natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Based on observations that mutations accumulate with each treatment, a repeated-dose regimen is necessary, with daily treatments for a period of 28 days.
Na temelju opažanja prema kojima se mutacije akumuliraju sa svakim tretmanom, potreban je režim ponovljenih doza, uz dnevne tretmane tijekom 28 dana.
This is generally considered acceptable both for producing a sufficient accumulation of mutations by weak mutagens, and for providing an exposure time adequate for detecting mutations in slowly proliferating organs.
Takva se primjena smatra prihvatljivom za stvaranje odgovarajuće akumulacije mutacije slabih mutagena i za osiguravanje odgovarajućeg razdoblja izloženosti primjerenog za utvrđivanje mutacija u organima koji se sporo razmnožavaju.
Alternative treatment regimens may be appropriate for some evaluations, and these alternative dosing schedules should be scientifically justified in the protocol.
Alternativni postupci tretiranja mogu biti odgovarajući za neke procjene i ti alternativni rasporedi doziranja trebali bi biti znanstveno opravdani u protokolu.
Treatments should not be shorter than the time required for the complete induction of all the relevant metabolising enzymes, and shorter treatments may necessitate the use of multiple sampling times that are suitable for organs with different proliferation rates.
Tretmani ne bi trebali biti kraći od vremenskog razdoblja koje je potrebno za potpuno uvođenje svih odgovarajućih enzimskih sustava koji sudjeluju u metabolizmu i kraći bi tretmani mogli zahtijevati upotrebu većeg broja uzimanja uzoraka što je odgovarajuće za organe s različitim stopama razmnožavanja.
In any case, all available information (e.g. on general toxicity or metabolism and pharmacokinetics) should be used when justifying a protocol, especially when deviating from the above standard recommendations.
U svakom slučaju, svi dostupni podaci (tj. o općenitoj toksičnosti ili metabolizmu i farmakokinetici) trebali bi se koristiti kod opravdavanja protokola, posebno kada je prisutno odstupanje od prethodno navedenih standardnih preporuka.
While it may increase sensitivity, treatment times longer than 8 weeks should be explained clearly and justified, since long treatment times may produce an apparent increase in mutant frequency through clonal expansion (29).
Iako mogu povećati osjetljivost, razdoblja tretiranja dulja od 8 tjedana treba dodatno pojasniti i opravdati jer dugačka razdoblja tretiranja mogu proizvesti očito povećanje učestalosti mutanata klonalnim širenjem (29).
Dose Levels
Visine doza
Dose levels should be based on the results of a dose range-finding study measuring general toxicity that was conducted by the same route of exposure, or on the results of pre-existing sub-acute toxicity studies.
Visine doza trebale bi se temeljiti na rezultatima istraživanja o utvrđivanju raspona doze kojom se mjeri opća toksičnost koja je provedena istim načinom izlaganja ili na rezultatima istraživanja već prisutne subakutne toksičnosti.
Non-transgenic animals of the same rodent strain may be used for determining dose ranges.
Za određivanje raspona doza mogu se upotrebljavati ne-transgenske životinje istog soja glodavaca.
In the main test, in order to obtain dose response information, a complete study should include a negative control group (see paragraph 22) and a minimum of three, appropriately-spaced dose levels, except where the limit dose has been used (see paragraph 28).
U glavnom ispitivanju, da bi se dobili podaci o odgovoru na dozu, cjelokupno istraživanje trebalo bi obuhvatiti negativnu kontrolnu skupinu (vidjeti stavak 22.) i najmanje tri odgovarajuće raspoređene razine doza, osim kada se upotrebljava granična razina doze (vidjeti stavak 28.).
The top dose should be the Maximum Tolerated Dose (MTD).
Najviša doza trebala bi biti maksimalna tolerirana doza (MTD).
The MTD is defined as the dose producing signs of toxicity such that higher dose levels, based on the same dosing regimen, would be expected to produce lethality.
MTD se definira kao doza koja uzrokuje takve znakove toksičnosti da je za očekivati da bi više doze pri istom režimu doziranja prouzročile smrt.
