natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Conclusion of the assessment of the Applicant response to the List of Outstanding Issues
Johtopäätökset arvioinnista, joka koski hakijan vastauksia selvittämättömien kysymysten luetteloon
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF SABUMALIN AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
TIIVISTELMÄ SABUMALINin JA SEN RINNAKKAISNIMIEN (KATSO LIITE I) TIETEELLISESTÄ ARVIOINNISTA
On the basis of these data the two formulations are considered to exhibit an equivalent therapeutic ratio and to be clinically interchangeable”.
Näiden tietojen perusteella kahden lääkevalmisteen katsotaan osoittavan vastaavaa terapeuttista suhdetta ja olevan kliinisesti vaihtokelpoisia”.
In the opinion of the CHMP, this small difference is not expected to be clinically significant and a pharmacodynamic study does not seem to be required.
CHMP:n käsityksen mukaan tämän pienen eron ei odoteta olevan kliinisesti merkittävä, eikä näytä siltä, että vaadittaisiin farmakodynaamista tutkimusta.
For stages with a small deposition of particles and a relatively high standard deviation it is particularly critical to reach a confidence interval within the defined limits.
Vyöhykkeillä, joilla partikkeleiden depositio on pieni ja standardipoikkeama on suhteellisen suuri, on erityisen tärkeää saavuttaa luotettavuusväli määriteltyjen rajojen sisällä.
The CHMP did not agree that this amount of drug is too small to be relevant and could furthermore not support the Applicant claim that stage 1 is related only to safety.
CHMP ei ollut samaa mieltä siitä, että tämä lääkemäärä on liian pieni ollakseen merkityksellinen, eikä voinut myöskään tukea hakijan väitettä, että vyöhyke 1 liittyy ainoastaan turvallisuuteen.
ANNEX I LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS IN THE MEMBER STATES
LIITE I LUETTELO LÄÄKKEIDEN KAUPPANIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUKSISTA, ANTOTAVOISTA JA MYYNTILUPIEN HALTIJOISTA JÄSENMAISSA
c) Pooling of stages is justified based on safety and efficacy, taking into account the particularities of salbutamol and its site of action.
c) Turvallisuuteen ja tehoon perustuva vyöhykkeiden ryhmittely on perusteltu ottaen huomioon salbutamolin erityisluonne ja vaikutuskohta.
ANNEX II SCIENTIFIC CONCLUSIONS
LIITE II TIETEELLISET PÄÄTELMÄT
Therefore, the CHMP concluded that the products should be considered as interchangeable.
Tästä syystä CHMP katsoi, että valmisteita tulisi pitää vaihtokelpoisina.
The Applicant should provide evidence based on sensitive clinical studies (preferably studies investigating the relative potency) that a 20 % difference lacks of clinical relevance.
Hakijan tulisi toimittaa herkkiin kliinisiin tutkimuksiin (mieluiten suhteellista tehoa tutkiviin tutkimuksiin) perustuvia todisteita siitä, että 20 prosentin erolla ei ole kliinistä merkittävyyttä.
Question 2 - The Applicant´s justification of the selected pooling of stages is not acceptable.
Kysymys 2 - Hakijan perustelu valitulle vyöhykkeiden ryhmittelylle ei ole hyväksyttävä.
Therefore, the different cloud size/shape or the humid environment that exists in the respiratory tree may be relevant.
Tästä syystä sumun erilainen koko tai muoto tai hengityselimien kostea ympäristö voivat olla merkityksellisiä.
In absolute terms, the values outside the +/20% limit represent a negligible mean difference which is clinically irrelevant in the context of any overall potential increase in systemic exposure.
Absoluuttisina arvoina rajan +/- 20 prosenttia ulkopuolella olevat arvot edustavat merkityksetöntä keskimääräistä eroa, jolla ei ole kliinistä merkitystä systeemisen altistuksen kokonaistehon lisäykseen.
The fine particle dose ratio was 1.01 and the corresponding confidence interval was 0.97 - 1.04 and the data therefore clearly demonstrate that the expected spacer effect is identical for test and reference product.
Pienhiukkasten annossuhde oli 1,01, ja vastaava luotettavuusväli oli 0,97 - 1,04, ja tästä syystä tiedot osoittivat selvästi, että odotettavissa oleva suukappaleen vaikutus on identtinen testattavalla valmisteella ja vertailulääkkeellä.
