natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Use caution when Volibris is co-administered with cyclosporine A.
On noudatettava varovaisuutta, kun Volibrista annetaan samanaikaisesti siklosporiini A: n kanssa.
In a clinical study in healthy volunteers, steady-state dosing with ambrisentan 10 mg once daily did not significantly affect the single-dose pharmacokinetics of the ethinyl estradiol and norethindrone components of a combined oral contraceptive (see section 5.2).
Kun ambrisentaania annettiin 10 mg kerran vuorokaudessa kliinisessä tutkimuksessa terveille vapaaehtoisille, joilla vakaa tila oli saavutettu, sillä ei ollut kliinisesti merkityksellistä vaikutusta kerta- annoksena annetun oraalisen ehkäisyvalmisteen (yhdistelmävalmisteena etinyyliestradiolia ja noretindronia) farmakokinetiikkaan (ks. kohta 5. 2).
The efficacy and safety of Volibris when co-administered with other treatments for PAH (e. g. prostanoids and phosphodiesterase type V inhibitors) has not been specifically studied in controlled clinical trials (see section 5.1).
Volibriksen tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu erityisesti kliinisissä tutkimuksissa käyttäen samanaikaisesti muuta pulmonaalihypertension hoitoa (esim. prostanoideja, fosfodiesteraasi V inhibiittoreita).
Therefore, caution is recommended in the case of co-administration.
Siksi suositellaan varovaisuutta annosteltaessa Volibrista samanaikaisesti näiden kanssa.
Effect of ambrisentan on xenobiotic transporters
Ambrisentaanin vaikutus ksenobioottisiin transporttereihin
In vitro, ambrisentan has no inhibitory effect on the P-glycoprotein (Pgp)-mediated efflux of digoxin and is a weak substrate for Pgp-mediated efflux.
Se on heikko substraatti Pgp- välitteisessä effluksissa.
Additional in vitro studies in rat and human hepatocytes showed that ambrisentan did not inhibit sodium-taurocholate co-transporter (NTCP), organic anion export pump (OATP), bile salt export pump (BSEP) and multi-drug resistance protein isoform-2 (MRP2).
In vitro- tutkimukset rotan ja ihmisen maksasoluilla osoittivat, että ambrisentaani ei inhiboi natriumtaurokolaatti ko- kuljetusproteiinia (NTCP), orgaanista adenosiinitrifosfaattipumppua (OATP), sappisuolojen kuljettajaa (BSEP) ja monilääkeresistenssiproteiinin isoentsyymi- 2: ta (MRP2).
In vitro studies in rat hepatocytes also showed that ambrisentan has no inductive effects on Pgp, BSEP or MRP2.
In vitro- tutkimukset rotan maksasoluilla osoittivat myös, että ambrisentaani ei indusoi Pgp: tä, BSEP: tä tai MRP2: ta.
5 Steady-state administration of ambrisentan in healthy volunteers had no clinically relevant effects on the single-dose pharmacokinetics of digoxin, a substrate for Pgp (see section 5.2).
5 Kun ambrisentaania annettiin vakaassa tilassa terveille vapaaehtoisille, sillä ei ollut kliinisesti merkityksellistä vaikutusta kerta- annoksena annetun digoksiinin (Pgp- substraatti) farmakokinetiikkaan (ks. kohta 5. 2).
Volibris is contraindicated in pregnancy (see section 4.3).
Volibris on kontraindisoitu raskauden aikana (ks. kohta 4. 3).
Animal studies have shown that ambrisentan is teratogenic.
Eläinkokeet ovat osoittaneet ambrisentaanin olevan teratogeeninen.
There is no experience in humans.
Kokemusta ihmisistä ei ole.
Volibris treatment must not be initiated in women of child-bearing potential unless the result of a pre-treatment pregnancy test is negative and reliable contraception is practiced.
Volibris- hoitoa ei saa aloittaa hedelmällisessä iässä oleville naisille ellei raskaustestin tulos ole negatiivinen ja käytössä ole luotettavaa ehkäisyä.