Chemicals with specific biological activities at low non-toxic doses (such as hormones and mitogens), and chemicals which exhibit saturation of toxicokinetic properties may be exceptions to the dose-setting criteria and should be evaluated on a case-by-case basis.
Kemikalije s posebnim biološkim aktivnostima u ne-toksičnim dozama (kao što su hormoni i mitogeni) i kemikalije koje pokazuju zasićenost toksikokinetičkih svojstava mogu se izuzeti iz kriterija u pogledu određivanja doza i trebale bi se procjenjivati od slučaja do slučaja.
The dose levels used should cover a range from the maximum to little or no toxicity.
Te bi doze trebale obuhvatiti raspon od maksimalne do male ili nikakve toksičnosti.
Limit Test
Granično ispitivanje
If dose range-finding experiments, or existing data from related rodent strains, indicate that a treatment regime of at least the limit dose (see below) produces no observable toxic effects,and if genotoxicity would not be expected based upon data from structurally related chemicals, then a full study using three dose levels may not be considered necessary.
Ako eksperimenti s ciljem određivanja raspona doze ili postojeći podaci iz vezanih sojeva glodavaca pokazuju da tretman barem graničnom dozom (vidjeti tekst u nastavku) ne uzrokuje primjetljive toksične učinke i ako se na temelju podataka o strukturno srodnim kemikalijama ne očekuje genotoksičnost, potpuna studija uz primjenu tri razine doza ne smatra se potrebnom.
For an administration period of 28 days (i.e. 28 daily treatments), the limit dose is 1000 mg/kg body weight/day.
Za razdoblje primjene od 28 dana (tj. 28 dnevnih primjena) granična doza je 1000 mg/kg tjelesne mase/dnevno.
For administration periods of 14 days or less, the limit dose is 2000 mg/kg/body weight/day (dosing schedules differing from 28 daily treatments should be scientifically justified in the protocol; see paragraph 26).
Za razdoblja primjene od 14 dana ili manje, granična doza je 2000 mg/kg tjelesne mase/dnevno (rasporedi doziranja koji se razlikuju od 28 dnevnih tretmana trebali bi se znanstveno opravdati u protokolu; vidjeti stavak 26.).
Administration of Doses
Primjena doza
The test chemical is usually administered by gavage using a stomach tube or a suitable intubation cannula.
Ispitivana se tvar obično primjenjuje unošenjem s pomoću želučane sonde ili odgovarajuće intubacijske kanile.
In general, the anticipated route of human exposure should be considered when designing an assay.
Općenito, očekivani put ljudske izloženosti trebao bi se uzeti u obzir kod osmišljavanja analiza.
Therefore, other routes of exposure (such as drinking water, subcutaneous, intravenous, topical, inhalation, intratracheal, dietary, or implantation) may be acceptable where they can be justified.
Stoga drugi putovi izlaganja (kao što su pitka voda, potkožno, intravenozno, lokalno, inhalacije, primjenom u dušnik, unosom hrane ili implantacijom) mogu biti prihvatljivi kada se mogu opravdati.
Intraperitoneal injection is not recommended since it is not a physiologically relevant route of human exposure.
Intraperitonealna injekcija se ne preporučuje jer nije fiziološki odgovarajući put ljudske izloženosti.
The maximum volume of liquid that can be administered by gavage or injection at one time depends on the size of the test animal.
Maksimalni volumen tekućine koji se odjednom može primijeniti sondom ili injekcijom ovisi o veličini pokusne životinje.
The volume should not exceed 2 ml/100 g body weight.
Taj volumen ne smije prijeći 2 ml/100 g tjelesne mase.
The use of volumes greater than this should be justified.
Opravdanost primjene većih volumena od navedenog treba dokazati.
Except for irritating or corrosive chemicals, which will normally reveal exacerbated effects at higher concentrations, variability in test volume should be minimised by adjusting the concentration to ensure a constant volume at all dose levels.
Osim kod nadražujućih i nagrizajućih tvari, za koje je normalno da u većim koncentracijama izazivaju intenzivnije učinke, variranje ispitnih volumena treba podešavanjem koncentracije svesti na minimum kako bi se kod svih visina doze osigurao stalni volumen.
