natgillin/translations-raw huggingface dataset:
There were two main scientific points of disagreement with the CHMP opinion addressed in the MAH's grounds for re-examination.
Postojale su dvije glavne točke neslaganja s mišljenjem CHMP-a koje je nositelj odobrenja iznio u svojim razlozima za ponovni pregled.
The authors state that in postmenopausal women reporting vaginal symptoms as their only complaint, these symptoms can be safely and effectively managed with low-dose oestrogen therapy, which reduces the risks associated with long-term systemic hormone therapy.
Autori navode da u žena u postmenopauzi koje su prijavile vaginalne simptome kao svoju jedinu tegobu, ovim se simptomima može sigurno i učinkovito upravljati terapijom niske doze estrogena, koja smanjuje rizike povezane s dugoročnom sistemskom hormonskom terapijom.
Germany was concerned that these products containing estradiol, which are indicated only for local use, exhibit high blood concentration upon application, which is seen only with products authorised for systemic use.
Njemačka je izrazila zabrinutost da proizvodi koji sadrže estradiol, a indicirani su za topikalnu primjenu, iskazuju visoke koncentracije u krvi nakon primjene, što je uočeno samo s proizvodima odobrenima za sistemsku primjenu.
In addition, the CHMP considered that the maximum duration of treatment should continue to be restricted to four weeks, and clear information that treatment beyond four weeks is not recommended should be reflected in the posology section.
Osim toga, CHMP je zaključio da maksimalno trajanje liječenja treba i dalje biti ograničeno na četiri tjedna, te jasne informacije da se liječenje dulje od četiri tjedan ne preporuča treba navesti u dijelu o doziranju.
With regards to the use of Linoladiol HN for the treatment of lichen sclerosus genitalis, the CHMP noted that according to the current clinical knowledge on the treatment of this condition, estradiol is not a treatment option.
Vezano uz primjenu lijeka Linoladiol HN za liječenje lichen sclerosus genitalis, CHMP je napomenuo da u skladu s aktualnim kliničkim znanjem o liječenju ovog stanja, estradiol nije opcija za liječenje.
High dose estradiol products such as Linoladiol N are not specifically considered in these recommendations.
Lijekovi koji sadrže visoke doze estradiola poput lijeka Linoladiol N, nisu posebno razmotreni u tim preporukama.
In particular, the CHMP re-assessed the pharmacokinetic data available, as well as the comparison to existing treatments in consultation to the international guidelines.
Posebice, CHMP je ponovno ocijenio dostupne farmakokinetičke podatke te je iste usporedio s postojećim liječenjem konzultirajući se međunarodnim smjernicama.
Based on study SCO 5109, it is concluded that twice weekly estradiol serum levels similar to those reached with systemic hormonal replacement therapy (HRT) are observed.
Na temelju ispitivanja SCO 5109, zaključeno je da su uočene razine estradiola u serumu primijenjenog dva puta tjedno slične onima postignutima sa sistemskom hormonskom nadomjesnom terapijom (HRT).
2 Rees et al. EMAS clinical guide: Low-dose vaginal estrogens for postmenopausal vaginal atrophy.
EMAS clinical guide: Low-dose vaginal estrogens for postmenopausal vaginal atrophy.
The primary objective of the study was to estimate the extent of estradiol exposure after application of the test formulation Linoladiol N.
Primarni cilj ispitivanja bio je utvrditi razmjer izlaganja estradiola nakon primjene testne formulacije lijeka Linoladiol N.
In addition, although Linoladiol HN contains a lower (half) concentration of oestrogen than Linoladiol N, the CHMP considered that the product information should still reflect adequate warnings with regards to risks of hormone replacement therapy.
Nadalje, iako Linoladiol HN sadrži manje (polovicu) koncentracije estrogena u odnosu na Linoladiol N, CHMP je zaključio da informacije o proizvodu i dalje moraju prikazivati odgovarajuća upozorenja u vezi s rizicima hormonske nadomjesne terapije.
