natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The MAH shall agree the details of an educational programme with the National Competent Authorities and must implement such programme nationally to ensure that, prior to prescribing, all physicians are provided with a healthcare professional information pack containing the following:
Nositelj odobrenja (MAH) dogovorit će s nacionalnim nadležnim tijelima detalje edukacijskog programa i uvesti takav program u zemlji kako bi se osiguralo da svi liječnici, prije nego što počnu propisivati lijek, dobiju paket tiskanog materijala namijenjen zdravstvenim djelatnicima koji će uključivati sljedeće:
− chills, fever or influenza-like illness after the injection
− zimica, vrućica ili bolest slična gripi nakon injekcije
In case the patient's clinical response appears to be sub-optimal, it should be confirmed that serum testosterone levels are remaining sufficiently suppressed.
U slučaju da se bolesnikov klinički odgovor čini suboptimalan potrebno je potvrditi da su razine testosterona u serumu ostale dovoljno niske.
*Known physiological consequence of testosterone suppression
*Poznata fiziološka posljedica supresije testosterona
In 4 of the 8 cases, the causal relationship between degarelix and the event could not be ruled out; the cases were well documented, without evident alternative aetiology or confounding factors, with compatible time-to-onset and positive dechallenge and increased blood CPK.
U 4 od tih 8 slučajeva nije se mogla isključiti uzročno-posljedična veza između degareliksa i događaja; slučajevi su bili dobro dokumentirani, bez vidljive druge etiologije ili zbunjujućih faktora, s usklađenim vremenom do pojave nuspojave i pozitivnim dechallenge i povišenom CPK u krvi.
− depression, mental impairment
− depresija, mentalno oštećenje
FIRMAGON must be reconstituted prior to administration.
Prije primjene FIRMAGON se mora rekonstituirati.
In healthy men, approximately 20-30% of a single intravenously administered dose is excreted in the urine, suggesting that 70-80% is excreted via the hepato-biliary system.
U zdravih muškaraca, približno 20-30% jednostruke intravenski primijenjene doze izlučuje se mokraćom što upućuje na činjenicu da se 70-80% izluči putem hepatobilijarnog sustava.
atrial fibrillation), palpitations, QT prolongation*(see sections 4.4 and 4.5)
fibrilaciju atrija), palpitacije, produljenje QT intervala* (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5)
What FIRMAGON looks like and contents of the pack
Kako FIRMAGON izgleda i sadržaj pakiranja
There is no indication that the efficacy or safety of FIRMAGON treatment is affected by antibody formation after up to 5.5 years of treatment.
Nema naznaka da razvoj protutijela utječe na djelotvornost i sigurnost liječenja lijekom FIRMAGON nakon razdoblja do 5,5 godina liječenja.
If you forget to use FIRMAGON
Ako ste zaboravili primijeniti FIRMAGON
In each case degarelix was discontinued.
U svakom od slučajeva prekinuta je primjena degareliksa.
The injected liquid forms a gel from which degarelix is released over a period of one month.
Ubrizgana tekućina oblikuje gel iz kojega se tijekom mjesec dana oslobađa degareliks.
The efficacy and safety of degarelix was evaluated in an open-label, multi-centre, randomised, active comparator controlled, parallel-group study.
Djelotvornost i sigurnost degareliksa procijenjene su u otvorenom, multicentričnom, randomiziranom ispitivanju na usporednim skupinama, kontroliranom aktivnim usporednim lijekom.
What you need to know before you use FIRMAGON Do not use FIRMAGON
Što morate znati prije nego počnete primjenjivati FIRMAGON
In conclusion, rhabdomyolysis should be added to the list of ADRs of the Product Information with a frequency rare.
Zaključno, rabdomiolizu treba dodati na popis nuspojava uz učestalost rijetko u informacijama o lijeku.
In total 620 patients were randomised to one of the three treatment groups, of which 504 (81%) patients completed the study.
Od ukupno 620 bolesnika randomiziranih u jednu od tri skupine liječenja, ispitivanje je završilo njih 504 (81%).
