natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Short-tem cancer initiation-promotion tests could also provide useful information.
Lyhytaikaiset testit, joissa tutkitaan syövän puhkeamista ja etenemistä, voivat antaa myös hyödyllistä tietoa.
In conducting a carcinogenicity study, the guiding principles and considerations outlined in the OECD Guidance Document on the recognition, assessment, and use of clinical signs as humane endpoints for experimental animals used in safety evaluation (21), in particular paragraph 62 thereof, should always be followed.
Karsinogeenisuustutkimuksia tehtäessä on noudatettava aina periaatteita ja näkökohtia, jotka on määritelty OECD:n ohjeasiakirjassa (Turvallisuuden arvioinneissa käytetyillä koe-eläimillä ilmenevien kliinisten merkkien tunnistaminen, arvioiminen ja käyttäminen humaaneina lopettamiskriteereinä) (21) ja eritoten sen 62 kohdassa.
Detailed guidance on and discussion of the principles of dose selection for chronic toxicity and carcinogenicity studies can be found in Guidance Document No 116 (7), as well as two International Life Sciences Institute publications (22) (23).
Tarkempia ohjeita ja kroonisten myrkyllisyys- ja karsinogeenisuustutkimusten annoksen valintaa ohjaavia periaatteita on ohjeasiakirjassa GD 116 (7) sekä kahdessa International Life Sciences Instituten julkaisussa (22) (23).
This is particularly relevant in the case of this combined chronic toxicity and carcinogenicity study.
Tämä on erityisen tärkeää yhdistetyssä kroonisessa myrkyllisyys- ja karsinogeenisuustutkimuksessa.
Consideration should be given to carrying out this combined chronic toxicity and carcinogenicity study, rather than separate execution of a chronic toxicity study (Chapter B.30 of this Annex) and carcinogenicity study (Chapter B.32 of this Annex).
Tällaisen yhdistetyn kroonisen myrkyllisyys- ja karsinogeenisuustutkimuksen toteuttamista on harkittava erillisen kroonisen myrkyllisyystutkimuksen (tämän liitteen luku B.30) ja karsinogeenisuustutkimuksen (tämän liitteen luku B.32) sijasta.
The combined test provides greater efficiency in terms of time and cost, and some reduction in animal use, compared to conducting two separate studies, without compromising the quality of the data in either the chronic phase or the carcinogenicity phase.
Kahteen erilliseen tutkimukseen verrattuna yhdistetty tutkimus on ajan ja kustannusten kannalta tehokkaampi, mutta tietojen laatu ei vaarannu kroonisessa vaiheessa tai karsinogeenisuutta käsittelevässä vaiheessa.
Careful consideration should however be given to the principles of dose selection (paragraphs 11 and 22-26) when undertaking a combined chronic toxicity and carcinogenicity study, and it is also recognised that separate studies may be required under certain regulatory frameworks.
Kun tehdään yhdistetty krooninen myrkyllisyys- ja karsinogeenisuustutkimus, on kiinnitettävä erityistä huomiota annoksen valinnan periaatteisiin (11 ja 22–26 kohta). Todettakoon, että tiettyjen sääntelypuitteiden nojalla voidaan edellyttää erillisiä tutkimuksia.
Further guidance on the design of the combined chronic toxicity and carcinogenicity study in order to achieve maximum efficiency of the study in terms of possibilities for reduction in numbers of animals used as well as via the streamlining of the various experimental procedures can be found in Guidance Document No 116 (7).
Lisäohjeita yhdistetyn kroonisen myrkyllisyys- ja karsinogeenisuustutkimuksen suunnittelusta tutkimuksen tehokkuuden maksimoimiseksi siltä kannalta, että eläinten määrää voidaan mahdollisesti vähentää ja että erilaisia koemenetelmiä voidaan yhtenäistää, on ohjeasiakirjassa GD 116 (7).
Definitions used in the context of this Test Method can be found at the end of this chapter and in Guidance Document No 116 (7).
Tämän testimenetelmän yhteydessä käytetyt määritelmät on esitetty tämän kohdan lopussa ja ohjeasiakirjassa GD 116 (7).
The study design consists of two parallel phases, a chronic phase and a carcinogenicity phase (for duration see paragraphs 34 and 35, respectively).
