natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Data demonstrating relevant differences between males and females (e.g. differences in systemic toxicity, metabolism, bioavailability, bone marrow toxicity, etc. including e.g. a range-finding study) would encourage the use of both sexes.
Kemikaalit, jotka osoittavat toksikokineettisten ominaisuuksien saturaation tai aiheuttavat detoksikaatioprosesseja, jotka voivat johtaa altistuksen vähenemiseen pitkäaikaisen käsittelyn jälkeen, voivat muodostaa poikkeuksen annoksenmäärityskriteereihin, ja niitä on arvioitava tapauskohtaisesti.
In this case, it may be appropriate to perform a study in both sexes, e.g. as part of a repeated dose toxicity study.
Jotta saadaan annosvastetiedot, täydelliseen tutkimukseen on sisällyttävä negatiivisen kontrollin ryhmä ja vähintään kolme annostelutasoa, jotka yleensä erotetaan kertoimella 2, mutta enintään kertoimella 4.
It might be appropriate to use the factorial design in case both sexes are used.
Jos testikemikaali ei aiheuta toksisuusvaikutusta annoksenmääritystutkimuksessa tai olemassa olevien tietojen perusteella, suurin annos kerta-annostelulle pitäisi olla 2000 mg/painokilo.
Details on how to analyse the data using this design are given in Appendix 2.
Jos testikemikaali aiheuttaa toksisuusvaikutuksen, suurimman siedetyn annoksen pitäisi olla korkein annettava annos, ja käytettävien annostasojen olisi mieluiten katettava vaihteluväli maksimista annokseen, jonka toksisuusvaikutus on vähäinen tai jolla ei ole toksisuusvaikutusta.
Group sizes at study initiation should be established with the aim of providing a minimum of 5 analysable animals of one sex, or of each sex if both are used, per group.
Kun kohdekudoksen (luuytimen) toksisuusvaikutus havaitaan kaikilla testatuilla annostasoilla, on suositeltavaa tehdä täydentävä tutkimus ei-toksisilla annoksilla.
Where human exposure to chemicals may be sex-specific, as for example with some pharmaceuticals, the test should be performed with the appropriate sex.
Tutkimukset, joiden tarkoituksena on kuvata täydellisesti määrällisiä annos-vastetietoja, voivat vaatia täydentäviä annosryhmiä.
As a guide to maximum typical animal requirements, a study in bone marrow at two sampling times with three dose groups and a concurrent negative control group, plus a positive control group (each group composed of five animals of a single sex), would require 45 animals.
Nämä rajat voivat vaihdella tietyntyyppisten testikemikaalien osalta (esim. ihmisten lääkkeet), jotka kuuluvat erityisvaatimusten piiriin.
Dose levels
Raja-annostesti
If a preliminary range-finding study is performed because there are no suitable data already available to aid in dose selection, it should be performed in the same laboratory, using the same species, strain, sex, and treatment regimen to be used in the main study (10).
Jos pitoisuusalueenmäärittelykokeet tai olemassa olevat tiedot vastaavista eläinkannoista osoittavat, että vähintään raja-annokseen (kuvattu jäljempänä) perustuva altistusohjelma ei tuota havaittavia toksisuusvaikutuksia (ei esim. luuytimeen liittyvän proliferaation vähentymistä tai muita todisteita kohdekudoksen sytotoksisuudesta), ja jos genotoksisuuden ei oleteta perustuvan in vitro -genotoksisuustutkimuksiin tai tietoihin rakenteellisesti samankaltaisista kemikaaleista, täydellistä tutkimusta kolmella annostasolla ei ehkä pidetä tarpeellisena, mikäli on osoitettu, että testikemikaalit saavuttavat kohdekudoksen (luuytimen).
The study should aim to identify the maximum tolerated dose (MTD), defined as the highest dose that will be tolerated without evidence of study-limiting toxicity, relative to the duration of the study period (for example, by inducing body weight depression or hematopoietic system cytotoxicity), but not death or evidence of pain, suffering or distress necessitating humane euthanasia (11).
Tällaisissa tapauksissa yksi annostaso raja-annoksena saattaa riittää.
The highest dose may also be defined as a dose that produces some indication of toxicity to the bone marrow.