Powder Mannitol (E421)
Prašak manitol (E421)
FIRMAGON contains degarelix.
FIRMAGON sadrži degareliks.
Degarelix is not a substrate for the human CYP450 system and has not been shown to induce or inhibit CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, or CYP3A4/5 to any great extent in vitro.
Degareliks nije supstrat sustava CYP450 u ljudi i nije se pokazalo da in vitro u većoj mjeri inducira ili inhibira CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4/5.
Administration of other concentrations is not recommended because the gel depot formation is influenced by the concentration.
Ne preporučuje se primjena drugih koncentracija jer koncentracija utječe na stvaranje gel depoa.
Very common (≥ 1/10); common (≥ 1/100 to < 1/10); uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100), rare (≥ 1/10,000 to
vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i <1/1000)
• 13% had previous curative intent surgery or radiation and a rising PSA
• 13% prethodno podvrgnutih kirurškom zahvatu s namjerom izlječenja ili zračenju i s porastom PSA.
Unlike GnRH agonists, GnRH antagonists do not induce a LH surge with subsequent testosterone surge/tumour stimulation and potential symptomatic flare after the initiation of treatment.
Za razliku od agonista GnRH-a, antagonisti GnRH-a ne uzrokuju nagli porast LH s posljedičnim porastom testosterona/stimulacijom tumora i potencijalnim razbuktavanjem simptoma nakon početka liječenja.
Effect on QT/QTc intervals
Učinak na QT/QTc intervale
Glucose tolerance
Podnošljivost glukoze
Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the vials, syringes and outer packaging.
Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na bočicama, štrcaljkama i vanjskom pakiranju.
Testosterone Reversibility
Reverzibilnost testosterona
In a study involving patients with rising PSA after localised therapy (mainly radical prostatectomy and radiation) were administered FIRMAGON for seven months followed by a seven months monitoring period.
U ispitivanju koje je uključivalo bolesnike s rastućim PSA nakon lokalizirane terapije (uglavnom radikalna prostatektomija i zračenje), FIRMAGON je primjenjivan tijekom sedam mjeseci nakon čega je slijedilo sedmomjesečno razdoblje praćenja.
− febrile neutropenia (very low number of white blood cell in combination with fever), heart attack, heart failure
− febrilna neutropenija (vrlo nizak broj bijelih krvnih stanica u kombinaciji s vrućicom), srčani udar,
It can be anticipated that long periods of testosterone suppression in men will have effects on bone density.
Može se pretpostaviti da će duga razdoblja supresije testosterona u muškaraca utjecati na gustoću kostiju.
The therapeutic effect of degarelix should be monitored by clinical parameters and prostate specific antigen (PSA) serum levels.
Terapijski učinak degareliksa potrebno je procjenjivati na temelju kliničkih parametara i serumskih razina prostata specifičnog antigena (PSA).
Taking into account the PRAC Assessment Report on the PSUR(s) for degarelix, the scientific conclusions of CHMP are as follows:
Uzimajući u obzir PRAC-ovo izvješće o ocjeni periodičkog(ih) izvješća o neškodljivosti lijeka (PSUR) za degareliks, znanstveni zaključci CHMP-a su sljedeći:
Pharmacotherapeutic group: Endocrine therapy, Other hormone antagonists and related agents, ATC code: L02BX02
Farmakoterapijska skupina: lijekovi s djelovanjem na endokrini sustav, drugi antagonisti hormona i srodni lijekovi, ATK oznaka: L02BX02
Reduced level of testosterone may cause a reduction in bone calcium (thinning of bones).
Smanjena razina testosterona može prouzročiti smanjenje kalcija u kostima (smanjuje se gustoća kostiju).
From day 56 to day 364 there were no significant differences between degarelix and the comparator in the percentage change from baseline.
Od 56. do 364. dana nije bilo značajnih razlika između degareliksa i usporednog lijeka u postotku promjene od početne vrijednosti.
Fertility FIRMAGON may inhibit male fertility as long as the testosterone is suppressed.
FIRMAGON može inhibirati plodnost u muškaraca sve dok traje supresija testosterona.