Monthly pregnancy tests during treatment with Volibris are recommended.
Volibris- hoidon aikana suositellaan raskaustestiä kuukausittain.
Women receiving Volibris must be advised of the risk of foetal harm and alternative therapy initiated if pregnancy occurs (see sections 4.3, 4.4 and 5.3).
Vaihtoehtoinen hoito on aloitettava, jos raskaus todetaan (ks. kohdat 4. 3, 4. 4 ja 5. 3).
It is not known whether ambrisentan is excreted in human breast milk.
Ei tiedetä, erittyykö ambrisentaani ihmisen maitoon.
The excretion of ambrisentan in milk has not been studied in animals.
Ambrisentaanin erittymistä äidinmaitoon ei ole tutkittu eläimillä.
Therefore lactation is contraindicated in patients taking Volibris (see section 4.3).
Siksi imetys on kontraindisoitu Volibrista saavilla naisilla (ks. kohta 4. 3).
The development of testicular tubular atrophy in male animals has been linked to the chronic administration of ERAs, including ambrisentan (see section 5.3).
Pitkäkestoiseen endoteliinireseptoriantagonistihoitoon, myös ambrisentaaniin, on yhdistetty tubulaarisen atrofian kehittyminen kiveksissä eläimillä (ks. kohta 5. 3).
The effect on male human fertility is not known.
Vaikutusta miehen hedelmällisyyteen ei tiedetä.
Experience from clinical studies
Kokemus kliinisistä tutkimuksista
Safety of Volibris has been evaluated in clinical trials of more than 483 patients with PAH (see section 5.1).
Volibriksen turvallisuutta on arvioitu kliinisissä tutkimuksissa yli 483: lla pulmonaalihypertensiota sairastavalla potilaalla (ks. kohta 5. 1).
Adverse drug reactions (ADR) identified from 12 week placebo controlled clinical trial data are listed below by system organ class and frequency.
12 viikkoa kestäneessä lumelääkekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa esiintyneet haittavaikutukset on esitetty alla elinryhmittäin haittavaikutuksen yleisyyden mukaan.
With longer observation in uncontrolled studies (mean observation of 79 weeks), the safety profile was similar to that observed in the short term studies.
Pidemmissä kontroloimattomissa tutkimuksissa (keskimääräinen havaintoaika 79 viikkoa) turvallisuusprofiili oli samanlainen kuin lyhytaikaisissa tutkimuksissa.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
Ilmaantuvuudet on määritelty: hyvin yleinen (≥1/ 10), yleinen (≥1/ 100, < 1/ 10), melko harvinainen (≥1/ 1000, < 1/ 100), harvinainen (≥1/ 10000, < 1/ 1000), hyvin harvinainen < 1/ 10000).
For dose-related adverse reactions the frequency category reflects the higher dose of Volibris.
Annosriippuvaisissa haittavaikutuksissa ilmaantuvuusluokka on suuremman Volibris- annoksen mukainen.
Frequency categories do not account for other factors including varying study duration, pre-existing conditions and baseline patient characteristics.
Esiintymistiheys ei ota huomioon muiden tekijöiden osuutta kuten vaihtelua tutkimusten kestoissa, potilaan terveydentilaa ja potilaan ominaispiirteitä lähtötasolla.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Kussakin ilmaantuvuusryhmässä haittavaikutukset on esitetty alenevassa järjestyksessä vakavuuden perusteella.
