnoj toksičnosti, metabolizmu, bioraspoloživosti itd., uključujući podatke iz studija za određivanje raspona) potiču upotrebu obaju spolova.
N-methyl-N-nitrosourea (CAS RN 684-93-5) for liver, bone marrow, blood, kidney, stomach, jejunum, and brain.
U tom slučaju može biti primjereno provesti istraživanje na oba spola, npr. u okviru istraživanja toksičnosti uz primjenu ponovljenih doza.
A group of negative control animals, treated with vehicle alone, and otherwise treated in the same way as the treatment groups, should be included with each test for every sampling time and tissue.
Na početku istraživanja (i tijekom utvrđivanja tehničke osposobljenosti) skupine bi trebale biti takve da u svakoj od njih ima najmanje pet životinja jednog spola koje je moguće analizirati ili svakog spola ako se oba spola upotrebljavaju (manji broj u skupini koja služi za paralelnu pozitivnu kontrolu – vidjeti stavak 29.).
The % tail DNA in negative control animals should be within the pre-established laboratory background range for each individual tissue and sampling time for that species (see paragraph 16).
Što se tiče maksimalnog broja potrebnih životinja, u pravilu bi za studiju koja se provodi u skladu s parametrima utvrđenima u stavku 33. s tri skupine koje se tretiraju te istodobnim negativnim i pozitivnim kontrolama (svaka skupina sastavljena od pet životinja istog spola) trebalo od 25 do 35 životinja.
In the absence of historical or published control data showing that no deleterious or genotoxic effects are induced by the chosen vehicle, by the number of administrations or by the route of administration, initial studies should be performed prior to conducting the full study, in order to establish acceptability of the vehicle control.
PLAN TRETIRANJA
Number and Sex of Animals
Životinje bi trebale dobiti dnevne doze u razdoblju od dva ili više dana (tj. dvije ili više doza u vremenskim razmacima od oko 24 sata), a uzorke bi trebalo prikupiti jednom od 2 do 6 sati (ili u Tmax) nakon posljednjeg tretiranja (12.).
Although there is little data on female animals from which to make comparison between sexes in relation to the comet assay, in general, other in vivo genotoxicity responses are similar between male and female animals and therefore most studies could be performed in either sex.
Prihvatljivi su uzorci uzeti nakon primjene produženog režima doziranja (npr. dnevne doze tijekom 28 dana).
Data demonstrating relevant differences between males and females (e.g. differences in systemic toxicity, metabolism, bioavailability, etc. including e.g. in a range-finding study) encourage the use of both sexes.
Dokazano je da se komet-test može uspješno kombinirati s mikronukleus-testom na eritrocitima (10., 19.).
In this case, it may be appropriate to perform a study in both sexes e.g. as part of a repeated dose toxicity study.
Međutim, potrebno je pomno razmotriti logistiku potrebnu za uzorkovanje tkiva za komet-test poštujući istodobno i zahtjeve u pogledu uzorkovanja tkiva za druge vrste toksikoloških procjena.
Group sizes at study initiation (and during establishment of proficiency) should be established with the aim of providing a minimum of 5 analysable animals of one sex, or of each sex if both are used, per group (less in the concurrent positive control group — see paragraph 29).
Izdvajanje 24 sata nakon posljednje doze, koje je tipično za opće studije toksičnosti, u većini slučajeva nije primjereno (vidjeti stavak 40. o vremenu uzorkovanja).
As a guide to maximum typical animal requirements, a study conducted according the parameters established in paragraph 33 with three dose groups and concurrent negative and positive controls (each group composed of five animals of a single sex) would require between 25 and 35 animals.
Opravdanost primjene drugih rasporeda tretiranja i uzorkovanja treba dokazati (vidjeti Dodatak 3.).
TREATMENT SCHEDULE
Moglo bi se, na primjer, primijeniti jednokratno tretiranje s višekratnim uzorkovanjem, ali trebalo bi napomenuti da istraživanje s jednokratnom primjenom zahtijeva veći broj životinja jer je potreban veći broj uzimanja uzoraka; ovo rješenje ponekad može biti poželjno, npr. kada ispitivana kemikalija izaziva pretjeranu toksičnost nakon ponovljenih primjena.
