natgillin/translations-raw huggingface dataset:
INITIAL CONSIDERATIONS
Lisätiedot tämän testimenetelmän toteutuksesta, tulkinnasta ja terminologiasta sisältyvät lisääntymistoksisuuden testaamista ja arviointia koskevaan OECD:n ohjeasiakirjaan 43 (8) ja neurotoksisuuden testaamista koskevaan ohjeasiakirjaan 20 (9).
A number of chemicals is known to produce developmental neurotoxic effects in humans and other species (10)(11)(12)(13).
ALUSTAVAT NÄKÖKOHDAT
Determination of the potential for developmental neurotoxicity may be needed to assess and evaluate the toxic characteristics of a chemical.
Useiden kemikaalien tiedetään aiheuttavan ihmisten ja muiden lajien hermostonkehitykselle myrkyllisyysvaikutuksia (10)(11)(12)(13).
Developmental neurotoxicity studies are designed to provide data, including dose-response characterisations, on the potential functional and morphological effects on the developing nervous system of the offspring that may arise from exposure in utero and during early life.
Hermostonkehitykselle mahdollisesti aiheutuvien myrkyllisyysvaikutusten määrittelyä voidaan tarvita kemikaalin myrkyllisen vaikutusten arviointiin.
and the anticipated use(s) of the chemical.
Näin voidaan täydentää tässä testimenetelmässä suositelluista tutkimuksista saatuja tietoja (16)(19)(20)(21).
This information is necessary to satisfy all concerned that the test is relevant for the protection of human health, and will help in the selection of an appropriate starting dose.
Täydentävät tutkimukset voivat olla erityisen hyödyllisiä, kun empiiriset havainnot tai ennakoidut vaikutukset taikka menettely/vaikutustapa osoittavat kemikaalin neurotoksisuuden olevan tietyn tyyppistä.
PRINCIPLE OF THE TEST
Näitä täydentäviä toimenpiteitä voidaan soveltaa emoihin ja poikasiin.
The test chemical is administered to animals during gestation and lactation.
Lisäksi voidaan käyttää ex vivo- tai in vitro -menettelyjä, kunhan ne eivät vaikuta in vivo -menettelyjen yhtenäisyyteen.
Dams are tested to assess effects in pregnant and lactating females and may also provide comparative information (dams versus offspring).
TESTIN VALMISTELU
Offspring are randomly selected from within litters for neurotoxicity evaluation.
Eläinlajin valinta
The evaluation consists of observations to detect gross neurologic and behavioural abnormalities, including the assessment of physical development, behavioural ontogeny, motor activity, motor and sensory function, and learning and memory;
On kuitenkin pantava merkille, että tässä testimenetelmässä määritetyt tiineysajan ja synnytyksen jälkeiset päivät ovat ominaisia yleisesti käytetyille rottakannoille, joten eri lajeja tai epätavallisia kantoja käytettäessä olisi valittava vertailukelpoiset päivät.
and the evaluation of brain weights and neuropathology during postnatal development and adulthood.
Toisen lajin käyttöä olisi perusteltava toksikologisilla, farmakokineettisillä ja/tai muilla tiedoilla.
When the test method is conducted as a separate study, additional available animals in each group could be used for specific neurobehavioral, neuropathological, neurochemical or electrophysiological procedures that may supplement the data obtained from the examinations recommended by this test method (16)(19)(20)(21).
Perusteluun olisi sisällyttävä lajispesifisten syntymän jälkeisiin hermostoperäisiin käytösoireisiin liittyvien ja neuropatologisten arviointien saatavuus.
The supplemental procedures can be particularly useful when empirical observation, anticipated effects, or mechanism/mode-of-action indicate a specific type of neurotoxicity.
Jos aiemmassa testissä ilmeni ongelmia, siinä käytettyä lajia/kantaa olisi harkittava tarkemmin.
These supplemental procedures may be used in the dams as well as in the pups.
Eri rottakantojen käyttöön liittyvien tehokkuuskriteerien vuoksi on todistettava, että valitun kannan hedelmällisyys ja vaste on riittävä.
In addition, ex vivo or in vitro procedures may also be used, as long as these procedures do not alter the integrity of the in vivo procedures.
Muiden lajien käytön luotettavuutta ja herkkyyttä hermostonkehitykseen kohdistuvien myrkyllisyysvaikutuksien havaitsemiseksi tulee dokumentoida.
