natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Patients should be advised to use caution when driving or operating machinery until they are certain that avelumab does not adversely affect them.
Bolesnicima treba savjetovati da budu oprezni pri upravljaju vozilima ili radu sa strojevima sve dok ne budu sigurni da avelumab nema štetan utjecaj na njih.
The pack size is 1 glass vial per carton.
Veličina pakiranja je 1 staklena bočica po kutiji.
Many of the male monkeys used in these studies were sexually immature and thus no explicit conclusions regarding effects on male reproductive organs can be made.
Mnogi mužjaci majmuna u ovim ispitivanjima nisu bili spolno zreli pa se stoga ne mogu donijeti nikakvi jasni zaključci o učincima na muške reproduktivne organe.
Hepatotoxicity (in combination with axitinib)
Hepatotoksičnost (u kombinaciji s aksitinibom)
Forty-seven (53%) of the patients had visceral metastases.
Četrdeset i sedam (53 %) bolesnika imalo je visceralne metastaze.
Patients were randomised (1:1) to one of the following treatment arms:
Bolesnici su bili randomizirani (1:1) u jednu od sljedećih terapijskih skupina:
Most of these, including severe reactions, resolved following initiation of appropriate medical therapy or withdrawal of avelumab (see “Description of selected adverse reactions” below).
Većina ih se, uključujući teške reakcije, povuče nakon uvođenja odgovarajuće medikamentozne terapije ili obustave primjene avelumaba (vidjeti “Opis odabranih nuspojava” niže).
The efficacy endpoints were based on 29 patients with 13 weeks of follow-up.
Mjere ishoda djelotvornosti bile su temeljene na 29 bolesnika praćenih 13 tjedana.
Administration of Bavencio should continue according to the recommended schedule until disease progression or unacceptable toxicity.
Lijek Bavencio treba nastaviti primjenjivati prema preporučenom rasporedu sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
A risk to the breast-fed child cannot be excluded.
Rizik za dojenče ne može se isključiti.
Fertility The effect of avelumab on male and female fertility is unknown.
Plodnost Učinak avelumaba na mušku i žensku plodnost nije poznat.
Do not stop treatment with Bavencio unless you have discussed this with your doctor.
Nemojte prestati s liječenjem lijekom Bavencio osim ako o tome niste razgovarali s liječnikom.
As expected for an antibody, avelumab does not bind to plasma proteins in a specific manner.
Kao što se i očekuje za protutijelo, avelumab se ne veže specifično za proteine plazme.
• you have human immunodeficiency virus (HIV) infection or acquired immune deficiency syndrome (AIDS);
• imate infekciju virusom humane imunodeficijencije (HIV) ili sindrom stečene imunodeficijencije (SIDA)
The Patient Alert Card shall contain the following key messages:
Kartica s upozorenjima za bolesnika sadržavat će sljedeće ključne poruke:
• Reminder to carry the Patient Alert Card at all times and to show it to all healthcare professionals that may treat them.
• Podsjetnik da karticu s upozorenjima za bolesnika uvijek nose sa sobom i da je pokažu svim zdravstvenim radnicima koji bi ih mogli liječiti.
Date of first authorisation: 18 September 2017 Date of latest renewal: 20 June 2019
Datum posljednje obnove odobrenja: 20. lipnja 2019.
It must not be administered as an intravenous push or bolus injection.
Ne smije se primijeniti kao brza intravenska ili bolus injekcija.
Check with your doctor or nurse before you receive Bavencio if:
Provjerite s liječnikom ili medicinskom sestrom prije nego što primite Bavencio ako:
Confirmed pancreatitis
Potvrđeni pankreatitis
Do not store any unused portion of the concentrate or of the diluted infusion solution for reuse.
Nemojte čuvati neprimijenjeni dio koncentrata ili razrijeđene infuzijske otopine za ponovnu primjenu.
Conditional approval
Uvjetno odobrenje
If you have any questions about axitinib, ask your doctor.
Ako imate pitanja o aksitinibu, obratite se liječniku.
Although there was no clear dose-response relationship, it cannot be excluded that this finding was related to avelumab treatment.