Tutkimusmenetelmä koostuu kahdesta rinnakkaisesta vaiheesta, jotka ovat krooninen vaihe ja karsinogeenisuusvaihe (vaiheiden kesto: katso 34 ja 35 kohta).
For the chronic phase, the test chemical is administered daily in graduated doses to several groups of test animals, one dose level per group, normally for a period of 12 months, although longer or shorter durations may also be chosen depending on regulatory requirements (see paragraph 34).
Kroonisessa vaiheessa testikemikaalia annetaan päivittäin erisuuruisina annoksina useille koe-eläinryhmille yleensä 12 kuukauden ajan, joskin on mahdollista valita tätä pidempi tai lyhyempi aika sääntelyvaatimusten mukaisesti (katso 34 kohta).
The study design may also include one or more interim kills, e.g. at 3 and 6 months, and additional groups of animals may be included to accommodate this (see paragraph 20).
Tutkimussuunnitelmaan voi myös sisältyä yksi tai useampi eläinten lopettamiskerta kesken kokeen esimerkiksi kolmen ja kuuden kuukauden kohdalla, ja tutkimukseen voidaan ottaa lisää eläinryhmiä tämän kompensoimiseksi (katso 20 kohta).
For the carcinogenicity phase, the test chemical is administered daily to several groups of test animals for a major portion of their life span.
Karsinogeenisuusvaiheessa testikemikaalia annetaan päivittäin useille koe-eläinryhmille suurimman osan niiden elinajasta.
The animals in both phases are observed closely for signs of toxicity and for the development of neoplastic lesions.
Kummankin ryhmän eläimiä havainnoidaan tarkasti myrkyllisyyden merkkien ja neoplastisten leesioiden kehittymisen havaitsemiseksi.
This Test Method primarily covers assessment and evaluation of chronic toxicity and carcinogenicity in rodents (paragraph 2).
Tämä testimenetelmä koskee ensisijaisesti jyrsijöillä ilmenevän kroonisen myrkyllisyyden ja karsinogeenisuuden määrittämistä ja arviointia (2 kohta).
The design and conduct of chronic toxicity/carcinogenicity studies in non-rodent species, when required, should be based on the principles outlined in this Test Method together with those in Chapter B.27 of this Annex, Repeated Dose 90-day Oral Toxicity Study in Non-Rodents (6).
Tarvittaessa muilla lajeilla kuin jyrsijöillä tehtävät krooniset myrkyllisyys-/karsinogeenisuustutkimukset on suunniteltava ja toteutettava tässä testimenetelmässä kuvattujen sekä tämän liitteen luvussa B.27 (Oraalinen myrkyllisyystesti – toistetuilla annoksilla tehtävä 90 vuorokauden oraalinen myrkyllisyystutkimus muilla kuin jyrsijöillä) (6) kuvattujen periaatteiden mukaisesti.
The combined chronic toxicity/carcinogenicity study should be carried out in animals from the same strain and source as those used in preliminary toxicity study(ies) of shorter duration, although, if animals from this strain and source are known to present problems in achieving the normally accepted criteria of survival for long-term studies [see Guidance Document No 116 (7)], consideration should be given to using a strain of animal that has a acceptable survival rate for the long-term study.
Jos kyseisestä kannasta ja lähteestä peräisin olevien eläinten kuitenkin tiedetään aiheuttavan ongelmia pitkäaikaisissa tutkimuksissa yleensä käytettävien hyväksyttyjen eloonjäämiskriteerien täyttämisessä [katso ohjeasiakirja GD 116 (7)], on harkittava sellaisen eläinkannan käyttämistä, jonka eloonjäämisaste pitkäaikaisessa tutkimuksessa on hyväksyttävä.
For rodents, each dose group (as outlined in paragraph 22) and concurrent control group intended for the carcinogenicity phase of the study should therefore contain at least 50 animals of each sex.
Jyrsijöiden osalta jokaisessa annosryhmässä (22 kohdassa määritetyn mukaisesti) ja samanaikaisessa verrokkiryhmässä, jotka on tarkoitettu tutkimuksen karsinogeenisuusvaiheeseen, on oltava vähintään 50 eläintä kumpaakin sukupuolta.
