natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Older people (age 65 years and over) Tasigna can be used by people aged 65 years and over at the same dose as for other adults.
Starije osobe (65 godina i starije) Tasignu mogu uzimati osobe u dobi od 65 godina i više u istoj dozi kao ostale odrasle osobe.
Do not stop taking this medicine unless your doctor tells you to do so.
Nemojte prestati uzimati ovaj lijek, osim ako Vam to ne kaže Vaš liječnik.
These medicines should be avoided during your treatment with Tasigna.
Ove lijekove treba izbjegavati tijekom Vašeg liječenja Tasignom.
Patients should be advised to seek immediate medical attention if they experience acute signs or symptoms of cardiovascular events.
Bolesnicima treba savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć ako primijete akutne znakove ili simptome kardiovaskularnih događaja.
Dose adjustments or modifications
Prilagođavanja ili izmjene doze
Take the hard capsules: - twice a day (approximately every 12 hours); - at least 2 hours after any food; - then wait 1 hour before eating again.
Uzmite tvrde kapsule: - dva puta na dan (otprilike svakih 12 sati); - najmanje 2 sata nakon bilo koje hrane; - onda pričekajte 1 sat prije sljedećeg obroka.
In addition, the toxicity profile in juvenile rats was comparable to that observed in adult rats.
Osim toga, profil toksičnosti je bio usporediv s onim opaženim u odraslih štakora.
Laboratory tests and monitoring
Laboratorijske pretrage i praćenje
Do not take Tasigna - if you are allergic to nilotinib or any of the other ingredients of this medicine (listed in section 6).
Nemojte uzimati Tasignu - ako ste alergični na nilotinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).
- Do not take any food together with the hard capsules.
- Ne uzimajte hranu zajedno s tvrdim kapsulama.
If you have taken more Tasigna than you should have, or if someone else accidentally takes your hard capsules, contact a doctor or hospital for advice straight away.
Ako ste uzeli više Tasigne nego što ste trebali, ili ako je netko drugi slučajno uzeo Vaše tvrde kapsule, odmah kontaktirajte liječnika ili bolnicu za savjet.
They may differ from the general information contained in this leaflet.
One se mogu razlikovati od općenitih uputa koje su navedene u ovoj uputi.
Only patients who were in MMR at a specific time point are included as responders for that time point.
Samo oni bolesnici koji su imali MMR u određenoj vremenskoj točki uključeni su kao osobe s odgovorom za tu vremensku točku.
24-month analysis
24-mjesečna analiza
No deaths were reported on treatment or after treatment discontinuation in both studies.
Nije bio prijavljen nijedan smrtni slučaj za vrijeme liječenja ili nakon obustave liječenja u oba ispitivanja.
The doctor will monitor growth at regular visits.
Liječnik će pratiti rast prilikom redovitih pregleda.
Tasigna has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
Tasigna nema ili ima zanemarivi utjecaj na sposobnost upravljanja vozilom i rada sa strojevima.
Nilotinib did not have effects on CNS or respiratory functions.
Nilotinib nema učinaka na CNS ni na respiratorne funkcije.
Prior interferon
Prethodno interferon
Main metabolic pathways identified in healthy subjects are oxidation and hydroxylation.
Glavni metabolički putevi u zdravih ispitanika su oksidacija i hidroksilacija.
Stopping Tasigna without your doctor's recommendation places you at risk for worsening of your disease which could have life-threatening consequences.
Prestanak uzimanja Tasigne bez preporuke liječnika izlaže Vas riziku pogoršanja bolesti, što može imati po život opasne posljedice.
Forty patients (58.0%) had relative dose intensity superior to 90%.
Četrdeset bolesnika (58,0%) imalo je relativni intenzitet doze iznad 90%.
If test results warrant therapy, physicians should follow their local standards of practice and treatment guidelines.
Ako nalazi pretraga opravdavaju terapiju, liječnici trebaju slijediti svoje lokalne standarde prakse i smjernice za liječenje.
Other medicines and Tasigna Tasigna may interfere with some other medicines.
Drugi lijekovi i Tasigna Tasigna može ući u interakciju s drugim lijekovima.