Animals should be given daily treatments over a duration of 2 or more days (i.e. two or more treatments at approximately 24 hour intervals), and samples should be collected once at 2-6 h (or at the Tmax) after the last treatment (12).
Bez obzira na način na koji se ispitivanje provodi, prihvatljivo je ako ispitivana kemikalija daje pozitivan odgovor ili u slučaju negativnih rezultata ako je dokazano postojanje izravnih ili neizravnih dokaza o izloženosti ciljnog tkiva (ciljnih tkiva) ili toksičnosti za to tkivo (ta tkiva) ili ako je dosegnuta granična doza (vidjeti stavak 36.).
Samples from extended dose regimens (e.g. 28-day daily dosing) are acceptable.
Isto se tako ispitivane kemikalije mogu primijeniti kao podijeljena doza, odnosno doza koja se primjenjuje u dva puta tijekom istog dana u razmaku od najviše dva do tri sata, kako bi se olakšala primjena velike količine materijala.
Successful combination of the comet and the erythrocyte micronucleus test has been demonstrated (10) (19).
U tim bi okolnostima vrijeme uzorkovanja trebalo odrediti na temelju vremena davanja posljednje doze (vidjeti stavak 40.).
However careful consideration should be given to the logistics involved in tissue sampling for comet analysis alongside the requirements of tissue sampling for other types of toxicological assessments.
Visine doza
Harvest 24 hours after the last dose, which is typical of a general toxicity study, is not appropriate in most cases (see paragraph 40 on sampling time).
Ako se provodi preliminarno istraživanje za određivanje raspona doza jer nisu dostupni prikladni podaci iz drugih relevantnih istraživanja koji bi pomogli u odabiru doza, trebalo bi ga provesti u istom laboratoriju primjenom iste vrste, subpopulacije, spola i režima tretiranja koji će se primijeniti u glavnom istraživanju u skladu s važećim načelima provođenja istraživanja za određivanje raspona doza.
The use of other treatment and sampling schedules should be justified (see Appendix 3).
Tim bi se istraživanjem trebala odrediti najviša prihvatljiva doza (MTD – maximum tolerated dose), koja se definira kao doza koja izaziva blage toksične učinke povezane s trajanjem istraživanja (na primjer, jasne kliničke znakove poput neuobičajenog ponašanja ili reakcija, manji gubitak tjelesne mase ili citotoksičnosti u ciljnom tkivu), ali ne izaziva smrt ili znakove boli, patnje ili stresa zbog kojih bi životinju trebalo eutanazirati.
For example single treatment with multiple sampling could be used however, it should be noted that more animals will be required for a study with a single administration study because of the need for multiple sampling times, but on occasions this may be preferable, e.g. when the test chemical induces excessive toxicity following repeated administrations.
Za netoksičnu ispitivanu kemikaliju koja se daje u razdoblju od 14 ili više dana najviša (granična) doza je 1000 mg/kg tjelesne mase/dan.
Whatever way the test is performed, it is acceptable as long as the test chemical gives a positive response or, for a negative study, as long as direct or indirect evidence supportive of exposure of, or toxicity to, the target tissue(s) has been demonstrated or if the limit dose is achieved (see paragraph 36).
Za razdoblja primjene kraća od 14 dana najviša (granična) doza je 2000 mg/kg tjelesne mase/dan.
Test chemicals also may be administered as a split dose, i.e., two treatments on the same day separated by no more than 2-3 hours, to facilitate administering a large volume.
Za neke vrste ispitivanih kemikalija (npr. lijekove za ljude) koje su obuhvaćene posebnim propisima te granične vrijednosti mogu biti drukčije.
Under these circumstances, the sampling time should be scheduled based on the time of the last dosing (see paragraph 40).
Kemikalije koje pokazuju zasićenost toksikokinetičkih svojstava ili induciraju detoksifikacijske procese koji mogu dovesti do smanjene izloženosti nakon dugotrajne primjene mogu se izuzeti iz kriterija u pogledu određivanja doza i trebale bi se procjenjivati od slučaja do slučaja.
