natgillin/translations-raw huggingface dataset:
While the Applicant acknowledged that limited data was captured beyond the time of progression, they contended that this does not diminish the value of the data captured on study.
Iako je podnositelj zahtjeva priznao da su podaci prikupljeni nakon vremena progresije, argumentirali su da to ne umanjuje vrijednost podataka prikupljenih ispitivanjem.
The applicant concluded that despite the obvious flaws and biases of the exploratory survival analyses these analyses indicated a beneficial effect of bevacizumab.
Podnositelj zahtjeva zaključio je da usprkos očitim nedostacima i pristranosti eksploratornih analiza preživljenja, ove analize ukazuju na korisno djelovanje bevacizumaba.
The primary analysis of PFS showed a statistically significant difference in favour of bevacizumab (HR 0.64, 95%CI 0.55-0.74; p<0.0001).
Primarnom analizom PFS-a dokazana je statistički značajna razlika u korist bevacizumaba (HR 0,64, 95% CI 0,55-0,74; p<,.0001).
Based on the arguments of the applicant and all the supporting data on safety and efficacy, the CHMP re-examined its initial opinion and in its final opinion concluded by majority decision that the efficacy of the above mentioned medicinal product is not sufficiently demonstrated, and, therefore maintains its recommendation for the refusal of the variation of the Marketing Authorisation for the above mentioned medicinal product.
Na temelju argumenata koje je dostavio podnositelj zahtjeva, i svih podataka u prilog sigurnosti i djelotvornosti, CHMP je ponovno preispitao svoje prvotno mišljenje i u svojem konačnom mišljenju zaključio je većinskom odlukom da djelotvornost prethodno navedenog lijeka nije dokazana u dostatnoj mjeri, te da stoga ostaje pri svojoj preporuci za odbijanje preporuka za izmjenu odobrenja za stavljanje lijeka u promet za prethodno navedeni lijek.
In particular, the applicant did not clearly justify how the criteria chosen to exclude specific patients or events in the various sensitivity analyses were able to address the biases/uncertainties around the assessment of progression.
Podnositelj zahtjeva posebice nije jasno opravdao kako su kriteriji odabrani za isključivanje specifičnih bolesnika ili događaja u različitim analizama osjetljivosti mogli odgovoriti na pristranosti/nesigurnosti vezane uz ocjenu progresije.
It has not been established that the most likely cause for the failure to demonstrate an OS benefit is confounded by post-progression treatments (including crossover to bevacizumab) rather than lack of an effect.
Nije utvrđeno da je najizgledniji izgled propusta dokazivanja koristi OS-a pogrešno zamijenjen post progresijom liječenja (uključujući prijelaz na bevacizumab), umjesto izostanak djelovanja.
All the additional analyses cannot exclude the possibility of important bias and the estimated effect is not regarded as sufficiently reliable to conclude that a clinically relevant therapeutic efficacy has been established.
Sve dodatne analize ne mogu isključiti mogućnost važne pristranosti, a procijenjeno djelovanje ne smatra dostatno pouzdanim kako bi se zaključilo da je utvrđena klinički relevantna terapijska djelotvornost.
Regarding the MRI evaluation of disease progression, the CHMP maintained the view that the impact of the use of adapted criteria in Study BO21990 remains unclear.
Vezano uz ocjenu progresije bolesti na temelju MRI-a, CHMP je zadržao svoje mišljenje da utjecaj primjene na prilagođene kriterije ispitivanja BO21990 ostaje nejasan.
Reliability of PFS: The applicant considered that the robustness and reliability of the primary analysis of PFS was confirmed in a number of predefined and post-hoc sensitivity analyses.
Pouzdanost PFS-a: podnositelj zahtjeva smatrao je da je robusnost i pouzdanost primarne analize PFS-a potvrđena brojem analiza prethodno definirane i post-hoc osjetljivosti.
At the time of disease progression, the data indicated a trend for deterioration in functional status and HRQoL compared to the assessments prior to progression, which underscores the clinical importance for the patients of delaying the time until disease progression.
