natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The ground concerning the skin plaques “in addition to NSF, there is also evidence that other harmful outcomes are associated with exposure to linear GdCAs, in particular gadolinium-associated skin plaques” is based on a limited number of cases, and therefore CHMP did not consider it relevant as ground for the suspension of some of the IV linear GdCAs.
Ihoplakkeja koskeva perustelu ”NSF:n lisäksi on näyttöä myös siitä, että muut haittavaikutukset liittyvät lineaarisille GdCA-aineille altistumiseen, erityisesti gadoliniumiin liittyvät ihoplakit” perustuu rajalliseen määrään tapauksia, minkä takia CHMP ei pitänyt sitä asiaankuuluvana perusteena joidenkin laskimoon annettavien lineaaristen GdCA-aineiden kiellolle.
Further studies have tried to characterise and quantify the amount of deposition of gadolinium in the brain.
Lisätutkimuksissa on pyritty kuvailemaan ja määrittämään aivoihin varastoituvan gadoliniumin määrä.
A restriction by number of doses may not be possible in clinical practice, because previous exposures to GdCAs may not have been recorded sufficiently with regard to the type of GdCA used.
Annosten määrään perustuva rajoitus ei ole mahdollinen kliinisessä työssä, koska aiemmista GdCA-aineille altistumisista ja niissä käytetystä GdCA-aineen tyypistä ei ole välttämättä riittäviä rekisteröityjä tietoja.
Data in post mortem tissue samples have shown that the highest concentration of gadolinium in the brain was observed in patients that had several exposures to gadodiamide, suggesting that number of doses received had an impact on the deposition of gadolinium.
Post mortem -kudosnäytteitä koskevat tiedot ovat osoittaneet, että suurimmat gadoliniumpitoisuudet aivoissa havaittiin potilailla, jotka olivat altistuneet useita kertoja gadodiamidille, mikä viittaa siihen, että saatujen annosten määrällä oli vaikutusta gadoliniumin varastoitumiseen.
This is due to the range of potential outcomes of interest, the requirement for long term follow-up, and the heterogeneity of the patient population that undergoes MRI.
Tämä johtuu mahdollisesti kiinnostavien tulosten aikavälistä, edellytettävästä pitkän aikavälin seurannasta ja MRI-kuvauksissa käyvän potilasväestön heterogeenisyydestä.
Gadolinium-associated plaques with sclerotic bodies on histology have been reported with some gadolinium-containing contrast agents in patients who do not otherwise have symptoms or signs of nephrogenic systemic fibrosis.
Gadoliniumiin liittyviä, kudoksissa olevia skleroottisia kertymiä sisältäviä plakkeja on raportoitu joidenkin gadoliniumia sisältävien varjoaineiden yhteydessä potilailla, joilla ei muuten ole nefrogeenisen systeemisen fibroosin oireita tai merkkejä.
PRAC also considered limiting the number of doses for patients and concluded that there are practical difficulties for limiting the number of doses as it is not possible to ascertain which contrast agent was previously administered to patients, and it would not be possible to ensure effective restriction of number of doses administered during the lifetime of a patient.
PRAC harkitsi myös potilaille annettavien annosten määrän rajoittamista ja totesi, että annosten määrän rajoittaminen on käytännössä hankalaa, sillä ei ole mahdollista varmistaa, mitä varjoainetta potilaille on aiemmin annettu, eikä voida taata, että potilaan koko elinaikana annettujen annosten määrää voitaisiin todella rajoittaa.
PRAC conclusions on grounds for re-examination
PRAC:n johtopäätökset uudelleenarvioinnin perusteella
Toxicity of GdCAs has primarily been attributed to the dissociation of Gd from the chelated complexes.
GdCA-aineiden toksisuuden on katsottu johtuvan ensisijaisesti gadoliniumin erottumisesta kelatoiduista komplekseista.
Based on the data available, no specific patient group that would not experience Gd retention in the brain could be identified, as both children and adults are expected to show accumulation of Gd in the brain.
Saatavilla olevien tietojen perusteella ei voitu määrittää mitään tiettyä potilasryhmää, johon ei kohdistuisi gadoliniumien kertymistä aivoihin, sillä sekä aikuisten että lasten tapauksessa oletetaan, että gadoliniumia kertyy aivoihin.