Sampling Time
Vrijeme uzorkovanja
Somatic Cells
Somatske stanice
The sampling time is a critical variable because it is determined by the period needed for mutations to be fixed.
Vrijeme uzimanja uzoraka kritična je varijabla jer je određuje razdoblje potrebno za postojanost mutacija.
This period is tissue-specific and appears to be related to the turnover time of the cell population, with bone marrow and intestine being rapid responders and the liver being much slower.
To razdoblje ovisi o pojedinom tkivu i čini se da je vezano uz vrijeme obrta stanične populacije, pri čemu koštana srž i crijeva najbrže odgovaraju, a jetra je puno sporija.
If slowly proliferating tissues are of particular importance, then a later sampling time of 28 days following the 28 day administration period may be more appropriate (16) (29).
Kada su tkiva koja se sporo razmnožavaju od posebne važnosti, tada bi moglo biti primjerenije kasnije razdoblje uzimanja uzoraka od 28 dana nakon razdoblja primjene od 28 dana (16) (29).
In such cases, the later sampling time would replace the 3 day sampling time, and would require scientific justification.
U takvim slučajevima, kasnije vrijeme uzorkovanja zamjenjuje trodnevno razdoblje uzimanja uzoraka i zahtijeva znanstveno opravdanje.
Germ Cells
Zametne stanice
TGR assays are well-suited for the study of gene mutation induction in male germ cells (7) (8) (27), in which the timing and kinetics of spermatogenesis have been well-defined (27).
Transgenske analize mutacije u glodavaca primjerene su za istraživanja poticanja mutacije gena u zametnim stanicama mužjaka (7) (8) (27), kod kojih su dobro definirani trenutak i kinetika spermatogeneze (27).
The low numbers of ova available for analysis, even after super-ovulation, and the fact that there is no DNA synthesis in the oocyte, preclude the determination of mutation in female germ cells using transgenic assays (31).
Mali brojevi jajnih stanica dostupnih za analizu, čak i nakon superovulacije i činjenica da nema sinteze DNK-a u jajnim stanicama, ograničavaju utvrđivanje mutacije zametne stanice u ženki upotrebom transgenskih analiza (31).
The sampling times for male germ cells should be selected so that the range of exposed cell types throughout germ cell development is sampled, and so that the stage targeted in the sampling has received sufficient exposure.
Vremena uzimanja uzoraka za muške zametne stanice treba odabrati tako da se uzorkuje raspon izloženih vrsta stanica tijekom razvoja zametne stanice te tako da ciljni stupanj tijekom uzimanja uzoraka ostvari dovoljnu izloženost.
The time for the progression of developing germ cells from spermatogonial stem cells to mature sperm reaching the vas deferens/cauda epididymisis ~ 49 days for the mouse (36) and ~70 days for the rat (34) (35).
Vrijeme potrebno za napredovanje zametne stanice u razvoju iz spermatogonijalne matične stanice u zreli spermij koji dolazi do sjemenovoda ili repa epididimisa je ~49 dana u miša (36) i ~70 dana u štakora (34) (35).
Following a 28-day exposure with a subsequent three day sampling period, accumulated sperm collected from the vas deferens/cauda epididymis (7)(8) will represent a population of cells exposed during approximately the latter half of spermatogenesis, which includes the meiotic and postmeiotic period, but not the spermatogonial or stem cell period.
Nakon razdoblja izloženosti od 28 dana uz daljnja tri dana uzorkovanja akumulirana sperma prikupljena iz sjemenovoda ili repa epididimisa (7) (8) predstavlja populaciju stanica izloženih tijekom otprilike druge polovine spermatogeneze, koja uključuje mejotsko i postmejotsko razdoblje no ne i spermatogonijalno razdoblje ili razdoblje matične stanice.
In order to adequately sample cells in the vas deferens/cauda epididymis that were spermatogonial stem cells during the exposure period, an additional sampling time at a minimum of 7 weeks (mice) or 10 weeks (rat), after the end of treatment is required.