The preferred test species is the rat;
Vaikka suhteellisen kosteuden pitäisi olla vähintään 30 % eikä mielellään yli 70 % muulloin kuin huoneen puhdistuksen aikana, pitäisi kuitenkin pyrkiä 50–60 %:n suhteelliseen kosteuteen.
other species can be used when appropriate.
Huoneessa tulee käyttää keinovalaistusta 12 tunnin jaksoissa (12 tuntia valoa, 12 tuntia pimeää).
Note, however, the gestational and postnatal days specified in this test method are specific to commonly used strains of rats, and comparable days should be selected if a different species or unusual strain is used.
Valaistussyklin suuntaa on myös mahdollista muuttaa ennen parittelua ja tutkimuksen keston ajaksi, jotta toimintaa ja käytöstä koskevia päätetapahtumia voidaan arvioida pimeän aikana (punaisessa valossa), eli silloin kuin eläimet ovat tavanomaisesti aktiivisia (22).
The use of another species should be justified based on toxicological, pharmacokinetic, and/or other data.
Kaikkiin valaistussykliin tehtäviin muutoksiin olisi sisällyttävä riittävä sopeutumisaika, jotta eläimet voivat mukautua uuteen sykliin.
Justification should include availability of species-specific postnatal neurobehavioral and neuropathological assessments.
Eläinten ruokinnassa voidaan käyttää normaalia laboratorioruokavaliota, eikä juomaveden määrää saa rajoittaa.
If there was an earlier test that raised concerns, the species/strain that raised a concern should be considered.
Ravinnon ja veden tyyppi olisi ilmoitettava ja kummankin epäpuhtaudet olisi analysoitava.
Because of the differing performance attributes of different rat strains, there should be evidence that the strain selected for use has adequate fecundity and responsiveness.
Eläimet voidaan pitää häkeissä yksittäin tai muutaman samaa sukupuolta olevan eläimen ryhmissä.
The reliability and sensitivity of other species to detect developmental neurotoxicity should be documented.
Parituksen tulee tapahtua tarkoitukseen sopivissa häkeissä.
Housing and feeding conditions
Kun parituksen voidaan todeta tapahtuneen tai viimeistään tiineyden 15. päivänä kukin pariutunut naaras siirretään omaan synnytys- tai poikimishäkkiinsä.
The temperature in the experimental animal room should be 22 ± 3 °C.
Häkit on sijoitettava siten, että niiden sijainnista johtuvat vaikutukset ovat mahdollisimman vähäisiä.
Although the relative humidity should be at least 30 % and preferably not exceed 70 % other than during room cleaning, the aim should be 50-60 %.
Paritetuille eläimille on annettava synnytyksen lähestyessä asianmukaiset ja etukäteen määritellyt pesäntekoaineet.
Lighting should be artificial, the sequence being 12 hours light, 12 hours dark.
On tiedossa, että epäasianmukainen käsittely tai tiineyden aikainen stressi voivat johtaa haitallisiin vaikutuksiin, kuten sikiön menetykseen sekä sikiön ja vastasyntyneen kehityksen muutoksiin.
It is also possible to reverse the light cycle prior to mating and for the duration of the study, in order to perform the assessments of functional and behavioural endpoints during the dark period (under red light), i.e. during the time the animals are normally active (22).
Jotta sikiön menettäminen muista kuin altistukseen liittyvistä syistä estettäisiin, tiineiden eläinten tarpeetonta käsittelyä sekä ulkoisten tekijöiden, kuten melun, aiheuttamaa stressiä pitäisi välttää.
Any changes in the light-dark cycle should include adequate acclimation time to allow animals to adapt to the new cycle.
Eläinten valmistelu
For feeding, conventional laboratory diets may be used with an unlimited supply of drinking water.
Olisi käytettävä terveitä eläimiä, jotka on totutettu laboratorio-olosuhteisiin ja joita ei ole aiemmin käytetty testeihin, ellei tutkimusta sisällytetä toiseen tutkimukseen (ks. 3 kohta).
The type of food and water should be reported and both should be analysed for contaminants.
Koe-eläinten laji, kanta, alkuperä, sukupuoli, paino ja/tai ikä on tunnettava.
Animals may be housed individually or be caged in small groups of the same sex.