There is no strong evidence of a true difference in the rate of hypersensitivity reactions or other acute reactions associated with GdCAs or of a difference in the rate of ADRs with a fatal outcome across the class.
Ei ole olemassa selvää näyttöä siitä, että GdCA-aineisiin liittyvien yliherkkyysreaktioiden tai muiden akuuttien reaktioiden määrässä olisi varsinaista eroa tai kuolemaan johtavien haittavaikutusten määrässä olisi eroa koko luokan puitteissa.
• Furthermore, dense deposits in various tissues were detected after GdCA administration by Transmission electron microscopy (TEM), which were regarded as Gd deposits.
• Lisäksi eri kudoksissa olevia tiiviitä varastoja havaittiin GdCA-aineiden antamisen jälkeen transmissioelektronimikroskoopilla (TEM), ja niitä pidettiin gadoliniumvarastoina.
Enhancement after gadobenate dimeglumine (Multihance) or gadopentetate dimeglumine (Magnevist) appeared more progressively compared with gadodiamide.
Gadobenaattidimeglumiinin (Multihance) tai gadopentetaattidimeglumiinin (Magnevist) antamisen jälkeen vahvistumista tapahtui enemmän kuin gadodiamidin yhteydessä.
It is reasonable to suppose that gadolinium can de-chelate from linear GdCAs and bind to macromolecules in human brains similarly as what is observed in rodent brains.
On oletettavissa, että gadolinium voi dekelatoitua lineaarisista GdCA-aineista ja sitoutua makromolekyyleihin ihmisaivoissa samalla tavalla kuin sen on havaittu tekevän jyrsijöiden aivoissa.
In addition, two GdCA products, gadopentetic acid and gadoteric acid, are authorised as formulations for intra-articular administration for magnetic resonance arthrography and they are able to enhance specific lesions.
Lisäksi kaksi GdCa-tuotetta, gadopenteettihappo ja gadoteerihappo, ovat sallittuja valmisteina, joita annetaan nivelen sisään magneettiresonanssiartrografiassa ja jotka voivat vahvistaa tiettyjä vaurioita.
Another study showed that administration of the linear GdCAs gadodiamide and gadobenic acid directly into the cerebrospinal fluid (CSF) resulted in increased signal intensity in the DCN in rats up to 5 weeks after administration.
Yhdessä tutkimuksessa osoitettiin, että lineaaristen GdCA-aineiden, gadodiamidin ja gadobeenihapon, annostelu suoraan aivo-selkäydinnesteeseen (CSF) nosti signaalin intensiteettiä rottien DCN:ssä vielä viiden viikon ajan annostelusta.
In addition, low concentrations of linear gadolinium agents as well as macrocyclic agents were detected in non-clinical and clinical studies via mass spectrometry.
Lisäksi lineaaristen gadoliniumia sisältävien aineiden sekä makrosyklisten aineiden vähäisiä pitoisuuksia havaittiin muissa kuin kliinisissä ja kliinisissä tutkimuksissa massaspektrometrian avulla.
The major route of excretion for GdCAs is renal, and prolonged elimination time due to severely impaired renal function could theoretically increase the potential for accumulation in brain tissue.
GdCA-aineiden tärkein eritysreitti on munuaisten kautta, ja vakavasti heikentyneen munuaistoiminnan takia pidentynyt poistumisaika voi teoreettisesti kasvattaa aineen mahdollista kertymistä aivokudokseen.
There have been more recent MRI studies that have documented signal intensity increases in the brain in association with macrocyclic GdCAs, suggesting that these agents may also deposit gadolinium in the brain.
Uudemmissa MRI-tutkimuksissa on dokumentoitu signaalin intensiteetin kasvu aivoissa makrosyklisten GdCA-aineiden yhteydessä, mikä viittaa siihen, että myös nämä aineet saattavat varastoida gadoliniumia aivoihin.
The benefit of GdCAs has been demonstrated based on their ability to improve the quality of imaging for MRIs compared to unenhanced MRI scans by supporting the diagnostic performance of such scans in the detection of disease, prognosis and patient management in order to achieve a particular clinical outcome.