6 Palpitation
6 Sydän palpitaatio
Common
yleisiä
Headache (including sinus headache, migraine)1
Hermosto hyvin yleisiä päänsärky (kuten sinuspäänsärky, migreeni) 1
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina yleisiä ylempien hengitysteiden (esim. nenä 2, sinus) tukkoisuus, sinuiitti, nenänieluntulehdus, nuha
Upper respiratory (e. g. nasal2, sinus) congestion, sinusitis, nasopharyngitis, rhinitis
Ruoansulatuselimistö vatsakipu ummetus
Common
yleisiä yleisiä
Abdominal pain Constipation
punastuminen
Common Common
yleisiä
Vascular disorders Flushing
Yleisluontoiset ja annostuspaikan haitat Perifeerinen turvotus, nesteen kerääntyminen elimistöön3
Common
hyvin yleisiä
Peripheral oedema, fluid retention3
Immuunijärjestelmä
Very common
yliherkkyysreaktiot (kuten angioedeema, ihottuma)
Immune system disorders
melko harvinaisia
1 The frequency of headache appeared higher with 10 mg Volibris.
1 Päänsärkyä esiintyi useammin kun Volibristä annettiin 10 mg.
2 The incidence of nasal congestion was dose related during Volibris therapy.
2 Nenän tukkoisuuden ilmaantuvuus riippui Volibris- annoksesta hoidon aikana.
3 Peripheral oedema was reported more frequently with 10 mg Volibris.
3 Perifeeristä turvotusta raportoitiin useammin 10 mg: n annokseen liittyen.
In clinical studies peripheral oedema was reported more commonly and tended to be more severe in patients ≥ 65 years (see section 4.4).
Kliinisissä tutkimuksissa perifeeristä turvotusta raportoitiin yleisimmin ja se oli vakavampaa 65- vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla (ks. kohta 4. 4).
Laboratory abnormalities
Poikkeavuudet laboratorioarvoissa
Decreased haemoglobin (see section 4.4).
Pienentynyt hemoglobiiniarvo (ks. kohta 4. 4).
The frequency of decreased haemoglobin (anaemia) was higher with 10 mg Volibris.
7 Hemoglobiiniarvon pienenemistä (anemiaa) ilmeni useammin Volibris 10 mg: n annoksella.
Across the 12 week placebo controlled Phase III clinical studies, mean haemoglobin concentrations decreased for patients in the Volibris groups and were detected as early as week 4 (decrease by 0.83 g/ dl); mean changes from baseline appeared to stabilise over the subsequent 8 weeks.
Keskimääräiset muutokset lähtötasolta näyttivät tasoittuvan seuraavien kahdeksan viikon aikana.
A total of 17 patients (6.5%) in the Volibris treatment groups had decreases in haemoglobin of ≥ 15% from baseline and which fell below the lower limit of normal.
Kokonaisuudessaan 17 potilaalla (6, 5%) Volibris- hoitoryhmässä hemoglobiiniarvo laski ≥ 15%: a lähtötasolta ja alle normaalin arvon.
Post-marketing data
Tiedot kliinisestä käytöstä
7 In addition to adverse reactions identified from clinical studies, the following adverse reactions were identified during post-approval use of Volibris.
Kliinisissä tutkimuksissa esiintyneiden haittojen lisäksi seuraavia haittavaikutuksia on tunnistettu Volibris- tablettien kliinisessä käytössä.
Frequencies are defined as: ‘ not known’ (cannot be estimated from the available data).
Ilmaantuvuudet on määritelty seuraavasti: "tuntematon" (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).
Cardiac disorders
Sydän Tuntematon Sydämen vajaatoiminta4
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Tuntematon Hengenahdistus5
4 Most of the reported cases of cardiac failure were associated with fluid retention.
4 Suurin osa raportoiduista sydämen vajaatoiminta tapauksista liittyi nesteretentioon.
5 Cases of worsening dyspnoea of unclear aetiology have been reported shortly after starting Volibris therapy.
5 Tapauksia hengenahdistuksen pahenemisesta, joiden etiologia on epäselvä, on raportoitu pian Volibris- hoidon aloittamisen jälkeen.
There is no experience in PAH patients of Volibris at daily doses greater than 10 mg.
Kokemusta pulmonaalihypertensiota sairastavista potilaista, jotka olisivat saaneet Volibristä yli 10 mg: n vuorokausiannoksina, ei ole.
In healthy volunteers, single doses of 50 and 100 mg (5 to 10 times the maximum recommended dose) were associated with headache, flushing, dizziness, nausea and nasal congestion.
