natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Overall conclusion
Cjelokupan zaključak
This study used doses of ivabradine higher than the currently recommended in the product information (starting dose in SIGNIFY: 7.5 mg twice daily [5 mg twice daily if age>75 years], that could be increased up to 10 mg twice daily).
Ovo je ispitivanje koristilo doze ivabradina veće od trenutno preporučenih u informacijama o lijeku (početna doza u ispitivanju SIGNIFY: 7,5 mg dva puta na dan [5 mg dva puta na dan u slučaju starosti bolesnika >75 godina], koja se može povećati do 10 mg dva puta na dan).
In the whole population (n=19102), ivabradine did not significantly affect the primary composite endpoint (PCE) or its individual components (CV death and non-fatal myocardial infarction).
U cjelokupnoj populaciji (n=19102), ivabradin primarnu kompozitnu završnu točku (PCE) ili na njezine individualne komponente (CV smrt i nesmrtonosni infarkt miokarda).
The MAH is requested to submit within the agreed timelines, the final study protocol of the drug utilisation study.
Od nositelja odobrenja zatraženo je da dostavi unutar dogovorenog vremenskog ograničenja, završni protokol ispitivanja za ispitivanje iskoristivosti lijeka.
There were also no significant differences between the two groups in the incidences of the components of the primary composite endpoint (death from CV causes and nonfatal MI).
Također nije bilo značajnih razlika između dvije grupe u incidencijama komponenti primarne složene završne točke (smrti uzrokovana CV-om i nesmrtonosan MI).
In addition to CAD, ivabradine is currently also indicated for treatment of chronic heart failure on the basis of results from the previous SHIFT study.
Uz CAD, ivabradin je trenutno također indiciran za liječenje kroničnog zatajenja srca na temelju rezultata prethodnog ispitivanja SHIFT.
Applying such a cut-off based on data from the BEAUTIFUL study is a reasonable measure to exclude patients who are likely to be at higher risk.
Primjena takve granice na temelju podataka ispitivanja BEAUTIFUL jest odgovorna mjera za isključivanje bolesnika za koje je izgledno da su izloženi povišenom riziku.
• Concomitant use of grapefruit juice is now not recommended due to the potential for a pharmacokinetic interaction resulting in increased exposure to ivabradine.
• sada se ne preporučuje istovremena primjena sa sokom grejpa uslijed moguće farmakokinetičke interakcije koja rezultira u povećanom izlaganju ivabradinu.
However, AF was not related to the higher outcome risk as patients with AF in relation to the proportion of patients with a subsequent endpoint was similar for ivabradine as for the placebo patients.
No, AF nije povezana s povišenim rizikom ishoda budući da je udio bolesnika s AF u odnosu na udio bolesnika sa narednom završnom točkom bio sličan za ivabradin kao i za bolesnike koji su primali placebo.
Atrial fibrillation (AF) occurred in 5.3% of patients on ivabradine vs. 3.8% of patients on placebo.
Arterijska fibrilacija (AF) nastupila je u 5,3% bolesnika koji su primali ivabradin u odnosu na 3,8% bolesnika koji su primali placebo.
• The PRAC concluded that there are clinically relevant benefits to the symptomatic treatment of angina pectoris with ivabradine.
• PRAC je zaključio da postoje klinički relevantne koristi za simptomatičko liječenje angine pektoris ivabradinom.
Several pre-specified subgroup analyses were performed and the only significant interaction identified was in the incidence of the primary composite endpoint in the angina Canadian Cardiovascular Society (CCS) class ≥ II patients.
Provedeno je nekoliko analiza unaprijed definiranih podgrupa, te je jedina značajna interakcija identificirana u incidenciji primarne složene završne točke angine u klasi ≥ II bolesnika sukladno Kanadskom kardiovaskularnom udruženju (Canadian Cardiovascular Society (CCS)).
• The PRAC also noted a small but significant increase of the combined risk of cardiovascular death and non-fatal myocardial infarction in a subgroup of symptomatic angina patients in the SIGNIFY study.
