natgillin/translations-raw huggingface dataset:
How to store Leflunomide Zentiva Contents of the pack and other information
Kako čuvati lijek Leflunomide Zentiva Sadržaj pakiranja i druge informacije
Film-coated tablet.
Filmom obložena tableta.
The mechanism is thought to be by interruption of enterohepatic recycling and/or gastrointestinal dialysis of A771726.
Pretpostavlja se da se taj mehanizam zasniva na prekidu enterohepatičke recirkulacije i/ili gastrointestinalne dijalize A771726.
For women receiving leflunomide treatment and who wish to become pregnant, one of the following procedures is recommended in order to ascertain that the foetus is not exposed to toxic concentrations of A771726 (target concentration below 0.02 mg/L):
Za žene koje se liječe leflunomidom, a planiraju trudnoću, preporučuje se jedan od sljedećih postupaka kako bi se osiguralo da fetus ne bude izložen toksičnim koncentracijama A771726 (ciljna koncentracija niža od 0,02 mg/l):
This metabolite is responsible for essentially all the in vivo activity of Leflunomide Zentiva.
Taj je metabolit odgovoran za gotovo svu in vivo aktivnost lijeka Leflunomide Zentiva.
The main effects were anaemia, leucopenia, decreased platelet counts and panmyelopathy and reflect the basic mode of action of the compound (inhibition of DNA synthesis).
Glavni učinci bili su anemija, leukopenija, smanjen broj trombocita i panmijelopatija i oni pokazuju osnovni način djelovanja tog spoja (inhibicija sinteze DNK).
Pulmonary symptoms, such as cough and dyspnoea, may be a reason for discontinuation of the therapy and for further investigation, as appropriate.
Plućni simptomi, kao što su kašalj i dispneja, mogu biti razlogom za prekid liječenja i provođenje odgovarajućih daljnjih pretraga.
Omission of the loading dose may decrease the risk of adverse events (see section 5.1).
Izostanak udarne doze može smanjiti rizik od nuspojava (vidjeti dio 5.1).
If both plasma concentrations are below 0.02 mg/L no teratogenic risk is to be expected.
Ako su obje koncentracije niže od 0,02 mg/l, ne očekuje se teratogeni rizik.
A771726, the active metabolite of leflunomide, inhibits the human enzyme dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) and exhibits antiproliferative activity.
A771726, aktivni metabolit leflunomida, inhibira humani enzim dihidroorotat dehidrogenazu (DHODH) i djeluje antiproliferativno.
Drinking alcohol while taking Leflunomide Zentiva may increase the chance of liver damage.
Konzumacija alkohola za vrijeme liječenja lijekom Leflunomide Zentiva može povećati mogućnost oštećenja jetre.
severe infections, including sepsis which may be fatal
teške infekcije, uključujući sepsu, koja može biti smrtonosna
Men wishing to father a child should contact their doctor who may advise them to stop taking Leflunomide Zentiva and take certain medicines to remove Leflunomide Zentiva rapidly and sufficiently from their body.
Muškarci koji žele postati roditelji trebaju se obratiti svom liječniku koji će im možda savjetovati da prestanu uzimati lijek Leflunomide Zentiva i uzmu određene lijekove koji će brzo i u dovoljnoj mjeri ukloniti lijek Leflunomide Zentiva iz tijela.
If the test confirms that you are pregnant, your doctor may suggest treatment with certain medicines to remove Leflunomide Zentiva rapidly and sufficiently from your body, as this may decrease the risk to your baby.
Ako test potvrdi trudnoću, liječnik može preporučiti liječenje određenim lijekovima kojima se Leflunomide Zentiva brzo i u dovoljnoj mjeri izlučuje iz organizma, jer se time može smanjiti opasnost za Vaše dijete.
Leflunomide at a daily dose of at least 10 mg (10 to 25 mg in study YU203, 20 mg in studies MN301 and US301) was statistically significantly superior to placebo in reducing the signs and symptoms of rheumatoid arthritis in all 3 placebo-controlled trials.