Da bi se na odgovarajući način uzorkovale stanice u sjemenovodu ili repu epididimisa koje su bile spermatogonijalne matične stanice tijekom razdoblja izloženosti, potrebno je dodatno vrijeme uzorkovanja od najmanje sedam tjedana (miševi) ili deset tjedana (štakor) nakon završetka tretmana.
Cells extruded from seminiferous tubules after a 28 + 3 day regimen comprise a mixed population enriched for all stages of developing germ cells (7) (8).
Stanice koje se istisnu iz sjemenovoda nakon 28 + 3 dnevnog režima sastoje se od miješane populacije obogaćene za sve stupnjeve razvoja zametnih stanica (7) (8).
Sampling these cells for gene mutation detection does not provide as precise an assessment of the stages at which germ cell mutations are induced as can be obtained from sampling spermatozoa from the vas deferens/cauda epididymis (since there is a range of germ cell types sampled from the tubules, and there will be some somatic cells contaminating this cell population).
Uzorkovanje tih stanica za potrebe utvrđivanja genskih mutacija ne osigurava dovoljno preciznu procjenu stupnjeva na kojima dolazi do mutacija zametnih stanica kao što se to može dobiti iz uzorkovanja spermija iz sjemenovoda ili repa epididimisa (s obzirom na to da postoji niz vrsta zametnih stanica koje su uzorkovane iz sjemenovoda te će isto tako biti prisutne i određene somatske stanice koje kontaminiraju tu populaciju stanica).
However, sampling cells from seminiferous tubules in addition to spermatozoa from the vas deferens/cauda epididymis following only a 28 + 3 day sampling regimen would provide some coverage of cells exposed across the majority of phases of germ cell development, and may be useful for detecting some germ cell mutagens.
Međutim, uzorkovanje stanica iz sjemenovoda pored spermija iz sjemenovoda ili repa epididimisa nakon 28 + 3-dnevnog režima uzorkovanja moglo bi u određenom omjeru obuhvatiti stanice izložene tijekom većine faza razvoja zametne stanice i moglo bi biti korisno za utvrđivanje određenih mutagena zametnih stanica.
General clinical observations should be made at least once a day, preferably at the same time(s) each day and considering the peak period of anticipated effects after dosing.
Opća klinička opažanja treba provoditi najmanje jednom dnevno, po mogućnosti svaki dan u isto vrijeme, vodeći računa o razdoblju najvećeg intenziteta očekivanih učinaka nakon primjene doze.
The health condition of the animals should be recorded.
Zdravstveno stanje životinja treba bilježiti.
At least twice daily, all animals should be observed for morbidity and mortality.
Najmanje dva puta dnevno treba provjeravati ima li slučajeva pobolijevanja ili smrti životinja.
All animals should be weighed at least once a week, and at sacrifice.
Sve životinje treba vagati barem jednom tjedno i prilikom žrtvovanja.
If the test chemical is administered via the drinking water, water consumption should be measured at each change of water and at least weekly.
Ako se ispitivana tvar daje s vodom za piće, treba mjeriti i unos vode, i to barem na tjednoj razini.
Animals exhibiting non-lethal indicators of excess toxicity should be euthanatised prior to completion of the test period (23).
Životinje koje pokazuju nesmrtonosne pokazatelje viška toksičnosti trebale bi se eutanazirati prije dovršetka ispitnog razdoblja (23).
Tissue Collection
Prikupljanje tkiva
The rationale for tissue collection should be defined clearly.
Smisao prikupljanja tkiva treba jasno definirati.
Since it is possible to study mutation induction in virtually any tissue, the selection of tissues to be collected should be based upon the reason for conducting the study and any existing mutagenicity, carcinogenicity or toxicity data for the chemical under investigation.
Budući da je moguće proučavati poticanje mutacije u gotovo bilo kojem tkivu, odabir tkiva koje je potrebno prikupiti trebao bi se temeljiti na razlogu provođenja istraživanja i bilo kojim postojećim podacima o mutagenosti, kancerogenosti ili toksičnosti za kemikaliju koja se istražuje.