Iako nije bilo jasne povezanosti doze i odgovora, ne može se isključiti da je ovaj nalaz povezan s liječenjem avelumabom.
What Bavencio looks like and contents of the pack
Kako Bavencio izgleda i sadržaj pakiranja
The solution pH is in the range of 5.0 - 5.6 and the osmolality is between 270 and 330 mOsm/kg.
Raspon pH otopine je 5,0 - 5,6, a osmolalnost između 270 i 330 mOsm/kg.
Therefore, avelumab has the potential to be transmitted from the mother to the developing foetus.
Stoga se avelumab može prenijeti s majke na fetus u razvoju.
The majority (n=160, 71.4%) of the patients with progressive disease continued treatment with both medicinal products after progression.
bolesnika (n=160, 71,4 %) s progresivnom bolešću nastavila je liječenje s oba lijeka i nakon progresije.
For Part A, an efficacy analysis was conducted in all 88 patients after a minimum follow-up of 36 months.
U dijelu A, analiza djelotvornosti provedena je u svih 88 bolesnika nakon minimalnog praćenja od 36 mjeseci.
Women of childbearing potential/Contraception
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija
If the fourth infusion is completed without an infusion-related reaction, premedication for subsequent doses should be administered at the discretion of the physician.
Ako četvrta infuzija završi bez reakcija povezanih s infuzijom, premedikaciju prije sljedećih doza treba primjenjivati prema procjeni liječnika.
You will receive Bavencio as an infusion (a drip) into a vein (intravenously) over a period of 1 hour.
Bavencio ćete primati kao infuziju (drip) u venu (intravenski) u trajanju od 1 sata.
Talk to your doctor before receiving Bavencio:
Obratite se svom liječniku prije nego što primite Bavencio:
The patients had no symptoms, did not require any treatment for the overdose, and continued on avelumab therapy.
Bolesnici nisu imali simptome, nije im bilo potrebno nikakvo liječenje zbog predoziranja i nastavili su s terapijom avelumabom.
Twenty-two out of 29 (76%) patients with response were reported to have responded within 7 weeks after the first dose of avelumab.
Dvadeset i dvoje od 29 (76 %) bolesnika s odgovorom odgovorilo je unutar 7 tjedana nakon prve doze avelumaba.
With a median OS follow-up of 19 months, OS data were immature with 27% deaths.
Uz medijan praćenja OS-a od 19 mjeseci, podaci za OS nisu bili spremni za analizu, s 27 % smrtnih slučajeva.
Consistent with a limited extravascular distribution, the volume of distribution of avelumab at steady state is small.
Sukladno ograničenoj ekstravaskularnoj distribuciji, volumen distribucije avelumaba u stanju dinamičke ravnoteže je malen.
Adrenal insufficiency
Adrenalna insuficijencija
The diluted solution should be used immediately once prepared.
Razrijeđenu otopinu treba primijeniti odmah nakon pripreme.
Within each frequency grouping, adverse reactions are presented in the order of decreasing seriousness.
Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
In 1-month and 3-month repeat-dose toxicology studies in monkeys, there were no notable effects in the female reproductive organs.
U 1-mjesečnom i 3-mjesečnom ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza u majmuna nije bilo primjetnih učinaka na ženske reproduktivne organe.
Chemical and physical in-use stability of the diluted solution has been demonstrated for 24 hours at 20°C to 25°C and room light.
Dokazano je da je razrijeđena otopina u primjeni kemijski i fizikalno stabilna 24 sata na temperaturi od 20 °C do 25 °C i uz sobno osvjetljenje.
Avelumab binds PD-L1 and blocks the interaction between PD-L1 and the programmed death 1 (PD-1) and B7.1 receptors.
Avelumab se veže na PD-L1 i blokira interakciju PD-L1 i receptora 1 programirane smrti stanice (PD-1) i receptora B7.1.
Based on a population pharmacokinetic analysis from 1,629 patients, the value of total systemic clearance (CL) is 0.59 L/day.