Leflunomid u dozi od najmanje 10 mg na dan (10 do 25 mg u ispitivanju YU203, 20 mg u ispitivanjima MN301 i US301) bio je statistički značajno bolji u odnosu na placebo u smanjivanju znakova i simptoma reumatoidnog artritisa u sva 3 placebom kontrolirana ispitivanja.
Do not take Leflunomide Zentiva if you are, or think you may be pregnant.
Nemojte uzimati lijek Leflunomide Zentiva ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni.
In vivo, it is rapidly and almost completely metabolised to A771726 which is active in vitro, and is presumed to be responsible for the therapeutic effect.
In vivo se brzo i gotovo potpuno metabolizira u A771726, koji je aktivan in vitro te se smatra odgovornim za terapijski učinak.
Leflunomide was not mutagenic.
Leflunomid nije pokazao mutageno djelovanje.
Therefore, when warfarin or another coumarin anticoagulant is co-administered, close international normalised ratio (INR) follow-up and monitoring is recommended.
Stoga, kada se varfarin i drugi kumarinski antikoagulansi primjenjuju istodobno s leflunomidom, preporučuje se pomno praćenje i nadzor internacionalnog normaliziranog omjera (engl. international normalised ratio, INR).
Like other agents with immunosuppressive potential, leflunomide may increase susceptibility to infections, including opportunistic infections (see also section 4.4).
Kao i druge tvari s imunosupresivnim potencijalom, leflunomid može povećati osjetljivost na infekcije, uključujući i oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4).
There have been case reports of increased prothrombin time, when leflunomide and warfarin were co-administered.
Prijavljeni su slučajevi povećanog protrombinskog vremena, kada su se istodobno primjenjivali leflunomid i varfarin.
In patients on leflunomide treatment presenting unexplained chronic diarrhoea appropriate diagnostic procedures should be performed.
U bolesnika koji primaju terapiju leflunomidom, a u kojih je prisutan neobjašnjiv kronični proljev potrebno je provesti odgovarajuće dijagnostičke postupke.
Sanofi Winthrop Industrie 56, Route de Choisy au Bac F-60205 Compiegne Cedex France
Sanofi Winthrop Industrie 56, route de Choisy au bac F-60205 Compiegne Cedex Francuska
• before initiation of leflunomide,
• prije početka liječenja leflunomidom,
In case of ulcerative stomatitis, leflunomide administration should be discontinued.
U slučaju pojave ulceroznog stomatitisa primjenu leflunomida treba prekinuti.
ALT (SGPT) must be checked before initiation of leflunomide and at the same frequency as the complete blood cell count (every two weeks) during the first six months of treatment and every 8 weeks thereafter.
ALT (SGPT) se mora provjeriti prije početka liječenja leflunomidom te u jednakim razmacima kao i kompletnu krvnu sliku, odnosno, svaka dva tjedna tijekom prvih 6 mjeseci liječenja i nakon toga svakih 8 tjedana.
Women of childbearing potential must not take Leflunomide Zentiva without using reliable contraceptive measures.
Žene reproduktivne dobi ne smiju uzimati lijek Leflunomide Zentiva ako ne koriste učinkovitu kontracepciju.
Leflunomide Zentiva is used to treat adult patients with active rheumatoid arthritis or with active psoriatic arthritis.
Leflunomide Zentiva se primjenjuje za liječenje odraslih bolesnika s aktivnim oblikom reumatoidnog artritisa ili aktivnim oblikom psorijatičnog artritisa.
Rare cases of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy (PML) have been reported in patients receiving leflunomide among other immunosuppressants.
Rijetki slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) zabilježeni su u bolesnika koji su dobivali leflunomid uz druge imunosupresive.
Effect of leflunomide on other medicinal products:
Učinak leflunomida na druge lijekove:
For ALT (SGPT) elevations between 2- and 3-fold the upper limit of normal, dose reduction from 20 mg to 10 mg may be considered and monitoring must be performed weekly.
Kad se ALT (SGPT) poveća 2 do 3 puta u odnosu na gornju granicu normale, može se razmotriti smanjenje doze s 20 mg na 10 mg, a vrijednosti se moraju kontrolirati jednom na tjedan.
It is known that medicinal products with immunosuppressive properties - like leflunomide - may cause patients to be more susceptible to infections, including opportunistic infections.
