natgillin/translations-raw huggingface dataset:
At least one new vertebral fracture (0– 3 year) ** p < 0.0001
Vähintään yksi uusi nikamamurtuma (0- 3 vuotta) ** p < 0, 0001
7.6 (6.3, 9.0)
7, 6 (6, 3; 9, 0)
Aclasta-treated patients aged 75 years and older exhibited a 60% reduction in the risk of vertebral fractures compared to placebo patients (p < 0.0001).
Nikamamurtumien riski oli 60% pienempi Aclasta- hoitoa saaneiden, 75- vuotiaiden ja sitä vanhempien potilaiden ryhmässä verrattuna lumelääkettä saaneiden potilaiden ryhmään (p < 0, 0001).
Effect on hip fractures Aclasta demonstrated a consistent effect over 3 years, resulting in a 41% reduction in the risk of hip fractures (95% CI, 17% to 58%).
Vaikutus lonkkamurtumiin Aclastalla osoitettiin jatkuva teho kolmen vuoden ajan, mikä johti lonkkamurtumariskin pienenemiseen 41%: lla (95% luottamusväli 17- 58%).
The hip fracture event rate was 1.44% for Aclasta-treated patients compared to 2.49% for placebo-treated patients.
Lonkkamurtumaprosentti oli Aclasta- hoitoa saaneilla potilailla 1, 44% ja lumelääkettä saaneilla potilailla 2, 49%.
The risk reduction was 51% in bisphosphonate-naïve patients and 42% in patients allowed to take concomitant osteoporosis therapy.
Riskin pieneneminen oli 51% niillä potilailla, jotka eivät olleet saaneet aiemmin bisfosfonaatteja, ja 42% niillä potilailla, jotka saivat käyttää samanaikaisesti muita osteoporoosihoitoja.
Effect on all clinical fractures All clinical fractures were verified based on the radiographic and/ or clinical evidence.
Vaikutus kaikkiin kliinisiin murtumiin Kaikki kliiniset murtumat vahvistettiin röntgenkuvauksilla ja/ tai muun kliinisen näytön perusteella.
Table 3
8 Taulukko 3
Between treatment comparisons of the incidence over 3 years
Hoitovertailu tärkeimpien kliinisiä murtumia kuvaavien esiintyvyydestä 3 vuoden aikana
of key clinical fracture variables
muuttujien
Aclasta (N=3,875)
Aclasta Lumelääke (N = 3 861) (N = 3 875)
Placebo Absolute reduction (N=3,861) in fracture event
Murtumien absoluuttinen
Relative risk reduction in
Murtumariskin suhteellinen
event rate (%)
tapahtumat (%)
event rate (%)
tapahtumat
rate% (CI)
väheneminen,%
fracture incidence% (CI)
väheneminen,%
Any clinical fracture (1) Clinical vertebral fracture (2) Non-vertebral fracture (1) *p-value < 0.001, **p-value < 0.0001
(%)
8.4 0.5 8.0
(luottamusväli)
12.8 2.6 10.7
(luottamusväli)
4.4 2.1 2.7
8, 4
(3.0, 5.8) (1.5, 2.7) (1.4, 4.0)
Kliininen nikamamurtuma (2)
33 (23, 42)** 77 (63, 86)** 25 (13, 36)*
77 (63; 86) **
(1) Excluding finger, toe and facial fractures (2) Including clinical thoracic and clinical lumbar vertebral fractures
* p- arvo < 0, 001; ** p- arvo < 0, 0001 (1) Sormi -, varvas - ja kasvomurtumia lukuun ottamatta (2) Myös rintarangan ja lannerangan kliiniset nikamamurtumat
Effect on bone mineral density (BMD) Aclasta significantly increased BMD at the lumbar spine, hip, and distal radius relative to treatment with placebo at all timepoints (6, 12, 24 and 36 months).
Vaikutus luun mineraalitiheyteen (BMD) Aclasta lisäsi lannerangan, lonkan ja värttinäluun distaalisen osan mineraalitiheyttä merkitsevästi lumelääkettä paremmin kautta linjan (6, 12, 24 ja 36 kk kohdalla).