Kun annostelu kestää yli 14 päivää, annos on 1000 mg/painokiloa/päivä.
Chemicals that exhibit saturation of toxicokinetic properties, or induce detoxification processes that may lead to a decrease in exposure after long-term treatment may be exceptions to the dose-setting criteria and should be evaluated on a case-by-case basis.
Kun annostelu kestää korkeintaan 14 päivää, annos on 2000 mg/painokiloa/päivä.
In order to obtain dose response information, a complete study should include a negative control group and a minimum of three dose levels generally separated by a factor of 2, but not greater than 4.
Antotapa
If the test chemical does not produce toxicity in a range-finding study or based on existing data, the highest dose for a single administration should be 2000 mg/kg body weight.
Testin suunnittelussa on otettava huomioon oletettu ihmisen altistusreitti.
However, if the test chemical does cause toxicity, the MTD should be the highest dose administered and the dose levels used should preferably cover a range from the maximum to a dose producing little or no toxicity.
Siksi altistumisreitti – kuten ruoan, juomaveden tai ihoaltistuksen kautta, ihonalaisesti, suonensisäisesti, suun kautta (letkulla), hengittämällä, intratrakeaalisesti tai implantaation kautta tapahtuva altistuminen – voidaan valita sen mukaan, mikä on perusteltua.
When target tissue (bone marrow) toxicity is observed at all dose levels tested, further study at non-toxic doses is advisable.
Joka tapauksessa reitti on valittava, jotta varmistetaan kohdekudosten riittävä altistus.
Studies intending to more fully characterise the quantitative dose-response information may require additional dose groups.
Intraperitoneaalista injektiota ei yleensä suositella, koska se ei ole tarkoitettu ihmisen altistumisreitiksi, ja sitä tulisi käyttää vain erityisten tieteellisien perusteiden nojalla.
For certain types of test chemicals (e.g. human pharmaceuticals) covered by specific requirements, these limits may vary.
Jos testikemikaali sekoitetaan ravintoon tai juomaveteen, varsinkin jos kyse on yhdestä annoksesta, vaikutuksien havaitsemiseksi on huolehdittava siitä, että viive ravinnon ja veden kulutuksen ja näytteenoton välillä on riittävä (ks. 33–34 kohta).
Limit test
Suurin letkuruokinnan tai injektion avulla kerralla annettava nestemäärä määräytyy koe-eläimen koon mukaan.
If dose range-finding experiments, or existing data from related animal strains, indicate that a treatment regime of at least the limit dose (described below) produces no observable toxic effects, (including no depression of bone marrow proliferation or other evidence of target tissue cytotoxicity), and if genotoxicity would not be expected based upon in vitro genotoxicity studies or data from structurally related chemicals, then a full study using three dose levels may not be considered necessary, provided it has been demonstrated that the test chemical(s) reach(es) the target tissue (bone marrow).
Määrä ei saa normaalisti ylittää 1 ml/100 g painoa.
In such cases, a single dose level, at the limit dose, may be sufficient.
Poikkeuksen muodostavat vesiliuokset, joita käytettäessä enimmäistilavuus voi olla 2 ml/100 g painoa.
For an administration period of > 14 days, the limit dose is 1000 mg/kg body weight/day.
Tätä suurempien määrien käyttö on perusteltava.
For administration periods of 14 days or less, the limit dose is 2000 mg/kg/body weight/day.
Lukuun ottamatta ärsyttäviä tai syövyttäviä testikemikaaleja, joiden vaikutukset yleensä pahenevat korkeammilla pitoisuuksilla, testikemikaalimäärän vaihtelu on minimoitava säätämällä pitoisuutta, jotta annostelun vakiotilavuus suhteessa ruumiinpainoon taataan kaikilla annostasoilla.
Administration of doses
Altistusohjelma
The anticipated route of human exposure should be considered when designing an assay.
Testikemikaalit annetaan yleensä yhtenä annoksena, mutta ne voidaan myös jakaa eri annoksiin (ts. kaksi tai useampaa altistuskertaa samana päivänä korkeintaan 2–3 tunnin välein), mikä helpottaa suurten määrien antamista.