Question 4 - Raw data of the comparison with spacer have not been provided and neither the raw data nor results in humid conditions have been provided and discussed.
Kysymys 4 - Suukappaleen avulla suoritetun vertailun lähtötietoja ei ole toimitettu, ja myöskään kosteiden olosuhteiden lähtötietoja ja tuloksia ei ole toimitettu eikä käsitelty.
According to the Applicant, a comparison of the results for the different approaches (individual stages 3, 4 and 5 versus pooled stages 3/4/5) demonstrates that except for stage 3 (below the -15% limit), both approaches lead to comparable results.
Hakijan mukaan eri lähestymistapojen (yksittäiset vyöhykkeet 3, 4 ja 5 verrattuna ryhmiteltyihin vyöhykkeisiin 3/4/5) tulosten vertailu osoittaa, että lukuun ottamatta vyöhykettä 3 (-15 prosentin rajan alapuolella) molemmat lähestymistavat johtavat vertailukelpoisiin tuloksiin.
Therefore the CHMP considered in vivo data to be necessary to confirm therapeutic equivalence.
Tästä syystä CHMP katsoi, että in vivo -tiedot ovat tarpeen terapeuttisen vastaavuuden varmistamiseksi.
The Applicant should provide in vivo equivalence when the products are used with and their spacers 2.
Hakijan tulisi osoittaa in vivo -vastaavuus, kun valmisteita käytetään niiden suukappaleiden kanssa 2.
The CHMP acknowledged the improved device design and agreed with the Applicant response, the issue was considered resolved.
CHMP myönsi, että laitteen muotoilu on parantunut, ja hyväksyi hakijan vastauksen, joten kysymys katsottiin ratkaistuksi.
Furthermore, the CHMP did not agree that particles larger then 6 µm are not relevant for the demonstration of efficacy, as even such large particles may penetrate to the peripheral airways.
CHMP ei myöskään katsonut, että partikkelit, jotka ovat suurempia kuin 6 µm, eivät ole merkityksellisiä tehon osoittamisessa, koska jopa tällaiset suuret partikkelit voivat tunkeutua perifeerisiin hengitysteihin.
Question 3 - The Applicant´s justification to widen the acceptance range taken from the draft guideline is not acceptable.
Kysymys 3 - Hakijan perustelu ohjeen luonnoksen mukaisen hyväksymisalueen laajentamiselle ei ole hyväksyttävä.
The Applicant considered that the widening of the limits to +/- 20% is justifiable and demonstrated that the results obtained fall within the +/- 15% range, except for stage 3.
Hakija katsoi, että rajojen laajentaminen +/- 20 prosenttiin on oikeutettua, ja osoitti, että saadut tulokset ovat alueella +/- 15 prosenttia vyöhykettä 3 lukuun ottamatta.
The CHMP adopted a List of Questions summarising a number of unresolved issues to be addressed and substantiated by the Applicant.
CHMP laati kysymysluettelon, jossa esitettiin joukko selvittämättömiä kysymyksiä, joita hakijan tulisi käsitellä ja vahvistaa.
During drug product development, the Applicant optimised the applicator, modifying the shape of the device to make it possible to store the applicator in the two identified required storage orientations.
Lääkevalmisteen kehittämisen aikana hakija optimoi annostelijaa muuttaen laitteen muotoa, jotta annostelijaa voitaisiin varastoida kahdessa vaaditussa säilytysasennossa.
The results provided as a whole clearly indicate the non inferiority of the generic product to the reference product and the Applicant considered both products to be fully interchangeable.
Kokonaisuutena esitetyt tulokset osoittavat selvästi, että rinnakkaisvalmiste ei ole huonompi kuin viitelääke, ja hakija katsoi molempien valmisteiden olevan täysin vaihtokelpoisia.
In conclusion a Potential Serious Risk to Public Health was no longer identified and the CHMP concluded that the products are bioequivalent and that the benefit-risk ratio is positive.
Yhteenvetona todettiin, että mahdollista vakavaa kansanterveyden riskiä ei enää ollut, joten CHMP katsoi, että valmisteet ovat biovastaavia ja että hyöty-riskisuhde on suotuisa.
a) The Applicant quoted the EMEA draft guideline on orally inhaled products (OIP) which offers the possibility to pool different stages of the Andersen Cascade Impactor.
a) Hakija lainasi EMEAn suun kautta hengitettäviä valmisteita koskevan ohjeen luonnosta, joka antaa mahdollisuuden ryhmitellä Andersenin kaskadierottimen eri vyöhykkeet.