Poznato je da lijekovi s imunosupresivnim svojstvima, poput leflunomida, mogu povećati osjetljivost bolesnika na infekcije, uključujući oportunističke infekcije.
There were no adverse events reported in the majority of case reports of overdose.
U većini prijavljenih slučajeva predoziranja nije bilo nuspojava.
Women of childbearing potential should be told that a waiting period of 2 years after treatment discontinuation is required before they may become pregnant.
Ženama reproduktivne dobi treba reći da moraju proći 2 godine od prekida liječenja do moguće trudnoće.
Not known:
Nepoznato:
Date of first authorisation: 08 January 2010
Datum prvog odobrenja: 08. siječnja 2010.
The treatment should be initiated and supervised by specialists experienced in the treatment of rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis.
Liječenje mora započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u liječenju reumatoidnog i psorijatičnog artritisa.
The MAH shall perform the required pharmacovigilance activities and interventions detailed in the agreed RMP presented in Module 1.8.2 of the Marketing Authorisation and any agreed subsequent updates of the RMP.
Nositelj odobrenja obavljat će dodatne farmakovigilancijske aktivnosti i intervencije, detaljno objašnjene u dogovorenom Planu upravljanja rizikom, a koji je opisan u Modulu 1.8.2 Odobrenja za stavljanje lijeka u promet, te svim sljedećim dogovorenim nadopunama Plana.
Bottle:
Bočica:
• active rheumatoid arthritis as a "disease-modifying antirheumatic drug" (DMARD),
• aktivnim reumatoidnim artritisom kao antireumatik koji modificira tijek bolesti (DMARD od engl. disease-modifying antirheumatic drug),
Increased side effects may occur in case of recent or concomitant use of hepatotoxic or haematotoxic medicinal products or when leflunomide treatment is followed by such medicinal products without a washout period (see also guidance concerning combination with other treatments, section 4.4).
Više nuspojava može se pojaviti u slučaju nedavne ili istodobne primjene hepatotoksičnih ili hematotoksičnih lijekova ili kad se nakon primjene takvih lijekova leflunomid primjenjuje bez perioda ispiranja (vidjeti upute o kombinaciji s ostalim lijekovima, dio 4.4).
Since such therapy can lead to additive or even synergistic toxicity (e.g. hepato- or haematotoxicity), combination with another DMARD (e.g. methotrexate) is not advisable.
Kako takvo liječenje može uzrokovati dodatnu, pa čak i sinergističku toksičnost (npr. hepatotoksičnost ili hematotoksičnost), ne preporučuje se kombinacija s drugim DMARD-ima (npr. metotreksatom).
Tell your doctor if you plan to become pregnant after stopping treatment with Leflunomide Zentiva, as you need to ensure that all traces of Leflunomide Zentiva have left your body before trying to become pregnant.
Obavijestite svog liječnika ako planirate zatrudnjeti nakon prekida liječenja lijekom Leflunomide Zentiva, jer je potrebno osigurati da se svi tragovi lijeka Leflunomide Zentiva uklone iz organizma prije nego što pokušate zatrudnjeti.
A pack of 3 tablets is available
Dostupno je pakiranje od 3 tablete.
If you are already taking a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) and/or corticosteroids, you may continue to take them after starting Leflunomide Zentiva.
Ako već uzimate nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL) i/ili kortikosteroide, možete ih nastaviti uzimati nakon što počnete uzimati lijek Leflunomide Zentiva.
You will normally take Leflunomide Zentiva over long periods of time.
Leflunomide Zentiva se obično uzima tijekom duljeg vremenskog razdoblja.
At steady state plasma levels accumulate about 33- to 35-fold compared with single dose.
Koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže kumulira se oko 33 do 35 puta više nego kod primjene jedne doze.
No incremental overall benefit was observed in the studied population with the use of a loading dose regimen.
Nije zabilježen porast cjelokupne koristi u ispitivanoj populaciji koja je dobivala udarnu dozu.
If both plasma concentrations are below 0.02 mg/L, and after a waiting period of at least 3 months, the risk of foetal toxicity is very low.