Depending on the aim of the study, it may be possible to increase the statistical power of the key estimates by differentially allocating animals unequally to the various dose groups, with more than 50 animals in the low dose groups, e.g. to estimate the carcinogenic potential in low doses.
Sen mukaan, mikä on tutkimuksen tavoite, keskeisten estimaattien tilastollista voimaa on mahdollista lisätä jakamalla eläimet eri annosryhmiin eri tavoin epätasaisesti siten, että pienen annoksen ryhmissä on yli 50 eläintä, jolloin voidaan esimerkiksi arvioida kemikaalin mahdollista karsinogeenisuutta pienillä annoksilla.
Each dose group (as outlined in paragraph 22) and concurrent control group intended for the chronic toxicity phase of the study should contain at least 10 animals of each sex, in the case of rodents.
Jyrsijöiden osalta jokaisessa annosryhmässä (22 kohdassa määritetyn mukaisesti) ja samanaikaisessa verrokkiryhmässä, jotka on tarkoitettu tutkimuksen kroonisen myrkyllisyyden vaiheeseen, on oltava vähintään 10 eläintä kumpaakin sukupuolta.
It should be noted that this number is lower than in the chronic toxicity study (Chapter B.30 of this Annex).
On huomattava, että tämä määrä on pienempi kuin kroonisessa myrkyllisyystutkimuksessa (tämän liitteen luku B.30).
The interpretation of the data from the reduced number of animals per group in the chronic toxicity phase of this combined study will however be supported by the data from the larger number of animals in the carcinogenicity phase of the study.
Vaikka tämän yhdistetyn tutkimuksen kroonisen myrkyllisyyden vaiheessa on vähemmän eläimiä jokaisessa ryhmässä, niistä saatujen tietojen tulkintaa tukevat kuitenkin tutkimuksen karsinogeenisuusvaiheesta saadut tiedot, jotka on saatu käyttämällä enemmän eläimiä.
In studies involving mice, additional animals may be needed in each dose group of the chronic toxicity phase, to conduct all required haematological determinations.
Tutkimuksissa, joissa käytetään hiiriä, saatetaan tarvita lisää eläimiä kroonisen myrkyllisyyden vaiheessa kussakin annosryhmässä, jotta kaikki vaadittavat hematologiset määritykset saadaan tehtyä.
Provision for interim kills, satellite group and sentinel animals
Eläinten lopettamista kesken tutkimuksen, satelliittiryhmiä ja erityisvalvonnassa olevia eläimiä koskeva säännös
The study may make provision for interim kills, e.g. at 6 months for the chronic toxicity phase, to provide information on progression of non-neoplastic changes and mechanistic information, if scientifically justified.
Tutkimuksessa voidaan hyödyntää mahdollisuutta lopettaa eläimiä kesken tutkimuksen esimerkiksi kuuden kuukauden kohdalla, jotta saadaan tietoa neoplastisten muutosten etenemisestä ja mekanistista tietoa, mikäli se on tieteellisesti perusteltua.
The animals used in the chronic toxicity phase of the study, normally of 12 months duration (paragraph 34) provide interim kill data for the carcinogenicity phase of the study, thus achieving a reduction in the number of animals used overall.
Tutkimuksen kroonisen myrkyllisyyden vaiheessa, joka kestää yleensä 12 kuukautta, käytetyistä eläimistä saadaan tutkimuksen karsinogeenisuusvaiheeseen tietoa kesken tutkimuksen lopetetuista eläimistä, jolloin käytettyjen eläinten kokonaismäärä siis pienenee.
Satellite groups may also be included in the chronic toxicity phase of the study, to monitor the reversibility of any toxicological changes induced by the test chemical under investigation.
Tutkimuksen kroonisen myrkyllisyyden vaiheeseen voidaan sisällyttää myös satelliittiryhmiä, jotta tutkittavana olevan testikemikaalin aiheuttamien toksikologisten muutosten korjaantuvuutta voidaan seurata.
These may be restricted to the highest dose level of the study plus control.
Nämä ryhmät voidaan rajata tutkimuksen suurimpaan annoksen ryhmään ja verrokkiryhmään.