Major objections were raised and because the main issues on quality (in vitro equivalence to the reference product) and the insufficiency of the clinical studies could not be resolved, the procedure was referred to CHMP by a number of objecting concerned member states.
Esitettiin merkittäviä vastaväitteitä, ja koska laatuun (in vitro -vastaavuus viitelääkkeen kanssa) ja kliinisten tutkimusten riittämättömyyteen liittyviä pääkysymyksiä ei voitu ratkaista, useat myyntilupaa vastustavat huolestuneet jäsenvaltiot pyysivät asiasta CHMP:n lausuntoa.
Question 6 - The first part of question 5 of the LoQ, “The Applicant should discuss the storage stability of the product, in light of studies demonstrating that the inverted and lying orientations of the device are the most stable” has not been fully answered, since only discussions about upright and lying position, but not about inverted orientation has been submitted.
Kysymys 6 - Kysymysluettelon kysymyksen 5 ensimmäiseen osaan ”Hakijan tulisi käsitellä lääkevalmisteen säilytyskestävyyttä niiden tutkimusten valossa, jotka osoittavat, että laitteen ylösalaisin ja vaakasuorassa olevat asennot ovat stabiileimmat” ei ole vastattu täysin, koska on käsitelty vain pystyssä ja vaakasuorassa olevaa asentoa mutta ei ylösalaisin olevaa asentoa.
The difference for stage 3 amounts to a mean difference of only 3.27% (i.e. 38.17 µg) of the pooled fine particle dose for stages 3/4/5.
Vyöhykkeessä 3 keskimääräinen ero on vain 3,27 prosenttia (so. 38,17 µg) ryhmitellystä hienojen partikkeleiden annoksesta vyöhykkeillä 3/4/5.
The CHMP noted the position of the Applicant but considered that this oversimplifies the effect of all generated particles on the respiratory and alimentary tract and that it is difficult to define the role of the individual stages in terms of safety and efficacy, effects such as differences in breathing patterns, aerosol velocity in entering the airways and the shape of the plume must be taken into account.
CHMP totesi hakijan kannan mutta katsoi, että se yksinkertaistaa liikaa kaikkien muodostuneiden partikkeleiden vaikutusta hengitys- ja ruoansulatusteihin, ja että on vaikeaa määritellä yksittäisten vyöhykkeiden merkitystä turvallisuuden ja tehon kannalta, sellaiset vaikutukset kuten hengitystavan erot, aerosolin nopeus sen tullessa hengitysteihin ja värekarvojen muoto on otettava huomioon.
However, equivalence between the test and reference products has still not been fully demonstrated although this may be addressed by submitting an analysis of the data from the ongoing study 2007-76-DOS-6, the CHMP addressed two outstanding issues to be discussed by the Applicant during an oral explanation:
Testattavien valmisteiden ja viitelääkkeiden vastaavuutta ei ole kuitenkaan vielä osoitettu täysin, vaikka sitä voidaan käsitellä suorittamalla analyysi meneillään olevasta tutkimuksesta 2007-76-DOS-6, ja CHMP osoitti kaksi selvittämätöntä kysymystä, joita hakijan tulee selvittää suullisesti:
The Applicant provided raw data obtained under humid condition clearly demonstrating that the aerodynamic characteristic of salbutamol sulphate particles do not change under humid conditions.
Hakija toimitti kosteiden olosuhteiden lähtötiedot, jotka osoittivat selvästi, että salbutamolisulfaattipartikkelien aerodynaamiset ominaisuudet eivät muutu kosteissa olosuhteissa.
c. The Applicant should discuss why the ranges of particles that are deposited in the large conducting intrathoracic airways are pooled instead of investigating them with the highest accuracy and precision in the large possible number of categories (stages).
c. Hakijan tulisi selvittää, miksi partikkelikokoalueet, joiden depositio tapahtuu suuriin rintaonteloon johtaviin hengitysteihin, on ryhmitelty yhdeksi ryhmäksi sen sijaan, että niitä tutkittaisiin erittäin tarkasti ja täsmällisesti mahdollisimman monena luokkana (vyöhykkeenä).