Ako je u oba slučaja koncentracija u plazmi manja od 0,02 mg/l, a nakon stanke od najmanje 3 mjeseca, rizik od fetalne toksičnosti vrlo je malen.
In vitro inhibition studies in human liver microsomes suggest that cytochrome P450 (CYP) 1A2, 2C19 and 3A4 are involved in leflunomide metabolism.
In vitro ispitivanja inhibicije u ljudskim jetrenim mikrosomima ukazuju da su citokromi P450 (CYP) 1A2, 2C19 i 3A4 uključeni u metabolizam leflunomida.
In female mice an increased incidence, dose-dependent, of bronchiolo-alveolar adenomas and carcinomas of the lung was noted.
U ženki miševa zabilježena je povećana incidencija (ovisna o dozi) bronhioloalveolarnih adenoma i karcinoma pluća.
If you have been told by your doctor that you have an intolerance to some sugars, contact your doctor before taking this medicine.
Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, posavjetujte se sa svojim liječnikom prije nego što počnete uzimati ovaj lijek.
Other medicines and Leflunomide Zentiva
Drugi lijekovi i Leflunomide Zentiva
If a patient taking Leflunomide Zentiva develops a peripheral neuropathy, consider discontinuing Leflunomide Zentiva therapy and performing the drug elimination procedure (see section 4.4).
Ako se u bolesnika koji uzima lijek Leflunomide Zentiva pojavi periferna neuropatija, treba razmotriti prestanak terapije lijekom Leflunomide Zentiva i provođenje postupka eliminacije lijeka (vidjeti dio 4.4).
In patients with rheumatoid arthritis, no pharmacokinetic interaction between the leflunomide (10 to 20 mg per day) and methotrexate (10 to 25 mg per week) was demonstrated.
U bolesnika s reumatoidnim artritisom nisu zabilježene farmakokinetičke interakcije između leflunomida (10 do 20 mg na dan) i metotreksata (10 do 25 mg na tjedan).
Effect on caffeine (CYP1A2 substrate)
Učinak na kofein (CYP1A2 supstrat)
Swallow the tablet whole and with plenty of water.
Tabletu treba progutati cijelu s većom količinom vode.
The measurement of ionised calcium levels might show falsely decreased values under treatment with leflunomide and/or teriflunomide (the active metabolite of leflunomide) depending on the type of ionised calcium analyser used (e.g. blood gas analyser).
Interferencija pri utvrđivanju razina ioniziranog kalcija Mjerenje razina ioniziranog kalcija može pokazati lažno smanjene vrijednosti kod liječenja leflunomidom i/ili teriflunomidom (aktivnim metabolitom leflunomida) ovisno o vrsti korištenog analizatora ioniziranog kalcija (npr. analizator plina u krvi).
Similar studies showed that ibuprofen and diclofenac did not displace A771726, whereas the unbound fraction of A771726 is increased 2- to 3-fold in the presence of tolbutamide.
Slična ispitivanja pokazala su da ibuprofen i diklofenak ne istiskuju A771726, dok je nevezana frakcija A771726 povećana 2 do 3 puta u prisutnosti tolbutamida.
Repeated doses of A771726 had no effect on the pharmacokinetics of S-warfarin, indicating that A771726 is not an inhibitor or an inducer of CYP2C9.
Ponovljene doze A771726 nisu imale učinak na farmakokinetiku S-varfarina, što ukazuje da A771726 nije niti inhibitor ni induktor CYP2C9.
Co-administration of teriflunomide with leflunomide is not recommended, as leflunomide is the parent compound of teriflunomide.
Istodobna primjena teriflunomida s leflunomidom se ne preporučuje, s obzirom da je leflunomid ishodišni spoj teriflunomida.
Alanine aminotransferase (ALT) or serum glutamopyruvate transferase (SGPT) and a complete blood cell count, including a differential white blood cell count and a platelet count, must be checked simultaneously and with the same frequency:
Alanin aminotransferazu (ALT) ili serumsku glutamopiruvat transferazu (SGPT) i kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu bijelu krvnu sliku i broj trombocita, mora se provjeravati istodobno i u jednakim intervalima:
In a carcinogenicity study in mice an increased incidence of malignant lymphoma occurred in males of the highest dose group, considered to be due to the immunosuppressive activity of leflunomide.