However, no conclusions regarding endometrial safety can be drawn based on post-marketing data, due to the low number of total reported cases for Linoladiol N and the confounded cases reporting endometrial events.
No, zaključci u vezi s endometrijalnom sigurnosti ne mogu se donijeti na temelju podataka nakon stavljanja lijeka u promet zbog malog broja ukupno prijavljenih slučajeva za lijek Linoladiol N i zbunjujućih slučajeva koji prijavljuju endometrijalne događaje.
Restrictions, warnings and other changes to the product information were proposed to reflect current clinical knowledge on the safety of HRT especially regarding thromboembolism, and breast and endometrial cancer.
Ograničenja, upozorenja i druge promjene u informacijama o proizvodu predložene su kako bi prikazale aktualno kliničko znanje o sigurnosti HRB-a, posebice u vezi s tromboembolijom i rakom dojki i endometrijalnim rakom.
Comparison of pharmacokinetic data with other locally applied medicinal products was made.
Provedena je usporedba farmakokinetičkih podataka s drugim lokalno primijenjenim lijekovima.
The CHMP conclusions on these points raised in the MAH's grounds are given below.
Zaključci CHMP o ovim točkama koje je naveo nositelj odobrenja navedeni su niže u tekstu.
In terms of the PK data, systemic levels of estradiol are of interest due to well-known safety concerns.
U smislu FK podataka, sistemske razine estradiola su od značaja uslijed dobro poznatih pitanja sigurne primjene.
In particular, the treatment applies to vaginal atrophy in postmenopausal women, duration of treatment should be limited to four weeks and the product is intended for intravaginal administration only.
Posebice, liječenje se primjenjuje na vaginalnu atrofiju u žena u postmenopauzi, trajanje liječenja treba ograničiti na četiri tjedana, a proizvod je predviđen samo za intravaginalnu primjenu.
Thus, they disagreed with some of the amendments proposed by the CHMP to be implemented in the product information.
Stoga su se on nije složio da neke izmjene i dopune koje je predložio CHMP budu navedene u informacijama o lijeku.
• The Committee reviewed all available data from clinical studies, pharmacoepidemiological studies, published literature, post-marketing experience, including responses submitted by the marketing authorisation holders (MAHs) in writing and at oral explanations, on the efficacy and safety these medicinal products for topical use.
• Povjerenstvo je pregledalo sve dostupne podatke iz svih kliničkih ispitivanja, farmakoepidemiološka ispitivanja, objavljenu literaturu, iskustvo prikupljeno nakon stavljanja proizvoda u promet, uključujući i odgovore dostavljene od strane nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet (nositelja odobrenja) na pismeno i u oralnim pojašnjenjima, o djelotvornosti sigurnoj primjeni ovih lijekova za topikalnu primjenu.
Clinical guidelines2,3 propose the use of topical oestrogens after lack of/inadequate response to nonhormonal vaginal lubricants / moisturisers, and other non-hormonal interventions.
Kliničke smjernice2,3 traže topikalne primjene estrogena nakon nedostatka/ili neprimjerenog odgovora na nehormonalne vaginalne lubrikante / ovlaživači i druge nehormonalne intervencije.
Overall benefit-risk balance
Cjelokupna ocjena koristi i rizika
The CHMP agreed with the MAH that not only dose, but also absorption and systemic concentrations of topically administered estradiol are of interest.
CHMP je suglasan s nositeljem odobrenja da nije od interesa samo doza, već također apsorpcija i sistemske koncentracije topikalno primijenjenog estradiola.
The Committee accepted the MAH's argument that although current clinical guidelines differentiate between systemic and topical oestrogen treatments and clearly topical treatments are recommended for this condition, they do not make a recommendation for a ranking of the different topical treatments.
Povjerenstvo je prihvatilo argument nositelja odobrenja da iako aktualne kliničke smjernice razlikuju terapije estrogenom u slučaju sistemske i topikalne primjene, gdje je jasno da se topikalne terapije preporučuju za ovo stanje, u smjernicama se ne navodi rang preporuka između različitih topikalnih terapija.