Na temelju analize populacijske farmakokinetike u 1629 bolesnika, vrijednost ukupnog sistemskog klirensa je 0,59 l/dan.
• Warning message for patients on the importance of consulting their doctor immediately in case they develop any of the listed signs and symptoms and on the important not attempting to treat themselves.
• Poruka s upozorenjem za bolesnike da je važno odmah potražiti savjet liječnika u slučaju da razviju bilo koji od navedenih znakova i simptoma te da ne pokušavaju liječiti sami sebe.
It is important that you also read the package leaflet for the medicine containing axitinib.
Važno je da pročitate i uputu o lijeku za lijeka koji sadrži aksitinib.
Avelumab is primarily metabolised through catabolic pathways, therefore, it is not expected that avelumab will have pharmacokinetic drug-drug interactions with other medicinal products.
Avelumab se primarno metabolizira kataboličkim putevima pa se stoga ne očekuje ulazak avelumaba u farmakokinetičke interakcije s drugim lijekovima.
• Requirement for 10 mg per day or greater prednisone or equivalent for more than 12 weeks
• Potreba za prednizonom u dozi od 10 mg na dan ili višoj ili ekvivalentnim lijekom tijekom više od 12 tjedana
Confirmed objective response rate (ORR)
Potvrđena stopa objektivnog odgovora (ORR)
The elimination half-life (t½) at the recommended dose is 6.1 days based on the population PK analysis.
Poluvijek eliminacije (t½) pri preporučenoj dozi iznosi 6,1 dan na temelju populacijske farmakokinetike.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/10); common (≥ 1/100 to < 1/10); uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100); rare (≥ 1/10,000 to < 1/1,000); very rare (< 1/10,000).
Učestalosti se definiraju kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000).
• Reminder of the importance to consult their doctor before any change of treatment or in case of side effect
• Podsjetnik da je važno da potraže savjet liječnika prije ikakve promjene liječenja ili u slučaju nuspojave
No studies have been conducted to assess the potential of avelumab for carcinogenicity or genotoxicity.
Nisu provedena ispitivanja kojima bi se procijenili kancerogeni potencijal ili genotoksičnost avelumaba.
Bavencio binds to PD-L1, and blocks this protective effect, allowing the immune system to attack the tumour cells.
Bavencio se veže za PD-L1 i blokira taj zaštitni učinak, što imunološkom sustavu omogućuje da napada tumorske stanice.
Randomization was stratified according to Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) (0 vs. 1) and region (United States vs. Canada/Western Europe vs. the rest of the world).
Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) (0 naspram 1) i regiji (Sjedinjene Američke Države naspram Kanade / zapadne Europe naspram ostatka svijeta).
Inflammation may cause serious damage to your body and some inflammatory conditions may lead to death and need treatment or withdrawal of Bavencio.
Upala može ozbiljno naškoditi Vašem tijelu, a neka upalna stanja mogu dovesti do smrti te zahtijevati liječenje ili obustavu primjene lijeka Bavencio.
Neuropathy peripheral
Često periferna neuropatija
Pharmacotherapeutic group: Other antineoplastic agents, monoclonal antibodies, ATC code: L01XC31.
Farmakoterapijska skupina: drugi antineoplastici, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L01XC31.
Patients with radiological disease progression not associated with significant clinical deterioration, defined as no new or worsening symptoms, no change in performance status for greater than two weeks, and no need for salvage therapy could continue treatment.
Bolesnici s radiološkom progresijom bolesti koja nije povezana sa značajnim kliničkim pogoršanjem, definiranim kao stanje bez pojave novih ili pogoršanja postojećih simptoma, bez promjene općeg stanja dulje od dva tjedna te bez potrebe za drugom linijom terapije, mogli su nastaviti s liječenjem.
Although studies to evaluate the effect of avelumab on fertility have not been conducted, there were no notable effects in the female reproductive organs in monkeys based on 1-month and 3-month repeat-dose toxicity studies (see section 5.3).
Iako nisu provedena ispitivanja kojima bi se procijenio učinak avelumaba na plodnost, nije bilo primjetnih učinaka na reproduktivne organe ženki majmuna na temelju 1-mjesečnog i 3-mjesečnog ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza (vidjeti dio 5.3).