U trenutku progresije bolesti, podaci su ukazivali na trend deterioracije u funkcionalnom statusu i HRQoL-u u usporedbi s ocjenama prije progresije, čime se i naglašava klinički značaj za bolesnika odgode nastupanja progresija bolesti.
The applicant provided an additional post-hoc PFS analysis where all progressions exclusively based on non-index lesions were not regarded as a PFS event.
Podnositelj zahtjeva dostavio je dodatnu analizu post-hoc PFS-a, u kojoj su se sve progresije ekskluzivno temeljile na neindeksiranim lezijama i nisu smatrane PFS događajem.
The most frequent toxicity associated with the bevacizumab treatment group were gastrointestinal (nausea, constipation, vomiting), alopecia, fatigue, thrombocytopenia, headache and hypertension.
Najčešće toksičnosti povezane s grupama koje su primile liječenje bevacizumabom su gastrointestinalna toksičnost (mučnina, zatvor, povraćanje), alopecija, umor, trombocitopenija, glavobolja i hipertenzija.
Following the above CHMP opinion, the applicant requested re-examination and submitted on 22 July 2014 its detailed grounds for the request for re-examination of the CHMP opinion recommending the refusal of the granting of the marketing authorisation.
Nakon donošenja prethodnog mišljenja CHMP-a, podnositelj zahtjeva zatraženo je ponovni pregled i dostavio je dana 22. srpnja 2014. svoje detaljne razloge za zahtjev za ponovni pregled mišljenja CHMP-a kojim se preporuča odbijanje izdavanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet.
The number of PD events may have been overestimated in the placebo arm and underestimated in the bevacizumab arm.
Broj događaja PD-a je vjerojatno precijenjen u grupi koja je uzimala placebo i podcijenjen u grupi koja je uzimala bevacizumab.
The median PFS was estimated to be 10.6 months in the bevacizumab arm and 6.2 months in the placebo arm.
Srednja vrijednost PFS-a procijenjena je na 10,6 u grupi koja je uzimala bevacizumab i 6,2 mjeseca u grupi koja je uzimala placebo.
• The efficacy of bevacizumab in combination with radiotherapy and temozolomide for the treatment of adult patients with newly diagnosed glioblastoma has not been sufficiently demonstrated;
• djelotvornost bevacizumaba u kombinaciji s radioterapijom i temozolomidom za liječenje odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim glioblastomom nije dokazana u dostatnoj mjeri;
However, the CHMP concluded that the positive effects claimed by the applicant are mainly driven by the inclusion of PD as an event in these analyses, and therefore, they cannot provide independent support or insight into the clinical benefits of delaying progression.
No, CHMP je zaključio da je pozitivno djelovanje za koje podnositelj zahtjeva tvrdi da postoji uglavnom poticano uvrštavanjem PD-a kao događaja u ove analize, te stoga ne mogu pružiti neovisnu podršku ni uvid u kliničke koristi odgađanja progresije.
No new safety signals with bevacizumab were observed in study BO21990, but there was a higher incidence of Grade 3 and 4 AEs, SAEs, non-progression deaths, and discontinuations of treatment in the bevacizumab group.
Novi sigurnosni signali s bevacizumabom nisu uočeni u ispitivanju BO21990, no prisutna je visoka incidencija 3. i 4. stupnja AE-ova, SAE-ova, neprogresivne smrti i prekida liječenja u grupi koja je primala bevacizumab.
In conclusion, as the clinical relevance of the efficacy results is uncertain, and the benefit-risk balance of bevacizumab as an add-on therapy to standard of care for newly diagnosed glioblastoma is considered negative.
Zaključno, budući da je klinički značaj rezultata djelotvornosti nesiguran, omjer koristi i rizika za bevacizumab kao dodatne terapije uz standardnu skrb za novodijagnosticirani glioblastom smatra se negativnim.
The results of the post hoc analysis according to the RANO criteria were not considered sufficiently robust to resolve the uncertainties around the PFS results.
Smatrano je da rezultati post hoc analize prema kriterijima RANO nisu dovoljno čvrsti kako bi se uklonile nesigurnosti vezane uz PFS rezultate.