In general the changes in clinical chemistry were fully reversible after a four-week recovery period and the histological alterations showed partial reversibility.
Općenito su promjene biokemijskih parametara bile potpuno reverzibilne nakon razdoblja oporavka od 4 tjedna, dok su histološke promjene bile djelomično reverzibilne.
What Tasigna is and what it is used for What you need to know before you take Tasigna How to take Tasigna
Što je Tasigna i za što se koristi Što morate znati prije nego počnete uzimati Tasignu Kako uzimati Tasignu
Tasigna should be taken twice daily approximately 12 hours apart and must not be taken with food.
Tasignu treba uzimati dva puta na dan u razmaku od približno 12 sati i ne smije se uzimati s hranom.
If it is used during pregnancy, the patient must be informed of the potential risk to the foetus.
Ako se primjenjuje tijekom trudnoće, bolesnica se mora obavijestiti o mogućem riziku za fetus.
Molecular relapse can occur during the treatment-free phase, and long-term outcome data are not yet available.
Tijekom faze bez liječenja može se dogoditi molekularni relaps, a podaci o dugoročnom ishodu još nisu dostupni.
Toxic hepatitis
Toksični hepatitis
- if you are being treated with medicines that affect the heart beat (anti-arrhythmics) or the liver (see Other medicines and Tasigna).
- ako se liječite lijekovima koji utječu na srčani ritam (antiaritmici) ili jetru (vidjeti Drugi lijekovi i Tasigna).
The primary efficacy endpoint was major molecular response (MMR) at 12 months.
Primarni ishod djelotvornosti bio je veliki molekularni odgovor (MMR - engl. major molecular response) u 12. mjesecu.
These adverse reactions are included based on clinical relevance.
Te nuspojave uključene su na temelju kliničke značajnosti.
The heart rate will also be checked using a machine that measures electrical activity of the heart (a test called an “ECG”).
Provjeravat će se i srčana frekvencija pomoću uređaja koji mjeri električnu aktivnost srca (pretraga koje se zove „EKG“).
Median duration of MCyR was 32.7 months.
Medijan trajanja MCyR-a je bio 32,7 mjeseci.
Only minor liver alterations were seen in mice or rats treated for up to 26 weeks.
Zapažene su samo manje jetrene promjene u miševa i štakora liječenih do 26 tjedana.
Your doctor may consider discontinuing your treatment with Tasigna based on specific criteria.
Vaš liječnik može razmotriti prekid liječenja Tasignom na temelju specifičnih kriterija.
If you think you may be allergic, tell your doctor before taking Tasigna.
Ako mislite da biste mogli biti alergični, obavijestite svog liječnika prije uzimanja Tasigne.
Tasigna blocks this signal, and thus stops the production of these cells.
Tasigna blokira taj signal te tako sprječava proizvodnju leukemijskih stanica.
This is because Tasigna could cause hepatitis B to become active again, which can be fatal in some cases.
To je potrebno jer Tasigna može uzrokovati ponovnu aktivaciju hepatitisa B što u nekim slučajevima može rezultirati smrtnim ishodom.
If you miss a dose, take your next dose as scheduled.
Ako ste propustili uzeti dozu, uzmite sljedeću dozu kako je propisano.
*ANC = absolute neutrophil count
* ABN = apsolutni broj neutrofila
Plasma protein binding is approximately 98% on the basis of in vitro experiments.
Vezanje za proteine plazme je približno 98% temeljeno na podacima iz in vitro istraživanja.
In the event of overdose, the patient should be observed and appropriate supportive treatment given.
U slučaju predoziranja, bolesnika treba pratiti i pružiti mu odgovarajuće suportivno liječenje.
The primary data analysis time point was when all 846 patients completed 12 months of treatment (or discontinued earlier).
Vrijeme analize primarnih podataka bilo je kada je svih 846 bolesnika završilo 12 mjeseci liječenja (ili su ga ranije prekinuli).
No effects were seen in ECG measurements in dogs or monkeys treated for up to 39 weeks or in a special telemetry study in dogs.