Therefore, routes of exposure such as dietary, drinking water, topical, subcutaneous, intravenous, oral (by gavage), inhalation, intratracheal, or implantation may be chosen as justified.
Näissä olosuhteissa, tai testikemikaalia hengitysteitse annettaessa, näytteenottoaika tulee ajoittaa edellisen annostuksen tai altistuksen päättymisajan perusteella.
In any case, the route should be chosen to ensure adequate exposure of the target tissue(s).
On vain vähän tietoa toistuvan annostelun menetelmän soveltuvuudesta tähän testiin.
Intraperitoneal injection is generally not recommended since it is not an intended route of human exposure, and should only be used with specific scientific justification.
Olosuhteissa, joissa tämä testi halutaan sisällyttää toistuvan annostelun toksisuustutkimukseen, on pyrittävä välttämään kromosomivaurioisten mitoosissa olevien solujen menettäminen, mikä voi sattua toksisia annoksia käytettäessä.
If the test chemical is admixed in diet or drinking water, especially in case of single dosing, care should be taken that the delay between food and water consumption and sampling should be sufficient to allow detection of the effects (see paragraphs 33-34).
Sisällyttäminen on hyväksyttävää, kun korkein annos on suurempi tai yhtä suuri kuin raja-annos (ks. 29 kohta) ja annosryhmälle annetaan raja-annos koko altistusajan.
The maximum volume of liquid that can be administered by gavage or injection at one time depends on the size of the test animal.
Mikrotumatestiä (testimenetelmä B.12) on pidettävä soveltuvimpana kromosomipoikkeavuuksien in vivo -testinä, kun tällainen halutaan sisällyttää muihin tutkimuksiin.
The volume should not normally exceed 1 ml/100 g body weight except in the case of aqueous solutions where a maximum of 2 ml/100 g may be used.
Luuydinnäytteet on otettava kahtena eri ajankohtana eri altistuskertojen jälkeen.
The use of volumes greater than this should be justified.
Jyrsijöillä ensimmäisen näytteenottovälin keston pitäisi olla 1,5 normaaliin solusykliin kuluva aika (solusykli on normaalisti 12–18 tuntia altistuksen jälkeen).
Except for irritating or corrosive test chemicals, which will normally produce exacerbated effects at higher concentrations, variability in test volume should be minimised by adjusting the concentration to ensure administration of a constant volume in relation to body weight at all dose levels.
Koska testikemikaalien soluunottoon ja metaboloitumiseen kuluva aika ja sen vaikutus solusyklin kinetiikkaan voi muuttaa kromosomipoikkeavuuksien optimaalista havaitsemisajankohtaa, myöhempi näyte tulisi kerätä 24 tunnin kuluttua ensimmäisestä näytteestä.
Treatment schedule
Ensimmäisellä näytteenottokerralla kaikkia annosryhmiä on altistettava ja näytteitä on kerättävä analyysiin; myöhemmillä näytteenottokerroilla tarvitsee ainoastaan antaa korkein annos.
Test chemicals are normally administered as a single treatment, but may be administered as a split dose (i.e. two or more treatments on the same day separated by no more than 2-3 hours) to facilitate administering a large volume.
Jos tutkittavaa ainetta annetaan tieteellisen perusteen nojalla pidempään kuin yhden päivän ajan, yleensä on otettava yksi näyte korkeintaan noin 1,5 normaalin solusyklin kuluttua viimeisestä altistusajankohdasta.
Under these circumstances, or when administering the test chemical by inhalation, the sampling time should be scheduled based on the time of the last dosing or the end of exposure.
Käsittelyn jälkeen ja ennen näytteenottoa eläimille annetaan injektiona vatsaonteloon sopiva annos ainetta, joka pysäyttää solut metafaasivaiheeseen (esim. colcemidia tai kolkisiinia), ja näytteet kerätään sen jälkeen sopivin välein.
There are little data available on the suitability of a repeated-dose protocol for this test.
Hiirillä väli on noin 3–5 tuntia ennen keräämistä ja rotilla 2–5 tuntia.
However, in circumstances where it is desirable to integrate this test with a repeated-dose toxicity test, care should be taken to avoid loss of chromosomally damaged mitotic cells as may occur with toxic doses.