GdCA-aineiden osoitettuna hyötynä on, että niillä voidaan parantaa MRI-kuvausten laatua verrattuna vahvistamattomiin MRI-kuvauksiin; näin ne parantavat tällaisten kuvausten diagnostista suorituskykyä sairauksien havaitsemisessa, ennustamisessa ja potilaan hoidossa tietyn kliinisen tuloksen saamiseksi.
Organ-specific indication for Omniscan
Omniscanin elinkohtainen käyttötarkoitus
Furthermore, recent publications have shown that gadolinium also accumulates in the brain.
Lisäksi uusimmissa tutkimuksissa on osoitettu, että gadoliniumia kertyy myös aivoihin.
In view of the very low potential for retention of gadolinium in tissues, their stability and low risk of dechelation, PRAC maintained its recommendation that the benefits of macrocyclic agents outweigh their risks.
Gadoliniumin kudoksiin varastoitumisen erittäin vähäisen potentiaalin, stabiiliuden ja dekelaation pienen riskin nojalla PRAC säilytti suosituksensa, jonka mukaan makrosyklisten aineiden hyödyt ovat suuremmat kuin niiden riskit.
GdCAs can be differentiated by their structure: linear (gadodiamide, gadopentetic acid, gadobenic acid, gadoxetic acid, gadoversetamide) or macrocyclic (gadoteridol, gadobutrol, gadoteric acid), and by the overall charge on the complex formed (ionic or non-ionic).
GdCA-aineet voidaan erotella toisistaan rakenteen mukaan: lineaariset (gadodiamidi, gadopenteettihappo, gadobeenihappo, gadoksetihappo, gadoversetamidi) tai makrosykliset (gadoteridoli, gadobutroli, gadoteerihappo), sekä muodostuneen kompleksin yleisen varauksen mukaan (ioninen tai non-ioninen).
Gadolinium bound to macromolecules is expected to have a higher relaxivity and would be capable of generating a T1-weighted signal at low concentration.
Makromolekyyleihin sitoutuneen gadoliniumin relaksiivisuuden oletetaan olevan suurempi, ja aine saattaa voida muodostaa T1-painotteisen signaalin pienellä pitoisuudella.
Notwithstanding this, and given the detailed grounds provided by the MAHs, the PRAC carried out a new assessment of the available data in the context of the reexamination.
Tästä huolimatta ja myyntiluvan haltijoiden antamien yksityiskohtaisten perustelujen nojalla PRAC arvioi saatavilla olevat tiedot uudelleen uudelleenarvioinnissa.
The brain soluble fractions from animals receiving linear agents contained a proportion of macromolecules; gadolinium-bound macromolecules were not detected in the brain of animals that received macrocyclic agents.
Lineaarisia aineita saaneiden eläinten aivojen liukoisissa osuuksissa oli makromolekyylejä; makromolekyylejä, joihin olisi sitoutunut gadoliniumia, ei havaittu makrosyklisiä aineita saaneiden eläinten aivoissa.
In view of the above, and the claim on the lack of clinical evidence of neurotoxicity due to deposited gadolinium, PRAC considered that while the clinical consequences of gadolinium retention in the brain are currently unknown or remain unclear, absent or limited information from case reports cannot be taken as evidence that such toxicity does not occur.
Edellä mainittujen seikkojen takia sekä gadoliniumin varastoitumisesta aiheutuvaa neurotoksisuutta koskevien kliinisten todisteiden puuttumista koskevan väitteen takia PRAC katsoi, että vaikka gadoliniumin aivoihin varastoitumisen kliinisiä seurauksia ei tällä hetkellä tunneta tai ne ovat epäselviä, tapausselostusten puutteellisia tai rajallisia tietoja ei voida pitää todisteena sille, että tällaista toksisuutta ei esiinny.
In view of the above, the PRAC considered that the benefits of macrocyclic agents outweigh their risks.
Edellä esitetyn nojalla PRAC katsoi, että makrosyklisten aineiden hyödyt ovat suurempia kuin niiden riskit.
Furthermore the CHMP took the opportunity to clarify that toxicities of non-chelated gadolinium discussed in the non-clinical section of the scientific grounds above have been observed with GdCAs in skin and other tissues (leading to NSF and skin plaques), which are considered to be related to Gadolinium released from the chelate.
