natgillin/translations-raw huggingface dataset:
If a preliminary range-finding study is performed because there are no suitable data already available to aid in dose selection, it should be performed in the same laboratory, using the same species, strain, sex, and treatment regimen to be used in the main study (10).
Ako se provodi preliminarno istraživanje o utvrđivanju raspona jer nisu već na raspolaganju prikladni podaci kao pomoć u odabiru doza, ono bi se trebalo provesti u istom laboratoriju uz uporabu iste vrste, soja, spola i postupaka tretiranja kao i u glavnom istraživanju (10.).
The study should aim to identify the maximum tolerated dose (MTD), defined as the highest dose that will be tolerated without evidence of study-limiting toxicity, relative to the duration of the study period (for example, by inducing body weight depression or hematopoietic system cytotoxicity), but not death or evidence of pain, suffering or distress necessitating humane euthanasia (11).
Cilj istraživanja trebalo bi biti utvrđivanje maksimalne doze tolerancije (MTD), koja je definirana kao najviša doza koja će se tolerirati bez dokaza o toksičnosti, povezane s ograničavanjem trajanja istraživanja (na primjer izazivanjem smanjenja tjelesne mase ili hematopoetske sustavne citotoksičnosti), isključujući smrt ili dokaze o boli, patnji ili stresu zbog kojih se zahtijeva humana eutanazija (11.).
The highest dose may also be defined as a dose that produces some indication of toxicity to the bone marrow.
Najviša doza može biti definirana i kao doza koja izaziva određenu toksičnost za koštanu srž.
Chemicals that exhibit saturation of toxicokinetic properties, or induce detoxification processes that may lead to a decrease in exposure after long-term treatment may be exceptions to the dose-setting criteria and should be evaluated on a case-by-case basis.
Kemikalije koje pokazuju zasićenost toksikokinetičkih svojstava ili koje izazivaju postupke detoksifikacije koji mogu dovesti do smanjene izloženosti nakon dugotrajnog tretiranja mogu se izuzeti iz kriterija u pogledu određivanja doza i trebalo bi ih ocijeniti od slučaja do slučaja.
In order to obtain dose response information, a complete study should include a negative control group and a minimum of three dose levels generally separated by a factor of 2, but not greater than 4.
Kako bi se dobile informacije o odgovoru na dozu, potpuno istraživanje trebalo bi uključivati negativnu kontrolnu skupinu i minimalno tri visine doze pri čemu je svaka uglavnom dvostruko veća od prethodne, ali najviše četverostruko.
If the test chemical does not produce toxicity in a range-finding study or based on existing data, the highest dose for a single administration should be 2000 mg/kg body weight.
Ako ispitivana kemikalija u istraživanju o utvrđivanju raspona ili na temelju postojećih podataka ne izaziva toksičnost, najviša doza za jednu primjenu trebala bi biti 2000 mg/kg tjelesne mase.
However, if the test chemical does cause toxicity, the MTD should be the highest dose administered and the dose levels used should preferably cover a range from the maximum to a dose producing little or no toxicity.
Međutim, ako ispitivana kemikalija uzrokuje toksičnost, MTD bi trebao biti najviša primijenjena doza i poželjno je da se visinama doze obuhvati raspon od maksimalne doze do doze koja izaziva malu toksičnost ili ne izaziva toksičnost.
When target tissue (bone marrow) toxicity is observed at all dose levels tested, further study at non-toxic doses is advisable.
Ako je toksičnost ciljnog tkiva (koštane srži) zapažena pri svim ispitanim razinama doza, preporučuje se daljnje istraživanje pri netoksičnim dozama.
Studies intending to more fully characterise the quantitative dose-response information may require additional dose groups.
Za istraživanja čiji je cilj potpunije opisati kvantitativne informacije o odgovoru na dozu mogu biti potrebne dodatne skupine koje primaju dozu.
For certain types of test chemicals (e.g. human pharmaceuticals) covered by specific requirements, these limits may vary.