• je PRAC također uočio maleno ali značajno povećanje u kombiniranom riziku kardiovaskularne smrti i nesmrtonosnog infarkta miokarda u podgrupi bolesnika sa simptomatičnom anginom u ispitivanju SIGNIFY.
This will be a multinational retrospective cohort study that will collect data from medical record abstraction (chart review) for patients with chronic stable angina pectoris initiating treatment with ivabradine in routine clinical practice in selected European countries.
Ovo će biti multinacionalno retrospektivno ispitivanje kohorte kojim će se prikupiti podaci iz apstrakcije medicinske evidencije (pregled kartona) za bolesnika s kroničnom stabilnom anginom pektoris pokrećući liječenje ivabradinom u rutinskoj kliničkoj praksi u odabranim Europskim državama.
However, in the pre-specified subgroup of symptomatic angina patients (n=12049), a statistically significant increase in PCE was observed (HR=1.18; 95%CI [1.03-1.35]).
No, u prethodno navedenoj podgrupi bolesnika sa simptomatičnom anginom (n=12049), uočeno je statistički značajno povećanje u PCE (HR=1,18; 95%CI [1,03-1,35]).
The CHMP considered it necessary to introduce a statement in section 4.8 of the Summary of Product Characteristics reflecting the incidence of atrial fibrillation in the SIGNIFY study.
Mišljenje je CHMP-a kako je neophodno u dio 4.8 sažetka opisa svojstava lijeka uvrstiti izjavu koja opisuje incidenciju atrijske fibrilacije u ispitivanju SIGNIFY.
An additional risk minimisation activity was required by the PRAC.
PRAC je zatražio dodanu mjeru za smanjivanje rizika.
Given the importance of ensuring that patient are not exposed to higher than recommended dose of ivabradine, the currently existing warning on concomitant intake of grapefruit juice should be strengthened to avoid a potential pharmacokinetic interaction.
Uzimajući u obzir važnost osiguravanja da se bolesnik ne izlaže većim dozama ivabradina od preporučenih, trenutno postojeće upozorenje o istovremenom unosu soka grejpa treba dodatno naglasiti kako bi se izbjegla moguća farmakokinetička interakcija.
None of the factors identified in the SIGNIFY study had an impact on the beneficial effect of ivabradine observed in the SHIFT study.
Nijedan od čimbenika identificiranih u ispitivanju SIGNIFY nije imao utjecaja na djelovanje ivabradina uočeno u ispitivanju SHIFT.
The SIGNIFY is a multicenter, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, event-driven study which was designed to test the hypothesis that heart rate lowering with ivabradine reduces cardiovascular (CV) event rates in patients with stable coronary artery disease (CAD).
SIGNIFY je multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje s paralelnim grupama, kontrolirano placebom i potaknuto događajima, koje je dizajnirano za testiranje hipoteze da snižavanje frekvencije srca s ivabradinom smanjuje učestalost kardiovaskularnih (CV) događaja u bolesnika sa stabilnom bolesti koronarnih arterija (CAD).
Also a lower dose and different titration method was used in the SHIFT study when compared to the SIGNIFY study.
Nadalje manja doza i različite metode titranja primijenjene su u ispitivanju SHIFT prilikom usporedbe s ispitivanjem SIGNIFY.
In another clinical study evaluating the impact of grapefruit juice on ivabradine pharmacokinetics, an intake of 600 ml given as 200 ml three times a day for 3 days a moderate interaction level was observed with a 2.3-fold increase in ivabradine exposure.
U drugom kliničkom ispitivanju koje je ocjenjivalo utjecaj soka grejpa na farmakokinetiku ivabradina, umjerena razina interakcije uočena je pri unosu doze od 600 ml koja je primjenjivana kao 200 ml tri puta na dan tijekom 3 dana uz 2,3 puta povećanjem u izlaganju ivabradinu.
Procoralan and Corlentor (both containing ivabradine) were granted a marketing authorisation in October 2005 for the indication “symptomatic treatment of chronic stable angina pectoris in patients with normal sinus rhythm, who have a contraindication or intolerance for beta-blockers”.