Important factors for consideration should include the route of administration (based on likely human exposure route(s)), the predicted tissue distribution, and the possible mechanism of action.
Važni čimbenici koje treba uzeti u obzir trebali bi uključivati put primjene (na temelju vjerojatnog ljudskog puta izloženosti ili više njih), predviđeni raspored tkiva i moguće mehanizme djelovanja.
In the absence of any background information, several somatic tissues as may be of interest should be collected.
U nedostatku bilo kakvih dodatnih podataka treba prikupiti nekoliko relevantnih somatskih tkiva.
These should represent rapidly proliferating, slowly proliferating and site of contact tissues.
Ona bi trebala predstavljati brzo i sporo razmnožavajuća tkiva kao i ona tkiva na mjestu dodira.
In addition, spermatozoa from the vas deferens/cauda epididymis and developing germ cells from the seminiferous tubules (as described in paragraphs 32 and 33) should be collected and stored in case future analysis of germ cell mutagenicity is required.
K tome, spermiji iz sjemenovoda ili repa epididimisa i zametne stanice u razvoju iz sjemenovoda (kako je opisano u stavcima 32. i 33.) trebali bi se prikupiti i pohraniti za slučaj da bude potrebna buduća analiza mutagenosti zametnih stanica.
Organ weights should be obtained, and for larger organs, the same area should be collected from all animals.
Treba zabilježiti mase organa, a za veće organe treba prikupiti isto područje od svih životinja.
Storage of Tissues and DNA
Pohranjivanje tkiva i DNK-a
Tissues (or tissue homogenates) should be stored at or below – 70 °C and be used for DNA isolation within 5 years.
Tkiva (ili homogenati tkiva) bi se trebala pohraniti na ili ispod – 70 °C i upotrebljavati za izoliranje DNK-a u roku od 5 godina.
Isolated DNA, stored refrigerated at 4 °C in appropriate buffer, should be used optimally for mutation analysis within 1 year.
Izolirani DNK, pohranjen u hladnjaku na 4 °C u odgovarajućem puferu trebao bi se upotrijebiti optimalno za analize mutacija u roku od godinu dana.
Selection of Tissues for Mutant Analysis
Odabir tkiva za analizu mutacije
The choice of tissues should be based on considerations such as:
Odabir tkiva trebao bi se temeljiti na razmatranjima kao što su:
the route of administration or site of first contact (e.g. glandular stomach if administration is oral, lung if administration is through inhalation, or skin if topical application has been used);
put primjene ili mjesto prvog kontakta (tj. žljezdani želudac ako je primjena oralna, pluća ako je primjena obavljena inhalacijom, ili koža ako je upotrijebljena površinska primjena);
and 2) pharmacokinetic parameters observed in general toxicity studies, which indicate tissue disposition, retention or accumulation, or target organs for toxicity.
i 2) farmakokinetički parametri primijećeni u općim istraživanjima toksičnosti, koji ukazuju na stanje tkiva, zadržavanje ili akumulaciju, ili ciljnih organa u pogledu toksičnosti.
If studies are conducted to follow up carcinogenicity studies, target tissues for carcinogenicity should be considered.
Ako se istraživanja obavljaju nakon istraživanja kancerogenosti, treba uzeti u obzir ciljna tkiva u pogledu kancerogenosti.
The choice of tissues for analysis should maximise the detection of chemicals that are direct-acting in vitro mutagens, rapidly metabolised, highly reactive or poorly absorbed, or those for which the target tissue is determined by route of administration (6).
Odabir tkiva za analizu trebao bi maksimizirati pronalaženje kemikalija koje djeluju izravno kao in vitro mutageni, bilo da se ubrzano metaboliziraju, lako reagiraju ili se slabo apsorbiraju ili oni za koje se ciljno tkivo utvrđuje s pomoću puta primjene (6).
In the absence of background information and taking into consideration the site of contact due to route of administration, the liver and at least one rapidly dividing tissue (e.g. glandular stomach, bone marrow) should be evaluated for mutagenicity.