Nisu zabilježeni učinci na mjerenja EKG-a u pasa ili majmuna liječenih do 39 tjedana ili u posebnom telemetrijskom ispitivanju u pasa.
Approximately 12% of subjects in the clinical study were 65 years of age or over.
Približno 12% ispitanika u kliničkom ispitivanju bilo je u dobi od 65 godina ili više.
Patients were within six months of diagnosis and were previously untreated, with the exception of hydroxyurea and/or anagrelide.
Bolesnicima je dijagnoza bila postavljena unutar šest mjeseci i nisu prethodno bili liječeni, uz izuzetak hidroksiureje i/ili anagrelida.
What Tasigna is and what it is used for
Što je Tasigna i za što se koristi
Elevation in serum lipase has been observed.
Opaženo je povećanje vrijednosti serumske lipaze.
The AUC of imatinib was increased by 18% to 39%, and the AUC of nilotinib was increased by 18% to 40%.
AUC imatiniba je bio povećan za 18% do 39%, a AUC nilotiniba je bio povećan za 18% do 40%.
Baseline characteristics were well balanced between the three treatment arms.
Karakteristike na početku su bile dobro uravnotežene između tri skupine liječenja.
Subsequent analyses reflect when patients completed 24, 36, 48, 60 and 72 months of treatment (or discontinued earlier).
Naknadne analize uključuju podatke kada su bolesnici završili 24, 36, 48, 60 i 72 mjeseca liječenja (ili su ga ranije prekinuli).
Median duration of MCyR has not been reached.
Medijan trajanja MCyR-a nije dostignut.
The median time on treatment was approximately 70 months in the nilotinib treatment groups and 64 months in the imatinib group.
Medijan vremena liječenja bio je otprilike 70 mjeseci u terapijskoj skupini s nilotinibom i 64 mjeseca u skupini s imatinibom.
Among these 88 patients, 86 patients restarted nilotinib treatment and 2 patients permanently discontinued the study.
Od tih 88 bolesnika, 86 bolesnika ponovno je započelo liječenje nilotinibom, a 2 bolesnika su trajno prekinula ispitivanje.
Prolongation of the QT interval or an irregular heart beat may lead to sudden death.
Produženje QT intervala ili nepravilni otkucaji srca mogu dovesti do iznenadne smrti.
Tasigna should not be used during pregnancy unless the clinical condition of the woman requires treatment with nilotinib.
Tasigna se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje nilotinibom.
Table 5 Grade 3-4 laboratory abnormalities*
Tablica 5 Laboratorijske abnormalnosti 3.-4. stupnja*
In paediatric patients, treatment must be interrupted until the event returns to Grade 1.
U pedijatrijskih bolesnika liječenje se mora prekinuti dok se događaj ne vrati na ≤1. stupanj.
Most of the side effects are mild to moderate and will generally disappear after a few days to a few weeks of treatment.
Nuspojave su obično blage do umjerene i u pravilu nestaju nakon nekoliko dana do nekoliko tjedana liječenja.
Censored observations
Cenzurirana opažanja
Do not use more than one teaspoon of apple sauce for each hard capsule and do not use any food other than apple sauce.
Nemojte uzeti više od jedne čajne žličice kaše od jabuke za svaku tvrdu kapsulu i nemojte uzeti niti jednu drugu hranu osim kaše od jabuke.
If you are the parent of a child who is being treated with Tasigna, tell the doctor if any of the above conditions apply to your child.
Ako ste roditelj djeteta koje se liječi Tasignom, obavijestite liječnika ako se bilo što od navedenoga odnosi na Vaše dijete.
Juvenile animal studies
Ispitivanja u mladih životinja
Your doctor should assess the level of fats (lipids) and sugar in your blood before initiating treatment with Tasigna and during treatment.
Vaš liječnik treba ocijeniti razinu masnoća (lipida) i šećera u Vašoj krvi prije nego što započnete liječenje Tasignom i tijekom liječenja.
Eligible patients who are confirmed to express the typical BCR-ABL transcripts, e13a2/b2a2 or e14a2/b3a2, can be considered for treatment discontinuation.