Za lijekove Procoralan i Corlentor (oboje sadrže ivabradin) izdano je odobrenje za stavljanje lijekova u promet u listopadu 2005. za indikaciju „simptomatsko liječenje kronične stabilne angine pektoris u bolesnika s normalnim sinusnim ritmom, imaju kontraindikaciju ili netoleranciju na beta blokatore”.
These findings appear contradictory with findings from previous ivabradine studies in patients with CAD.
Ovi se nalazi čine kontradiktornima s nalazima prethodnih ispitivanja ivabradina u bolesnika s CAD-om.
Due to the fact that the higher than approved dose used in the SIGNIFY study did not fully explain the findings of the study, it was considered key to benefit-risk balance to assess the effectiveness of the new risk minimisation measures and therefore this drug utilisation study is imposed as a condition to the marketing authorisation.
Budući da činjenica da je u ispitivanju SIGNIFY korištena veća doza od odobrene nije u potpunosti pojasnila rezultate ispitivanja, ocjena djelotvornosti novih mjera smanjivanja rizika smatrana je ključnom te se stoga ovo ispitivanje iskoristivosti lijeka nameće kao uvjet za izdavanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet.
The MAH shall distribute a Direct Healthcare Professional Communication (DHPC) to inform prescribers of the amendments to the product information.
Nositelj odobrenja treba distribuirati Izravno pismo zdravstvenim djelatnicima (DHPC) kako bi obavijestio propisivače o dopunama informacija o lijeku.
Although baseline heart rate ≥ 70 bpm was an inclusion criteria in the SIGNIFY study, data from BEAUTIFUL study indicate a significant p-value for interaction for the primary composite endpoint when patient are divided around the 70 bpm cut-off level, although a significant beneficial effect was only observed for the MI endpoint in the heart rate ≥70 subgroup.
Iako je osnovna vrijednost za frekvenciju srca od ≥ 70 bpm bio kriterij za uključivanje u ispitivanje SIGNIFY, podaci prikupljeni ispitivanjem BEAUTIFUL ukazuju na značajnu p-vrijednost za interakciju s primarnom složenom završnom točkom ako su bolesnici podijeljeni na graničnu razinu od oko 70 bpm, iako je značajno korisno djelovanje uočeno samo za završnu točku MI-a u podgrupi s frekvencijom srca od ≥70.
Ivabradine is a heart rate lowering agent with specific effect on the sinus node with no effects on intra-atrial, atrioventricular or intraventricular conduction times, myocardial contractility or ventricular repolarisation.
Ivabradin je lijek za snižavanje frekvencije srca sa specifičnim djelovanjem na sinusne čvorove i bez djelovanja na intraatrijalno, atrioventrikularno ili vremena intraventrikularnog provođenja, mijokardijalnu kontraktivnost ili ventrikularnu repolarizaciju.
• The PRAC considered that the increased risks observed can be minimised by reinforcing the recommendation not to exceed the authorised posology, excluding patients with a resting heart rate < 70 bpm who are likely to be at greater risk, recommending discontinuation of treatment in the absence of improvement in angina symptoms within 3 months and contraindicating concomitant use of verapamil and diltiazem.
• je PRAC zaključio da se uočeni povišeni rizik može smanjiti dodatnim naglašavanjem preporuke da se ne premašuje doziranje, isključujući bolesnike s frekvencijom srca u mirovanju < 70 bpm, za koje je izglednije da su izloženi većem riziku, preporučujući prekid liječenja u odsutnosti poboljšanja simptoma angine u roku od 3 mjeseca i kontraindiciranjem istovremene primjene verapamila i diltiazema.
• The PRAC further considered data on the incidence of atrial fibrillation, which is higher than previously recognised, and concluded that ivabradine treated patients should be monitored for the occurrence of atrial fibrillation to minimise the risk of atrial fibrillation.
• je PRAC detaljno razmotrio podatke o incidenciji atrijske fibrilacije, koji su više od prepoznatih, i zaključio da se bolesnici liječeni ivabradinom trebaju kontrolirati kako bi se uočilo nastupanje atrijske fibrilacije sa ciljem smanjivanja rizika od atrijske fibrilacije.