The CHMP took also into account the available data for Linoladiol HN, which was limited mainly to postmarketing data.
CHMP je također uzeo u obzir podatke dostupne za Linoladiol HN, koji su bili ograničeni uglavnom na podatke nakon stavljanja lijeka u promet.
In May 2012, Germany (BfArM) requested the evaluation of the overall benefit risk balance of high concentration estradiol (E2) containing medicinal products indicated for topical use for the treatment of vaginal atrophy (intravaginally and on the skin of vulva and vagina).
U svibnju 2012., Njemačka (BfArM) je zatražila evaluaciju cjelokupnog omjera koristi i rizika lijekova koji sadrže visoke koncentracije estradiola (E2) za topikalnu primjenu za liječenje vaginalne atrofije (intravaginalno te na koži vulve i vagine).
In addition to endometrial safety concerns, known risks for systemic oestrogen-containing products for HRT are breast cancer, ovarian cancer, venous thromboembolism, ischaemic stroke.
Uz zabrinutost za endometrijalnu sigurnost, poznati rizici sistemskih proizvoda koji sadrže estrogen za HRB su rak dojki, rak jajnika, venska tromboembolija, ishemijski udar.
Primary variables were AUCδ0-36 and Cδmax of estradiol, i.e. the extent of exposure was estimated as area under the baseline adjusted estradiol concentration curve and the baseline-adjusted maximal plasma concentration of estradiol.
Primarne varijable su AUCδ0-36 i Cδmax estradiola, odnosno razmjer izlaganja procijenjen je kao područje ispod krivulje koncentracije estradiola s prilagođenom osnovnom vrijednošću i maksimalnom koncentracijom estradiola u plazmi s prilagođenom osnovnom vrijednošću.
The mean estradiol serum concentration at 36 h which is the last time point blood samples were drawn was 10.7 pg/ml.
Srednja koncentracija estradiola u serumu u 36. satu, posljednjoj vremenskoj točki u kojoj su uzeti uzorci krvi, je 10,7 pg/ml.
In addition, in study SCO 5174 was observed that estradiol serum concentrations had not returned to baseline levels about 36 h after administration of Linoladiol N.
Nadalje, u ispitivanju SCO 5174 uočeno je da se koncentracije estradiola u serumu nisu vratile na razine osnovice otprilike 36 sati nakon primjene lijeka Linoladiol N.
Linoladiol HN contains both estradiol and prednisolone and an anti-inflammatory effect of the prednisolone on inflamed skin can be expected.
Linoladiol HN sadrži estradiol i prednizolon, pa se može očekivati protuupalno djelovanje prednizolona na upaljenoj koži.
Systemic exposure is neither required nor advised for topical therapy and raises known safety concerns recognized for systemic HRT.
Sistemsko izlaganje nije neophodno niti se savjetuje za topikalnu terapiju i postavlja poznata pitanja o sigurnoj primjeni za sistemski HRB.
Systemic levels of estradiol in these two studies raised concerns.
Uzrok zabrinutosti su sistemske razine estradiola u ova dva ispitivanja.
No studies were submitted on the cutaneous use of Linoladiol N in the external genital area.
Nisu dostavljena ispitivanja o istovremenoj primjeni lijeka Linoladiol N u vanjskom genitalnom području.
In addition, the contraindications and warnings have been updated to take into consideration the international guidelines and current clinical knowledge on safety of systemic HRT especially regarding thromboembolism and breast and endometrial cancer, and also the known lack of sensitivity of spontaneous adverse event reporting.
Nadalje, kontraindikacije i upozorenja su ažurirana i uzimaju u obzir međunarodne smjernice i aktualna klinička znanja o sigurnoj primjeni sistemskog HRB-a, posebice u vezi s tromboembolijom i rakom dojki kao i endometrijalnim rakom, te također poznatim nedostatkom osjetljivosti prijavljivanja spontanih nuspojava.
Thus, a second line indication as proposed in the initial CHMP opinion i.e. the use of Linoladiol N after low-dose topical estradiol treatment has failed, although intended, is not explicitly stated in the international guidelines.