Arterial thromboembolic events, mainly ischaemic strokes, were observed at a slightly higher incidence rate in this trial (5.0%) than in previous bevacizumab trials (up to 3.8% in combination with different chemotherapies), and higher than in the placebo group (1.6%).
U ovom ispitivanju uočena je malo viša stopa incidencije arterijskih tromboembolijskih događaja, uglavnom ishemijskih udara, (5,0%) u odnosu na prethodna ispitivanja bevacizumaba (do 3,8% u kombinaciji sa različitim kemoterapijama), te viša u odnosu na grupu koja je uzimala placebo (1,6%).
Clinical relevance of PFS: The applicant considered that Avaglio study used a variety of validated and reliable measures to assess the clinical status that captured the patient's perspective (health-related quality of life [HRQOL]), neurocognitive function (Mini Mental Status Examination [MMSE]), and functional status (Karnofsky Performance Status [KPS]).
Klinička relevantnost PFS-a: podnositelj zahtjeva smatrao je da ispitivanje Avaglio koristi niz potvrđenih i pouzdanih mjera za ocjenu kliničkog statusa koji omogućuje uvid u perspektivu bolesnika (kvaliteta života povezana sa zdravljem [HRQOL]), neurokognitivnu funkciju (mali pregled mentalnog statusa [MUMSE]), i funkcionalni status (Karnofsky status učinkovitosti [KPS]).
Absence of OS benefit: According to the applicant, the use of subsequent lines of therapy, that often included bevacizumab, may have confounded the result.
Izostanak koristi OS-a: sukladno tvrdnji podnositelja zahtjeva, primjena naknadnih linija terapije koje često uključuju bevacizumab, može dati pogrešne rezultate.
Key post-hoc sensitivity analyses that took into account the concerns raised by the CHMP on the reliability of the imaging technique to detect disease progression excluded patients 1) with potential or confirmed pseudo-progression, 2) with possible pseudo-progression in the Pl+RT/T arm and possible pseudo-response in the Bv+RT/T arm and 3) with PFS < Day 93 to avoid any potential impact of pseudo-progression and post-radiation imaging changes at the first disease assessment.
Ključne analize post-hoc osjetljivosti uzele su u obzir zabrinutost koju je iznio CHMP o pouzdanosti tehnike oslikavanja za otkrivanje progresije bolesti, isključujući bolesnike 1) s potencijalnom ili potvrđenom pseudoprogresijom, 2) s mogućom pseudoprogresijom u grupi Pl+RT/T i mogućim pseudo odgovorom u grupi Bv+RT/T te 3) sa PFS-om < dana 93 kako bi se izbjegao mogući učinak na pseudoprogresiju i izgledi za oslikavanje nakon zračenja u prvoj ocjeni bolesti.
According to the applicant, the KPS results showed a delay in time to definitive deterioration in KPS in favour of bevacizumab irrespective of whether PD was included (pre-specified) or excluded (exploratory) as an event.
Sukladno podnositelju zahtjeva, rezultati KPS-a pokazali su odgodu u vremenu do konačne deterioracije u KPS-u u korist bevacizumaba, bez obzira na to je li PD uključen (prethodno specificirano) ili isključen (eksploratoran) kao događaj.
The demonstration of efficacy was based on a randomized, double-blind, placebo controlled, multicenter phase III trial (study BO21990, “AVAglio”) of bevacizumab, temozolomide and radiotherapy (concomitant phase) followed by bevacizumab and temozolomide (maintenance phase) followed by bevacizumab (monotherapy phase) versus placebo, temozolomide (TMZ) and radiotherapy followed by placebo and temozolomide followed by placebo in patients with newly diagnosed glioblastoma (GBM).
Dokaz djelotvornosti temeljio se na randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom, multicentričnom ispitivanju faze III (ispitivanje BO21990, „AVAglio”) bevacizumaba, temozolomida i radioterapije (kontaminantna faza), nakon čega je slijedila primjena bevacizumaba i temozolomida (faza održavanja), a potom primjena bevacizumaba (monoterapijska faza) u odnosu na placebo, temozolomid (TMZ) i radioterapiju, nakon čega je slijedila primjena placeba i temozolomida, a potom i primjena placeba u bolesnika s novodijagnosticiranim glioblastomom (GBM).