Lisäksi CHMP hyödynsi tilaisuutta selventääkseen, että edellä esitettyjen tieteellisten perustelujen muussa kuin kliinisessä osuudessa käsiteltyä kelatoitumattoman gadoliniumin toksisuutta on havaittu GdCA-aineiden yhteydessä ihossa ja muissa kudoksissa (seurauksena NSF ja ihoplakit), minkä arvioidaan liittyvän kelaatista vapautuneeseen gadoliniumiin.
Therefore, PRAC considered that restriction of the use of linear GdCAs to certain indications or to certain groups of patients would not be justified and would still leave patients exposed to the risk of gadolinium brain accumulation and that risk minimisation measures such as warnings in the SmPC or other contraindications would not limit the exposure to linear GdCAs as no safe level of gadolinium brain accumulation has been established.
Tämän takia PRAC katsoi, että lineaaristen GdCA-aineiden käytön rajoittaminen tiettyihin käyttötarkoituksiin tai tietyille potilasryhmille ei olisi perusteltua ja se jättäisi potilaat edelleen alttiiksi gadoliniumin aivoihin kertymisen riskille ja että riskinpienentämistoimenpiteet, esimerkiksi varoitukset valmisteyhteenvedossa tai muut vasta-aiheet, eivät rajoittaisi altistumista lineaarisille GdCA-aineille, sillä gadoliniumin aivoihin kertymiselle ei ole määritetty turvallista tasoa.
PRAC maintained its view that conducting clinical studies to fully address the potential risk associated with Gd accumulation in the brain would not be feasible within a reasonable period of time.
PRAC pysyi kannassaan, jonka mukaan kliinisten tutkimusten tekeminen gadoliniumin aivoihin kertymiseen liittyvän mahdollisen riskin selvittämiseksi täysin ei ole mahdollista kohtuullisessa ajassa.
While accumulation in terms of T1w signal intensity increases and gadolinium measured in the brain (likely in the form of intact GdCA molecule) has been seen in the short term with these agents, long-term persistence in the brain was not be observed.
Vaikka kertymistä on havaittu T1-painotteisen signaalin intensiteetin kasvun ja aivoissa mitatun gadoliniumin (todennäköisesti muuttumattoman GdCA-molekyylin muodossa) osalta lyhyellä aikavälillä näiden aineiden yhteydessä, pitkän aikavälin kertymistä aivoihin ei ole havaittu.
In general, appropriate medications, equipment and staff experienced in the management of hypersensitivity reactions can be expected in any radiological practice.
Yleisesti ottaen kaikissa radiologisissa toimenpiteissä voidaan olettaa käytettävän asianmukaista lääkitystä, välineitä ja yliherkkyysreaktioiden hoidossa kokenutta henkilöstöä.
Indeed, PRAC considered the results of two intra-individual, crossover comparisons of 0.1 mmol/kg body weight with Multihance vs 0.1 mmol/kg body weight of two active comparators (gadopentetate dimeglumine and gadodiamide), in patients with known or suspected brain or spine disease undergoing MRI of the central nervous system (CNS) (MH-109, MH-130) and concluded that the studies were using a blinded comparison of MRI images obtained with two GdCAs side by side and have produced results favouring Multihance on the basis of brighter appearance of the images, but not reflecting any difference in the diagnostic information available or the impact on diagnostic thinking, patient management or clinical outcome.
PRAC tarkastelikin kahden yksilönsisäisen ristiinvertailun tuloksia (Multihance 0,1 mmol painokiloa kohden verrattuna kahteen aktiiviseen vertailuaineeseen (gadopentetaattidimeglumiini ja gadodiamidi) 0,1 mmol painokiloa kohti) potilailla, joilla on tai epäillään olevan aivo- tai selkärankasairaus ja joille tehdään keskushermostojärjestelmän (CNS) MRI-kuvaus (MH-109, MH-130), ja teki päätelmän, että tutkimuksissa käytettiin kahdella GdCA-aineella saatujen MRI-kuvausten rinnakkaista sokkovertailua, jolloin tulokset puolsivat Multihancea kuvien kirkkauden takia, mutta huomioon ei otettu saatavilla olevien diagnostisten tietojen eroja tai diagnostisen ajattelun, potilaan hoidon tai kliinisten seurausten vaikutusta.
Gd presence in the brain following the last administration of other linear agents, gadopentetic acid and gadobenic acid also remained at the same level after the same period.