Za određene vrste ispitivanih kemikalija (npr. za farmaceutske proizvode namijenjene ljudima) obuhvaćene posebnim zahtjevima ta se ograničenja mogu razlikovati.
Limit test
Ispitivanje granične koncentracije
If dose range-finding experiments, or existing data from related animal strains, indicate that a treatment regime of at least the limit dose (described below) produces no observable toxic effects, (including no depression of bone marrow proliferation or other evidence of target tissue cytotoxicity), and if genotoxicity would not be expected based upon in vitro genotoxicity studies or data from structurally related chemicals, then a full study using three dose levels may not be considered necessary, provided it has been demonstrated that the test chemical(s) reach(es) the target tissue (bone marrow).
Ako se pokusima o utvrđivanju raspona ili postojećim podacima o srodnim sojevima životinja dokaže da se postupkom tretiranja koji uključuje najmanje graničnu dozu (opisanu u nastavku) ne uzrokuju vidljivi toksični učinci (uključujući izostanak smanjenja proliferacije koštane srži ili druge dokaze o citotoksičnosti za ciljno tkivo) i ako se genotoksičnost ne očekuje na temelju in vitro istraživanja genotoksičnosti ili podataka o strukturno srodnim kemikalijama, potpuno istraživanje uz primjenu tri razine doza ne smatra se potrebnim, pod uvjetom da je dokazano da su ispitivane kemikalije dospjele do ciljnog tkiva (koštane srži).
In such cases, a single dose level, at the limit dose, may be sufficient.
U takvim slučajevima može biti dovoljna jedna razina doze pri graničnoj dozi.
For an administration period of > 14 days, the limit dose is 1000 mg/kg body weight/day.
Za razdoblje primjene > 14 dana granična je doza 1000 mg/kg tjelesne mase dnevno.
For administration periods of 14 days or less, the limit dose is 2000 mg/kg/body weight/day.
Za razdoblje primjene od 14 dana ili manje granična je doza 2000 mg/kg tjelesne mase dnevno.
The anticipated route of human exposure should be considered when designing an assay.
Pri planiranju analize u obzir bi trebalo uzeti očekivani način ljudske izloženosti.
Therefore, routes of exposure such as dietary, drinking water, topical, subcutaneous, intravenous, oral (by gavage), inhalation, intratracheal, or implantation may be chosen as justified.
Stoga se, ako su opravdani, mogu izabrati putovi primjene poput unosa hranom, vodom za piće, lokalnom primjenom, potkožno, intravenozno, oralno (sondom), udisanjem, intratrahealno ili implantacijom.
In any case, the route should be chosen to ensure adequate exposure of the target tissue(s).
U svakom slučaju, način izlaganja trebalo bi odabrati tako da se osigura prikladno izlaganje ciljnog tkiva.
Intraperitoneal injection is generally not recommended since it is not an intended route of human exposure, and should only be used with specific scientific justification.
Intraperitonealna injekcija općenito se ne preporučuje jer nije način izlaganja namijenjen ljudima i trebalo bi je upotrebljavati samo uz posebno znanstveno opravdanje.
If the test chemical is admixed in diet or drinking water, especially in case of single dosing, care should be taken that the delay between food and water consumption and sampling should be sufficient to allow detection of the effects (see paragraphs 33-34).
Ako se ispitivana kemikalija dodaje hrani ili vodi za piće, posebno u slučaju primjene jedne doze, trebalo bi voditi računa o tome da se osigura dostatno vrijeme od unosa hrane i vode do uzorkovanja kako bi se omogućilo otkrivanje učinaka (vidjeti stavke 33. i 34.).
The volume should not normally exceed 1 ml/100 g body weight except in the case of aqueous solutions where a maximum of 2 ml/100 g may be used.
Taj volumen uobičajeno ne bi trebao biti veći od 1 ml/100 g tjelesne mase, osim u slučaju vodenih otopina gdje je dopušteno upotrijebiti maksimalno 2 ml/100 g tjelesne mase.
The use of volumes greater than this should be justified.