Solut kerätään luuytimestä, saatetaan turpoamaan, fiksoidaan, värjätään ja analysoidaan kromosomipoikkeavuuksien toteamiseksi (12).
Such integration is acceptable when the highest dose is greater or equal to the limit dose (see paragraph 29) and a dose group is administered the limit dose for the duration of the treatment period.
Havainnot
The micronucleus test (test method B.12) should be viewed as the in vivo test of choice for chromosomal aberrations when integration with other studies is desired.
Koe-eläimiä koskevia yleisiä kliinisiä havaintoja tulee tehdä ja kliinisiä oireita kirjata ainakin kerran päivässä, mieluiten samaan aikaan joka päivä ottaen huomioon se, milloin annoksen antamisen jälkeen odotetut vaikutukset ovat suurimmillaan.
Bone marrow samples should be taken at two separate times following single treatments.
Kaikkien eläinten sairastuvuutta ja kuolleisuutta on havainnoitava ainakin kahdesti vuorokaudessa annostelun aikana.
For rodents, the first sampling interval should be the time necessary to complete 1,5 normal cell cycle lengths (the latter being normally 12-18 hours following the treatment period).
Eläimet on punnittava tutkimuksen alussa ja vähintään kerran viikossa toistuvan annoksen tutkimuksissa ja lopetettaessa.
Since the time required for uptake and metabolism of the test chemical(s) as well as its effect on cell cycle kinetics can affect the optimum time for chromosomal aberration detection, a later sample collection 24 hours after the first sampling time is recommended.
Vähintään viikon kestävissä tutkimuksissa ravinnonkulutuksen mittaus on tehtävä vähintään viikoittain.
At the first sampling time, all dose groups should be treated and samples collected for analysis; however, at the later sampling time(s), only the highest dose needs to be administered.
Jos testikemikaalia annostellaan juomaveteen, veden kulutusta on mitattava, kun vesi vaihdetaan, tai ainakin kerran viikossa.
If dose regimens of more than one day are used based on scientific justification, one sampling time at up to approximately 1,5 normal cell cycle lengths after the final treatment should generally be used.
Eläimet, joilla ilmenee ei-letaaleja merkkejä liiallisesta myrkytysvaikutuksesta, on lopetettava inhimillisesti ennen tutkimusajan päättymistä (11).
Following treatment and prior to sample collection, animals are injected intraperitoneally with an appropriate dose of a metaphase-arresting agent (e.g. colcemid or colchicine), and samples are collected at an appropriate interval thereafter.
Kohdekudoksen altistaminen
For mice this interval is approximately 3-5 hours prior to collection and for rats it is 2-5 hours.
Verinäyte on otettava sopivana ajankohtana, jotta voidaan tutkia testikemikaalien plasmatasot luuytimen altistumisen osoittamiseksi, jos tämä on perusteltua ja jos muita altistustietoja ei ole (ks. 44 kohta).
Cells are harvested from the bone marrow, swollen, fixed and stained, and analysed for chromosomal aberrations (12).
Luuydin- ja kromosomipreparaatit
Observations
Heti inhimillisen lopettamisen jälkeen luuytimen solut otetaan eläinten reisi- tai sääriluista, pannaan hypotoniseen liuokseen ja fiksoidaan.
General clinical observations of the test animals should be made and clinical signs recorded at least once a day, preferably at the same time(s) each day and considering the peak period of anticipated effects after dosing.
Tämän jälkeen metafaasissa olevat solut levitetään objektilaseille ja värjätään vakiintuneilla menetelmillä (ks. (3) (12)).
At least twice daily during the dosing period, all animals should be observed for morbidity and mortality.
Kaikki objektilasit, myös ne, joilla on positiiviset ja negatiiviset kontrollit, on koodattava toisistaan riippumattomasti ennen tutkimusta ja jaettava satunnaisotannalla siten, että laskija ei tiedä altistusolosuhteista.
All animals should be weighed at study initiation, at least once a week during repeated-dose studies, and at euthanasia.
Mitoosi-indeksi on määritettävä sytotoksisuuden mittana vähintään 1000 solusta eläintä kohti kaikista tutkittavalle aineelle altistetuista eläimistä (myös positiivisista kontrolleista), käsittelemättömistä tai kantaja-aineen/liuottimen negatiivisen kontrollin eläimistä.