Gadoliniumtaso pysyi aivoissa samana myös muiden lineaaristen aineiden, gadopenteettihapon ja gadobeenihapon, viimeisimmän annostelun jälkeen saman ajanjakson kuluttua.
With regards to non-clinical studies, unchelated gadolinium in the form of gadolinium chloride has been shown to be toxic with effects including cellular necrosis, fibrosis, and lesions related to mineral deposition (Spencer et al. 1997; Rees et al. 1997), and an in vitro study in rat neurons reported gadolinium-induced cytotoxicity via oxidative injury (Xia et al. 2011).
Muissa kuin kliinisissä tutkimuksissa gadoliniumkloridin muodossa olevan kelatoitumattoman gadoliniumin on osoitettu olevan toksista, ja sen vaikutuksia ovat muun muassa solukuolio, fibroosi ja mineraalien varastoitumiseen liittyvät vauriot (Spencer ym. 1997; Rees ym. 1997) sekä in vitro tutkimuksessa rottien hermosoluissa osoitettu gadoliniumista aiheutunut solutoksisuus oksidatiivisenavauriona (Xia ym. 2011).
They are administered at low concentrations, approximately 200-fold lower than the intravenous use GdCA products, and the potential for patients to receive large numbers of repeated exposures is less for the MR arthrography indication than for the indications for the intravenous product.
Niitä annetaan pieninä pitoisuuksina, noin 200 kertaa pienempinä kuin laskimoon annettavia GdCAtuotteita, ja potilaiden toistuva suurille määrille altistuminen on pienempi käytettäessä MR-artrografiaa kuin annettaessa valmistetta laskimoon.
The CHMP, in addition, considers that the benefit-risk balance of intravenous medicinal products containing gadodiamide, gadopentetic acid, and gadoversetamide is no longer favourable.
Lisäksi CHMP katsoo, että gadodiamidia, gadopenteettihappoa ja gadoversetamidia sisältävien laskimoon annettavien lääkevalmisteiden riski-hyötysuhde ei ole enää puoltava.
The increased potential to release gadolinium in the brain would be expected with the linear agents, which have a lower kinetic and thermodynamic stability and are thus more prone to release gadolinium in the tissue environment.
On oletettavaa, että gadoliniumia vapautuu aivoihin suuremmissa määrin lineaaristen aineiden yhteydessä, sillä niiden kineettinen ja termodynaaminen stabiilius on pienempi ja näin ollen niistä vapautuu todennäköisemmin gadoliniumia kudosympäristössä.
Therefore the benefit of gadoxetic acid outweighs its risk.
Tämän takia gadoksetihapon hyödyt ovat sen riskejä suurempia.
• The restriction of the use of linear GdCAs will still leave patients in the remaining population exposed to the risk of harm, without knowing safe threshold level for retention in the brain and other tissues of the body to dechelated gadolinium.
• Lineaaristen GdCA-aineiden käyttörajoitus jättäisi edelleen muun väestön potilaat alttiiksi haittariskille, vaikka dekelatoidun gadoliniumin aivoihin tai kehon muihin kudoksiin varastoitumisen turvallista kynnysarvoa ei tunneta.
Firstly, PRAC noted that accumulation in the brain is an intrinsic property of intravenous linear GdCAs and therefore, information on brain accumulation in the SmPC will not lead to a reduction of potential risks associated with this accumulation.
Ensinnäkin PRAC pani merkille, että kertyminen aivoihin on laskimoon annettaville lineaarisille GdCAaineille ominainen ominaisuus, minkä takia valmisteyhteenvedon tiedot aivoihin kertymisestä eivät vähennä tähän kertymiseen liittyviä mahdollisia riskejä.
There are several publications in rat models that have demonstrated a T1-weighted signal enhancement in the deep cerebellar nuclei (DCN) - the equivalent to the dentate nucleus (DN) in humans- after administration of the linear agents.
Useissa julkaisuissa esitetään rottamalleja, joissa on osoitettu T1-painotteisen signaalin vahvistuminen pikkuaivojen syvissä tumakkeissa (DCN) - joita vastaavat ihmisten pikkuaivotumakkeet (DN)lineaaristen aineiden antamisen jälkeen.
According to the current knowledge about gadolinium deposition in the brain, linear compounds have been detected in the brain at a higher magnitude than the macrocyclic compounds and they appear to be stored there in a form that does not allow an early washout.