Dose Levels
Za akutne i subakutne verzije komet-testa, osim najviše doze (MTD, najveća moguća doza, maksimalna izloženost ili granična doza) za svako vrijeme uzorkovanja trebalo bi odabrati i dodatan niz sve nižih doza, najmanje dvije, s odgovarajućim razmakom između njihovih visina (koji će po mogućnosti biti manji od 10) kako bi se pokazali odgovori povezani s dozom.
If a preliminary range-finding study is performed because there are no suitable data available from other relevant studies to aid in dose selection, it should be performed in the same laboratory, using the same species, strain, sex, and treatment regimen to be used in the main study according to current approaches for conducting dose range-finding studies.
Međutim, upotrijebljene visine doza trebale bi po mogućnosti obuhvatiti i raspon od maksimalne do male ili nikakve toksičnosti.
The study should aim to identify the maximum tolerated dose (MTD), defined as the dose inducing slight toxic effects relative to the duration of the study period (for example, clear clinical signs such as abnormal behaviour or reactions, minor body weight depression or target tissue cytotoxicity), but not death or evidence of pain, suffering or distress necessitating euthanasia.
Ako se pri svim ispitanim visinama doza opaze toksični učinci na ciljnom tkivu, savjetuje se provesti dodatno istraživanje s netoksičnim dozama (vidjeti stavke 54. do 55.).
For a non-toxic test chemical, with an administration period of 14 days or more, the maximum (limit) dose is 1000 mg/kg bodyweight/day.
Studije čija je svrha cjelovitije istražiti oblik krivulje doza – odgovor mogu zahtijevati jednu ili više dodatnih skupina doza.
For administration periods of less than 14 days the maximum (limit) dose is 2000 mg/kg bodyweight/day.
Primjena doza
For certain types of test chemicals (e.g. human pharmaceuticals) covered by specific regulations these limits may vary.
U svakom bi slučaju odabrani put trebao biti takav da se osigura odgovarajuća izloženost ciljnog tkiva (ciljnih tkiva).
Chemicals that exhibit saturation of toxicokinetic properties, or induce detoxification processes that may lead to a decrease in exposure after long-term administration, may be exceptions to the dose-setting criteria and should be evaluated on a case-by-case basis.
Intraperitonealno ubrizgavanje u pravilu se ne preporučuje jer nije tipičan relevantni put izloženosti ljudi te bi ga trebalo upotrebljavati jedino ako za to postoji posebno opravdanje (npr. za neke tvari koje se upotrebljavaju za pozitivnu kontrolu, u istraživačke svrhe ili za neke lijekove koji se daju intraperitonealno).
For both acute and sub-acute versions of the comet assay, in addition to the maximum dose (MTD, maximum feasible dose, maximum exposure or limit dose) a descending sequence of at least two additional appropriately spaced dose levels (preferably separated by less than √10) should be selected for each sampling time to demonstrate dose-related responses.
Taj volumen ne smije biti veći od 1 ml/100 g tjelesne mase, osim kad se radi o vodenim otopinama koje dopuštaju primjenu volumena od 2 ml/100 g tjelesne mase.
However, the dose levels used should also preferably cover a range from the maximum to one producing little or no toxicity.
Opravdanost primjene većih volumena od navedenog (ako je dopuštena zakonodavstvom o dobrobiti životinja) treba dokazati.
When target tissue toxicity is observed at all dose levels tested, further study at non-toxic doses is advisable (see paragraphs 54-55).
Kad god je moguće, različite visine doza trebalo bi postići prilagođavanjem koncentracije formulacije za doziranje kako bi se kod svih visina doze osigurao stalni volumen u odnosu na tjelesnu masu.
Studies intending to more fully investigate the shape of the dose-response curve may require additional dose group(s).
Vrijeme uzorkovanja
Administration of Doses
Vrijeme uzorkovanja kritična je varijabla jer ovisi o vremenu koje je potrebno da ispitivane kemikalije postignu maksimalnu koncentraciju u ciljnom tkivu te da dođe do indukcije lomova lanaca DNK, a mora se dogoditi prije nego što se ti lomovi uklone, poprave ili izazovu smrt stanice.