Treatment with Aclasta resulted in a 6.7% increase in BMD at the lumbar spine, 6.0% at the total hip, 5.1% at the femoral neck, and 3.2% at the distal radius over 3 years as compared to placebo.
Kolmen vuoden aikana Aclasta - hoito lisäsi lannerangan mineraalitiheyttä 6, 9%, lonkkaluiden mineraalitiheyttä 6, 7%, reisiluun kaulan mineraalitiheyttä 5, 1% ja värttinäluun distaalisen osan mineraalitiheyttä 3, 2% lume - lääkkeeseen verrattuna.
Bone histology Bone biopsies were obtained from the iliac crest 1 year after the third annual dose in 152 post- menopausal patients with osteoporosis treated with Aclasta (N=82) or placebo (N=70).
Luun histologia 152 postmenopausaaliselta ja Aclasta- hoitoa (N = 82) tai lumelääkettä (N = 70) saaneelta osteoporoosipotilaalta otettiin luubiopsia suoliluun harjusta, kun kolmannesta lääkeannoksesta oli kulunut vuosi.
Histomorphometric analysis showed a 63% reduction in bone turnover.
Histomorfometrinen analyysi paljasti, että luun aineenvaihdunta oli hidastunut 63%.
In patients treated with Aclasta, no osteomalacia, marrow fibrosis or woven bone formation was detected.
Aclasta- hoitoa saaneilla potilailla ei todettu lainkaan osteomalasiaa, luuydinfibroosia eikä hauraan luukudoksen (” woven bone ”) muodostusta.
Microcomputed
Aclasta- hoitoa saaneilta potilailta otettiin yhteensä 82 koepalaa, ja kaikissa paitsi yhdessä näkyi tetrasykliinimerkintä.
8 tomography (μ CT) analysis demonstrated increased trabecular bone volume and preservation of trabecular bone architecture in patients treated with Aclasta compared to placebo.
Mikrotietokonetomografia (μCT) paljasti, että Aclasta- hoitoa saaneiden potilaiden trabekulaarisen luun tilavuusosuus oli lisääntynyt ja sen rakenne oli säilynyt verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin.
Bone turnover markers Bone specific alkaline phosphatase (BSAP), serum N-terminal propeptide of type I collagen (P1NP) and serum beta-C-telopeptides (b-CTx) were evaluated in subsets ranging from 517 to 1,246 patients at periodic intervals throughout the study.
Luun aineenvaihdunnan merkkiaineet Tutkimuksen aikana 517- 1 246 potilaan alaryhmiltä määritettiin säännöllisesti luuspesifinen alkalinen fosfataasi (BSAP), seerumin tyypin 1 kollageenin N- terminaalinen propeptidi (P1NP) ja seerumin beeta- C- telopeptidit (b- CTx).
Treatment with a 5 mg annual dose of Aclasta significantly reduced BSAP by 30% relative to baseline at 12 months which was sustained at 28% below baseline levels at 36 months.
Kerran vuodessa annettava 5 mg Aclasta- annos oli pienentänyt BSAP - arvoa lähtöarvosta merkitsevästi 30% 12 kk kohdalla, ja 36 kk kohdalla BSAP oli edelleen 28% alle lähtöarvon.
P1NP was significantly reduced by 61% below baseline levels at 12 months and was sustained at 52% below baseline levels at 36 months.
P1NP- arvo oli pienentynyt lähtöarvosta merkitsevästi 61% 12 kk kohdalla ja oli 36 kk kohdalla edelleen 52% alle lähtöarvon.
B-CTx was significantly reduced by 61% below baseline levels at 12 months and was sustained at 55% below baseline levels at 36 months.
B- CTx- arvo oli pienentynyt lähtöarvosta merkitsevästi 61% 12 kk kohdalla ja oli 36 kk kohdalla edelleen 55% alle lähtöarvon.