U ispitivanjima karcinogenosti u miševa zabilježena je povećana incidencija malignog limfoma u mužjaka koji su primali najviše doze, što se pripisuje imunosupresivnom djelovanju leflunomida.
Leflunomide Zentiva is contraindicated in pregnancy(see section 4.3).
Leflunomide Zentiva je kontraindiciran u trudnoći (vidjeti dio 4.3).
A771726 was still detectable in urine and faeces 36 days after a single administration.
A771726 se još mogao otkriti u mokraći i stolici 36 dana nakon primjene jedne doze.
It is possible that rapidly lowering the blood level of the active metabolite, by instituting the drug elimination procedure described below, at the first delay of menses may decrease the risk to the foetus from leflunomide.
Naime, brzo smanjenje koncentracije aktivnog metabolita leflunomida u krvi uvođenjem u nastavku opisanog postupka eliminacije lijeka pri prvom kašnjenju menstruacije može smanjiti rizik za fetus.
The principal urinary metabolites were glucuronide products derived from leflunomide (mainly in 0 to 24 hour samples) and an oxanilic acid derivative of A771726.
Glavni metaboliti u mokraći bili su glukuronidi proizašli iz leflunomida (uglavnom u uzorcima od 0 do 24 sata) i derivati oksanilne kiseline A771726.
Leflunomide was studied in a single multicenter, randomized, double-blind, active-controlled trial in 94 patients (47 per arm) with polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis.
Leflunomid je ispitivan u jednom multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju na 94 bolesnika (47 po skupini) s poliartikularnim oblikom juvenilnog reumatoidnog artritisa.
This is thought to be achieved by a gastrointestinal dialysis mechanism and/or by interrupting enterohepatic recycling.
Smatra se da se taj učinak postiže gastrointestinalnom dijalizom i/ili prekidom enterohepatičke recirkulacije.
In these studies, the clinical effect was closely related to the plasma concentration of A771726 and to the daily dose of leflunomide.
U tim ispitivanjima klinički učinak bio je usko povezan s koncentracijom A771726 u plazmi i dnevnom dozom leflunomida.
If you have to be vaccinated, ask your doctor for advice.
Ako se trebate cijepiti, posavjetujte se sa svojim liječnikom.
The Marketing Authorisation Holder (MAH) shall ensure that, prior to launch, all physicians who are expected to prescribe/use Leflunomide Zentiva are provided with a physician educational pack containing the following:
Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet dužan je, prije stavljanja lijeka u promet, osigurati da svi liječnici koji bi mogli propisivati/upotrebljavati lijek Leflunomide Zentiva dobiju edukacijski komplet za liječnike koji sadrži sljedeće:
If you are pregnant or become pregnant while taking Leflunomide Zentiva, the risk of having a baby with serious birth defects is increased.
Ako ste trudni ili zatrudnite dok uzimate lijek Leflunomide Zentiva, rizik od pojave ozbiljnih prirođenih mana u Vašeg djeteta je povećan.
In patients with pre-existing anaemia, leucopenia, and/or thrombocytopenia as well as in patients with impaired bone marrow function or those at risk of bone marrow suppression, the risk of haematological disorders is increased.
U bolesnika s postojećom anemijom, leukopenijom i/ili trombocitopenijom, kao i u bolesnika s oštećenom funkcijom koštane srži ili rizikom od supresije koštane srži, povećan je rizik od pojave hematoloških poremećaja.
The ACR (American College of Rheumatology) response rates in study YU203 were 27.7% for placebo, 31.9% for 5 mg, 50.5% for 10 mg and 54.5% for 25 mg/day.
American College of Rheumatology, ACR) u ispitivanju YU203 iznosile su 27,7% za placebo, 31,9% za 5 mg/dan, 50,5% za 10 mg/dan i 54,5% za 25 mg/dan.
Due to a potential for additive hepatotoxic effects, it is recommended that alcohol consumption be avoided during treatment with leflunomide.
Zbog mogućnosti dodatnog hepatotoksičnog učinka tijekom liječenja leflunomidom preporučuje se izbjegavati uzimanje alkohola.