For Bavencio in combination with axitinib, see below.
Za Bavencio u kombinaciji s aksitinibom vidjeti niže
This removes the suppressive effects of PD-L1 on cytotoxic CD8+ T-cells, resulting in the restoration of anti-tumour T-cell responses.
To sprječava supresivne učinke PD-L1 na citotoksične CD8+ T-stanice, što dovodi do obnove antitumorskih odgovora T-stanica.
The MAH shall ensure that in each Member State where Bavencio is marketed, all patients/carers who are expected to use Bavencio have access to/are provided with the following educational package:
U svakoj zemlji članici u kojoj je Bavencio u prometu, nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet osigurat će da svi bolesnici/njegovatelji za koje se očekuje da će primjenjivati Bavencio imaju pristup sljedećem edukacijskom paketu ili da im isti bude uručen:
After preparation of infusion
Nakon pripreme infuzije
In the remaining 1.4% (6/439) of patients, infusion-related reactions occurred after the first 4 infusions and all were of Grade 1 or Grade 2.
U preostalih su 1,4 % (6/439) bolesnika reakcije povezane s infuzijom nastupile poslije prve 4 infuzije i sve su bile 1. ili 2. stupnja.
Patients should be monitored for signs and symptoms of adrenal insufficiency during and after treatment.
Bolesnike je potrebno pratiti zbog mogućih znakova i simptoma adrenalne insuficijencije tijekom i nakon liječenja.
Efficacy results are presented in Table 7 and Figure 3 based on a data cut-off date of 28 January 2019.
Rezultati ispitivanja djelotvornosti prikazani su u tablici 7 i na slici 3 na temelju podataka od 28. siječnja 2019., što je bio datum prestanka prikupljanja podataka.
Based on data available, including the low incidence of immunogenicity, the impact of ADA on pharmacokinetics, efficacy and safety is uncertain, while the impact of neutralizing antibodies (nAb) is unknown.
Na temelju dostupnih podataka, uključujući nisku incidenciju imunogeničnosti, nije sigurno kakav je utjecaj protutijela na lijek na farmakokinetiku, djelotvornost i sigurnost, a utjecaj neutralizirajućih protutijela nije poznat.
Most immune-related adverse reactions with avelumab were reversible and managed with temporary or permanent discontinuation of avelumab, administration of corticosteroids and/or supportive care.
Većina imunološki posredovanih nuspojava avelumaba bila je reverzibilna i zbrinuta privremenim ili trajnim prekidom primjene avelumaba, primjenom kortikosteroida i/ili potpornom skrbi.
In patients, whose immune-related adverse reactions could not be controlled with corticosteroid use, administration of other systemic immunosuppressants may be considered.
U bolesnika u kojih se imunološki posredovane nuspojave ne mogu kontrolirati primjenom kortikosteroida može se razmotriti primjena drugih sistemskih imunosupresiva.
Duration of response (DOR)
Trajanje odgovora (DOR)
It is unknown if Bavencio passes into your breast milk.
Nije poznato prelazi li Bavencio u majčino mlijeko.
Elderly No dose adjustment is needed for elderly patients (≥ 65 years) (see sections 5.1 and 5.2).
U starijih bolesnika (≥ 65 godina) nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
• Grade 2 or Grade 3 clinical signs or symptoms of an immune-related adverse reaction not described above.
• Klinički znakovi ili simptomi 2. ili 3. stupnja imunološki posredovane nuspojave koja nije opisana gore.
Hepatic function abnormal
Često abnormalna jetrena funkcija
Steady-state exposure was approximately uniform over a wide range of body weights (30 to 204 kg) for body weight normalised dosing.
Izloženost u stanju dinamičke ravnoteže bila je približno ujednačena unutar širokog raspona tjelesne težine (od 30 do 204 kg) kod doziranja normaliziranog prema tjelesnoj težini.
The median time to response was 6 weeks (range: 6 weeks to 36 weeks) after the first dose of avelumab.