Kullekin eläimelle olisi annettava oma tunnistenumero ja se olisi merkittävä sillä.
Mating procedures should be carried out in cages suitable for the purpose.
Eläinten tulee olla kaikissa testiryhmissä samanpainoisia ja -ikäisiä niin tarkasti kuin on käytännössä mahdollista ja olla tutkittavan lajin ja kannan normaaleissa rajoissa.
After evidence of copulation or no later than day 15 of pregnancy, mated animals should be caged separately in delivery or maternity cages.
Kullakin annostasolla tulee käyttää nuoria täysikasvuisia naaraita, jotka eivät ole synnyttäneet.
Cages should be arranged in such a way that possible effects due to cage placement are minimised.
Sisarusten pariutumista tulee välttää, ja tämän varmistamisesta olisi huolehdittava.
Mated females should be provided with appropriate and defined nesting materials when parturition is near.
Tiineyspäivä 0 on se päivä, jolloin vaginan tulpitus ja/tai sperma havaitaan.
It is well known that inappropriate handling or stress during pregnancy can result in adverse outcomes, including prenatal loss and altered foetal and postnatal development.
Riittävä sopeutumisaika (esim. kahdesta kolmeen päivään) pitäisi varmistaa, kun toimittajalta ostetaan eläimiä, joiden tiineyttä valvotaan.
To guard against foetal loss from factors which are not treatment-related, animals should be carefully handled during pregnancy, and stress from outside factors such as excessive outside noise should be avoided.
Paritetut naaraat olisi jaettava satunnaisesti kontrolli- ja testiryhmään, ja eläimet olisi jaettava mahdollisuuksien mukaan tasaisesti molempiin ryhmiin (jotta kaikki ryhmät jaetaan tasaisesti, suositellaan satunnaista ositettua menettelyä, kuten sellaista, joka perustuu ruumiinpainoon).
Preparation of the animals
Samoin on meneteltävä saman uroksen hedelmöittämien naaraiden kohdalla.
Healthy animals should be used, which have been acclimated to laboratory conditions and have not been subjected to previous experimental procedures, unless the study is incorporated in another study (see paragraph 3).
TESTIN SUORITTAMINEN
The test animals should be characterised as to species, strain, source, sex, weight and age.
Eläinten lukumäärä ja sukupuoli
Each animal should be assigned and marked with a unique identification number.
Kussakin testi- ja kontrolliryhmässä pitäisi olla tarpeeksi monta testikemikaalille altistettua tiineenä olevaa naarasta, jotta varmistetaan, että neurotoksisuuden arviointia varten saadaan tuotettua riittävä määrä poikasia.
The animals of all test groups should, as nearly as practicable, be of uniform weight and age, and should be within the normal range of the species and strain under study.
Kutakin annostasoa varten suositellaan 20 poikuetta.
Young adult nulliparous female animals should be used at each dose level.
Rinnakkaisia ja porrastettuja ryhmiä koskevat annostussuunnitelmat sallitaan, jos kunkin ryhmän poikueiden kokonaismäärät saavutetaan ja rinnakkaiskokeita varten käytetään asianmukaisia tilastollisia malleja.
Siblings should not be mated, and care should be taken to ensure this.
Syntymän jälkeisenä päivänä, jäljempänä ’SJP’, 4 tai sitä ennen (synnytyspäivä on syntymän jälkeinen päivä 0) kunkin poikueen kokoa olisi mukautettava poistamalla ylimääräiset poikaset satunnaisella valinnalla, jotta kaikkien poikueiden koko on sama (23).
Gestation Day (GD) 0 is the day on which a vaginal plug and/or sperm are observed.
Poikueen koko ei saisi ylittää käytetyn jyrsijäkannan keskimääräistä poikuekokoa (8–12).
Adequate acclimation time (e.g. 2-3 days) should be allowed when purchasing time-pregnant animals from a supplier.
Poikueessa olisi oltava — mahdollisimman suuressa määrin — yhtä monta koiras- ja naaraspuolista poikasta.
Mated females should be assigned in an unbiased way to the control and treatment groups, and as far as possible, they should be evenly distributed among the groups (e.g. a stratified random procedure is recommended to provide even distribution among all groups, such as that based on body weight).