The applicant presented his rationale in writing and at an oral explanation.
Podnositelj zahtjeva dostavio je svoja pojašnjenja u pisanom i usmenom obliku.
Concerning overall survival, the CHMP acknowledged that no OS benefit had been observed in Study BO21990, a finding consistent with the result of the RTOG 0825 trial.
Vezano uz cjelokupno preživljenje, CHMP je potvrdio da koristi za OS-a nisu uočene u ispitivanju BO21990, a taj je nalaz konzistentan s rezultatima ispitivanja RTOG 0825.
Thus, with the evidence provided, the efficacy of bevacizumab has not been convincingly demonstrated.
Stoga djelotvornost bevacizumaba nije uvjerljivo dokazana dostavljenim dokazima.
Study methodology including imaging and disease assessment criteria: The applicant considered that the pivotal study (Avaglio) was designed using standard methodology in GBM for the assessment of tumour growth and followed the current clinical practice.
Metodologija ispitivanja, uključujući oslikavanje i kriterije ocjene bolesti: podnositelj zahtjeva ocijenio je da je pivotalno ispitivanje (Avaglio) dizajnirano primjenom standardne metodologije u GBM-u za ocjenu rasta tumora te da se pridržavalo aktualne kliničke prakse.
The observed efficacy results in study BO21990 were overall consistent with the results reported from another trial investigating the effect of bevacizumab in glioblastoma (RTOG0825), i.e., no effect on OS, no benefit in terms of HRQoL, and possibly even a detriment in neurocognitive functioning (as suggested in study RTOG0825).
Rezultati uočene djelotvornosti u BO21990 bili su načelno konzistentni s rezultatima prijavljenima u drugom ispitivanju, kojim se ispitivalo djelovanje bevacizumaba u slučaju glioblastoma (RTOG0825), odnosno izostanak djelovanja na OS, izostanak koristi u smislu HRQoL, a moguće čak i gubitak neurokognitivne funkcije (kako je predloženo u ispitivanju RTOG0825).
The analysis OS showed no statistically significant difference in survival time between the bevacizumab arm and the placebo arm (HR 0.89, 95% CI 0.75-1.07, p=0.2135).
Analizom OS-a nisu dokazane nikakve statistički značajne razlike u vremenu preživljenja između grupe koja je uzimala bevacizumab i grupe koja je uzimala placebo (HR 0,89, 95% CI 0,75-1.07, p=0,2135).
The SAG also commented on the long survival observed for numerous patients with early progression and concluded that this finding was counterintuitive and possibly a further indication of the lack of clinical meaningfulness of the PFS adjudication criteria used in the study.
SAG je također komentirao dugo preživljenje koje je uočeno za veliki broj bolesnika s ranom progresijom i zaključio je da su dotični nalazi kontraintuitivni, te da je moguća daljnja indikacija manjka značajnosti kriterija indikacije PFS-a primijenjenog u ispitivanju.
The applicant did not convincingly show that the sensitivity analyses performed were able to mitigate the risk of systematic biases in the evaluation of PFS and were adequate to provide sufficient reassurance that bevacizumab produces a PFS increase of clinically important magnitude.
Podnositelj zahtjeva nije uvjerljivo dokazao da su provedene analize osjetljivosti uspješno umanjile rizik sistematskih pristranosti u ocjeni PFS-a, te da su primjerene za pružanje dovoljno pouzdanosti da bevacizumab proizvodi povećanje PFS-a od kliničkog značaja.
Several strategies were applied prospectively in Avaglio in order to minimize the possibility of incorrectly interpreting the MRI scan including implementation of an algorithm for the determination of pseudo-progression.
Nekoliko je kriterija primijenjeno prospektivno u ispitivanju lijeka Avaglio kako bi se smanjila mogućnost neispravnog tumačenja slike magnetske rezonancije, uključujući i primjenu algoritama za utvrđivanje pseudoprogresije.