Opravdanost primjene većih volumena od navedenog trebalo bi dokazati.
Except for irritating or corrosive test chemicals, which will normally produce exacerbated effects at higher concentrations, variability in test volume should be minimised by adjusting the concentration to ensure administration of a constant volume in relation to body weight at all dose levels.
Osim kod nadražujućih ili nagrizajućih ispitivanih kemikalija, za koje je uobičajeno da u većim koncentracijama izazivaju intenzivnije učinke, variranje ispitnih volumena trebalo bi podešavanjem koncentracije svesti na minimum kako bi se kod primjene svih visina doze osigurao stalni volumen u odnosu na tjelesnu masu.
Treatment schedule
Plan tretiranja
Test chemicals are normally administered as a single treatment, but may be administered as a split dose (i.e. two or more treatments on the same day separated by no more than 2-3 hours) to facilitate administering a large volume.
Ispitivane kemikalije uobičajeno se primjenjuju jednokratno, ali se mogu primjenjivati i u podijeljenoj dozi (odnosno kao dva ili više doziranja u istom danu u razmaku od najviše dva do tri sata) kako bi se olakšalo davanje velikog volumena.
Under these circumstances, or when administering the test chemical by inhalation, the sampling time should be scheduled based on the time of the last dosing or the end of exposure.
U tim okolnostima ili pri primjeni ispitivane kemikalije inhalacijom, vrijeme uzorkovanja trebalo bi planirati na temelju vremena posljednje doze ili završetka izlaganja.
There are little data available on the suitability of a repeated-dose protocol for this test.
Malo je podataka dostupno o prikladnosti protokola o primjeni ponovljenih doza za ovo ispitivanje.
However, in circumstances where it is desirable to integrate this test with a repeated-dose toxicity test, care should be taken to avoid loss of chromosomally damaged mitotic cells as may occur with toxic doses.
Međutim, u okolnostima u kojima je poželjno ovo ispitivanje uključiti u ispitivanje toksičnosti s ponovljenim dozama trebalo bi voditi računa o tome da se izbjegne gubitak mitotskih stanica s oštećenim kromosomima koje mogu nastati pri toksičnim dozama.
Such integration is acceptable when the highest dose is greater or equal to the limit dose (see paragraph 29) and a dose group is administered the limit dose for the duration of the treatment period.
Takvo je uključivanje prihvatljivo ako je najviša doza veća od granične doze ili jednaka graničnoj dozi (vidjeti stavak 29.) i ako se na skupinu koja prima dozu primijeni granična doza tijekom razdoblja tretiranja.
The micronucleus test (test method B.12) should be viewed as the in vivo test of choice for chromosomal aberrations when integration with other studies is desired.
Mikronukleus-test (ispitnu metodu B.12.) trebalo bi smatrati preferiranim in vivo ispitivanjem kromosomskih aberacija ako je poželjna integracija s drugim istraživanjima.
Bone marrow samples should be taken at two separate times following single treatments.
Uzorci koštane srži trebali bi se uzimati odvojeno u dva navrata nakon pojedinačnih tretiranja.
For rodents, the first sampling interval should be the time necessary to complete 1,5 normal cell cycle lengths (the latter being normally 12-18 hours following the treatment period).
Ako je riječ o glodavcima, prvi interval uzorkovanja trebalo bi biti vrijeme potrebno za završetak 1,5 uobičajenog staničnog ciklusa (pri čemu potonji uobičajeno traje 12 – 18 sati nakon razdoblja tretiranja).
Since the time required for uptake and metabolism of the test chemical(s) as well as its effect on cell cycle kinetics can affect the optimum time for chromosomal aberration detection, a later sample collection 24 hours after the first sampling time is recommended.
Budući da vrijeme potrebno za unos i metabolizam ispitivane kemikalije i za njezino djelovanje na kinetiku staničnog ciklusa može utjecati na optimalno vrijeme za otkrivanje kromosomskih aberacija, preporuča se još jedno uzimanje uzorka 24 sata nakon vremena prvog uzorkovanja.