The pharmacokinetic behavior of the medicinal product is influenced by its concentration in the solution for injection.
Na farmakokinetičko ponašanje lijeka utječe njegova koncentracija u otopini za injekciju.
<1/1,000) and very rare (<1/10,000).
te vrlo rijetko (<1/10 000).
These events occurred primarily with the starting dose whereas during maintenance therapy with the 80 mg dose, the incidence of these events pr 100 injections was: 3 for pain and <1 for erythema, swelling, nodule and induration.
Ove nuspojave javljale su se uglavnom pri primjeni početne doze, dok je tijekom terapije održavanja uz dozu od 80 mg incidencija tih događaja na 100 injekcija iznosila: 3 za bol a <1 za eritem, oticanje, nodule i otvrdnuće.
FIRMAGON must be injected under the skin (subcutaneously) ONLY.
FIRMAGON se smije ubrizgati JEDINO pod kožu (supkutano).
To do so: grasp the skin of the abdomen, elevate the subcutaneous tissue and insert the needle deeply at an angle of not less than 45 degrees.
To učinite tako da uhvatite kožu na trbuhu, podignete potkožno tkivo i duboko uvedete iglu pod kutom ne manjim od 45 stupnjeva.
Serious injection site reactions were very rarely reported such as injection site infection, injection site abscess or injection site necrosis that could require surgical treatment/drainage.
Vrlo su rijetko prijavljene ozbiljne reakcije na mjestu primjene injekcije, kao što su infekcija na mjestu injiciranja, apsces na mjestu injiciranja ili nekroza na mjestu iniciranja koje bi mogle zahtijevati kirurško liječenje/drenažu.
If you have diabetes, you may have to measure blood glucose more frequently.
Ako imate šećernu bolest, možda ćete morati češće mjeriti šećer u krvi.
Successful response in the study was defined as attainment of medical castration at day 28 and maintenance through day 364 where no single testosterone concentration was greater than 0.5 ng/ml.
Uspješan odgovor definiran je u ispitivanju kao medikamentna kastracija koja je postignuta 28. dan i održala se do 364. dana, pri čemu nijedna koncentracija testosterona nije bila veća od 0,5 ng/ml.
Cmax degarelix plasma concentration decreases in a biphasic fashion, with a mean terminal half-life (t½) of 29 days for the maintenance dose.
Cmax plazmatska koncentracija degareliksa smanjuje se bifazično, s prosječnim terminalnim poluvijekom (t½) od 29 dana za dozu održavanja.
By doing so, degarelix immediately reduces the level of the male hormone testosterone that stimulates the prostate cancer.
Na taj način degareliks odmah smanjuje razine muškog hormona testosterona koji potiče rast raka prostate.
The lowest effective maintenance dose of 80 mg degarelix was chosen.
Kao najniža učinkovita doza održavanja izabrana je doza od 80 mg degareliksa.
There is no clinical experience with the effects of an acute overdose with degarelix.
Nema kliničkog iskustva s učincima akutnog predoziranja degareliksom.
Mean trough values were approximately 11-12 ng/ml after the starting dose and 11-16 ng/ml after maintenance dosing of 80 mg at a concentration of 20 mg/ml.
Srednje najniže vrijednosti bile su otprilike 11-12 ng/ml nakon početne doze i 11-16 ng/ml nakon doze održavanja od 80 mg pri koncentraciji od 20 mg/ml.
The serum concentration of dihydrotestosterone (DHT) decreases in a similar manner to testosterone.
Koncentracija dihidrotestosterona (DHT) u serumu smanjuje se na sličan način kao i koncentracija testosterona.
FIRMAGON has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
FIRMAGON ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.
Degarelix mimics a natural hormone (gonadotrophin-relasing hormone, GnRH) and directly blocks its effects.
Degareliks oponaša prirodni hormon (hormon koji oslobađa gonadotropin, GnRH) i izravno blokira njegove učinke.
Median testosterone levels after one year of treatment were 0.087 ng/ml (interquartile range 0.06-0.15) N=167.