The Aclasta group revealed approximately 2.5 mm less height loss compared to placebo (95% CI:
Vaikutus pituuteen Kolme vuotta kestäneessä osteoporoositutkimuksessa potilaiden pituus (seistessä) tarkistettiin stadiometrillä kerran vuodessa, Aclasta- ryhmän potilaiden pituus lyheni keskimäärin 2, 5 mm vähemmän kuin lumeryhmän potilaiden (95% luottamusväli:
1.6 mm, 3.5 mm) [p < 0.0001].
1, 6- 3, 5 mm) [p < 0, 0001].
Days of disability Aclasta significantly reduced the mean days of limited activity and the days of bed rest due to back pain by 17.9 days and 11.3 days respectively compared to placebo and significantly reduced the mean days of limited activity and the days of bed rest due to fractures by 2.9 days and 0.5 days respectively compared to placebo (all p < 0.01).
9 merkitsevästi myös päiviä, jolloin potilailla esiintyi luunmurtumista johtuvia toiminnanrajoituksia (väheneminen 2, 9 vrk) tai jolloin potilaiden oli pysyttävä vuodelevossa luunmurtumien takia (väheneminen 0, 5 vrk) (kaikki p < 0, 01).
Clinical efficacy in the treatment of osteoporosis in patients at increased risk of fracture after a recent hip fracture (RFT) The incidence of clinical fractures, including vertebral, non-vertebral and hip fractures, was evaluated in 2,127 men and women aged 50-95 years (mean age 74.5 years) with a recent (within 90 days) low- trauma hip fracture who were followed for an average of 2 years on study medication.
Heitä seurattiin keskimäärin 2 vuoden ajan, jona aikana he saivat tutkimuslääkettä.
Approximately 42% of patients had a femoral neck BMD T-score below -2.5 and approximately 45% of the patients had a femoral neck BMD T-score above -2.5.
Noin 42%: lla potilaista reisiluun kaulan mineraalitiheyden T- score oli alle - 2, 5, ja noin 45%: lla potilaista reisiluun kaulan mineraalitiheyden T- score oli yli - 2, 5.
Aclasta was administered once a year, until at least 211 patients in the study population had confirmed clinical fractures.
Aclastaa annettiin kerran vuodessa, kunnes vähintään 211: lle tutkimuspopulaatioon kuuluvalle henkilölle oli varmistetusti kehittynyt kliininen murtuma.
Vitamin D levels were not routinely measured but a loading dose of vitamin D (50,000 to 125,000 IU orally or via the intramuscular route) was given to the majority of patients 2 weeks prior to infusion.
D - vitamiiniarvoja ei määritetty rutiininomaisesti, mutta valtaosalle potilaista annettiin kyllästysannos D - vitamiinia (50 000– 125 000 KY suun kautta tai lihakseen) 2 viikkoa ennen infuusiota.
All participants received 1,000 to 1,500 mg of elemental calcium plus 800 to 1,200 IU of vitamin D supplementation per day.
Kaikille tutkimukseen osallistuneille annettiin päivittäin 1 000– 1 500 mg: n kalsiumlisä ja 800– 1 200 KY: n D - vitamiinilisä.
Ninety-five percent of the patients received their infusion two or more weeks after the hip fracture repair and the median timing of infusion was approximately six weeks after the hip fracture repair.
Mediaaniaika infuusion antoajankohdalle oli kuusi viikkoa lonkkamurtuman korjausleikkauksen jälkeen.
9 Table 4
Taulukko 4
Between treatment comparisons of the incidence of key clinical fracture variables
Eri hoitojen vertailu tärkeimpien kliinisten murtumamuuttujien ilmaantuvuuden suhteen
Outcome
(N = 1 062)
Aclasta Placebo Absolute reduction (N=1,065) (N=1,062) in fracture event
pieneneminen,% (luottamusväli)
Relative risk reduction in
pieneneminen,% (luottamusväli)
event rate event rate (%) (%)
Mikä tahansa kliininen murtuma (1)
rate% (CI)
5, 3 (2, 3; 8, 3)
fracture incidence% (CI)
35 (16; 50) **
Any clinical fracture (1) Clinical vertebral fracture (2) Non-vertebral fracture (1) *p-value < 0.05, **p-value < 0.01
Kliininen nikamamurtuma (2)
8.6 13.9 1.7 3.8 7.6 10.7
2, 1 (0, 5; 3, 7)
5.3 2.1 3.1
46 (8; 68) *
(2.3, 8.3) (0.5, 3.7) (0.3, 5.9)
3, 1 (0, 3; 5, 9)
35 (16, 50)** 46 (8, 68)* 27 (2, 45)*
27 (2; 45) *
(1) Excluding finger, toe and facial fractures (2) Including clinical thoracic and clinical lumbar vertebral fractures
(1) Sormi -, varvas - ja kasvomurtumia lukuun ottamatta (2) Kattoi myös rinta - ja lannerangan kliiniset nikamamurtumat
All cause mortality was 10% (101 patients) in the Aclasta-treated group compared to 13% (141 patients) in the placebo group.