Overall the conclusion on the efficacy of bevacizumab in this setting was that the clinical relevance of the observed effect on PFS cannot be determined and that a relevant effect has not been established on the basis of any other clinical relevant endpoint.
Cjelokupan zaključak o djelovanju bevacizumaba u ovom okruženju glasio je da se klinička relevantnost uočenog djelovanja PFS-a ne može utvrditi te da nije utvrđeno relevantno djelovanje na temelju bilo kojih drugih klinički relevantnih završnih točaka.
Following the CHMP scientific conclusions adopted in 22 May 2014 that Avastin was not approvable in combination with radiotherapy and temozolomide for the treatment of adult patients with newly diagnosed glioblastoma on the basis of the following grounds for the refusal of the Marketing Authorisation:
Nakon znanstvenih zaključaka CHMP-a usvojenih 22. svibnja 2014. godine da se Avastin ne može odobriti u kombinaciji s radioterapijom i temozolomidom za liječenje odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim glioblastomom na temelju sljedećih razloga za odbijanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet:
Overall summary of the scientific evaluation
Cjelokupan sažetak znanstvenog zaključka
Thus, the CHMP maintained the view that it was not possible to estimate with sufficient confidence the magnitude of the gain in tumour control provided by bevacizumab when added to standard of care.
Stoga CHMP zadržava stav da nije moguće ocijeniti s dostatnom pouzdanošću razmjer koristi za kontrolu tumora koju omogućuje bevacizumab u slučaju kada se dodaje standardnoj skrbi.
The MAH for Avastin applied for an extension of indication to include Avastin in combination with radiotherapy and temozolomide for the treatment of adult patients with newly diagnosed glioblastoma.
Nositelj odobrenja za lijek Avastin prijavio je proširenje indikacije kako bi uključio Avastin u kombinaciju radioterapije i temozolomida za liječenje odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim glioblastomom.
Therefore, the CHMP has recommended the refusal of the variation of the marketing authorisation for Avastin in the treatment of adult patients with newly diagnosed glioblastoma in combination with radiotherapy and temozolomide.
Stoga je CHMP preporučio odbijanje izmjene odobrenja za stavljanje u promet lijeka Avastin za liječenje odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim glioblastomom u kombinaciji s radioterapijom i temozolomidom.
The main efficacy issue was about the clinical relevance of the radiological endpoint PFS in the absence of a clinically relevant effect on OS. Antiangiogenic agents, especially those targeting vascular endothelial growth factor (VEGF), such as bevacizumab, can produce marked decrease in contrast enhancement and commonly result in high radiologic response rates.
Antiangiogenski lijekovi, posebice oni čiji je cilj djelovanje na krvožilni endotelijalni čimbenik rasta (VEGF), poput bevacizumaba, može proizvesti markirano smanjenje u pojačanju kontrasta i općenito rezultirati visokim stopama radiološkog odgovora.
The analysis OS showed no statistically significant difference in survival time between the bevacizumab arm and the placebo arm. Arguably, one-way cross-over after progression may hamper the detection of a difference in OS.
Analiza OS-a pokazala je da nema statistički značajne razlike u vremenu preživljenja između grupe koja je primala bevacizumab i grupe koja je primala placebo.
Therefore, the CHMP concluded on 22 May 2014 that the benefit/risk ratio of bevacizumab in combination with radiotherapy and temozolomide for the treatment of adult patients with newly diagnosed glioblastoma was negative.
Stoga je CHMP zaključio 22. svibnja 2014. da je omjer koristi i rizika za bevacizumab u kombinaciji s radioterapijom i temozolomidom za liječenje odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim glioblastomom negativan.
• Safety issues
• Pitanje sigurne primjene
While the applicant acknowledged that there is an on-going evolution of the criteria used to assess disease progression in brain tumours, they contended that the criteria used in Avaglio study represent the most advanced and accepted technology in line with expert recommendations.
Budući da podnositelj zahtjeva raspolaže znanjem o kontinuiranoj evoluciji kriterija korištenih za ocjenu progresije bolesti u tumora na mozgu, argumentirali su da kriteriji primijenjeni u ispitivanju
60 minutes later.