The pooling method used and the addition of the spacer is likely to mask differences in quality between the two products.
Käytetty vyöhykkeiden ryhmittelymenettely ja suukappaleen lisääminen peittävät todennäköisesti kahden lääkevalmisteen laadun väliset erot.
Single stage comparison revealed that most of the values are within the ± 15 % range (except from stage 0, 1 and filter) and after pooling, all values were within the ± 15 % range.
Yksittäisten vyöhykkeiden vertailu osoitti, että useimmat arvot ovat ± 15 prosentin alueella (lukuun ottamatta vyöhykkeitä 0, 1 ja suodatin), ja että ryhmittelyn jälkeen kaikki arvot olivat ± 15 prosentin alueella.
Similarly, the final report of the three comparisons should be provided indicating the study dates, the raw data and the study results with its corresponding QA certificate.
Samoin tulisi toimittaa kolmen vertailun loppuraportti, jossa on esitetty tutkimuspäivämäärät, lähtötiedot ja tutkimustulokset sekä vastaava laadunvarmistustodistus.
The undesirable reflow from suspension formulation into the canister does not occur if the cans are stored in an inverted or lying position but may occur if the inhaler is stored in an upright position.
Epäsuotavaa lääkesuspension takaisinvirtausta säiliöön ei tapahdu, jos se on varastoitu ylösalaisin tai vaakasuorassa, mutta sitä voi tapahtua, jos inhalaattori varastoidaan pystyasennossa.
- the CHMP concluded that the products are bioequivalent and that the benefit-risk ratio is positive,
- CHMP katsoi, että valmisteet ovat biovastaavia ja että hyöty-riskisuhde on suotuisa,
The Applicant stated that for pharmacokinetic studies, equivalence is conventionally demonstrated by applying a +/- 20% limit for the 90% CI and therefore applied these limits to the FDP comparison, despite the recent EMEA guidance recommending +/- 15% limits for in vitro equivalence and +/- 20% limits for in vivo pharmacokinetic equivalence.
Hakija esitti, että farmakokineettisissä tutkimuksissa vastaavuus osoitetaan perinteisesti soveltamalla +/- 20 prosentin rajaa 90 prosentin luotettavuusvälillä, ja tästä syystä hakija käytti näitä rajoja FDPvertailussa huolimatta siitä, että uusi EMEA-ohje suosittelee +/- 15 prosentin rajoja in vitro -vastaavuudelle ja +/- 20 prosentin rajoja in vivo farmakokineettiselle vastaavuudelle.
The CHMP was of the opinion that the bioequivalence study (2207-59-DOS-5) demonstrated equivalency in safety profile when used without a spacer, as well as similar Cmax and Tmax values.
CHMP:n mielipide oli, että biovastaavuuden tutkimus (2207-59-DOS-5) osoitti turvallisuusprofiilin vastaavuuden, kun valmistetta käytettiin ilman suukappaletta, sekä samanlaiset huippupitoisuuden ja esiintymisajankohdan (Tmax ) arvot.
The marketing applications were submitted as hybrid applications under Article 10(3) of Directive 2001/83/EC and the EU reference product is Sultanol Dosier-Aerosol 100 µg/dose, Druckgasinhalation, suspension, (GlaxoSmithKline).
Myyntilupahakemus oli direktiivin 2001/83/EY 10 artiklan 3 kohdan mukainen sekamuotoinen yksinkertaistettu myyntilupahakemus, ja EU:n viitelääke on Sultanol Dosier-Aerosol 100 μg/annos ponneaineinhalaatiosuspensio (GlaxoSmithKline).
The functionality of the applicator is not affected and therefore the aerosol cloud and the aerodynamic particle size distribution remain the same.
Annostelijan toimintaan ei vaikutettu, ja tästä syystä aerosolisumu ja aerodynaaminen partikkelikoko pysyvät samoina.
Question 5 - The Applicant should justify why the product is considered equivalent when the particle size comparison with spacer is not able to demonstrate equivalence in the pool of throat + stage 0 + stage 1, pooled as desired by the Applicant with the 20 % acceptance range and pool of stages 2 + 3, as desired by the Applicant, with the 15 % acceptance range, mainly because the sample size of this comparison has not been calculated appropriately.