Aclasta- ryhmän kokonaiskuolleisuus oli 10% (101 potilasta) ja lumeryhmän taas 13% (141 potilasta).
This corresponds to a 28% reduction in the risk of all cause mortality (p=0.01).
Kokonaiskuolleisuuden riski siis pieneni 28% (p = 0, 01).
The incidence of delayed hip fracture healing was comparable between Aclasta (34 [3.2%]) and placebo (29 [2.7%]).
Lonkkamurtuman hidastuneen paranemisen esiintyvyys oli samaa luokkaa sekä Aclasta- ryhmässä (34 [3, 2%]) että lumeryhmässä (29 [2, 7%]).
Effect on bone mineral density (BMD) In the HORIZON-RFT study Aclasta treatment significantly increased BMD at the total hip and femoral neck relative to treatment with placebo at all timepoints.
Vaikutus luun mineraalitiheyteen HORIZON- RFT- tutkimuksessa Aclasta- hoito suurensi merkitsevästi lonkan ja reisiluun kaulan luun kokonaismineraalitiheyttä kaikkina ajankohtina verrattuna lumelääkkeeseen.
Treatment with Aclasta resulted in an increase in BMD of 5.4% at the total hip and 4.3% at the femoral neck over 24 months as compared to placebo.
Aclasta- hoito johti luun mineraalitiheyden suurenemiseen 5, 4% koko lonkan alueella ja 4, 3% reisiluun kaulan alueella 24 kk: n aikana verrattuna lumelääkkeeseen.
Clinical efficacy in men In the HORIZON-RFT study 508 men were randomised into the study and 185 patients had BMD assessed at 24 months.
10 Kliininen teho miehillä HORIZON- RFT- tutkimukseen satunnaistettiin 508 miestä, ja 185 potilaan luun mineraalitiheys arvioitiin 24 kk: n kohdalla.
At 24 months a similar significant increase of 3.6% in total hip BMD was observed for patients treated with Aclasta as compared to the effects observed in post-menopausal women in the HORIZON-PFT study.
24 kk: n kohdalla todettiin, että koko lonkan luun mineraalitiheys oli suurentunut Aclasta- ryhmässä merkitsevästi, 3, 6%, samaan tapaan kuin HORIZON- PFT - tutkimukseen osallistuneilla postmenopausaalisilla naisilla.
The study was not powered to show a reduction in clinical fractures in men; the incidence of clinical fractures was 7.5% in men treated with Aclasta versus 8.7% for placebo.
Kliinisten murtumien esiintyvyys oli 7, 5% Aclasta - ryhmään kuuluneilla miehillä ja 8, 7% lumelääkeryhmään kuuluneilla miehillä.
In another study in men (study CZOL446M2308) an annual infusion of Aclasta was non-inferior to weekly alendronate for the percentage change in lumbar spine BMD at month 24 relative to baseline.
Toisessa miehillä tehdyssä tutkimuksessa (tutkimus CZOL446M2308) Aclasta- infuusio kerran vuodessa osoittautui vähintään yhtä hyväksi kuin viikoittaiset alendronaattiannokset, kun arviointiperusteena käytettiin lannerangan luun mineraalitiheyden prosentuaalista muutosta 24 kk: n kohdalla verrattuna lähtötilanteeseen.