Poikasten valikoiva poistaminen esimerkiksi ruumiinpainon perusteella ei ole tarkoituksenmukaista.
Females inseminated by the same male should be equalised across groups.
Poikueiden yhdenmukaistamisen jälkeen (karsinta) ja ennen toiminnallisten päätetapahtumien testaamista kukin vieroitusta edeltävään tai sitä seuraavaan testiin tarkoitettu poikanen olisi tunnistettava yksilöllisesti käyttäen mitä tahansa inhimillistä keinoa poikasen tunnistamiseksi (esim. 24).
PROCEDURE
Eläinten jakaminen toiminnallisiin ja käyttäytymistä mittaaviin testeihin, aivojen paino ja neuropatologiset arvioinnit
Number and sex of animals
Testimenetelmässä käytetään erilaisia tapoja jakaa kohdussa ja imettämisen aikana altistetut eläimet toiminnallisia ja käyttäytymistä mittaavia testejä, sukukypsyyttä ja aivojen painon määrittelyä sekä neuropatologista arviointia varten (25).
Each test and control group should contain a sufficient number of pregnant females to be exposed to the test chemical to ensure that an adequate number of offspring are produced for neurotoxicity evaluation.
Muita hermostoperäisiin käytösoireisiin (kuten sosiaalinen käyttäytyminen), neurokemiaan tai neuropatologiaan liittyviä testejä voidaan lisätä tapauskohtaisesti sillä edellytyksellä, että alkuperäisten vaadittujen testien luotettavuutta ei vaaranneta.
A total of 20 litters are recommended at each dose level.
Poikaset valitaan kustakin annosryhmästä ja niistä tehdään tutkittavien ominaisuuksien arviointi syntymän jälkeisenä päivänä 4.
Replicate and staggered-group dosing designs are allowed if total numbers of litters per group are achieved, and appropriate statistical models are used to account for replicates.
Poikaset valitaan siten, että kustakin poikueesta valitaan mahdollisuuksien mukaan kumpaakin sukupuolta jokaiseen annosryhmään niin, että ne ovat tasapuolisesti edustettuina kaikissa testeissä.
On or before postnatal day (PND) 4 (day of delivery is PND 0), the size of each litter should be adjusted by eliminating extra pups by random selection to yield a uniform litter size for all litters (23).
Motorista aktiviteettia koskevassa testissä olisi testattava samaa uros- ja naarasparia kaikissa vieroitusta edeltävissä ikäryhmissä (ks. 35 kohta).
The litter size should not exceed the average litter size for the strain of rodents used (8-12).
Kaikkien muiden testien osalta voidaan valita samoja tai erillisiä uros- ja naaraspareja erilaisiin käyttäytymistä mittaaviin testeihin.
The litter should have, as nearly as possible, equal numbers of male and female pups.
Kognitiivisia toimintoja mittaaviin vastavieroitettuja ja täysikasvuisia vertaileviin testeihin voidaan joutua valitsemaan eri poikaset.
Selective elimination of pups, e.g. based upon body weight, is not appropriate.
Näin vältetään se, että ikä ja aikaisempi opetus häiritsevät näitä mittauksia (26)(27).
After standardisation of litters (culling) and prior to further testing of functional endpoints, individual pups that are scheduled for pre-weaning or post-weaning testing should be identified uniquely, using any suitable humane method for pup identification (e.g. 24).
Vieroitusajankohdalla (syntymän jälkeinen päivä 21) poikaset, joita ei ole valittu testeihin, voidaan lopettaa inhimillisellä tavalla.
Assignment of animals for functional and behavioural tests, brain weights, and neuropathological evaluations
Kaikki poikasten valintaan liittyvät muutokset olisi raportoitava.
The test method allows various approaches with respect to the assignment of animals exposed in utero and through lactation to functional and behavioural tests, sexual maturation, brain weight determination, and neuropathological evaluation (25).
Tilastollisen mittayksikön pitäisi olla poikue (tai emo), ei poikanen.
Other tests of neurobehavioral function (e.g. social behaviour), neurochemistry or neuropathology can be added on a case-by-case basis, as long as the integrity of the original required tests are not compromised.
On erilaisia tapoja valita poikaset vieroitusta edeltäviin ja sitä seuraaviin tutkimuksiin, kognitiivisiin testeihin, patologisiin tutkimuksiin jne. (ks. kuva 1 yleisestä suunnittelusta ja liite 1 valintatapoja koskevista esimerkeistä).