Stoga, indikacija za drugu liniju kao što je predloženo u početnom mišljenju CHMP-a, odnosno primjena lijeka Linoladiol N nakon što je topikalno liječenje malom dozom estradiola bilo neuspješno, iako predviđeno, nije izričito navedena u međunarodnim smjernicama.
In this comparison, three other intravaginally applied medicinal products were included: 10 mcg and 25 mcg vaginal tablets, and 2 mg vaginal ring.
U ovu su usporedbu uključena tri druga intravaginalno primijenjena lijeka: vaginalne tablete od 10mcg i 25mcg, i vaginalni prsten od 2mg.
Annex II Scientific conclusions and grounds for the variation to the terms of the marketing authorisations
Znanstveni zaključci i razlozi za izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet
The weekly exposure is higher for Linoladiol N than with other products, and this raises safety concerns, in particular considering the potential for long-term systemic exposure in daily clinical practice.
Tjedno izlaganje je veće u slučaju lijeka Linoladiol N u slučaju drugih lijekova, te ovo otvara pitanja sigurne primjene, posebice u vezi s potencijalnim dugoročnim sistemskim izlaganjem u dnevnoj kliničkoj praksi.
The systemic levels seen for this product with twice weekly administration are comparable to those seen for products in the medium range of estradiol dosing.
Sistemske razine uočene za ovaj proizvod uz primjenu dva puta tjedno usporedive su s onima uočenima za lijekove u srednjem rasponu doziranja estradiola.
Study SCO 5109, an explorative, single-centre, one period study on estradiol was performed to determine the bioavailability of estradiol from Linoladiol N in 16 healthy postmenopausal women aged between 45 and 70.
Ispitivanje SCO 5109, eksplorativno, jednocentrično ispitivanje estradiola izvršeno u jednom razdoblju provedeno je kako bi se utvrdila bioraspoloživost estradiola iz lijeka Linoladiol N u 16 zdravih žena u postmenopauzi u dobi između 45 i 70 godina.
Whether twice weekly administration (with high oestrogen systemic exposure occurring twice a week) translates into lower risk than daily administration is currently unknown and represents an important matter of concern.
Trenutno nije poznato rezultira li primjena od dva puta tjedno (s visokim sistemskim izlaganjem estrogenu tijekom dva tjedna) smanjenim rizikom od dnevne primjene te predstavlja li značajni razlog za zabrinutost.
Since the systemic exposure observed for Linoladiol N is much higher than those reported for other estradiol-containing products available for intravaginal use, restricting the duration of treatment to four weeks is considered an adequate risk minimisation measure given the existing safety concerns and the surrounding uncertainties regarding the systemic estradiol exposure related with this product in the target population of post-menopausal women.
Budući da sistemsko izlaganje lijeku Linoladiol N je znatno veće od onog prijavljenog za druge lijekove koji sadrže estradiol dostupne za intravaginalnu primjenu, ograničavajući trajanje liječenja na četiri tjedna se smatra primjerenim mjerama minimizacije rizika na temelju postojeće zabrinutosti za sigurnu primjenu i povezane nesigurnosti u vezi sa sistemskim izlaganjem estradiolu povezanim s ovim proizvodom u ciljne populacije žena u postmenopauzi.
They argued that the pharmacokinetic profile, the systemic exposure and the potential risks should not be evaluated in relation to systemic HRT, and that the topical use of Linoladiol N cannot be compared to systemic HRT treatment.
Nositelj odobrenja argumentirao je da se farmakokinetički profil, sistemsko izlaganje i potencijalni rizici ne smiju ocijeniti u odnosu na sistemski HRB, te da se topikalna primjena lijeka Linoladiol N ne može usporediti sa sistemskim liječenjem HRB-a.
The mean baseline estradiol serum concentration was 11.3 pg/ml.
Srednja osnovna vrijednost koncentracije estradiola u serumu iznosila je 11,3 pg/ml.
Clinical monitoring is expected and caution should be used in e.g. patients with a history of malignant oestrogen-dependent tumours or tumours of the womb.