Medijan razina testosterona nakon jedne godine liječenja iznosio je 0,087 ng/ml (interkvartilni raspon 0,06-0,15) N=167.
Powder and solvent for solution for injection Powder: White to off-white powder Solvent: Clear, colourless solution
Prašak i otapalo za otopinu za injekciju Prašak: bijeli do bjelkasti prašak Otapalo: bistra, bezbojna otopina
Both therapies showed QT/QTc intervals exceeding 450 msec in approximately 20% of the patients.
Obje terapije uzrokovale su intervale QT/QTc dulje od 450 ms u približno 20% bolesnika.
FIRMAGON must NOT be given into a blood vessel (intravenously).
FIRMAGON se NE SMIJE ubrizgati u krvnu žilu (u venu).
− Any cardiovascular conditions or heart rhythm problems (arrythmia), or are being treated with medicines for this condition.
− bilo kakvo bolesno stanje srca i krvnih žila ili tegobe sa srčanim ritmom (aritmija) ili se liječite lijekovima za to stanje.
Degarelix has not been studied in patients with a history of severe untreated asthma, anaphylactic reactions or severe urticaria or angioedema.
Degareliks nije ispitivan u bolesnika s anamnezom teške neliječene astme, anafilaktičkih reakcija ili teške urtikarije ili angioedema.
Side effects at the injection site are most common with the starting dose and less common with the maintenance dose.
Nuspojave na mjestu primjene injekcije najčešće su kod početne doze a manje česte kod doze održavanja.
Very rare (may affect up to 1 in 10,000 people) − injection site infection, abscess and necrosis
Vrlo rijetke (mogu se pojaviti u do 1 na 10 000 osoba) − infekcija, absces i nekroza na mjestu primjene injekcije
Since degarelix does not induce a testosterone surge it is not necessary to add an anti-androgen as surge protection at initiation of therapy.
Budući da degareliks ne uzrokuje nagli porast testosterona, prilikom započinjanja terapije nije potrebno dodati antiandrogen kao zaštitu od takvog porasta.
The injection site should vary periodically.
Mjesto primjene potrebno je periodički mijenjati.
No formal drug-drug interaction studies have been performed.
Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija lijekova.
Myocardial infarction, cardiac failure
infarkt miokarda, zatajenje srca
46.4 ng/ml)
P75 46,4 ng/ml)
Anti-degarelix antibody development has been observed in 10% of patients after treatment with FIRMAGON for one year and 29% of patients after treatment with FIRMAGON for up to 5.5 years.
Razvoj protutijela protiv degareliksa uočen je u 10% bolesnika nakon liječenja lijekom FIRMAGON u trajanju od godine dana i u 29% bolesnika nakon liječenja lijekom FIRMAGON u trajanju do 5,5 godina.
The long half-life after subcutaneous administration is a consequence of a very slow release of degarelix from the depot formed at the injection site(s).
Dugi poluvijek nakon supkutane primjene posljedica je vrlo sporog otpuštanja degareliksa iz depoa koji nastaje na mjestu (mjestima) primjene injekcije.
Insomnia Depression, libido decreased*
Psihijatrijski poremećaji nesanica depresija, smanjeni libido*
On the basis of the scientific conclusions for degarelix the CHMP is of the opinion that the benefit-risk balance of the medicinal product(s) containing degarelix is unchanged subject to the proposed changes to the product information
Na temelju znanstvenih zaključaka za degareliks, CHMP smatra da je omjer koristi i rizika lijeka(ova) koji sadrži(e) degareliks nepromijenjen, uz predložene izmjene informacija o lijeku.
Prostate specific antigen (PSA) levels are lowered by 64% two weeks after administration of degarelix, 85% after one month, 95% after three months, and remained suppressed (approximately 97%) throughout the one year of treatment.
Razine prostata specifičnog antigena (PSA) smanjile su se nakon dva tjedna primjene degareliksa za 64%, nakon jednog mjeseca za 85%, nakon tri mjeseca za 95%, i ostale su snižene (približno 97%) tijekom cijele godine liječenja.
Always make sure to withdraw the precise volume and adjust for any air bubbles.