Clinical efficacy in the treatment of Paget’ s disease of the bone Aclasta was studied in male and female patients aged above 30 years with primarily mild to moderate Paget’ s disease of the bone (median serum alkaline phosphatase level 2.6– 3.0 times the upper limit of the age-specific normal reference range at the time of study entry) confirmed by radiographic evidence.
Kliininen teho Pagetin luutaudin hoidossa Aclastaa on tutkittu radiologisesti diagnosoituna yli 30- vuotiailla ensisijaisesti lievää tai keskivaikeaa Pagetin luutautia sairastavilla miehillä ja naisilla (mediaani S- AFOS tutkimuksen alussa 2, 6– 3, 0 kertaa ikään suhteutettu normaalin vaihteluvälin maksimi).
After 6 months, Aclasta showed 96% (169/ 176) and 89% (156/ 176) response and serum alkaline phosphatase (SAP) normalisation rates compared to 74% (127/ 171) and 58% (99/ 171) for risedronate (all p < 0.001).
Kuuden kuukauden jälkeen, Aclastan terapeuttinen vaste oli 96% (169/ 176) ja seerumin alkalisen fosfataasin arvojen (S- AFOS: in) normalisoituminen 89% (156/ 176), risedronaatin vastaavien lukujen ollessa 74% (127/ 171) ja 58% (99/ 171) (p < 0, 001).
10 Patients who were classified as responders at the end of the 6 month core study were eligible to enter an extended follow-up period.
Potilaat, joilla vaste todettiin kuuden kuukauden perustutkimuksen päätyttyä, saattoivat osallistua jatkotutkimukseen.
Of the 143 Aclasta-treated patients and 107 risedronate-treated patients who entered an extended observation study, after a median duration of follow-up of 18 months from time of dosing, 141 Aclasta-treated patients maintained their therapeutic response compared to 71 risedronate-treated patients.
Annon jälkeiset kahdeksantoista kuukauden seurannan mediaanitulokset osoittavat, että hoitovaste säilyi 141 Aclastalla hoidetulla potilaalla kun taas risedronaatilla hoidetuilla potilailla vastaava luku oli 71 potilasta.
This corresponds to a 96% reduction of risk of relapse in Aclasta versus risedronate-treated patients.
Tämä vastaa Aclasta- potilaiden uusiutumisriskin pienenemiseen 96%: lla verrattuna risedronaatilla hoidettuihin potilaisiin.
Bone histology was evaluated in 7 patients with Paget’ s disease 6 months after treatment with 5 mg zoledronic acid.
Luun histologia määritettiin seitsemällä Pagetin luutautia sairastavalla potilaalla kuuden kuukauden hoidon jälkeen annoksella 5 mg tsoledronihappoa.
Single and multiple 5 and 15-minute infusions of 2, 4, 8 and 16 mg zoledronic acid in 64 patients yielded the following pharmacokinetic data, which were found to be dose independent.
Alla on esitetty 64 potilaan annoksesta riippumattomat farmakokineettiset tulokset kun tsoledronihappoa 2, 4, 8 ja 16 mg: n oli annettu kerran ja toistuvasti 5 - ja 15- minuutin infuusioina.
After initiation of the zoledronic acid infusion, plasma concentrations of the active substance increased rapidly, achieving their peak at the end of the infusion period, followed by a rapid decline to < 10% of peak after 4 hours and < 1% of peak after 24 hours, with a subsequent prolonged period of very low concentrations not exceeding 0.1% of peak levels.
Tätä seurasi pitkä jakso, jolloin pitoisuudet olivat erittäin alhaiset jääden alle 0, 1% huippupitoisuudesta.
Intravenously administered zoledronic acid is eliminated by a triphasic process: rapid biphasic disappearance from the systemic circulation, with half-lives of t½α 0.24 and t½β 1.87 hours, followed by a long elimination phase with a terminal elimination half-life of t½γ 146 hours.
Tätä seuraa pitkä eliminaatiojakso ja terminaalinen puoliintumisaika t½γ on 146 tuntia.
The early disposition phases (α and β, with t½ values above) presumably represent rapid uptake into bone and excretion via the kidneys.