In any case the route should be chosen to ensure adequate exposure of the target tissue(s).
Neke lezije koje dovode do lomova lanaca DNK koji se otkrivaju komet-testom mogu trajati vrlo kratko, barem za neke kemikalije ispitane in vitro (52., 53.).
Intraperitoneal injection is generally not recommended since it is not a typical relevant route of human exposure, and should only be used with specific justification (e.g. some positive control substances, for investigative purposes, or for some drugs that are administered by the intraperitoneal route).
Stoga, ako se sumnja na takve prolazne lezije DNK, trebalo bi poduzeti mjere kako bi se ograničio njihov gubitak tako što se osigurava da se tkiva uzorkuju dovoljno rano, po mogućnosti prije zadanih rokova navedenih u nastavku.
The volume should not exceed 1 ml/100 g body weight, except in the case of aqueous solutions where 2 ml/100g body weight may be used.
Optimalno vrijeme uzorkovanja može ovisiti o kemikaliji ili putu primjene, što za posljedicu ima, na primjer, brzo izlaganje tkiva intravenoznom primjenom ili inhalacijom.
The use of volumes greater than this (if permitted by animal welfare legislation) should be justified.
Shodno tome, vremena uzorkovanja trebalo bi odrediti na temelju kinetičkih podataka, ako su dostupni, (npr. vrijeme (Tmax) pri kojem se postiže vršna koncentracija u plazmi ili tkivu (Cmax) ili pri stabilnom stanju u slučaju višekratne primjene).
Wherever possible different dose levels should be achieved by adjusting the concentration of the dosing formulation to ensure a constant volume in relation to body weight at all dose levels.
U nedostatku kinetičkih podataka, odgovarajući kompromis za mjerenje genotoksičnosti jest uzorkovati od 2 do 6 sati nakon posljednjeg tretiranja u slučaju dvaju ili više tretiranja, ili od 2 do 6 i od 16 do 26 sati nakon jednokratne primjene, iako bi trebalo paziti da sve životinje budu obducirane u isto vrijeme nakon posljednje (ili jedine) doze.
Sampling Time
Odgovarajuće vrijeme uzorkovanja može se odabrati i na temelju informacija o izgledu toksičnih učinaka u ciljnim organima (ako su dostupne).
The sampling time is a critical variable because it is determined by the period needed for the test chemicals to reach maximum concentration in the target tissue and for DNA strand breaks to be induced but before those breaks are removed, repaired or lead to cell death.
Kod istraživanja duljeg trajanja sve bi životinje trebalo vagati barem jednom tjedno te na kraju razdoblja ispitivanja.
The persistence of some of the lesions that lead to the DNA strand breaks detected by the comet assay may be very short, at least for some chemicals tested in vitro (52) (53).
Unos hrane trebalo bi mjeriti pri svakom obnavljanju hrane i najmanje jednom tjedno.
Accordingly, if such transient DNA lesions are suspected, measures should be taken to mitigate their loss by ensuring that tissues are sampled sufficiently early, possibly earlier than the default times given below.
Životinje koje pokazuju nesmrtonosne pokazatelje prekomjerne toksičnosti trebale bi se eutanazirati prije dovršetka ispitnog razdoblja i u pravilu se ne upotrebljavaju za komet-test.
The optimum sampling time(s) may be chemical- or route-specific resulting in, for example, rapid tissue exposure with intravenous administration or inhalation exposure.
Prikupljanje tkiva
Accordingly, where available, sampling times should be determined from kinetic data (e.g. the time (Tmax) at which the peak plasma or tissue concentration (Cmax) is achieved, or at the steady state for multiple administrations).
Budući da je indukciju lomova lanaca DNK (kometa) moguće proučavati u gotovo bilo kojem tkivu, razlozi za odabir tkiva koje je potrebno prikupiti trebali bi biti jasno definirani i temeljiti se na razlogu za provođenje istraživanja i svim postojećim podacima o ADME-u, genotoksičnosti, karcinogenosti ili drugim podacima o toksičnosti za kemikalije koje se istražuju.