The safety profile was dominated by adverse reactions already described for the product, notably all forms of bradycardia (17.9% ivabradine vs 2.1% placebo) and phosphenes (5.3% ivabradine vs 0.5% placebo).
Sigurnosnim profilom dominirale su nuspojave već opisane za ovaj lijek, odnosno svi oblici bradikardije (17,9% bolesnika koji su primali ivabradin u odnosu na 2,1% bolesnika koji su primali placebo) i fosfene (5,3% bolesnika koji su primali ivabradin u odnosu na 0,5% bolesnika koji su primali placebo).
Given that the subgroup of symptomatic angina patients may correspond to the population of patients for whom one of the therapeutic indications for ivabradine is currently approved, the European Commission initiated on 8 May 2014 a procedure under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004 and requested the Agency to assess the above concerns and their impact on the benefit
Uzimajući u obzir da podgrupa bolesnika sa simptomatičnom anginom može odgovarati populaciji bolesnika za koju je jedna od terapijskih indikacija ivabradina trenutno odobrena, Europska komisija pokrenula je 8. svibnja 2014. godine postupak sukladno članku 20.
Patients exposed to the 10 mg dose seemed to be at increased risk of a CV endpoint in comparison to patients not exposed to the 10 mg dose based on a time model evaluation.
Čini se da su bolesnici izloženi maksimalnoj dozi od 10 mg bili izloženi povećanom riziku od završne točke CV-a u usporedbi s bolesnicima koji nisu bili izloženi dozi od 10 mg na temelju ocjene vremenskog modela.
The PRAC has therefore recommended the variation to the terms of the marketing authorisation for Corlentor and Procoralan.
PRAC je stoga preporučio izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje u promet lijeka za lijekove Corlentor i Procoralan.
The SIGNIFY study in patients with CAD without clinical heart failure using doses higher than currently approved also showed no benefit in terms of CV outcome, but demonstrated a small significant increased risk on CV outcome for patients with symptomatic angina in a pre-specified analysis.
Ispitivanjem SIGNIFY provedenim u bolesnika oboljelih od CAD-a bez kliničkog zatajenja srca primjenom doza većih od trenutno odobrenih također nisu utvrđene koristi u smislu ishoda CV-a, no demonstrirano je malo značajno povećanje rizika u ishodu CV-a za bolesnike sa simptomatičnom anginom u unaprijed specificiranoj analizi.
However the results of SIGNIFY highlight the need to make it explicit in the product information that ivabradine use in CAD patients has no benefits on CV outcomes and it will only have an effect on symptoms of angina pectoris.
No, rezultati ispitivanja SIGNIFY naglašavaju potrebu izričitog navođenja u informacijama o proizvodu da primjena ivabradina u bolesnika s CAD-om nema koristi na ishod CV-a te da će imati učinak samo na simptome angine pektoris.
Based on the totality of the data assessed during the procedure and on the advice from the Scientific Advisory Group, the PRAC concluded that the benefit-risk balance of Procoralan/Corlentor remains favourable taking into account the product information amendments and subject to the risk minimisation measures and additional pharmacovigilance activity agreed.
Na temelju ukupnosti svih podataka ocjenjenih tijekom postupka i na osnovu savjeta znanstvene savjetodavne skupine, PRAC je zaključio da omjer koristi i rizika za lijek Procoralan/Corlentor ostaje povoljan uzimajući u obzir dopune informacija o proizvodu, te je predmetom mjera za smanjivanje rizika i dodatnim usuglašenim mjerama na području farmakovigilancije.
The increased incidence of bradycardia in relation to the increased observed CV risk while on treatment with the higher initial dose and maximum dose (as in the SIGNIFY study), or concomitant diltiazem/verapamil or strong CYP3A4 inhibitors, indicates that the heart rate should not be extensively reduced.
Povišena incidencija bradikardije u odnosu na povišeni uočeni rizik od CV-a tijekom terapije s povišenom početnom dozom i maksimalnom dozom (kao u ispitivanju SIGNIFY), ili istovremene primjene diltiazema/verapamila ili snažnih inhibitora CYP3A4, ukazuje da se frekvencija srca ne smije prekomjerno snižavati.