If a waiting period of up to approximately 2 years under reliable contraception is considered unpractical, prophylactic institution of a washout procedure may be advisable.
Ako nije moguće čekati 2 godine uz odgovarajuću kontracepciju, preporučuje se profilaktički započeti postupak ispiranja.
Therefore, when warfarin is co-administered, close INR follow-up and monitoring is recommended.
Stoga, kod istodobne primjene varfarina, preporučuje se pomno praćenje i nadzor INR-a.
Imprint on one side: ZBO.
Utisnuta oznaka na jednoj strani: ZBO.
pancytopenia (probably by antiproliferative mechanism), leucopenia (leucocytes <2 G/L), eosinophilia
pancitopenija (vjerojatno povezana s antiproliferativnim mehanizmom djelovanja), leukopenija (leukociti < 2 g/l), eozinofilija Vrlo rijetko: agranulocitoza
The initial period was followed by an open label maintenance period of three months, during which both groups received leflunomide 20 mg daily.
Nakon početnog razdoblja uslijedilo je otvoreno ispitivanje doze održavanja u trajanju od tri mjeseca, tijekom kojeg su obje skupine dobivale luflonamid u dozi od 20 mg na dan.
Elimination of A771726 is slow and characterised by an apparent clearance of about 31 ml/hr.
Eliminacija A771726 je spora i karakterizirana je prividnim klirensom od oko 31 ml/sat.
Moreover, switching from leflunomide to another DMARD without following the washout procedure (see section 4.4) may also increase the risk of serious adverse reactions even for a long time after the switching.
Osim toga, prijelaz s leflunomida na neki drugi DMARD bez provedbe postupka ispiranja ("washout") leflunomida (vidjeti dio 4.4) također može povećati rizik od ozbiljnih nuspojava, čak i dulje vrijeme nakon promjene lijeka.
Rare cases of severe liver injury, including cases with fatal outcome, have been reported during treatment with leflunomide.
Rijetki slučajevi teškog oštećenja jetre, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, zabilježeni su tijekom liječenja leflunomidom.
For other substrates of BCRP (e.g., methotrexate, topotecan, sulfasalazine, daunorubicin, doxorubicin) and the OATP family especially HMG-CoA reductase inhibitors (e.g., simvastatin, atorvastatin, pravastatin, methotrexate, nateglinide, repaglinide, rifampicin) concomitant administration should also be undertaken with caution.
Za ostale supstrate BCRP (npr. metotreksat, topotekan, sulfasalazin, daunorubicin, doksorubicin) i OATP porodice, osobito inhibitore HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, metotreksat, nateglinid, repaglinid, rifampicin), istodobna primjena se također mora provoditi uz oprez.
Most patients improved after discontinuation of leflunomide.
Stanje se popravilo u većine bolesnika nakon prekida terapije leflunomidom.
It is recommended that monitoring of liver enzymes be maintained after discontinuation of leflunomide treatment, until liver enzyme levels have normalised.
Preporučuje se kontrola jetrenih enzima nakon prekida liječenja sve dok se njihova razina ne normalizira.
The Physician Leaflet should contain the following key messages:
• Uputu za liječnika Uputa za liječnika treba sadržavati sljedeće ključne poruke:
Therefore, when such toxicities occur or if for any other reason A771726 needs to be cleared rapidly from the body, the washout procedure has to be followed.
Stoga, pri pojavi tih toksičnosti ili potrebe za brzim uklanjanjem A771726 iz organizma zbog bilo kojeg drugog razloga treba obaviti postupak ispiranja ("washout").
Leflunomide is metabolised to one primary (A771726) and many minor metabolites including TFMA (4-trifluoromethylaniline).
Leflunomid se metabolizira u jedan glavni (A771726) i više manjih metabolita, uključujući TFMA (4-trifluorometilanilin).
In vitro plasma protein binding interaction studies with warfarin at clinically relevant concentrations, however, showed no interaction.
Međutim, u in vitro ispitivanjima interakcija s varfarinom kod vezanja za proteine plazme nisu zabilježene interakcije pri klinički relevantnim koncentracijama.