Terveillä vapaaehtoisilla 50 mg: n tai 100 mg: n kerta- annokseen (5- 10- kertainen suositusten mukaiseen annokseen verrattuna) liittyi päänsärkyä, punastumista, huimausta, pahoinvointia ja nenän tukkoisuutta.
Due to the mechanism of action, an overdose of Volibris could potentially result in hypotension (see section 5.3).
Vaikutusmekanismista johtuen Volibriksen yliannostus voisi mahdollisesti aiheuttaa hypotensiota (ks. kohta 5. 3).
Pharmacotherapeutic group: other anti-hypertensives, ATC code:
Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut verenpainelääkkeet, ATC- koodi:
This prevents endothelin-mediated activation of second messenger systems that result in vasoconstriction and smooth muscle cell proliferation. • The selectivity of ambrisentan for the ETA over the ETB receptor is expected to retain ETB receptor mediated production of the vasodilators nitric oxide and prostacyclin.
Siksi ETB- reseptoreiden välittämän vasodilataattoreiden (typpioksidin ja prostasykliinin) tuotannon odotetaan säilyvän.
8 Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo controlled, Phase 3 pivotal studies were conducted (ARIES-1 and 2).
Teho osoitettiin kahdessa keskeisessä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa, III: nnen faasin monikeskustutkimuksessa (ARIES- 1 ja - 2).
ARIES-1 included 201 patients and compared Volibris 5 mg and 10 mg with placebo.
ARIES- 1 tutkimuksessa, johon osallistui 201 potilasta, verrattiin Volibris 5 mg: n ja 10 mg: n annosta lumelääkkeeseen.
ARIES-2 included 192 patients and compared Volibris 2.5 mg and 5 mg with placebo.
ARIES- 2: ssa, jossa oli mukana 192 potilasta, verrattiin Volibrista annoksella 2, 5 mg ja 5 mg lumelääkkeeseen.
In both studies, Volibris was added to patients’ supportive/ background medication, which could have included a combination of digoxin, anticoagulants, diuretics, oxygen and vasodilators (calcium channel blockers, ACE inhibitors).
Kummassakin tutkimuksessa Volibris lisättiin potilaiden tuki - / peruslääkitykseen, johon saattoi kuulua digoksiini, antikoagulantteja, diureetteja, happea ja vasadilaattoreita (kalsiumkanavanestäjät, ACE- estäjät).
Patients enrolled had IPAH or PAH associated with connective tissue disease.
Tutkimukseen osallistuneilla potilailla oli idiopaattinen tai sidekudossairauteen liittyvä pulmonaalihypertensio.
The majority of patients had WHO functional Class II (38.4%) or Class III (55.0%) symptoms.
Suurimmalla osalla potilaista oli WHO: n toimintakykyluokan II (38, 4%) tai luokan III (55, 0%) oireita.
Patients with pre-existent hepatic disease (cirrhosis or clinically significantly elevated aminotransferases) and patients using other targeted therapy for PAH (e. g. prostanoids) were excluded.
Potilaita, joilla oli maksasairaus (maksakirroosi tai kliinisesti merkittävästi nousseet aminotransferaasiarvot) tai muu hoito pulmonaalihypertensioon (esim. prostanoidi- hoito), ei otettu tutkimukseen.
The primary endpoint defined for the Phase 3 studies was improvement in exercise capacity assessed by change from baseline in 6 minute walk distance (6MWD) at 12 weeks.
Faasin III tutkimuksissa ensisijaiseksi päätetapahtumaksi määriteltiin liikuntakyvyn parantuminen lähtötilanteesta viikkoon 12.
In both studies, treatment with Volibris resulted in a significant improvement in 6MWD for each dose of Volibris.
Molemmissa tutkimuksissa Volibris- hoito paransi merkitsevästi kuuden minuutin kävelymatkan tuloksia kaikilla Volibris- annoksilla.