Ensimmäiset poistumisvaiheet (α ja β, t½- arvot edellä) edustavat oletettavasti aineen nopeaa sitoutumista luuhun ja erittymistä munuaisten kautta.
Zoledronic acid is not metabolised and is excreted unchanged via the kidney.
11 Tsoledronihappo ei metaboloidu vaan se erittyy muuttumattomana munuaisten kautta.
Over the first 24 hours, 39 ± 16% of the administered dose is recovered in the urine, while the remainder is principally bound to bone tissue.
Ensimmäisen 24 tunnin aikana 39 ± 16% annoksesta erittyy virtsaan ja loppu sitoutuu lähinnä luukudokseen.
The total body clearance is 5.04 ± 2.5 l/ h, independent of dose, and unaffected by gender, age, race or body weight.
Elimistön kokonaispuhdistuma on annoksesta riippumatta 5, 04 ± 2, 5 l/ h, eikä sukupuoli, ikä, rotu tai paino vaikuta siihen.
The inter- and intra-subject variation for plasma clearance of zoledronic acid was shown to be 36% and 34%, respectively.
Tsoledronihapon plasman puhdistuman vaihtelu yksilöiden kesken oli 36% ja yksilön sisällä 34%.
Increasing the infusion time from 5 to 15 minutes caused a 30% decrease in zoledronic acid concentration at the end of the infusion, but had no effect on the area under the plasma concentration versus time curve.
Infuusioajan pidentäminen 5 minuutista 15 minuuttiin pienensi tsoledronihappopitoisuutta 30% infuusion lopussa, mutta ei vaikuttanut plasman AUC: hen.
No specific drug-drug interaction studies have been conducted with zoledronic acid.
Tsoledronihapolla ei ole tehty erityisiä lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksia.
Since zoledronic acid is not metabolised in humans and the substance was found to have little or no capacity as a direct- acting and/ or irreversible metabolism-dependent inhibitor of P450 enzymes, zoledronic acid is unlikely to reduce the metabolic clearance of substances which are metabolised via the cytochrome P450 enzyme systems.
Koska tsoledronihapon metaboloitumista ei tapahdu ihmisillä ja aineella on todettu olevan vähän tai ei lainkaan tehoa suoraan vaikuttavana ja/ tai irreversiibelinä metaboliasta riippuvaisena P450- entsyymin estäjänä, on epätodennäköistä, että tsoledronihappo vähentäisi sytokromi P450- entsyymijärjestelmän kautta metaboloituvien aineiden puhdistumaa.
Zoledronic acid is not highly bound to plasma proteins (approximately 43-55% bound) and binding is concentration independent.
Tsoledronihappo sitoutuu vain vähäisessä määrin plasman proteiineihin (noin 43- 55%) ja sitoutuminen on riippumaton tsoledronihappopitoisuudesta.
Special populations (see section 4.2) The renal clearance of zoledronic acid was correlated with creatinine clearance, renal clearance representing 75 ± 33% of the creatinine clearance, which showed a mean of 84 ± 29 ml/ min (range 22 to 143 ml/ min) in the 64 patients studied.
Keskiarvo 64 tutkitulla potilaalla oli 84 ± 29 ml/ min (vaihteluväli 22– 143 ml/ min).
Small observed increases in AUC(0-24hr), by about 30% to 40% in mild to moderate renal impairment, compared to a patient with normal renal function, and lack of accumulation of drug with multiple doses irrespective of renal function, suggest that dose adjustments of zoledronic acid in mild (Clcr = 50– 80 ml/ min) and moderate renal impairment down to a creatinine clearance of 35 ml/ min are not necessary.
Lievässä ja keskivaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa todetut pienet 30– 40%: n nousut AUC( 0- 24hr) - arvoissa normaaliin munuaisten toimintaan verrattuna ja se, että lääke ei kerry toistuvissa annoksissa munuaisten toiminnasta riippumatta, viittaavat siihen, että lievässä (Clcr = 50– 80 ml/ min) ja keskivaikeassa (kreatiniinipuhdistuma 35 ml/ min asti) munuaisten vajaatoiminnassa tsoledronihapon annosta ei tarvitse muuttaa.