Podobni bolesnici za koje je potvrđeno da eksprimiraju tipične BCR-ABL transkripcije, e13a2/b2a2 ili e14a2/b3a2, mogu se uzeti u obzir za prekid liječenja.
CML is a cancer of the blood which makes the body produce too many abnormal white blood cells.
KML je rak krvi kod kojeg tijelo stvara previše abnormalnih bijelih krvnih stanica.
Events included neutropenia, vomiting and drowsiness.
Događaji su uključivali neutropeniju, povraćanje i pospanost.
The pharmacokinetic exposure of nilotinib following a single or multiple doses appeared to be comparable between paediatric patients from 2 years to <10 years and from ≥10 years to <18 years.
Farmakokinetička izloženost nilotinibu nakon jednokratne ili višestrukih doza činila se usporedivom između pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 godine do <10 godina i od ≥10 godina do <18 godina.
Nilotinib is the main circulating component in the serum.
Nilotinib je glavna komponenta koja cirkulira u serumu.
Dose in mg (twice daily)
Doza u mg (dva puta na dan)
Complete blood counts should be performed every two weeks for the first 2 months and then monthly thereafter, or as clinically indicated.
Kompletnu krvnu sliku treba kontrolirati svaka dva tjedna tijekom prva 2 mjeseca te zatim jednom mjesečno ili kada je klinički indicirano.
Women of childbearing potential/Contraception
Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija
Different strengths of Tasigna hard capsules can be combined to attain the desired dose.
Tasigna tvrdih kapsula mogu se kombinirati da bi se postigla željena doza.
There is no experience with the use of this medicine in children below 2 years of age.
Nema iskustva s primjenom ovoga lijeka u djece mlađe od 2 godine.
Metabolism and nutrition disorders Decreased appetite **
Poremećaji metabolizma i prehrane Smanjeni apetit **
As compared to an oral drink solution (pH of 1.2 to 1.3), relative bioavailability of nilotinib capsule is approximately 50%.
U usporedbi s oralnom otopinom za piće (pH od 1,2 do 1,3) relativna bioraspoloživost kapsule nilotiniba otprilike je 50%.
MCyR rate was 30% with a median time to response of 2.8 months.
Stopa MCyR-a je bila 30% uz medijan vremena do odgovora od 2,8 mjeseci.
Table 12 Response in CML
Tablica 12 Odgovor kod KML-a
This dose is achieved by taking two hard capsules of
Ta doza se postiže uzimanjem dvije tvrde kapsule od
Median time since diagnosis in months (range)
Medijan vremena od dijagnoze u mjesecima (raspon)
- Do not use this medicine if you notice that the pack is damaged or shows signs of tampering.
- Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je kutija oštećena ili su vidljivi znakovi otvaranja.
The median time to achieve CCyR was just past 3 months (median 3.4 months).
Medijan vremena za postizanje CCyR-a je nešto više od 3 mjeseca (medijan 3,4 mjeseca).
Growth retardation in paediatric population
Zastoj u rastu u pedijatrijskoj populaciji
These medicines need to be taken separately from Tasigna: - H2 blockers, which decrease the production of acid in the stomach.
Ove je lijekove potrebno uzimati odvojeno od Tasigne: - blokatori H2 receptora, koji smanjuju stvaranje kiseline u želucu.
Mainly reversible increases in cholesterol levels were seen in rats, dogs and monkeys.
Uglavnom reverzibilno povećanje razine kolesterola zapaženo je u štakora, pasa i majmuna.
Accelerated phase
Ubrzana faza
Tasigna was administered on a continuous basis (twice daily 2 hours after a meal and with no food for at least one hour after administration) unless there was evidence of inadequate response or disease progression.
Tasigna se primjenjivala kontinuirano (dva puta na dan, 2 sata nakon obroka i bez uzimanja hrane najmanje jedan sat nakon primjene), osim ako nije utvrđen neodgovarajući odgovor na liječenje ili ako je došlo do progresije bolesti.
- Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the carton and blister.
- Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru.
Pharmacotherapeutic group: Antineoplastic agents, protein kinase inhibitors, ATC code: L01XE08
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01XE08
Show them the pack of hard capsules and this package leaflet.
Pokažite im pakiranje tvrdih kapsula i ovu uputu o lijeku.