2.9 to 58.3; p=0.008) and 59.4 m (95% CI:
Verrattuna lähtötasoon viikolla 12 lumekorjattu paraneminen kuuden minuutin kävelymatkan keskiarvoissa oli 30, 6 m (95% luottamusväli 2, 9- 58, 3, p=0, 008) ARIES- 1- tutkimuksessa ja 59, 4 m (95% luottamusväli 29, 6- 89, 3 p < 0, 001) 5 mg: aa saaneilla potilailla ARIES- 2- tutkimuksessa.
26.6 to 76.2; p < 0.001).
ARIES- 1- tutkimuksessa 10 mg: n annosta saaneilla potilailla viikolla 12 kuuden minuutin kävelymatkan pituudessa tapahtunut lumekorjattu paraneminen oli keskimäärin 51, 4 m (95% luottamusväli 26, 6- 76, 2, p < 0, 001).
A pre-specified combined analysis of the Phase 3 studies (ARIES-C) was conducted.
Faasin III tutkimuksista tehtiin ennalta määritetty yhdistetty analyysi (ARIES- C).
28.8 to 76.2; p < 0.001) for the 10 mg dose.
Kävelymatkan pituudessa tapahtunut lumekorjattu piteneminen oli 44, 6 m (95% luottamusväli 24, 3- 64, 9 m, p < 0, 001) 5 mg: n annoksella ja 52, 5 m (95% luottamusväli 28, 8- 76, 2 m, p < 0, 001) 10 mg: n annoksella.
In ARIES-2, Volibris (combined dose group) significantly delayed the time to clinical worsening of PAH compared to placebo (p < 0.001), the hazard ratio demonstrated a 80% reduction (95% CI:
ARIES- 2: ssa (yhdistetyt annosryhmät) Volibris- hoito viivästytti merkittävästi kliinisen tilan huononemista pulmonaalihypertensiota sairastavilla potilailla lumelääkkeeseen verrattuna (p < 0, 001).
47% to 92%).
Riskisuhteessa nähtiini 80%: n lasku (95% luottamusväli 47%: sta 92%: iin).
A statistically significant increase (3.41 ± 6.96) was observed for the combined dose group in the physical functioning scale of the SF-36 Health Survey compared with placebo (-0.20 ± 8.14, p=0.005).
Fyysisen suorituskyvyn SF- 36 Health Survey- asteikon mukaan yhdistetyissä annosryhmissä havaittiin tilastollisesti merkitsevä kasvu (3, 41 ± 6, 96) verrattuna lumelääkkeeseen (- 0, 20 ± 8, 14, p=0, 005).
Treatment with Volibris led to a statistically significant improvement in Borg Dyspnea Index (BDI) at week 12 (placebo-adjusted BDI of -1.1 (95% CI: -1.8 to -0.4; p=0.019; combined dose group)).
Volibris- hoito johti tilastollisesti merkitsevään Borg Dyspnea Indeksin (BDI) paranemiseen viikolla 12 [lumekorjattu BDI- arvo oli - 1, 1 (95% luottamusväli - 1, 8 - 0, 4, p= 0, 019, yhdistetyt annosryhmät)].
Patients enrolled into ARIES 1 and 2 were eligible to enter a long term open label extension study ARIES E (n=383).
ARIES- 1 - ja - 2- tutkimuksiin osallistuneet potilaat saivat halutessaan osallistua avoimeen pitkäaikaiseen ARIES- E- tutkimukseen (n=383).
The effect of Volibris on the outcome of the disease is unknown.
9 Volibriksen vaikutusta sairauden hoitotuloksiin ei tiedetä.
The observed probability of survival at 1 year for subjects receiving Volibris (combined Volibris dose group) was 95% and at 2 years was 84%.
Yhden vuoden jälkeen potilailla, jotka saivat Volibrista (yhdistetty Volibris- annosryhmä), havaittu eloonjäämisen todennäköisyys oli 95%: a ja kahden vuoden kuluttua 84%: a.