Further guidance on study design to include interim kills, satellite and sentinel animals, while minimising the number of animals used overall is provided in Guidance Document No 116 (7).
Lisätietoja siitä, miten tutkimussuunnitelmaan sisällytetään tutkimuksen aikana tapahtuvia lopettamisia, satelliittiryhmiä ja erityisvalvonnassa olevia eläimiä samalla, kun käytettävien eläinten kokonaismäärää pienennetään, on ohjeasiakirjassa GD 116 (7).
If satellite animals and/or interim kills are included in the study design, the number of animals in each dose group included for this purpose will normally be 10 animals per sex, and the total number of animals included in the study design should be increased by the number of animals scheduled to be killed before the completion of the study.
Jos tutkimussuunnitelmaan sisältyy kesken tutkimuksen tapahtuvia lopettamisia, kesken tutkimuksen lopetettavien eläinten määrä jokaisessa annosryhmässä on yleensä 10 eläintä kumpaakin sukupuolta. Tutkimussuunnitelman mukaista eläinten kokonaismäärää on lisättävä ennen tutkimuksen päättymistä lopetettavaksi aiottujen eläinten määrällä.
Interim kill and satellite animals should normally undergo the same observations, including body weight, food/water consumption, haematological and clinical biochemistry measurements and pathological investigations as the animals in the chronic toxicity phase of the main study, although provision may also be made (in the interim kill groups) for measurements to be restricted to specific, key measures such as neurotoxicity or immunotoxicity.
Näitä eläimiä on yleensä tarkkailtava samalla tavalla kuin päätutkimuksen kroonisen myrkyllisyyden vaiheessa käytettäviä eläimiä: niiden ruumiinpainoa ja ravinnon-/vedenkulutusta on seurattava, ja hematologiset ja kliinisen biokemian mittaukset sekä patologiset tutkimukset on tehtävä, joskin mittaukset voidaan rajata (kesken tutkimuksen lopetettavien eläinten ryhmissä) tiettyihin keskeisiin seikkoihin, kuten neurotoksisuuteen tai immunotoksisuuteen.
At least three dose levels and a concurrent control should be used, for both the chronic and carcinogenicity phases.
Vähintään kolmea annostasoa ja samanaikaista verrokkiryhmää on käytettävä sekä kroonista myrkyllisyyttä että karsinogeenisuutta tarkastelevissa vaiheissa.
For the chronic toxicity phase of the study, a full study using three dose levels may not be considered necessary, if it can be anticipated that a test at one dose level, equivalent to at least 1000 mg/kg body weight/day, is unlikely to produce adverse effects.
Tutkimuksen kroonisen myrkyllisyyden vaiheessa täydellinen kolmea annostasoa soveltava tutkimus ei välttämättä ole tarpeen, jos voidaan ennustaa, että yksi annostaso, joka vastaa vähintään 1000 mg:n annosta painokiloa kohti päivässä, ei todennäköisesti aiheuta haitallisia vaikutuksia.
This should be based on information from preliminary studies and a consideration that toxicity would not be expected, based upon data from structurally related chemicals.
Tämän tulee perustua alustavista tutkimuksista saatuihin tietoihin ja siihen huomioon, ettei myrkyllisyyttä ole odotettavissa rakenteellisesti samanlaisia kemikaaleja koskevien tietojen perusteella.
The highest dose level should be normally chosen to elicit evidence of toxicity, as evidenced by, for example, depression of body weight gain (approximately 10 %).
Suurin annos on valittava yleensä siten, että se aiheuttaa merkkejä myrkyllisyydestä, mikä näkyy esimerkiksi painon nousun hidastumisena (noin 10 prosentilla).
However, dependent on the objectives of the study (see paragraph 6), a top dose lower than the dose providing evidence of toxicity may be chosen, e.g. if a dose elicits an adverse effect of concern, which nonetheless has little impact on lifespan or body weight.
Tutkimuksen tavoitteiden mukaan (katso 6 kohta) suurimmaksi annokseksi voidaan valita myös pienempi annos kuin se, joka aiheuttaa merkkejä myrkyllisyydestä, jos jokin annos aiheuttaa esimerkiksi huolestuttavan haittavaikutuksen, joka vaikuttaa kuitenkin vain vähän elinaikaan tai ruumiinpainoon.