At the first sampling time, all dose groups should be treated and samples collected for analysis; however, at the later sampling time(s), only the highest dose needs to be administered.
U vrijeme prvog uzorkovanja trebalo bi tretirati sve skupine koje primaju dozu i prikupiti uzorke za analizu; međutim, u vrijeme kasnijeg uzorkovanja potrebno je primijeniti samo najvišu dozu.
If dose regimens of more than one day are used based on scientific justification, one sampling time at up to approximately 1,5 normal cell cycle lengths after the final treatment should generally be used.
Ako se primjenjuju postupci primjene doze u trajanju duljem od jednog dana gdje je to znanstveno opravdano, općenito bi trebalo primijeniti samo jedno vrijeme uzorkovanja po isteku vremena od približno 1,5 uobičajenog staničnog ciklusa nakon posljednjeg tretiranja.
Following treatment and prior to sample collection, animals are injected intraperitoneally with an appropriate dose of a metaphase-arresting agent (e.g. colcemid or colchicine), and samples are collected at an appropriate interval thereafter.
Nakon tretiranja i prije uzimanja uzoraka životinjama se intraperitonealnom injekcijom daje prikladna doza agensa za zaustavljanje metafaze (npr. kolcemida ili kolhicina) te se nakon toga u prikladnom intervalu uzimaju uzorci.
For mice this interval is approximately 3-5 hours prior to collection and for rats it is 2-5 hours.
Za miševe je taj interval približno tri sata do pet sati prije uzimanja uzorka, a za štakore dva sata do pet sati.
Cells are harvested from the bone marrow, swollen, fixed and stained, and analysed for chromosomal aberrations (12).
Stanice se izdvajaju iz koštane srži, bubre, fiksiraju i boje te zatim analiziraju kako bi se utvrdile kromosomske aberacije (12.).
Observations
Zapažanja
General clinical observations of the test animals should be made and clinical signs recorded at least once a day, preferably at the same time(s) each day and considering the peak period of anticipated effects after dosing.
Opća klinička zapažanja o ispitnim životinjama i kliničke znakove trebalo bi bilježiti najmanje jednom dnevno, po mogućnosti svaki dan u isto vrijeme, vodeći računa o razdoblju najvećeg intenziteta očekivanih učinaka nakon primjene doze.
At least twice daily during the dosing period, all animals should be observed for morbidity and mortality.
Najmanje dva puta dnevno tijekom razdoblja primjene doze trebalo bi provjeriti ima li slučajeva morbiditeta ili mortaliteta životinja.
All animals should be weighed at study initiation, at least once a week during repeated-dose studies, and at euthanasia.
Sve životinje trebalo bi izvagati na početku istraživanja, najmanje jednom tjedno tijekom istraživanja s ponovljenim dozama i pri eutanaziji.
In studies of at least one-week duration, measurements of food consumption should be made at least weekly.
U istraživanjima koja traju najmanje tjedan dana trebalo bi najmanje jednom tjedno mjeriti unos hrane.
If the test chemical is administered via the drinking water, water consumption should be measured at each change of water and at least weekly.
Ako se ispitivana kemikalija daje s vodom za piće, pri svakoj promjeni vode i najmanje jednom tjedno trebalo bi mjeriti i unos vode.
Animals exhibiting non-lethal indicators of excessive toxicity should be humanely euthanised prior to completion of the test period (11).
Životinje u kojih su vidljivi nesmrtonosni pokazatelji prekomjerne toksičnosti trebalo bi humano eutanazirati prije završetka ispitnog razdoblja (11.).
Target tissue exposure
Izlaganje ciljnog tkiva
A blood sample should be taken at appropriate time(s) in order to permit investigation of the plasma levels of the test chemicals for the purposes of demonstrating that exposure of the bone marrow occurred, where warranted and where other exposure data do not exist (see paragraph 44).