If atrial fibrillation develops during treatment, the benefits and risks of continued treatment with ivabradine should be carefully reconsidered.
Ako se atrijska fibrilacija razvije tijekom liječenja, koristi i rizici od nastavljenog liječenja ivabradinom trebaju se pažljivo odvagnuti.
• The PRAC noted that the data from the SIGNIFY study showed that ivabradine does not have a beneficial effect on cardiovascular outcomes in coronary artery patients without clinical heart failure, and therefore its use is only beneficial for symptomatic treatment.
• je PRAC napomenuo kako podaci iz ispitivanja SIGNIFY potvrđuju da ivabradin nema povoljan utjecaj na koronarne arterije bolesnika bez kliničkog zatajenja srca, i stoga uporaba je od koristi samo za simptomatičnu terapiju.
The CHMP, having considered the PRAC recommendation, agrees with the overall scientific conclusions by the PRAC and is of the opinion that the marketing authorisations for Corlentor and Procoralan should be varied.
Nakon što je razmotrio preporuku PRAC-a, CHMP je suglasan sa cjelokupnim znanstvenim zaključcima od strane PRAC-a i mišljenja je da se odobrenje za stavljanje lijeka u promet za lijekove Corlentor i Procoralan treba izmijeniti.
• Concomitant treatment with moderate CYP3A4 inhibitors with heart rate reducing properties such as diltiazem or verapamil is now contraindicated.
• sada je kontraindicirana istovremena terapija s umjerenim inhibitorima CYP3A4 sa svojstvima smanjivanja srčane frekvencije poput diltiazema ili verapamila.
This indication concerns use in chronic heart failure New York Heart Association (NYHA) class II to IV with systolic dysfunction, in patients in sinus rhythm with heart rate ≥75 bpm, in combination with standard therapy including beta-blocker therapy or when beta-blocker therapy is contraindicated or not tolerated.
New York Heart Association (NYHA)) sa sistoličkom disfunkcijom, u bolesnika sa sinusnim ritmom sa frekvencijom srca ≥75 bpm, u kombinaciji sa standardnom terapijom, uključujući terapiju beta blokatorima ili ako je terapija beta blokatorima kontraindicirana ili se ne podnosi.
Although it does not fully explain the findings, a contributor to the increased risk of CV events appears to be the high starting dose and maximum dose used in the SIGNIFY study, exceeding the currently approved maximum dose.
Iako u potpunosti ne objašnjava nalaze, čini se da velika početna doza i maksimalna doza primijenjena u ispitivanju SIGNIFY, koja premašuje trenutno odobrenu maksimalnu dozu, doprinose povećanom riziku od događaja CV-a.
Furthermore a drug utilisation study shall be performed to describe the characteristics of users of ivabradine, patterns of use and assess adherence to the risk minimisation measures.
Nadalje ispitivanje iskoristivosti lijeka provest će se kako bi se opisale značajke korisnika ivabradina, obrasci primjene i ocjena postupanja u skladu s mjerama za smanjivanje rizika.
Patients exposed to 10 mg dose versus not exposed to 10 mg showed a higher risk for bradycardia (E=2.54 [1.54-4.82]), observation supported by data from two small parallel studies also using the 10 mg dose.
Bolesnici izloženi dozi od 10 mg u odnosu na one koji nisu izloženi dozi od 10 mg pokazali su veći rizik od bradikardije (E=2,54 [1,544,82]), pri čemu je opservacija podržana podacima iz dva mala paralelna ispitivanja koja su također koristila dozu od 10 mg.
The MAH will conduct a drug utilisation study to describe the characteristics of users of ivabradine, as well as describing the patterns of use of ivabradine and adherence to the risk minimisation measures.
Nositelj odobrenja provest će ispitivanje iskoristivosti lijeka kako bi opisao karakteristike korisnika ivabradina, kao i obrasce primjene ivabradina i postupanje u skladu s mjerama smanjivanja rizika.
The PRAC is therefore of the opinion that the benefit-risk balance of ivabradine remains favourable taking into account the product information amendments and subject to the risk minimisation measures and additional pharmacovigilance activities agreed.