Tämänhetkisten gadoliniumin varastoitumista aivoihin koskevien tietojen mukaan lineaarisia yhdisteitä on havaittu aivoissa suurempina määrinä kuin makrosyklisiä yhdisteitä, ja ne vaikuttavat varastoituvan aivoihin muodossa, jossa ne eivät huuhtoudu pois nopeasti.
For liver imaging, some GdCAs allow the possibility of a delayed phase imaging.
Jotkin GdCA-aineet mahdollistavat viivästetyn vaiheen kuvauksen maksaa kuvattaessa.
However, after the use of linear agents gadolinium is retained longer at measurable levels and persists for up to one year or more.
Lineaaristen aineiden käytön jälkeen gadoliniumia voi kuitenkin varastoitua pidempään mitattavissa olevissa määrissä ja pysyä aivoissa yhden vuoden ajan tai pidempään.
There was also an intermediate position within the expert group that expressed a view that the linear agents should not be suspended but that macrocyclic agents should be used as the first line contrast agent (excepting for the liver), unless the MAHs produced relevant trial data clearly indicating superior patient management outcomes with use of their linear agent compared to macrocyclics.
Asiantuntijaryhmässä esitettiin myös välimaastoon sijoittuva näkemys siitä, että lineaarisia aineita ei pitäisi kieltää mutta että makrosyklisiä aineita pitäisi käyttää ensisijaisina varjoaineina (paitsi maksan yhteydessä), elleivät myyntiluvan haltijat esitä merkityksellisiä kokeisiin perustuvia tietoja, jotka osoittavat selvästi parempia potilaan hoidon tuloksia käytettäessä lineaarista ainetta makrosyklisiin aineisiin verrattuna.
Toxicity has been seen in other tissues where it accumulates (including NSF, skin plaques) and in non-clinical data.
Toksisuutta on havaittu muissa kudoksissa, joihin ainetta kertyy (mukaan lukien NSF, ihoplakit), ja muissa kuin kliinisissä tutkimuksissa;
Grounds for CHMP opinion
CHMP:n lausunnon perusteet
However, PRAC considered the clinical utility outweighing the risks related to accumulation of gadolinium is limited to the delayed phase liver imaging and thus PRAC recommended that the indication of gadobenic acid is restricted to this use only.
PRAC katsoi kuitenkin, että gadoliniumin kertymiseen liittyviä riskejä merkittävämpi kliininen hyöty saadaan vain maksan viivästetyn vaiheen kuvauksessa, minkä takia PRAC suositteli, että gadobeenihapon käyttötarkoitus rajataan vain tähän käyttöön.
• variation to the terms of the marketing authorisation for the intraarticular linear agent gadopentetic acid (Magnevist), and the intravenous linear agents gadoxetic acid (Primovist) and gadobenic acid (Multihance) with changes to SmPC sections 4.1, 4.2, 4.4 and 5.2, including removal of indications,
• nivelen sisään annettavaa lineaarista ainetta gadopenteettihappo (Magnevist), ja laskimoon annettavia lineaarisia aineita gadoksetihappo (Primovist) ja gadobeenihappo (Multihance) koskevien myyntilupien ehtojen muuttaminen valmisteyhteenvedon 4.1, 4.2, 4.4. ja 5.2 kohdan muutosten osalta, mukaan lukien käyttötarkoitusten poistaminen,
However, these data should be considered in the context of the non-clinical studies showing higher levels of gadolinium in brain tissue after exposure to linear GdCAs, compared with exposure to macrocyclic GdCAs.
Nämä tiedot on otettava kuitenkin huomioon sellaisten muiden kuin kliinisten tutkimusten yhteydessä, joissa on osoitettu, että gadoliniumin määrä aivokudoksessa on suurempi lineaarisille GdCA-aineille altistumisen jälkeen kuin makrosyklisille GdCA-aineille altistumisen yhteydessä.
Macrocyclic GdCAs have a very low potential for retention of gadolinium in tissues, are very stable and have a low risk of dechelation.
Makrosyklisistä GdCA-aineista kertyy todennäköisesti hyvin vähän gadoliniumia kudoksiin, ne ovat erittäin stabiileja, ja niiden dekelatoitumisriski on pieni.
Whereas
Tämän takia