Uzorak krvi trebalo bi uzeti u prikladnom trenutku / prikladnim trenucima kako bi se omogućilo istraživanje razina plazme ispitivane kemikalije u cilju dokazivanja da je došlo do izlaganja koštane srži, ako je to opravdano i ako ne postoje drugi podaci o izlaganju (vidjeti stavak 44.).
Bone marrow and chromosome preparations
Preparati koštane srži i kromosomski preparati
Immediately after humane euthanasia, bone marrow cells are obtained from the femurs or tibias of the animals, exposed to hypotonic solution and fixed.
Stanice koštane srži uzimaju se iz femura ili tibije životinja odmah nakon humane eutanazije, izlažu hipotoničkoj otopini i fiksiraju.
The metaphase cells are then spread on slides and stained using established methods (see (3) (12)).
Metafazne stanice zatim se nanose na predmetna stakalca i boje primjenom utvrđenih metoda (vidjeti 3. i 12.).
All slides, including those of positive and negative controls, should be independently coded before analysis and should be randomised so the scorer is unaware of the treatment condition.
Sva predmetna stakalca, uključujući i ona za pozitivne i negativne kontrole, trebalo bi prije analize neovisno kodirati i pregledati nasumično tako da analitičar ne zna za uvjete tretiranja.
The mitotic index should be determined as a measure of cytotoxicity in at least 1000 cells per animal for all treated animals (including positive controls), untreated or vehicle/solvent negative control animals.
Kao mjerilo toksičnosti trebalo bi odrediti mitotski indeks u najmanje 1000 stanica po životinji za sve tretirane životinje (uključujući pozitivne kontrole), netretirane životinje iz negativnih kontrola ili životinje iz negativnih kontrola s nosačem/otapalom.
At least 200 metaphases should be analysed for each animal for structural chromosomal aberrations including and excluding gaps (6).
Za svaku životinju trebalo bi analizirati najmanje 200 metafaza radi utvrđivanja strukturnih kromosomskih aberacija, uključujući i isključujući kromosomske prekide (6.).
However, if the historical negative control database indicates the mean background structural chromosomal aberration frequency is < 1 % in the testing laboratory, consideration should be given to scoring additional cells.
Međutim, ako je u bazi podataka o prijašnjim negativnim kontrolama navedeno da je prosječna učestalost osnovne pojavnosti strukturnih kromosomskih aberacija < 1 % u ispitnom laboratoriju, trebalo bi razmotriti vrednovanje dodatnih stanica.
Chromatid and chromosome-type aberrations should be recorded separately and classified by sub-types (breaks, exchanges).
Aberacije kromatidnog i kromosomskog tipa trebalo bi bilježiti odvojeno i klasificirani prema podtipovima (lomovi, zamjene).
Recognising that slide preparation procedures often result in the breakage of a proportion of metaphases with a resulting loss of chromosomes, the cells scored should, therefore, contain a number of centromeres not less than 2n ± 2, where n is the haploid number of chromosomes for that species.
Uzimajući u obzir da postupci pripreme predmetnih stakalaca često za posljedicu imaju lom jednog dijela metafaza uz posljedični gubitak kromosoma, stanice koje se pregledavaju trebale bi stoga sadržavati broj centromera koji nije manji od 2n ± 2, pri čemu je n haploidan broj kromosoma za tu vrstu.
Individual animal data should be presented in tabular form.
Podatke o pojedinačnim životinjama trebalo bi prikazati u tabličnom obliku.
The mitotic index, the number of metaphase cells scored, the number of aberrations per metaphase cell and the percentage of cells with structural chromosomal aberration(s) should be evaluated for each animal.
Za svaku životinju trebalo bi ocijeniti mitotski indeks, broj pregledanih metafaznih stanica, broj aberacija po metafaznoj stanici i postotak stanica sa strukturnim kromosomskim aberacijama.
Different types of structural chromosomal aberrations should be listed with their numbers and frequencies for treated and control groups.
Trebalo bi navesti različite tipove strukturnih kromosomskih aberacija zajedno s njihovim brojem i učestalošću za tretirane i kontrolne skupine.