Pups are selected from each dose group and assigned for endpoint assessments on or after PND 4.
Suositellut eläinten vähimmäismäärät kussakin annosryhmässä vieroitusta edeltäviä ja sitä seuraavia tutkimuksia varten ovat seuraavat:
Selection of pups should be performed so that to the extent possible both sexes from each litter in each dose group are equally represented in all tests.
Kliiniset havainnot ja ruumiinpaino
For motor activity testing the same pair of male and female pups should be tested at all pre-weaning ages (see paragraph 35).
Kaikki eläimet
For all other tests the same or separate pairs of male and female animals may be assigned to different behavioural tests.
Yksityiskohtaiset kliiniset havainnot
Different pups may need to be assigned to weanling versus adult tests of cognitive function in order to avoid confounding the effects of age and prior training on these measurements (26)(27).
20/sukupuoli (1/sukupuoli/poikue)
At weaning (PND 21), pups not selected for testing can be disposed of humanely.
Aivojen paino (fiksaation jälkeen) SJP 11–22
Any alterations in pup assignments should be reported.
10/sukupuoli (1/poikue)
The statistical unit of measure should be the litter (or dam) and not the pup.
Aivojen paino (ilman fiksaatiota) ~ SJP 70
There are different ways to assign pups to the pre-weaning and post-weaning examinations, cognitive tests, pathological examinations, etc., (see Figure 1 for general design and Appendix 1 for examples of assignment).
Neuropatologia (immersio- tai perfuusiofiksaatio) SJP 11–22
Recommended minimum numbers of animals in each dose group for pre-weaning and post-weaning examinations are as follows:
Neuropatologia (perfuusiofiksaatio) SJP ~ 70
Clinical observations and bodyweight
Sukuky-psyys
All animals
Muut kehitykseen liittyvät tuntomerkit (vapaaehtoinen)
Detailed clinical observations
Käytöksen kehitys
20/sex (1/sex/litter)
Motorinen aktiviteetti
Brain weight (post fixation) PND 11-22
Motorinen ja aistien toiminta
10/sex (1/litter)
Oppiminen ja muisti
Brain weight (unfixed) ~ PND 70
10/sukupuoli [1] (1/poikue)
Neuropathology (immersion or perfusion fixation) PND 11-22
Annostasot
Neuropathology (perfusion fixation) PND ~ 70
On käytettävä vähintään kolmea annostasoa ja rinnakkaista kontrolliryhmää.
Sexual maturation
Annostasojen välit määritetään siten, että toksiset vaikutukset saadaan porrastettua.
Other developmental landmarks (optional)
Mikäli testiaineen fysikokemialliset ominaisuudet tai biologiset vaikutukset eivät rajoita korkeimman annostason valintaa, se olisi valittava siten, että emoille aiheutetaan joitain myrkytysoireita (esim. kliinisiä löydöksiä, ruumiinpainon väheneminen (ei yli 10 prosenttia) ja/tai todisteet annostusta rajoittavasta toksisuudesta kohde-elimessä).
Behavioural ontogeny
Korkeinta annostasoa voidaan rajoittaa niin, että se on 1000 mg/painokilo/vrk.
Motor activity
On myös joitain poikkeustapauksia.
Motor and sensory function
Esimerkiksi odotettavissa oleva ihmisten altistuminen voi merkitä, että tarvitaan korkeampaa annostasoa.
Learning and memory
Vaihtoehtoisesti olisi tehtävä esitutkimuksia tai alustavia raja-annostutkimuksia sellaisen suurimman käytettävän annoksen määrittämiseksi, jonka pitäisi aiheuttaa emoille vähiten myrkyllisyysvaikutuksia.
10/sex [1] (1/litter)
Jos testikemikaalin on todettu aiheuttavan sikiönkehitykseen kohdistuvia myrkyllisyysvaikutuksia tavanomaisessa kehitystoksisuutta koskevassa tutkimuksessa tai esitutkimuksessa, suurimman annostason pitäisi olla suurin annos, joka ei aiheuta liikaa myrkyllisiä vaikutuksia poikasissa tai kohdussa taikka vastasyntyneiden kuolemaa tai epämuodostumia, jotka riittäisivät estämään neurotoksisuuden asianmukaisen arvioinnin.