In studies of at least one-week duration, measurements of food consumption should be made at least weekly.
Jokaista eläintä kohti tulisi analysoida vähintään 200 metafaasia rakenteellisista kromosomipoikkeavuuksista mukaan lukien ja ilman aukkoja (gaps) (6).
If the test chemical is administered via the drinking water, water consumption should be measured at each change of water and at least weekly.
Jos aikaisempien negatiivisten kontrollien tietokanta kuitenkin osoittaa, että keskimääräisen kromosomipoikkeavuuksien taustaesiintyvyys on < 1 % testilaboratoriossa, on harkittava ylimääräisten solujen pisteytystä.
Animals exhibiting non-lethal indicators of excessive toxicity should be humanely euthanised prior to completion of the test period (11).
Kromatidityyppiset ja kromosomityyppiset poikkeavuudet on kirjattava erikseen ja luokiteltava alatyypin mukaan (katkeamiset, vaihdokset).
Target tissue exposure
Koska objektilasien valmistelu johtaa usein joidenkin metafaasissa olevien solujen rikkoutumiseen ja siten kromosomien menettämiseen, sentromeerien lukumäärän lasketuissa soluissa on vastattava lukua 2n ± 2, jossa haploidinen kromosomiluku on n kyseisen lajin osalta.
A blood sample should be taken at appropriate time(s) in order to permit investigation of the plasma levels of the test chemicals for the purposes of demonstrating that exposure of the bone marrow occurred, where warranted and where other exposure data do not exist (see paragraph 44).
Tulosten käsittely
Bone marrow and chromosome preparations
Yksittäisiä eläimiä koskevat tiedot on esitettävä taulukossa.
Immediately after humane euthanasia, bone marrow cells are obtained from the femurs or tibias of the animals, exposed to hypotonic solution and fixed.
Jokaisen eläimen osalta on arvioitava mitoosi-indeksi, laskettujen metafaasissa olevien solujen lukumäärä, poikkeavuuksien lukumäärä solua kohti ja niiden solujen prosentuaalinen osuus, joissa on yksi tai useampia rakenteellisia kromosomipoikkeavuuksia.
The metaphase cells are then spread on slides and stained using established methods (see (3) (12)).
Erityyppiset rakenteelliset kromosomipoikkeavuudet on lueteltava, ja niiden lukumäärä ja esiintymistaajuus koe- ja kontrolliryhmien osalta on ilmoitettava.
All slides, including those of positive and negative controls, should be independently coded before analysis and should be randomised so the scorer is unaware of the treatment condition.
Aukot (gaps) sekä polyploidiset solut ja endoreduplikoituneita kromosomeja sisältävät solut on rekisteröitävä erikseen.
The mitotic index should be determined as a measure of cytotoxicity in at least 1000 cells per animal for all treated animals (including positive controls), untreated or vehicle/solvent negative control animals.
Aukkojen esiintymistaajuus ilmoitetaan, mutta sitä ei yleensä sisällytetä rakenteellisten poikkeavuuksien kokonaistaajuuden analyysiin.
At least 200 metaphases should be analysed for each animal for structural chromosomal aberrations including and excluding gaps (6).
Ellei viitteitä sukupuolten välisistä vaste-eroista ole havaittavissa, tiedot voidaan yhdistää tilastollista analyysiä tehtäessä.
However, if the historical negative control database indicates the mean background structural chromosomal aberration frequency is < 1 % in the testing laboratory, consideration should be given to scoring additional cells.
Eläinten toksisuustiedot ja kliiniset oireet on myös raportoitava.
Chromatid and chromosome-type aberrations should be recorded separately and classified by sub-types (breaks, exchanges).
Testin hyväksyttävyys määritetään seuraavilla kriteereillä:
Recognising that slide preparation procedures often result in the breakage of a proportion of metaphases with a resulting loss of chromosomes, the cells scored should, therefore, contain a number of centromeres not less than 2n ± 2, where n is the haploid number of chromosomes for that species.