In an open label study (AMB222), Volibris was studied in 36 patients to evaluate the incidence of increased serum aminotransferase concentrations in patients who had previously discontinued other ERA therapy due to aminotransferase abnormalities.
Avoimessa tutkimuksessa (AMB222) arvioitiin Volibriksen vaikutusta seerumin aminotransferaasipitoisuuksien nousuun 36 potilaalla, jotka olivat aiemmin lopettaneet hoidon toisella endoteliinireseptoriantagonistilla aminotransferaasiarvojen poikkeavuuksien vuoksi.
During a mean of 53 weeks of treatment with Volibris, none of the patients enrolled had a confirmed serum ALT > 3xULN that required permanent discontinuation of treatment.
Keskimäärin 53 Volibris- hoitoviikon aikana kenellekään osallistuneista potilaista ei vahvistettu seerumin ALAT- arvon olevan yli kolme kertaa viitevälin normaalin ylärajan, joka olisi vaatinut pysyvää hoidon lopettamista.
Fifty percent of patients had increased from 5 mg to 10 mg Volibris during this time.
Hoidon aikana Volibriksen annosta lisättiin 5 mg: stä 10 mg: aan 50%: lla potilaista.
The cumulative incidence of serum aminotransferase abnormalities > 3xULN in all Phase 2 and 3 studies (including respective open label extensions) was 17 of 483 subjects over a mean exposure duration of 79.5 weeks.
Kaikissa faasin II ja III tutkimuksissa (ja niihin liittyvissä avoimissa jatkotutkimuksissa) seerumin aminotransferaasien poikkeavuuksia yli kolme kertaa viitevälin normaalin ylärajan esiintyi 17: lla 483 tutkimuspotilaasta, kun keskimääräinen altistusaika oli 79, 5 viikkoa.
This is an event rate of 2.3 events per 100 patient years of exposure for Volibris.
Tämä vastaa 2, 3 tapausta 100 Volibris- potilasvuotta kohti.
9 An improvement in haemodynamic parameters was observed in patients with PAH after 12 weeks (n=29) in a Phase 2 study (AMB220).
Faasin II tutkimuksessa (AMB220) havaittiin hemodynaamisten parametrien paranemista 29: llä pulmonaalihypertensiota sairastavalla potilaalla 12 viikon jälkeen.
Treatment with Volibris resulted in an increase in mean cardiac index, a decrease in mean pulmonary artery pressure, and a decrease in mean pulmonary vascular resistance.
Keskimääräinen sydänindeksi nousi ja keuhkovaltimon keskipaine ja keskimääräinen keuhkovaltimoresistenssi pienenivät Volibris- hoidolla.
No clinically meaningful effects on the pharmacokinetics of ambrisentan or sildenafil were seen during a drug-drug interaction study in healthy volunteers, and the combination was well tolerated.
5. 2 Farmakokinetiikka
After oral administration, maximum plasma concentrations (Cmax) of ambrisentan typically occur around 1.5 hours post-dose under both fasted and fed conditions.
Suun kautta otettuna ambrisentaanin suurin pitoisuus plasmassa (Cmax) saavutetaan tyypillisesti noin 1, 5 tunnissa sekä paastotilassa että ruokailun jälkeen.
Cmax and area under the plasma concentration-time curve (AUC) increase dose proportionally over the therapeutic dose range.
Cmax - ja plasmapitoisuuden aikakäyrän alle jäävä pinta- ala (AUC) kasvavat annosriippuvaisesti yli terapeuttisen alueen annoksen kasvaessa.
Steady-state is generally achieved following 4 days of repeat dosing.
Vakaa tila saavutetaan yleensä neljässä vuorokaudessa toistuvalla annostelulla.
A food-effect study involving administration of ambrisentan to healthy volunteers under fasting conditions and with a high-fat meal indicated that the Cmax was decreased 12% while the AUC remained unchanged.
Cmax- arvo pieneni 12%: a kun taas AUC- arvo pysyi muuttumattomana.
This decrease in peak concentration is not clinically significant, and therefore ambrisentan can be taken with or without food.