Dose levels and dose level spacing may be selected to establish a dose-response and, depending on the mode of action of the test chemical, a NOAEL or other intended outcome of the study, e.g. a BMD (see paragraph 27).
Annostasot ja niiden porrastus voidaan valita annosvasteen ja – testikemikaalin vaikutustavan mukaan – NOAEL-arvon määrittämisen tai tutkimuksen muun tavoitteen (esimerkiksi BMD-arvo (katso 25 kohta) pienimmän annoksen tasolla) saavuttamisen perusteella.
In conducting a combined carcinogenicity/chronic toxicity study, the primary objective will be to obtain information for carcinogenicity risk assessment purposes, and information on chronic toxicity will normally be a subsidiary objective.
Kun toteutetaan yhdistetty karsinogeenisuutta / kroonista myrkyllisyyttä käsittelevä tutkimus, ensisijainen tavoite on hankkia tietoa karsinogeenisuudesta riskinarviointitarkoituksiin. Kroonista myrkyllisyyttä koskevien tietojen hankinta on useimmiten toissijainen tavoite.
This should be borne in mind when selecting dose levels and dose level spacing for the study.
Tämä on syytä muistaa, kun valitaan tutkimuksen annostasoja ja niiden porrastusta.
The dose level spacing selected will depend on the objectives of the study and the characteristics of the test chemical, and cannot be prescribed in detail in this Test Method, but two to four fold intervals frequently provide good test performance when used for setting the descending dose levels and addition of a fourth test group is often preferable to using very large intervals (e.g. more than a factor of about 6-10) between dosages.
Valittu annostason porrastus määräytyy tutkimuksen tavoitteiden ja testikemikaalin ominaisuuksien perusteella, eikä sitä voida määrätä tässä testimenetelmässä. Kaksinkertaiset-nelinkertaiset erot annostasojen välillä ovat usein parhaimmat alenevissa annossarjoissa, ja usein on parempi lisätä neljäs testiryhmä kuin käyttää hyvin suuria annosvälejä (esimerkiksi 6–10-kertaisia annosvälejä).
As outlined further in Guidance Document No 116 (7), points to be considered in dose selection include:
Kuten ohjeasiakirjassa GD 116 (7) on täsmennetty, annoksen valinnassa on otettava huomioon seuraavat seikat:
Consideration of anticipated human exposure levels, especially in the choice of mid and low doses.
Ennakoidut ihmisten altistumistasot etenkin keskisuuria ja pieniä annoksia valittaessa
The route and method of administration is dependent on the purpose of the study, the physical/chemical properties of the test chemical, its bioavailability, and the predominant route and method of exposure of humans.
Antoreitti ja antotapa määräytyvät tutkimuksen tarkoituksen, testikemikaalin fysikaalis-kemiallisten ominaisuuksien ja sen biologisen hyötyosuuden sekä ihmisten yleisimmän altistumisreitin ja -tavan perusteella.
When the test chemical is administered in the diet, either a constant dietary concentration (mg/kg diet or ppm), or a constant dose level in terms of the animal’s body weight (mg/kg body weight), calculated on a weekly basis, may be used.
Kun testikemikaali annetaan ravinnon kanssa, voidaan käyttää joko vakiopitoisuutta (mg/kg-ruokavalio tai ppm) ravinnossa tai eläimen painoon suhteutettua annoksen vakiotasoa (mg painokiloa kohti). Molemmat lasketaan viikoittain.
In the case of oral administration, the animals are dosed with the test chemical daily (seven days each week) for a period of 12 months (chronic phase) or 24 months (carcinogenicity phase), see also paragraphs 33 and 34.
Suun kautta annostelun yhteydessä eläimille annetaan testikemikaalia päivittäin (seitsemänä päivänä joka viikko) 12 kuukauden ajan (krooninen vaihe) tai 24 kuukauden ajan (karsinogeenisuusvaihe), katso myös 33 ja 34 kohta. Jos käytetään muunlaista koejärjestelyä (jos testikemikaalia annetaan esimerkiksi viitenä päivänä viikossa), se on perusteltava.