Medijan vremena do odgovora iznosio je 6 tjedana (raspon: od 6 tjedana do 36 tjedana) nakon prve doze avelumaba.
Additional secondary endpoints included objective response (OR), time to response (TTR) and duration of response (DOR).
Dodatne sekundarne mjere ishoda uključivale su objektivni odgovor (engl. objective response, OR), vrijeme do odgovora (engl. time to response, TTR) i trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR).
Patients should be monitored for elevated serum creatinine prior to and periodically during treatment.
Bolesnike je potrebno pratiti zbog mogućeg povišenja kreatinina u serumu prije i povremeno tijekom liječenja.
Administration of avelumab and axitinib was permitted beyond RECIST-defined disease progression based on investigator's assessment of the patient's benefit-risk and clinical condition, including performance status, clinical symptoms, adverse events and laboratory data.
Primjena avelumaba i aksitiniba bila je dopuštena i nakon progresije bolesti definirane kriterijima RECIST na temelju procjene koristi i rizika za pojedinog bolesnika te njegovog kliničkog stanja od strane ispitivača, uključujući funkcionalni status bolesnika, kliničke simptome, štetne događaje i laboratorijske podatke.
Concentrate for solution for infusion (sterile concentrate).
Koncentrat za otopinu za infuziju (sterilni koncentrat).
Adrenal insufficiency resolved in 1 patient with corticoid treatment at the time of data cut-off.
Adrenalna insuficijencija povukla se u 1 bolesnika uz liječenje kortikosteroidima u vrijeme prestanka prikupljanja podataka.
What you need to know before you use Bavencio Do not use Bavencio if you are allergic to avelumab or any of the other ingredients of this medicine (listed in section 6).
Nemojte primjenjivati Bavencio ako ste alergični na avelumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).
Avelumab has negligible influence on the ability to drive and use machines.
Avelumab zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
The exposure of avelumab increased dose-proportionally in the dose range of 10 mg/kg to 20 mg/kg every 2 weeks.
Izloženost avelumabu povećavala se proporcionalno dozi u rasponu doza od 10 mg/kg do 20 mg/kg svaka 2 tjedna.
The observed hazard ratio (HR) for OS was 0.80 (95% CI: 0.616, 1.027) for avelumab in combination with axitinib compared to sunitinib.
Opaženi omjer hazarda (HR) za OS iznosio je 0,80 (95 % CI: 0,616; 1,027) za avelumab u kombinaciji s aksitinibom u usporedbi sa sunitinibom.
Human IgG1 immunoglobulins are known to cross the placental barrier.
Poznato je da ljudski IgG1 imunoglobulini prelaze placentalnu barijeru.
Aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) greater than 3 and up to 5 times upper limit of normal (ULN) or total bilirubin greater than 1.5 and up to 3 times ULN
Aspartat aminotransferaza (AST) ili alanin aminotransferaza (ALT) više od 3 te do 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) ili ukupni bilirubin više od 1,5 te do 3 puta iznad GGN-a
If no improvement within 24 hours on corticosteroids, additional immunosuppression (e.g., mycophenolate, infliximab, anti-thymocyte globulin) should be considered.
Ako unutar 24 sata od početka terapije kortikosteroidima ne nastupi poboljšanje, potrebno je razmotriti dodatnu imunosupresiju (npr. mikofenolatom, infliksimabom, antitimocitnim globulinom).
Oedema peripheral, influenza like illness
Često periferni edem, bolest nalik gripi
The median duration of response was not estimable (95% CI: 4 months, not estimable) with a minimum of 1.2 months to a maximum of 8.3 months duration.
Medijan trajanja odgovora nije se mogao procijeniti (95 % CI: 4 mjeseca, nije se moglo procijeniti) uz trajanje od minimalno 1,2 mjeseca do maksimalno 8,3 mjeseca.
Table 1: Guidelines for withholding or discontinuation of Bavencio Treatment-related adverse reaction
Tablica 1: Smjernice za odgodu ili prekid primjene lijeka Bavencio Nuspojava povezana s liječenjem
Pregnancy There are no or limited data from the use of avelumab in pregnant women.