U nedostatku osnovnih informacija i uzimajući u obzir razmatranja u vezi s mjestom kontakta zbog puta primjene, jetra i barem jedno tkivo koje se brzo dijeli (npr. žljezdani želudac, koštana srž) trebali bi se procijeniti u pogledu mutagenosti.
In most cases, the above requirements can be achieved from analyses of two carefully selected tissues, but in some cases, three or more would be needed.
U većini se slučajeva navedeni zahtjevi mogu ostvariti s pomoću analiza dvaju pomno odabranih tkiva, no u nekim je slučajevima potrebno je tri ili više vrsta.
If there are reasons to be specifically concerned about germ cell effects, including positive responses in somatic cells, germ cell tissues should be evaluated for mutations.
Ako postoje razlozi koji se posebno odnose na učinke matičnih stanica, uključujući i pozitivne odgovore na somatske stanice, tkiva zametnih stanica trebala bi se procijeniti u pogledu mutacija.
Methods of Measurement
Metode mjerenja
Standard laboratory or published methods for the detection of mutants are available for the recommended transgenic models:
Za preporučene transgenske modele dostupne su standardne laboratorijske ili objavljene metode za otkrivanje mutacija:
lacZ lambda bacteriophage and plasmid (30);
lacZ lambde bakteriofaga i plazmida (30);
lacI mouse (2) (18);
lacI miša (2) (18);
gpt delta mouse (22);
gpt delta miša (22);
gpt delta rat (28);
gpt delta štakora (28);
Modifications should be justified and properly documented.
Modifikacije bi trebale biti opravdane i odgovarajuće dokumentirane.
Data from multiple packagings can be aggregated and used to reach an adequate number of plaques or colonies.
Podaci iz višestrukih pakiranja mogu se agregirati i upotrijebiti da bi se postigao odgovarajući broj plakova ili kolonija.
However, the need for a large number of packaging reactions to reach the appropriate number of plaques may be an indication of poor DNA quality.
Međutim, potreba za velikim brojem reakcija pakiranja za postizanje odgovarajućeg broja plakova može biti pokazatelj slabe kvalitete DNK-a.
In such cases, data should be considered cautiously because they may be unreliable.
U takvim slučajevima podaci bi se trebali oprezno razmatrati jer bi mogli biti nepouzdani.
The optimal total number of plaques or colonies per DNA sample is governed by the statistical probability of detecting sufficient numbers of mutants at a given spontaneous mutant frequency.
Optimalni broj plakova ili kolonija po uzroku DNK-a ovisi o statističkoj vjerojatnosti utvrđivanja odgovarajućeg broja mutanata prema određenoj spontanoj učestalosti mutacije.
In general, a minimum of 125000 to 300000 plaques is required if the spontaneous mutant frequency is in the order of 3 × 10–5 (15).
Općenito, potreban je minimum od 125000 do 300000 plakova kada je spontana učestalost mutacije u rangu 3 × 10–5 (15).
For the Big Blue® lacI assay, it is important to demonstrate that the whole range of mutant colour phenotypes can be detected by inclusion of appropriate colour controls concurrent with each plating.
U pogledu analize Big Blue® lacI, važno je dokazati da se cijeli raspon mutacije boje fenotipa može utvrditi uključivanjem odgovarajućih kontrola boja paralelno sa svakim plakom.
Tissues and the resulting samples (items) should be processed and analysed using a block design, where items from the vehicle/solvent control group, the positive control group (if used) or positive control DNA (where appropriate), and each treatment group are processed together.
Tkiva i njihovi uzorci (predmeti) trebali bi se obraditi i analizirati upotrebom ujednačenog postupka, u okviru kojeg se istodobno obrađuju predmeti iz kontrolne skupine nosača/otapala, pozitivne kontrolne skupine (ako je upotrijebljena) ili pozitivne kontrolne DNK-a (prema potrebi) i svaka obrađena skupina.
Treatment of Results
Obrada rezultata
Individual animal data should be presented in tabular form.
Podatke za pojedinačne životinje treba prikazati u tabličnom obliku.
The experimental unit is the animal.
Pokusna jedinica je životinja.