Uvijek pazite da izvučete točan volumen i provodite postupak bez stvaranja mjehurića zraka.
Patients with severe liver or kidney impairment have not been studied and caution is therefore warranted (see section 4.4).
U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega ispitivanja nisu provedena, pa je stoga potreban oprez (vidjeti dio 4.4).
Drug-related local irritation was noted in animals when degarelix was administered subcutaneously in high doses.
Lokalna iritacija povezana s lijekom uočena je u životinja kada je degareliks primijenjen supkutano u visokim dozama.
There is no need to adjust the dose for the elderly or in patients with mild or moderate liver or kidney function impairment (see section 5.2).
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika starije dobi ili onih s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega (vidjeti dio 5.2).
The median time to testosterone >1.5 ng/mL (above lower limit of normal range) was 168 days.
Medijan vremena do razine testosterona >1,5 ng/ml (iznad donje granice normalnog raspona) iznosio je 168 dana.
• Summary of Product Characteristics (SPC) and Package Leaflet and Labelling
• edukacijski materijal • Sažetak opisa svojstava lijeka (SPC), Uputu o lijeku i Označavanje
240 mg administered as two consecutive subcutaneous injections of 120 mg each
240 mg primijenjeno kao dvije uzastopne supkutane injekcije svaka od 120 mg
The risk of heart rhythm problems may be increased when using FIRMAGON.
Rizik od tegoba sa srčanim ritmom može se povećati uz primjenu lijeka
The reported events were mostly transient, of mild to moderate intensity and led to very few discontinuations (<1%).
Prijavljeni događaji bili su uglavnom prolazni, blagog do umjerenog intenziteta, i zbog njih je liječenje prekinulo svega nekoliko bolesnika (<1%).
8 cases of rhabdomyolysis have cumulativly been reported with degarelix.
Kumulativno je prijavljeno 8 slučajeva rabdomiolize kod primjene degareliksa.
After reconstitution:
Nakon pripreme:
Cardiovascular disease such as stroke and myocardial infarction has been reported in the medical literature in patients with androgen deprivation therapy.
Kardiovaskularna bolest Kardiovaskularna bolest, kao što je moždani udar i infarkt miokarda, zabilježena je u medicinskoj literaturi u bolesnika s terapijom deprivacije androgena.
Mild, transient increases in ALT and AST have been seen, these were not accompanied by a rise in bilirubin or clinical symptoms.
Opažena su blaga, prolazna povišenja vrijednosti ALT i AST koja nisu bila praćena porastom bilirubina ili kliničkim simptomima.
Day 1 Day 3
1. dan 3. dan
If the powder adheres to the side of the vial above the liquid surface, the vial can be tilted slightly.
Ako se prašak hvata za stijenku bočice iznad razine tekućine, bočicu možete malo nagnuti.
In female reproduction toxicity studies degarelix revealed findings expected from the pharmacological properties.
U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti u ženki, degareliks je pokazao rezultate kakvi se očekuju na temelju njegovih farmakoloških svojstava.
There is no relevant use of FIRMAGON in children and adolescents in the treatment of adult male patients with advanced hormone-dependent prostate cancer.
Nema relevantne primjene lijeka FIRMAGON u djece i adolescenata, namijenjenog za liječenje odraslih muških bolesnika s uznapredovalim hormonski ovisnim karcinomom prostate.
Degarelix is effective in achieving and maintaining testosterone suppression well below medical castration level of 0.5 ng/ml.
Degareliks je učinkovit u postizanju i održavanju supresije testosterona znatno ispod razine medikamentne kastracije od 0,5 ng/ml.
Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients listed in section 6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.
In the confirmatory study comparing FIRMAGON to leuprorelin periodic electrocardiograms were performed.
U potvrdnom ispitivanju u kojemu je FIRMAGON uspoređivan s leuprorelinom, periodički je rađen EKG.
The clinical benefit for degarelix compared to leuprorelin plus anti-androgen in the initial phase of treatment has not been demonstrated.