60 minuta kasnije.
Although they are rare, the symptoms can be severe.
Iako su rijetki, ovi simptomi mogu biti teški.
()) every 3 or 4 days for 12 weeks.
(*)) svaka 3 ili 4 dana tijekom 12 tjedana.
Adults and adolescents (12 years and above)
Odrasli i adolescenti (12 godina i stariji)
Currently available data are described in sections 4.8, 5.1, and 5.2.
Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1. i 5.2.
• voice-box (larynx), which may make breathing difficult
• grkljana (larinksa), što može otežati disanje
Your doctor will discuss with you the risks and benefits of taking this medicine.
Liječnik će s Vama razgovarati o rizicima i koristima uzimanja ovog lijeka.
This can include allergic-type reactions.
To može uključivati reakcije alergijskog tipa.
• face, eyelids, lips or tongue
• lica, vjeđa, usana ili jezika
If you are injecting Cinryze yourself, always use it exactly as your doctor has instructed you.
Ako sami sebi ubrizgavate Cinryze, uvijek ga primijenite točno onako kako Vam je rekao liječnik.
Make sure all the powder is completely dissolved.
Pazite da se sav prašak potpuno otopi.
B - 1000 Brussels Belgium medinfoeuceemea@shire.com
B - 1000 Brussels Belgija medinfoeuceemea@shire.com
Prevention:
Prevencija:
Therefore, Cinryze should be given to pregnant women only if clearly indicated.
Stoga se Cinryze smije davati trudnicama samo ako postoji jasna indikacija.
You will be carefully monitored if this is the case.
U tom će Vas slučaju pažljivo nadzirati.
You or your carer might also administer Cinryze as an injection, but only after receiving adequate training.
I Vi ili Vaš njegovatelj također možete primijeniti Cinryze kao injekciju, ali samo nakon što ste dobili odgovarajuću obuku.
Tell your doctor immediately if you experience any of the following symptoms after taking this medicine.
Odmah obavijestite svog liječnika ako osjetite neki od sljedećih simptoma nakon uzimanja ovog lijeka.
None of these adverse reactions were severe, and none led to discontinuation of medicinal product.
Nijedna od ovih nuspojava nije bila teška i nijedna nije dovela do prekida primjene lijeka.
Two additional studies evaluated plasma levels in children (6-11 years).
Dva dodatna ispitivanja procijenila su razine u plazmi u djece (6-11 godina).
Date of first authorisation: 15 June 2011 Date of latest renewal: 26 May 2016
Datum posljednje obnove: 26. svibnja 2016.
Data supporting dosing recommendations in children less than 6 years old are very limited.
Podaci u korist preporuka o doziranju u djece mlađe od 6 godina vrlo su ograničeni.
Local reactions at the injection site were uncommon.
Lokalne reakcije na mjestu injekcije bile su manje česte.
Hypersensitivity reactions may have symptoms similar to angioedema attacks.
Reakcije preosjetljivosti mogu imati simptome slične napadajima angioedema.
Indication for treatment (acute attack or prophylaxis) Response to treatment
Indikaciju za liječenje (akutni napadaj ili profilaksa) Odgovor na liječenje
• hands and feet
• šaka i stopala
It is important to tell your doctor if you think you have ever had an allergic reaction to any of the ingredients in Cinryze.
Važno je da obavijestite svog liječnika ako mislite da ste ikad prije imali alergijsku reakciju na bilo koji sastojak lijeka Cinryze.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of general toxicity and toxicity to reproduction.
Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja opće toksičnosti i reproduktivne toksičnosti.
The main function of serpins is to regulate the activity of serine proteases.
Glavna funkcija serpina je regulacija aktivnosti serinskih proteaza.
Other medicines and Cinryze
Drugi lijekovi i Cinryze
What Cinryze is and what it is used for
Što je Cinryze i za što se koristi
For 95% of attacks, clinical relief was observed and/or subjects were discharged to home within 4 hours.
U 95% napadaja bilo je opaženo kliničko olakšanje i/ili su ispitanici bili otpušteni kući u roku od 4 sata.