Očekuje se kliničko praćenje i potrebno je primijeniti oprez u primjerice bolesnika s poviješću malignih tumora maternice koji ovise o estrogenu.
For that reason the CHMP recommended to restrict the use of these medicinal products to 4 weeks only (no repeated use), and advised that if symptoms of vaginal atrophy re-appear alternative therapies, either non-hormonal or lower-dose estradiol containing topical products, should be considered.
Iz tog razloga, CHMP je predložio ograničenje primjene ovih lijekova samo na 4 tjedna (bez ponovljene primjene), te je savjetovao da je potrebno razmisliti o alternativnoj terapiji u slučaju ponovnog pojavljivanja simptoma vaginalne atrofije i to pomoću topikalnih lijekova nehormonski ili s nižom razinom estradiola.
No clinical studies investigating PK/absorption of estradiol and prednisolone, dosefinding and the efficacy of Linoladiol HN in the therapeutic indications approved have been submitted.
Nisu dostavljena klinička ispitivanja koja su istražila FK/apsorpciju estradiola i prednizolona, utvrđivanje doza i djelotvornost lijeka Linoladiol HN u odobrenim terapijskim indikacijama.
Thirty six hours after application, the estradiol concentrations had returned to the pre-dose baseline concentration in the majority of subjects.
Koncentracije estradiola vratile su se trideset šest sati nakon primjene na koncentracije osnovice prije primjene doze u većine subjekata.
Restriction of the indication to only intravaginal use (and not on the skin of vulva) after a lower oestrogen treatment has failed, as well limiting the duration of the treatment, will better reflect the available scientific and clinical data and the current clinical knowledge on the use of topical administered estradiol containing products and Linoladiol N.
Ograničenje u indikaciji nakon neuspješnog liječenja niskom razinom estrogena na samo intravaginalnu primjenu (a ne na kožu vulve) kao i ograničavanje trajanja liječenja bolje će prikazati dostupne znanstvene i kliničke podatke te aktualno kliničko znanje o primjeni topikalno primijenjenih lijekova koji sadrže estradiol i lijeka Linoladiol N.
Vaginal oestrogen therapy has been shown to provide improvement in the signs and symptoms of vaginal atrophy.
Dokazano je da terapija vaginalnim estrogenom osigurava poboljšanje u znakovima i simptomima vaginalne atrofije.
Current treatment guidelines for vaginal atrophy recommend the use of low-dose local vaginal oestrogens, along with non-hormonal lubricants or moisturisers.
Aktualne smjernice za liječenje vaginalne atrofije preporučuju primjenu lokalnih vaginalnih estrogena niske doze zajedno s nehormonskim lubrikantima ili ovlaživačima.
In comparison, after a single dose of Linoladiol N, Cmax without baseline correction was 393 pmol/l, Caverage without baseline correction during the first 24 h was 178 pmol/l (Lauritzen, 1992; Göres, 1995 and Mazur, 2003).
U usporedbi s tim, nakon jedne doze lijeka Linoladiol N, Cmax bez ispravka osnovne vrijednosti bio je 393 pmol/l, Caverage ispravka osnovne vrijednosti tijekom prva 24 sata bio je 178 pmol/l (Lauritzen, 1992.; Göres, 1995. i Mazur, 2003.).
• The Committee is of the opinion that the benefit does not outweigh the risk in the indication of lichen sclerosus genitalis for the 0.005 % w/w estradiol with 0.4 % w/w prednisolone containing medicinal products, in line with current clinical knowledge and therefore this indication should be deleted.
• je Povjerenstvo mišljenja da koristi ne nadmašuju rizik u indikacijama za lichen sclerosus genitalis za lijekove koji sadrže 0,005 % w/w estradiola s 0,4 % w/w prednizolona, u skladu s aktualnim kliničkim znanjem te se stoga ova indikacija mora obrisati.
An historical analysis of pharmacokinetic data of estradiol after vaginal application across several published studies has been performed.