U inicijalnoj fazi liječenja klinička dobrobit degareliksa u usporedbi s leuprorelinom plus antiandrogen nije dokazana.
Degarelix is a synthetic hormone blocker used in the treatment of prostate cancer in adult male patients.
Degareliks je sintetički hormonski blokator koji se primjenjuje za liječenje raka prostate u odraslih muških bolesnika.
80 mg administered as one subcutaneous injection
80 mg primijenjeno kao jedna supkutana injekcija
Thus, Cmax and bioavailability tend to decrease with increasing dose concentration while the half-life is increased.
Dakle, povećanjem koncentracije doze Cmax i bioraspoloživost pokazuju tendenciju smanjenja dok se poluvijek povećava.
• 20% had metastatic prostate cancer
• 20% s metastatskim karcinomom prostate
respectively, of patients with normal values prior to treatment, following treatment with both medicinal products.
bolesnika koji su prije liječenja imali normalne vrijednosti.
Therefore, clinically significant pharmacokinetic drug-drug interactions in metabolism related to these isoenzymes are unlikely.
Stoga klinički značajne farmakokinetičke interakcije lijekova koji se metaboliziraju putem tih izoenzima nisu vjerojatne.
A ring of small air bubbles on the surface of the liquid is acceptable.
Na površini tekućine može ostati prsten malih mjehurića zraka, što je prihvatljivo.
* Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 2 hours at 25ºC.
* Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni dokazana je u trajanju od 2 sata pri 25 ºC.
• 29% had locally advanced prostate cancer
• 29% s lokalno uznapredovalim karcinomom prostate
In the degarelix 240/80 mg treatment group 41 (20%) patients discontinued the study, as compared to 32 (16%) patients in the leuprorelin group.
U skupini koja je liječena degareliksom 240/80 mg, 41 bolesnik (20%) prekinuo je ispitivanje u usporedbi s 32 bolesnika (16%) iz skupine koja je primala leuprorelin.
The primary end-point in the study was testosterone suppression rates after one year of treatment with degarelix or leuprorelin.
Primarni ishod ispitivanja bile su stope supresije testosterona nakon liječenja degareliksom ili leuprorelinom u trajanju od jedne godine.
FIRMAGON has not been studied in patients with a history of a corrected QT interval over 450 msec, in patients with a history of or risk factors for torsades de pointes and in patients receiving concomitant medicinal products that might prolong the QT interval.
FIRMAGON nije ispitan u bolesnika s korigiranim QT intervalom iznad 450 ms u anamnezi, u bolesnika s anamnezom ili čimbenicima rizika za torsades de pointes te u bolesnika koji su istovremeno primali lijekove koji bi mogli produljiti QT interval.
A reduction in glucose tolerance has been observed in men who have had orchiectomy or who have been treated with a GnRH agonist.
Smanjena podnošljivost glukoze opažena je u muškaraca koji su orhidektomirani ili su bili liječeni agonistima GnRH-a.
Animal reproduction studies showed that degarelix caused infertility in male animals.
Ispitivanja reprodukcije u životinja pokazala su da degareliks uzrokuje neplodnost u mužjaka.
− high blood pressure, changes in heart rhythm, changes in ECG (QT-prolongation), feeling of abnormal heart beat, dyspnoea, peripheral oedema
− visoki krvni tlak, promjene srčanog ritma, promjene u EKG-u (produljenje QT intervala), osjećaj nepravilnih otkucaja srca, otežano disanje, periferni edem
A population pharmacokinetics analysis of the data from the confirmatory Phase III study has demonstrated that the clearance of degarelix in patients with mild to moderate renal impairment is reduced by approximately 23%; therefore, dose adjustment in patients with mild or moderate renal impairment is not recommended.
Podaci populacijske farmakokinetičke analize iz potvrdnog ispitivanja faze III pokazali su da se klirens degareliksa u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega smanjio za otprilike 23%; stoga se prilagodba doze ne preporučuje u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.
− increased weight, nausea, diarrhoea, elevated levels of some liver enzymes
− povećana tjelesna težina, mučnina, proljev, povišene razine nekih jetrenih enzima