As only limited data are available in severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min), no dosing recommendations are possible for this population.
Koska vaikeasta munuaisten vajaatoiminnasta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/ min) on vain vähän tietoa, tälle potilasryhmälle ei voida antaa annossuositusta.
11 5.3 Preclinical safety data
5. 3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
Acute toxicity The highest non-lethal single intravenous dose was 10 mg/ kg body weight in mice and 0.6 mg/ kg in rats.
Akuutti toksisuus Suurin ei- letaali kerta- annos laskimoon oli hiirellä 10 mg/ kg ja rotalla 0, 6 mg/ kg.
In the single-dose dog infusion studies, 1.0 mg/ kg (6 fold the recommended human therapeutic exposure based on AUC) administered over 15 minutes was well tolerated with no renal effects.
Koirilla tehdyissä 15 minuutin kerta- annosinfuusiotutkimuksissa 1, 0 mg/ kg (kuusi kertaa ihmiselle suositeltu hoitoaltistus AUC: n perusteella) oli hyvin siedetty eikä se vaikuttanut munuaisiin.
Subchronic and chronic toxicity In the intravenous infusion studies, renal tolerability of zoledronic acid was established in rats when given 0.6 mg/ kg as 15-minute infusions at 3-day intervals, six times in total (for a cumulative dose that corresponded to AUC levels about 6 times the human therapeutic exposure) while five 15-minute infusions of 0.25 mg/ kg administered at 2– 3-week intervals (a cumulative dose that corresponded to 7 times the human therapeutic exposure) were well tolerated in dogs.
Subkrooninen ja krooninen toksisuus Tsoledronihapon munuaissiedettävyys todettiin rotilla, joille oli annettu tsoledronihappoa laskimoon 0, 6 mg/ kg 15 minuutin infuusioina kuusi kertaa kolmen päivän välein (kumulatiivinen annos vastasi noin kuusinkertaisia AUC- tasoja ihmisen hoitotasoon verrattuna).
In the intravenous bolus studies, the doses that were well-tolerated decreased with increasing study duration:
Koirat puolestaan sietivät hyvin viisi 15 minuutin kestoista 0, 25 mg/ kg: n infuusiota 2– 3 viikon välein (kumulatiivinen annos vastasi noin seitsemänkertaisia AUC- tasoja ihmisen hoitotasoon verrattuna).
0.2 and 0.02 mg/ kg daily was well tolerated for 4 weeks in rats and dogs, respectively but only 0.01 mg/ kg and 0.005 mg/ kg in rats and dogs, respectively, when given for 52 weeks.
Laskimonsisäisissä bolustutkimuksissa annokset, jotka olivat hyvin siedettyjä, laskivat tutkimuksen keston myötä: rotilla annos 0, 2 mg/ kg/ vrk ja koirilla annos 0, 02 mg/ kg/ vrk oli hyvin siedetty neljän viikon ajan, mutta 52 viikkoa annettuna vastaavat annokset olivat vain 0, 01 mg/ kg ja 0, 005 mg/ kg.
Longer-term repeat administration at cumulative exposures sufficiently exceeding the maximum intended human exposure produced toxicological effects in other organs, including the gastrointestinal tract and liver, and at the site of intravenous administration.
Pitkään toistuva annostus kumulatiivisilla altistuksilla, jotka riittävästi ylittivät ihmisille tarkoitetun enimmäisannoksen, aiheutti toksikologisia vaikutuksia muissa elimissä, maha- suolikanava, maksa ja infuusiokohta mukaan lukien.
The most frequent finding in the repeat-dose studies consisted of increased primary spongiosa in the metaphyses of long bones in growing animals at nearly all doses, a finding that reflected the compound’ s pharmacological antiresorptive activity.
Yleisin havainto tutkimuksissa toistuvilla annoksilla oli primaarin hohkaluun lisääntyminen kasvavien eläinten pitkien luiden metafyysialueilla lähes kaikilla annostasoilla osoituksena yhdisteen farmakologisesta luun resorptiota estävästä aktiivisuudesta.