Patients who lose MMR must re-initiate treatment within 4 weeks of when loss of remission is known to have occurred.
Bolesnici koji izgube MMR moraju ponovo započeti liječenje u roku od 4 tjedna od trenutka saznanja o gubitku remisije.
There is a limited amount of data on pregnancies in patients while attempting treatment-free remission (TFR).
Postoje ograničeni podaci o trudnoćama u bolesnica tijekom pokušaja ostvarivanja remisije bez liječenja (engl. treatment-free remission, TFR).
Tasigna must not be taken in conjunction with food (see sections 4.2 and 4.5) and should be taken 2 hours after a meal.
Tasigna se ne smije uzimati zajedno s hranom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5), nego 2 sata nakon obroka.
Since these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to nilotinib exposure.
S obzirom na to da se ne zna veličina populacije iz koje dolaze dobrovoljno prijavljeni slučajevi, nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost niti odrediti uzročno-posljedičnu vezu s izloženošću nilotinibu.
No effects on sperm count/motility or on fertility were noted in male and female rats up to the highest tested dose, approximately 5 times the recommended dosage for humans.
Nije zamijećeno djelovanje na broj/pokretljivost sperme ili na plodnost u muških i ženskih štakora čak s najvišim ispitivanim dozama, koje su približno 5 puta veće od preporučene doze za primjenu u ljudi.
If a dose is missed the patient should not take an additional dose, but take the usual prescribed next dose.
Ako bolesnik propusti uzeti dozu lijeka, ne smije uzimati dodatnu, već samo sljedeću redovnu propisanu dozu lijeka.
Since a risk to the newborns/infants cannot be excluded, women should not breast-feed during Tasigna treatment and for 2 weeks after the last dose.
S obzirom da se ne može isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad, žene ne smiju dojiti tijekom liječenja Tasignom i tijekom 2 tjedna nakon posljednje doze.
Nilotinib did not induce teratogenicity, but did show embryo- and foetotoxicity at doses that also showed maternal toxicity.
Nilotinib ne inducira teratogenezu, ali je embrio- i fetotoksičan u dozama koje su također izazvale toksičnost u majke.
- Women who might get pregnant are advised to use highly effective contraception during treatment and for up to two weeks after ending treatment.
- Ženama koje mogu zatrudnjeti savjetuje se korištenje visoko učinkovite kontracepcije tijekom liječenja i do dva tjedna nakon završetka liječenja.
If you have questions about how long to take Tasigna, talk to your doctor.
Ako imate pitanja o tome koliko dugo ćete uzimati Tasignu, obratite se svom liječniku.
If you have any questions about how Tasigna works or why it has been prescribed for you or your child, ask your doctor.
Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako Tasigna djeluje ili zašto je propisana Vama ili Vašem djetetu, obratite se svom liječniku.
Your doctor will regularly evaluate your treatment and decide whether you should continue to take Tasigna.
Liječnik će redovito ocjenjivati Vaše liječenje i odlučiti trebate li nastaviti uzimati Tasignu.
Outcomes were reported as recovered.
Ishod navedenih slučajeva bio je oporavak.
In patients with CML, a change in DNA (genetic material) triggers a signal that tells the body to produce abnormal white blood cells.
U bolesnika s KML-om, promjene u DNK-u (genetski materijal) pokreću signal koji kaže tijelu da proizvodi veliki broj abnormalnih bijelih krvnih stanica.
Rifampicin, a potent CYP3A4 inducer, decreases nilotinib Cmax by 64% and reduces nilotinib AUC by 80%.
Rifampicin, snažni induktor CYP3A4, snižava Cmax nilotiniba za 64% i umanjuje AUC nilotiniba za 80%.
Clinically relevant or severe abnormalities of routine haematological or biochemistry laboratory values in adult patients are presented in Table 5.
Klinički značajne ili teške abnormalnosti rutinskih hematoloških ili biokemijskih laboratorijskih vrijednosti u odraslih bolesnika prikazane su u Tablici 5.
Isolated reports of intentional overdose with nilotinib were reported, where an unspecified number of Tasigna hard capsules were ingested in combination with alcohol and other medicinal products.