Kysymys 5 - Hakijan tulisi perustella, miksi valmistetta pidetään vastaavana, kun partikkelikoon vertailussa suukappaleen avulla ei pystytä osittamaan vastaavuutta vyöhykkeiden ryhmittelyssä kurkku+ vyöhyke 0 + vyöhyke 1, jotka on ryhmitelty hakijan toivomalla tavalla 20 prosentin hyväksymisalueella, ja vyöhykkeiden ryhmittelyssä 2 + 3, hakijan toivomalla tavalla, 15 prosentin hyväksymisalueella, pääasiassa siksi, että tämän vertailun näytekokoa ei ole laskettu asianmukaisesti.
The CHMP noted the Applicant response, but considered that the data was not analysed according to the methodological requirements for clinical comparison.
CHMP pani merkille hakijan vastauksen mutta katsoi, että tietoja ei ollut analysoitu kliinisen vertailun metodologisten vaatimusten mukaisesti.
Following an additional request for clinical spacer studies, the Applicant decided to extend the previously submitted in vitro equivalence study with spacer use, including 7 generic and 10 reference batches (compared to 2 and 3 previously).
Kun oli pyydetty lisää suukappaletta koskevia kliinisiä tutkimuksia, hakija päätti laajentaa aikaisemmin toimittamaansa in vitro -vastaavuustutkimusta suukappaleen käytöllä, johon sisältyi seitsemän rinnakkaiserää ja kymmenen vertailulääke-erää (aikaisemmin oli käytetty kahta jo kolmea erää).
The indication sought is “Symptomatic treatment of bronchoconstriction due to bronchial asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and emphysema.
Haettu käyttöaihe on ”keuhkoastman, kroonisen bronkiitin, kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden (COPD) ja emfyseeman aiheuttaman keuhkoputkien ahtautumisen oireenmukainen hoito.
The CHMP noted the additional data but remained of the opinion that the pooling method masked the differences between the test products and that in addition, the used spacer decreased the amount of the larger particles and increased the amount of fine particles.
CHMP pani merkille nämä lisätiedot, mutta sen kanta oli edelleen, että ryhmittelymenettely peitti testattavien valmisteiden väliset erot ja että lisäksi käytetty suukappale vähensi suurempien ja lisäsi pienten partikkeleiden määrää.
However, for some substances, clinical efficacy and safety is not represented by a specific stage but a range of stages and therefore, comparison of individual stages cannot detect differences between formulations that may have clinical relevance.
Eräille aineille kliinistä tehoa ja turvallisuutta ei kuitenkaan edusta tietty vyöhyke vaan vyöhykealue, ja tästä syystä yksittäisten vyöhykkeiden vertailulla ei voida havaita sellaisia lääkevalmisteiden välisiä eroja, joilla saattaa olla kliinistä merkittävyyttä.
The CHMP stated that the draft guideline proposed a more conservative approach to the applied acceptance range mainly due to lack of experience in this filed and the fact that pooling may mask the differences in the evaluated products, as is the case for the current product.
CHMP katsoi, että ohjeen luonnoksessa esitettiin sovellettavalle hyväksymisalueelle varovaisempaa menettelytapaa pääasiassa siksi, että tältä alueelta ei ole kokemusta ja siksi, että ryhmittely saattaa peittää arvioitavien valmisteiden erot, kuten on kyseisen valmisteen tapauksessa.
In addition, the Applicant provided a consolidated final protocol consisting of all single protocols retrospectively combined and a retrospectively combined report from all the corresponding study reports including the raw data and study results.
Hakija toimitti lisäksi yhdistetyn loppututkimusprotokollan, joka koostui kaikista jälkikäteen yhdistetyistä yksittäisistä tutkimusprotokollista, sekä jälkikäteen yhdistetyn raportin kaikista vastaavista tutkimusraporteista.
The reference product in SE is Ventoline Evohaler, 0.1 mg/dose (GlaxoSmithKline AB).
Ruotsissa viitelääke on Ventoline Evohaler 0,1 mg/annos (GlaxoSmithKline AB).