Tämä huippupitoisuuden aleneminen ei ole kliinisesti merkitsevää, joten ambrisentaani voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman.
The in vitro plasma protein binding of ambrisentan was, on average, 98.8% and independent of concentration over the range of 0.2 – 20 microgram/ ml.
In vitro keskimäärin 98, 8%: a ambrisentaanista sitoutui plasman proteiineihin pitoisuudesta riippumatta 0, 2- 20 mikrog/ ml välillä.
Ambrisentan is primarily bound to albumin (96.5%) and to a lesser extent to alpha1-acid glycoprotein.
Ambrisentaani sitoutuu pääasiassa albumiiniin (96, 5%) ja vähemmässä määrin happamaan afla1- glykoproteiiniin.
The distribution of ambrisentan into red blood cells is low, with a mean blood: plasma ratio of 0.57 and 0.61 in males and females, respectively.
Punaisissa verisoluissa ambrisentaania on vähän; keskimääräinen veri- plasma- suhde on miehillä 0, 57 ja naisilla 0, 61.
Metabolism
10 Metabolia
Ambrisentan is a non-sulphonamide (proprionic acid) ERA.
Ambrisentaani on endoteliinireseptoriantagonisti, joka ei kuulu sulfonamideihin (propionihappo).
Ambrisentan is glucuronidated via several UGT isoenzymes (UGT1A9S, UGT2B7S and UGT1A3S) to form ambrisentan glucuronide (13%).
Ambrisentaani glukuronisoituu useiden UGT- isoentsyymien (UGT1A9S, UGT2B7S ja UGT1A3S) vaikutuksesta muodostaen ambrisentaaniglukuronidia (13%).
Ambrisentan also undergoes oxidative metabolism mainly by CYP3A4 and to a lesser extent by CYP3A5 and CYP2C19 to form 4-hydroxymethyl ambrisentan (21%) which is further glucuronidated to 4-hydroxymethyl ambrisentan glucuronide (5%).
Ambrisentaani metaboloituu myös oksidatiivisesti CYP3A4: n ja vähemässä määrin CYP3A5 - ja CYP2C19 - entsyymien vaikutuksesta muodostaen 4- hydroksimetyyliambrisentaania (21%), joka glukuronisoituu edelleen 4- hydroksimetyyliambrisentaaniglukuronidiksi (5%).
The binding affinity of 4-hydroxymethyl ambrisentan for the human endothelin receptor is 65-fold less than ambrisentan.
4- hydroksimetyyliambrisentaanin affiniteetti ihmisen endoteliinireseptoreihin on 65- kertaa pienempi kuin ambrisentaanilla.
Therefore at concentrations observed in the plasma (approximately 4% relative to parent ambrisentan), 4-hydroxymethyl ambrisentan is not expected to contribute to pharmacological activity of ambrisentan.
Siksi plasmassa havaituilla 4- hydroksimetyyliambrisentaanin pitoisuuksilla (noin 4% verrattuna kanta- aineeseen) ei odoteta olevan osuutta ambrisentaanin farmakologiseen vaikutukseen.
In vitro data have shown that at therapeutic concentrations, ambrisentan does not inhibit UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 or cytochrome P450 enzymes 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 and 3A4.
In vitro- tutkimukset ovat osoittaneet, että ambrisentaani ei terapeuttisilla pitoisuuksilla inhiboi UGT1A1 -, UGT1A6 -, UGT1A9 -, ja UGT2B7- entsyymejä tai sytokromi P450- entsyymejä 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4.
Additional in vitro studies showed that ambrisentan does not inhibit NTCP, OATP or BSEP.
Täydentävät in vitro- tutkimukset osoittivat, että ambrisentaani ei inhiboi NTCP: tä, OATP: ta tai BSEP: tä.
Furthermore, ambrisentan does not induce MRP2, Pgp or BSEP.
MRP2, Pgp tai BSEP eivät myöskään indusoidu ambrisentaanin vaikutuksesta.