Gaps, as well as polyploid cells and cells with endoreduplicated chromosomes are recorded separately.
Kromosomski prekidi, poliploidne stanice i stanice s endoredupliciranim kromosomima bilježe se odvojeno.
The frequency of gaps is reported but generally not included in the analysis of the total structural aberration frequency.
Iako se bilježi učestalost kromosomskih prekida, ona se općenito ne uključuje u analizu ukupne učestalosti strukturnih aberacija.
If there is no evidence for a difference in response between the sexes, the data may be combined for statistical analysis.
Ako nema dokaza o razlikama u odgovoru između spolova, za statističku analizu mogu se kombinirati podaci.
Data on animal toxicity and clinical signs should also be reported.
Trebalo bi bilježiti i podatke o toksičnosti za životinje i o kliničkim znakovima.
The following criteria determine the acceptability of the test:
Na temelju sljedećih kriterija utvrđuje se prihvatljivost ispitivanja:
The concurrent negative control data are considered acceptable for addition to the laboratory historical control database (see paragraphs 11-14);
smatra se da je podatke o istodobnim negativnim kontrolama prihvatljivo dodati u bazu podataka laboratorija o prijašnjim kontrolama (vidjeti stavke 11. – 14.);
The concurrent positive controls or scoring controls should induce responses that are compatible with those generated in the historical positive control database and produce a statistically significant increase compared with the negative control (see paragraphs 20-21);
istodobnim pozitivnim kontrolama ili kontrolama vrednovanja trebalo bi izazvati odgovore koji su u skladu s onima generiranima u bazi podataka o prijašnjim pozitivnim kontrolama i dovesti do statistički značajnog povećanja u odnosu na negativnu kontrolu (vidjeti stavke 20. – 21.);
The appropriate number of doses and cells has been analysed;
analiziran je prikladan broj doza i stanica;
The criteria for the selection of highest dose are consistent with those described in paragraphs 25-28.
kriteriji za odabir najviše doze u skladu su s kriterijima opisanima u stavcima 25. – 28.
Evaluation and Interpretation of Results
Ocjenjivanje i tumačenje rezultata
Providing that all acceptability criteria are fulfilled, a test chemical is considered clearly positive if:
Pod uvjetom da su ispunjeni svi kriteriji prihvatljivosti, ispitivana kemikalija smatra se jasno pozitivnom:
At least one of the treatment groups exhibits a statistically significant increase in the frequency of cells with structural chromosomal aberrations (excluding gaps) compared with the concurrent negative control,
ako je najmanje u jednoj tretiranoj skupini zapaženo statistički značajno povećanje učestalosti stanica sa strukturnim kromosomskim aberacijama (isključujući kromosomske prekide) u odnosu na istodobnu negativnu kontrolu;
This increase is dose-related at least at one sampling time when evaluated with an appropriate trend test, and
b. odgovarajući test trenda pokazuje da je u najmanje jednom vremenu uzorkovanja to povećanje povezano s dozom te
Any of these results are outside the distribution of the historical negative control data (e.g. Poisson-based 95 % control limits).
c. ako bilo koji od tih rezultata nije uključen u distribuciju podataka o prijašnjim negativnim kontrolama (npr. kontrolne granice od 95 % prema Poissonovoj distribuciji).
If only the highest dose is examined at a particular sampling time, a test chemical is considered clearly positive if there is a statistically significant increase compared with the concurrent negative control and the results are outside the distribution of the historical negative control data (e.g. Poisson-based 95 % control limits).
Ako se u određeno vrijeme uzorkovanja ispituje samo najviša doza, ispitivana kemikalija smatra se jasno pozitivnom ako postoji statistički značajno povećanje u odnosu na istodobnu negativnu kontrolu i ako rezultati nisu uključeni u distribuciju povijesnih podataka o negativnim kontrolama (npr. kontrolne granice od 95 % prema Poissonovoj distribuciji).
Recommendations for appropriate statistical methods can be found in the literature (13).
Preporuke za prikladne statističke metode nalaze se u literaturi (13.).