The Applicant provided in vitro data to demonstrate the in vitro equivalence between the test product and the reference product and presented justifications for the pooling of the data including a second pooling using the following grouped stages: Throat separately (oropharyngeal deposition and hence swallowed dose), Pooling 1: Stage 0, 1, and 2 (large non respirable particles deposited in upper airway, which can be ignored as clinically insignificant), Pooling 2: Stage 3, 4 and 5 (fine particle dose (FPD) between 1.1 and 4.5 µm, deposited on bronchi and predictive of the in vivo bronchodilator efficacy and of Cmax (early lung bioavailability)) and Pooling 3: Stage 6, 7, and Filter (reflects extra fine particles deposited in alveoli).
Hakija toimitti in vitro -tietoja osoittaakseen testatun lääkevalmisteen ja viitelääkkeen in vitro -vastaavuuden ja esitti perustelut tietojen ryhmittelylle sekä toisen ryhmittelyn, jossa käytettiin seuraavasti ryhmiteltyjä vyöhykkeitä: Kurkku erillisenä (orofaryngeaalinen depositio ja näin ollen nielty annos), ryhmittely 1: vyöhykkeet 0, 1, ja 2 (suurten partikkeleiden, joita ei voi hengittää, depositio tapahtuu ylemmissä hengitysteissä, ja ne voidaan kliinisesti merkityksettöminä jättää ottamatta huomioon), ryhmittely 2: vyöhykkeet 3, 4 ja 5 (hienojen partikkeleiden, joiden koko on 1,14,5 µm, annoksen depositio tapahtuu keuhkoputkissa, ja se ennustaa in vivo keuhkoputkia laajentavaa tehoa ja huippupitoisuutta (Cmax ) (varhainen biosaatavuus keuhkoissa)), ja ryhmittely 3: vyöhykkeet 6, 7, ja suodatin (kuvastaa erittäin pieniä partikkeleita, joiden depositio tapahtuu keuhkorakkuloissa).
The Applicant considered that the overall data demonstrate that spacer use results in the same high extent of in vitro equivalence as inhaler testing without this device.
Hakija katsoi tietojen osoittavan, että suukappaleen käytön tuloksena on sama suuri in vitro -vastaavuus kuin ilman tätä laitetta suoritetuissa inhalaattoritesteissä.
As seen in the interim analysis, the intra-subject variability for the pulmonary deposition study is about twice as high as for the systemic safety study, demonstrating that variability increases when only pulmonary deposition is assessed.
Kuten ennakkoanalyysistä nähdään, keuhkoihin tapahtuvan deposition tutkimuksessa henkilöiden välinen vaihtelu on noin kaksi kertaa niin suuri kuin systeemisessä tutkimuksessa, mikä osoittaa, että vaihtelu lisääntyy arvioitaessa vain keuhkoihin tapahtuva depositiota.
The particle size is considered to be one of the most significant characteristic influencing deposition in the respiratory tract and can be determined using Cascade Impactor measurements although the in vitro comparison should be performed per impactor stage or justified grouped stages which are relevant to efficacy and safety.
Partikkelikoon katsotaan olevan yksi merkittävimmistä hengitysteissä tapahtuvaan depositioon vaikuttavista ominaisuuksista, ja se voidaan määrittää käyttämällä kaskadierottimella suoritettavia mittauksia, vaikka in vitro -vertailu tulisi suorittaa jokaiselle erottimen vyöhykkeelle tai perustellusti ryhmitetyille vyöhykkeille, jotka ovat merkityksellisiä tehon ja turvallisuuden kannalta.
Applicant also decided to generate additional spacer data in order to obtain more reliable information on the particle size distribution when the compared inhalers are fitted with their respective spacer devices.
Hakija päätti myös tuottaa suukappaletta koskevia lisätietoja saadakseen luotettavampia tietoja partikkelikokojakautumasta, kun vertailtaviin inhalaattoreihin sovitetaan vastaavat suukappaleet.
Question 7 - In order to complete the comparative study between the reference and the test products, a comparative repriming study after storage at lying position (0°C) (initial stage of can life and partially emptied can) should be carried out to confirm their similarity of behaviour.
Kysymys 7 - Viitelääkkeiden ja testattavien valmisteiden vertailututkimuksen täydentämiseksi tulisi suorittaa alustava tutkimus vaaka-asennossa tapahtuneen varastoinnin (0 °C) jälkeen (uusille ja osittain tyhjennetyille pakkauksille) niiden samanlaisen käyttäytymisen varmistamiseksi.