Provedena je povijesna analiza farmakokinetičkih podataka nekoliko objavljenih ispitivanja estradiola nakon vaginalne primjene.
In addition for further minimisation of any potential safety risk, the MAHs have been requested to provide a detailed plan including precise short timelines on the adaptation of the lower pack size (25 g) to add an applicator in the package and the withdrawal of the 35 g and 50 g pack sizes, in all EU member states where they are currently authorised.
Nadalje, za potrebe daljnjeg smanjivanja bilo kakvog potencijalnog rizika sigurnosti, od nositelja odobrenja zatraženo je da dostave detaljan plan uključujući i precizne kratke vremenske skale vezane uz adaptaciju pakiranja manje jačine (25g) kako bi se dodao aplikator u pakiranje te povlačenje pakiranja od 35g i 50g u svim državama članicama EU-a u kojima su ista trenutno odobreni.
Estradiol serum concentrations were determined with the following main results: baseline-adjusted AUCδ0-36 900.8 pg/ml h, baseline-adjusted Cδmax 92.2 pg/ml.
Koncentracije estradiola u serumu utvrđene su sa sljedećim glavnim rezultatima: AUCδ0-36 900,8 pg/ml h prilagođeno osnovici, Cδmax 92,2 pg/ml prilagođeno osnovici.
• The Committee considered the procedure under Article 31 of Directive 2001/83/EC of the 0.01% w/w estradiol containing medicinal products for topical use as well as fixed dose combination products containing 0.005 % w/w estradiol with 0.4 % w/w prednisolone for topical use.
• je Povjerenstvo razmotrilo postupak u skladu s člankom 31. Direktive 2001/83/EZ za lijekove koji sadrže 0,01% w/w estradiola za topikalnu primjenu kao i fiksne doze kombiniranih proizvoda koji sadrže 0,005 % w/w estradiola s 0,4 % w/w prednizolona za topikalnu primjenu.
The Committee therefore agreed that the indication could be “Treatment of vaginal atrophy due to oestrogen deficiency in postmenopausal women”, according to the MAH grounds, provided that a restriction on the duration of use of these medicinal products to 4 weeks only (not repeated use), as mentioned above.
Povjerenstvo je stoga suglasno da indikacija može glasiti „Liječenje vaginalne atrofije uslijed deficijencije estrogena u žena u postmenopauzi" u skladu s razlozima nositelja odobrenja ukoliko ograničenje o trajanju primjene ovih lijekova iznosi samo 4 tjedna (bez ponovljene primjene), kako je prethodno navedeno.
Based on the provided comparison of the Cmax and Caverage values for Linoladiol N, it appears that the systemic exposure to estradiol at steady state (twice weekly) is about 2.5-3 fold higher compared to 10mcg tablets and about 25% higher for Linoladiol N cream than for the 25 mcg tablets.
Na temelju ustupljene usporedbe vrijednosti za Cmax i Caverage za lijek Linoladiol N, čini se da je sistemsko izlaganje estradiolu u ravnomjernom stanju (dva puta tjedno) otprilike 2,5 - 3 snažnije u usporedbi s tabletama od 10 mcg i otprilike 25% više za Linoladiol N kremu nego za tablete od 25mcg.
The pharmacokinetics of the dosing regimen of Linoladiol N administered on the skin of the vulva was not investigated and therefore the CHMP considered that the indication should be restricted to only vaginal treatment (and not on the skin of vulva) after a lower oestrogen treatment has failed, and the treatment duration limited to four weeks.
Nije istražena farmakokinetika režima doziranja lijeka Linoladiol N primijenjenog na kožu vulve, te je stoga CHMP zaključio da se indikacija za primjenu lijeka nakon neuspješne terapije manjim dozama estrogena treba ograničiti samo na vaginalno liječenje (a ne na kožu vulve), a trajanje liječenja treba ograničiti na četiri tjedna.
Overall summary of the scientific evaluation of high concentration estradiol containing medicinal products for topical use
Cjelokupan sažetak znanstvene ocjene lijekova koji sadrže visoke koncentracije estradiola za topikalnu primjenu