Nema podataka ili su podaci o primjeni avelumaba u trudnica ograničeni.
Adverse reactions Infections and infestations
Nuspojave Infekcije i infestacije
One vial of 10 mL contains 200 mg of avelumab.
Jedna bočica od 10 ml sadrži 200 mg avelumaba.
• Brief introduction to Bavencio treatment
• Kratak uvod u liječenje lijekom Bavencio
The recommended dose of avelumab is 800 mg every 2 weeks.
Preporučena doza avelumaba je 800 mg svaka 2 tjedna.
Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the vial label and carton after EXP.
Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici bočice i kutiji iza oznake „EXP“.
** CIs are derived using the log-log transformation with back transformation to untransformed scale.
** CI su dobiveni log-log transformacijom uz povratnu transformaciju u netransformiranu ljestvicu.
• Swelling in the arms, feet or legs • Weight loss, feeling less hungry
• oticanje ruku, stopala ili nogu • gubitak na tjelesnoj težini, smanjen osjećaj gladi
Three patients were reported to be overdosed with 5% to 10% above the recommended dose of avelumab.
U tri je bolesnika zabilježeno predoziranje dozom avelumaba 5 % do 10 % višom od preporučene.
• The diluted solution should be mixed by gently inverting the bag in order to avoid foaming or excessive shearing of the solution.
• Razrijeđenu otopinu treba promiješati laganim okretanjem vrećice kako bi se izbjeglo stvaranje pjene ili prekomjerno potresanje otopine.
Permanently discontinue
Trajno prekinuti primjenu
Do not breast-feed while receiving Bavencio and for at least 1 month after your last dose.
Nemojte dojiti dok primate Bavencio i tijekom najmanje 1 mjeseca nakon zadnje doze.
Hypothyroidism should be managed with replacement therapy and hyperthyroidism with anti-thyroid medicinal product, as needed.
Hipotireozu treba zbrinuti nadomjesnom terapijom, a hipertireozu antitiroidnim lijekom, po potrebi.
Patients should be monitored for changes in thyroid function (at the start of treatment, periodically during treatment, and as indicated based on clinical evaluation) and for clinical signs and symptoms of thyroid disorders.
Bolesnike je potrebno pratiti zbog mogućih promjena u funkciji štitne žlijezde (na početku liječenja, povremeno tijekom liječenja te prema indikaciji na temelju kliničke procjene) te zbog mogućih kliničkih znakova i simptoma poremećaja štitne žlijezde.
Treatment with avelumab should be resumed when metabolic control is achieved on insulin replacement therapy.
Liječenje avelumabom treba nastaviti kad se postigne metabolička kontrola pomoću nadomjesne terapije inzulinom.
IHC: Immunohistochemistry; MCV: Merkel cell polyomavirus; ORR: objective response rate a Based on data from patients evaluable for PD-L1 b Based on data from patients evaluable for MCV by immunohistochemistry (IHC)
IHC: imunohistokemja; MCV: poliomavirus Merkelovih stanica; ORR: stopa objektivnog odgovora a Na temelju podataka bolesnika koji su se mogli procijeniti na PD-L1 b Na temelju podataka bolesnika koji su se imunohistokemijski (IHC) mogli procijeniti na MCV.
Bavencio is compatible with polyethylene, polypropylene, and ethylene vinyl acetate infusion bags, glass bottles, polyvinyl chloride infusion sets and in-line filters with polyethersulfone membranes with pore sizes of 0.2 micrometre.
Bavencio je kompatibilan s infuzijskim vrećicama od polietilena, polipropilena i etilen vinil acetata, staklenim bocama, infuzijskim kompletima od polivinil klorida i ugrađenim filtrima s polietersulfonskim membranama i veličinom pora od 0,2 mikrometra.
Thyroid disorders (hypothyroidism/hyperthyroidism) Thyroid disorders can occur at any time during treatment (see section 4.8).
Poremećaji štitne žlijezde (hipotireoza/hipertireoza) Poremećaji štitne žlijezde mogu nastati bilo kada tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8).