Prijavljeni su izolirani slučajevi namjernog predoziranja nilotinibom u kojima je bio progutan nepoznati broj tvrdih kapsula Tasigne u kombinaciji s alkoholom i drugim lijekovima.
Tasigna is a treatment for children and adolescents with CML.
Tasigna je lijek za djecu i adolescente s KML-om.
Anti-arrhythmic medicinal products and other substances that may prolong the QT interval
Antiaritmici i druge tvari koje mogu produžiti QT interval
* Percentages are rounded to integer for presentation in this table.
*Postotci su zaokruženi na cijeli broj u svrhu navođenja u ovoj tablici.
Genotoxicity studies in bacterial in vitro systems and in mammalian in vitro and in vivo systems with and without metabolic activation did not reveal any evidence for a mutagenic potential of nilotinib.
Ispitivanja genotoksičnosti u bakterijskim in vitro sistemima te u sisavaca u in vitro i in vivo sistemima sa ili bez metaboličke aktivacije nisu pokazala mutageni potencijal nilotiniba.
Similar events were observed in post-marketing reports.
Slični su događaji bili uočeni u izvješćima nakon stavljanja lijeka u promet.
The following adverse reactions have been derived from post-marketing experience with Tasigna via spontaneous case reports, literature cases, expanded access programmes, and clinical studies other than the global registration trials.
Sljedeće nuspojave izvučene su iz razdoblja nakon stavljanja Tasigne u promet putem spontanih prijava, slučajeva iz literature, programa proširenog pristupa i drugih kliničkih ispitivanja izuzev globalnih ispitivanja u svrhu registracije.
More than 60% of all patients were Caucasian and 25% of all patients were Asian.
Više od 60% bolesnika su bili bijele rase, 25% svih bolesnika su bili azijatskog porijekla.
Table 6 Kinase profile of nilotinib (phosphorylation IC50 nM)
Tablica 6 Profil učinka nilotiniba na kinaze (IC50 nM za fosforilaciju)
These tests will monitor: - the amount of blood cells (white blood cells, red blood cells and platelets) in the body to see how Tasigna is tolerated.
Tim pretragama će se pratiti: - broj krvnih stanica (bijele krvne stanice, crvene krvne stanice i krvne pločice) u tijelu, kako bi se vidjelo kako podnosite Tasignu.
QT prolongation
Produženje QT intervala
Food may enhance the absorption of Tasigna and therefore increase the amount of Tasigna in the blood, possibly to a harmful level.
Hrana može ubrzati apsorpciju Tasigne i tako povećati količinu Tasigne u krvi, moguće i do štetne razine.
The juvenile animals did not exert increased sensitivity to nilotinib relative to adults.
Mladi štakori nisu imali pojačanu osjetljivost na nilotinib u odnosu na odrasle.
You should also tell your doctor if you are already taking Tasigna and you are prescribed a new medicine that you have not taken previously during Tasigna treatment.
Također trebate obavijestiti svog liječnika ako već uzimate Tasignu i ako Vam je tijekom liječenja Tasignom propisan novi lijek koji niste prije uzimali.
Up to 0.32 m
Do 0,32 m
Time since TFR (weeks)
Vrijeme od TFR-a (tjedni)
For a dose of 400 mg once daily (see dose adjustments below), 200 mg hard capsules are available.
Za dozu od 400 mg jedanput na dan (vidjeti prilagođavanje doze ispod), dostupne su tvrde kapsule od 200 mg.
Median duration of treatment was 561 days for CP patients and 264 days for AP patients (see Table 10).
Medijan trajanja liječenja bio je 561 dan za bolesnike u kroničnoj fazi i 264 dana za bolesnike u ubrzanoj fazi (vidjeti Tablicu 10).
Tasigna hard capsules contain lactose.
Tasigna tvrde kapsule sadrže laktozu.
There was no evidence of carcinogenicity upon administration of nilotinib at 5, 15 and 40 mg/kg/day.
Nije bilo dokaza karcinogenosti uslijed primjene nilotiniba u dozi od 5, 15 i 40 mg/kg/dan.