Dosage
Pienimmän annostason tavoitteena pitäisi olla se, että sillä ei aiheuteta mitään emoihin tai kehitykseen kohdistuvia myrkyllisyysvaikutuksia, mukaan lukien neurotoksisuus.
At least three dose levels and a concurrent control should be used.
Annostasot valitaan asteittain alenevasti.
The dose levels should be spaced to produce a gradation of toxic effects.
Näin osoitetaan mahdollinen annosvaste ja haitaton vaikutustaso (NOAEL) tai lähellä havaitsemisrajaa olevat annokset, joiden perustella voidaan määrittää vertailukohtana oleva annos.
Unless limited by the physico-chemical nature or biological properties of the chemical, the highest dose level should be chosen with the aim to induce some maternal toxicity (e.g. clinical signs, decreased body weight gain (not more than 10 %) and/or evidence of dose-limiting toxicity in a target organ).
Vähintään kaksinkertaiset ja enintään nelinkertaiset annostasojen välit ovat usein optimaaliset, kun asetetaan alenevat annostasot.
The high dose may be limited to 1000 mg/kg/day body weight, with some exceptions.
Usein on parempi lisätä neljäs annosryhmä kuin käyttää hyvin suuria annosvälejä (esimerkiksi yli kymmenkertaisia annosvälejä).
For example, expected human exposure may indicate the need for a higher dose level to be used.
Annostasojen valinnassa olisi otettava huomioon kaikki aikaisemmat toksisuustiedot sekä tiedot testikemikaalin tai sen kanssa samantyyppisten materiaalien metaboloitumisesta ja toksikokineettisistä ominaisuuksista.
Alternatively, pilot studies or preliminary range-finding studies should be performed to determine the highest dosage to be used which should produce a minimal degree of maternal toxicity.
Näillä tiedoilla voidaan myös tukea sen osoittamista, että annostus on valittu oikein.
If the test chemical has been shown to be developmentally toxic either in a standard developmental toxicity study or in a pilot study, the highest dose level should be the maximum dose which will not induce excessive offspring toxicity, or in utero or neonatal death or malformations, sufficient to preclude a meaningful evaluation of neurotoxicity.
Annosten antamista suoraan poikasille olisi harkittava altistus- ja farmakokineettisten tietojen perusteella (28)(29).
The lowest dose level should aim to not produce any evidence of either maternal or developmental toxicity including neurotoxicity.
Ennen kuin tehdään tutkimuksia suorasta annostuksesta, olisi harkittava huolellisesti etuja ja haittoja (30).
A descending sequence of dose levels should be selected with a view to demonstrating any dose-related response and a No-Observed-Adverse Effect Level (NOAEL), or doses near the limit of detection that would allow the determination of a benchmark dose.
Rinnakkaisen kontrolliryhmän pitäisi olla joko plaseboa saava kontrolliryhmä tai kantaja-ainetta saava kontrolliryhmä, mikäli testikemikaalin antamisen yhteydessä käytetään kantaja-ainetta.
Two- to four-fold intervals are frequently optimal for setting the descending dose levels, and the addition of a fourth dose group is often preferable to using very large intervals (e.g. more than a factor of 10) between dosages.
Kaikille ryhmille annetaan tavanomaisesti tilavuudeltaan sama määrä joko testikemikaalia tai kantaja-ainetta eläimen painon perusteella.
Dose levels should be selected taking into account all existing toxicity data as well as additional information on metabolism and toxicokinetics of the test chemical or related materials.
Jos annostelun helpottamiseksi käytetään kantaja-ainetta tai muuta lisäainetta, on syytä selvittää:
This information may also assist in demonstrating the adequacy of the dosing regimen.
sen vaikutus testiaineen absorboitumiseen ja jakautumiseen, testiaineen metaboloitumiseen ja elimistössä säilymiseen.
Direct dosing of pups should be considered based on exposure and pharmacokinetic information (28)(29).
vaikutukset testikemikaalin kemiallisiin ominaisuuksiin, jotka saattavat muuttaa sen toksisia ominaisuuksia;
Careful consideration of benefits and disadvantages should be made prior to conducting direct dosing studies (30).
sekä vaikutukset koe-eläinten ravinnon ja juoman kulutukseen tai ravitsemustilaan.