Rinnakkaisten negatiivisten kontrollien tietoja pidetään hyväksyttävinä lisättäviksi laboratorion aikaisempien negatiivisten kontrollien tietokantaan (ks. 11–14 kohta).
Treatment of Results
Rinnakkaisten positiivisten kontrollien tai pisteytysvalvonnan on indusoitava vasteita, jotka ovat yhteensopivia aikaisempien positiivisten kontrollien tietokannan vasteiden kanssa ja tuotettava tilastollisesti merkittävä lisääntyminen verrattuna negatiiviseen kontrolliin (ks. 20–21 kohta).
Individual animal data should be presented in tabular form.
Asianmukainen määrä annoksia ja soluja on analysoitu.
The mitotic index, the number of metaphase cells scored, the number of aberrations per metaphase cell and the percentage of cells with structural chromosomal aberration(s) should be evaluated for each animal.
Perusteet suurimman annoksen valitsemiseksi ovat yhdenmukaisia 25–28 kohdassa kuvattujen perusteiden kanssa.
Different types of structural chromosomal aberrations should be listed with their numbers and frequencies for treated and control groups.
Tulosten arviointi ja tulkinta
Gaps, as well as polyploid cells and cells with endoreduplicated chromosomes are recorded separately.
Jos kaikki hyväksymisperusteet täyttyvät, testikemikaalin katsotaan olevan selvästi positiivinen, mikäli:
The frequency of gaps is reported but generally not included in the analysis of the total structural aberration frequency.
ainakin yhdessä tutkimusryhmässä solujen rakenteellisten kromosomimuutoksien (paitsi aukot) taajuus on lisääntynyt tilastollisesti merkittävällä tavalla verrattuna rinnakkaiseen negatiiviseen kontrolliin
If there is no evidence for a difference in response between the sexes, the data may be combined for statistical analysis.
b. lisäys riippuu annoksesta ainakin yhdellä näyttöönottokerralla, kun sitä arvioidaan asiaankuuluvalla trenditestillä
Data on animal toxicity and clinical signs should also be reported.
c. jokin tuloksisista on aikaisempien negatiivisen kontrollin tietojen jakauman ulkopuolella (esim. Poissonin jakaumaan perustuvat 95 %:n kontrollirajat).
The following criteria determine the acceptability of the test:
Jos vain suurinta annosta tutkitaan tietyllä näytteenottokerralla, testikemikaalia pidetään selvästi positiivisena, mikäli esiintyy tilastollisesti merkittävää kasvua rinnakkaiseen negatiiviseen kontrolliin verrattuna ja tulokset ovat aikaisempien negatiivisen kontrollin tietojen jakauman ulkopuolella (esim. Poissonin jakaumaan perustuvat 95 %:n kontrollirajat).
The concurrent negative control data are considered acceptable for addition to the laboratory historical control database (see paragraphs 11-14);
Lähdekirjallisuudessa on suosituksia sopiville tilastomenetelmille (13).
The concurrent positive controls or scoring controls should induce responses that are compatible with those generated in the historical positive control database and produce a statistically significant increase compared with the negative control (see paragraphs 20-21);
Kun tehdään annos–vaste-analyysi, on analysoitava ainakin kolmea altistettua annosryhmää.
The appropriate number of doses and cells has been analysed;
Tilastollisissa testeissä kokeellisena yksikkönä olisi käytettävä eläintä.
The criteria for the selection of highest dose are consistent with those described in paragraphs 25-28.
Kromosomipoikkeavuustestissä saadut positiiviset tulokset osoittavat, että testikemikaali aiheuttaa rakenteellisia kromosomipoikkeavuuksia testatun lajin luuytimessä.
Evaluation and Interpretation of Results
Jos kaikki hyväksymisperusteet täyttyvät, testikemikaalin katsotaan olevan selvästi negatiivinen, jos kaikissa tutkituissa koeolosuhteissa:
Providing that all acceptability criteria are fulfilled, a test chemical is considered clearly positive if:
yhdessäkään tutkimusryhmässä solujen rakenteellisten kromosomimuutoksien (lukuun ottamatta aukkoja [gaps]) taajuus ei ole lisääntynyt tilastollisesti merkittävällä tavalla verrattuna rinnakkaiseen negatiiviseen kontrolliin