Stoga je PRAC mišljenja da omjer koristi i rizika ivabradina ostaje povoljan uzimajući u obzir dopune informacija o proizvodu; te je predmetom mjera za smanjivanje rizika i usuglašenih dodatnih aktivnosti na području farmakovigilancije.
Nevertheless information monitoring of patients for AF needs to be reinforced.
Bez obzira na to, potrebno je više informacija o praćenju bolesnika s AF-om.
Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial.
2 Ispitivanje liječenja sistoličkog zatajenja srca liječeno uzročnim inhibitorom ivabradina.
MorBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction.
1 Ocjena morbiditeta i mortaliteta uzročnog inhibitora ivabradina u bolesnika s koronarnom bolesti i disfunkcijom lijeve klijetke.
Concomitant use of diltiazem/verapamil (which also have an additional heart rate lowering effect) and strong CYP3A4 inhibitors have also shown to increase the incidence of bradycardia events and the risk of MI. Concomitant treatment is currently not recommended but this should be strengthened to a contraindication to minimize the risk of clinically relevant interactions.
Utvrđeno je da istovremena primjena diltiazema/verapamila (koji također imaju dodatno djelovanje na snižavanje frekvencije srca) i snažnih inhibitora CYP3A4 također povisuje incidenciju događaja bradikardije i rizik od MI-a.
dose in the SIGNIFY study (higher than the current approved 7.5 mg b.i.d.
U bolesnika titriranih na maksimalnu dozu od 10 mg b.i.d. u ispitivanju SIGNIFY (veća doza od trenutno odobrene doze od 7,5 mg b.i.d.), većina završnih točaka nastupila je u najvišoj dozi.
Study assessInG the morbi-mortality beNefits of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary arterY disease.
3 Ispitivanje koje je ocjenjivalo omjer koristi morbiditeta i mortaliteta uzročnog inhibitora ivabradina u bolesnika s bolesti koronarne arterije.
On the basis of efficacy and safety data from studies that became available after the initial marketing authorisation including the BEAUTIFUL1 study, the indication was extended in October 2009 to include combination with beta-blockers in patients whose angina is inadequately controlled with an optimal beta-blocker dose and whose heart rate is >60 bpm.
Na temelju djelotvornosti i podataka za sigurnu primjenu iz ispitivanja koja su postala dostupna nakon prvog odobrenja za stavljanje lijeka u promet uključujući i ispitivanje BEAUTIFUL1, indikacija je proširena u listopadu 2009.
Scientific conclusions 1 - PRAC recommendation
- Preporuke PRAC-a
Ivabradine, a specific heart rate lowering agent, has demonstrated symptomatic improvement of angina symptoms in patients with stable CAD. A large study in patients with CAD and left ventricular dysfunction (BEAUTIFUL study) could not demonstrate a benefit in terms of CV outcome.
Ivabradin, specifično sredstvo za snižavanje frekvencije srca, pokazao je simptomatička poboljšanja u simptomima angine u bolesnika sa stabilnim CAD-om.
(Invented) name
(Zaštićeno) ime
Strength Pharmaceutical Form
Doza Farmaceutski oblik
blister (alu/alu)
188 tableta blister (alu/alu)
EU Number
Broj (EU) odobrenja
Pack size bottle (HDPE)
Veličina pakovanja boca (HDPE)
Member State EU/EEA
Država članica EU/EEA
These warnings are appropriate.
Ova su upozorenja primjerena.
Animal species
Životinjska vrsta
Northern Ireland
Sjeverna Irska
Direct therapeutic benefit
Izravna terapijska korist
The ERA was full and complete in terms of data requirements.
ERA je bio iscrpan i potpun u smislu zahtjeva za podacima.
Strength Pharmaceutical form
Jačina Farmaceutski oblik
The reference Member State is the United Kingdom.
Referentna država članica je Ujedinjena Kraljevina.
Assessment of the data submitted
Procjena dostavljenih podataka
Considering the data submitted, the Committee concluded as follows on issues raised in the notification received from Germany.
Razmotrivši dostavljene podatke, Povjerenstvo je u vezi s problemima navedenima u obavijesti koju je podnijela Njemačka zaključilo na sljedeći način.