Any other dosing regime, e.g. five days per week, needs to be justified.. In the case of dermal administration, animals are normally treated with the test chemical for at least 6 hours per day, 7 days per week, as specified in Chapter B.9 of this Annex (11), for a period of 12 months (chronic phase) or 24 months (carcinogenicity phase).
Ihon kautta annostelun yhteydessä eläimille annetaan testikemikaalia vähintään kuuden tunnin ajan päivässä seitsemänä päivänä viikossa, kuten tämän liitteen luvussa B.9 (11) on täsmennetty, 12 kuukauden ajan (krooninen vaihe) tai 24 kuukauden ajan (karsinogeenisuusvaihe).
The period of exposure will normally be for a period of 12 months (chronic phase) or 24 months (carcinogenicity phase).
Altistusjakson pituus on yleensä 12 kuukautta (krooninen vaihe) tai 24 kuukautta (karsinogeenisuusvaihe).
The period of dosing and duration of the chronic phase of this study is normally 12 months, although the study design also allows for and can be applied to either shorter (e.g. 6 or 9 months) or longer (e.g. 18 or 24 months) duration studies, depending on the requirements of particular regulatory regimes or for specific mechanistic purposes.
Tämän tutkimuksen annostelujakso ja krooninen vaihe kestävät yleensä 12 kuukautta, mutta tutkimussuunnitelman mukaan testimenetelmää on mahdollista soveltaa joko lyhyempiin (esimerkiksi kuusi tai yhdeksän kuukautta) tai pitempiin (esimerkiksi 18 tai 24 kuukautta) tutkimuksiin tietyn lainsäädännön nojalla tai tiettyjen mekanististen tarkoitusten perusteella.
All dose groups allocated to this phase will be terminated at the designated time for evaluation of chronic toxicity and non-neoplastic pathology.
Kaikki tähän vaiheeseen kohdennetut annosryhmät lopetetaan määrättynä ajankohtana kroonisen myrkyllisyyden ja ei-neoplastisten muutosten arvioimiseksi.
The duration of the carcinogenicity phase of this study will normally be 24 months for rodents, representing the majority of the normal life span of the animals to be used.
Jyrsijöiden osalta tämän tutkimuksen karsinogeenisuusvaihe kestää yleensä 24 kuukautta, mikä on valtaosa käytettävien eläinten normaalista elinajasta.
The following provides some guidance on duration, termination of the study and survival; further guidance, including consideration of the acceptability of a negative carcinogenicity study relative to survival in the study, is provided in Guidance Document No 116 (7):
Ohjeita tutkimuksen kestosta, päättymisestä ja tutkimuksessa havaitun eloonjäämisen käsittelemisestä sekä lisäohjeita negatiivisen karsinogeenisuuden hyväksyttävyydestä suhteessa tutkimuksessa ilmenneeseen eloonjäämiseen on OECD:n ohjeasiakirjassa GD 116, joka koskee kroonisten myrkyllisyys- ja karsinogeenisuustutkimusten suunnittelua ja toteuttamista (7).
OBSERVATIONS (CHRONIC TOXICITY PHASE)
HAVAINNOT (KROONISEN MYRKYLLISYYDEN VAIHE)
Changes in gait, posture and response to handling as well as the presence of clonic or tonic movements, stereotypies (e.g. excessive grooming, repetitive circling) or bizarre behaviour (e.g. self-mutilation, walking backwards) should also be recorded (32).
Käynnin, asennon ja käsittelyvasteen muutokset, mahdolliset klooniset tai tooniset liikkeet, stereotypiat (esimerkiksi ylenmääräinen turkin hoito, jatkuva kehän kiertäminen) tai omituinen käytös (esimerkiksi itsensä silpominen, takaperin käveleminen) tulee myös kirjata muistiin (32).
For chemicals where previous repeated dose 28-day and/or 90-day toxicity tests indicated the potential to cause neurotoxic effects, sensory reactivity to stimuli of different types (32) (e.g. auditory, visual and proprioceptive stimuli) (33) (34) (35), assessment of grip strength (36) and motor activity assessment (37) may optionally be conducted before commencement of the study and at 3 month periods after study initiation up to and including 12 months, as well as at study termination (if longer than 12 months).
Sellaisten kemikaalien yhteydessä, joiden osalta aikaisemmat toistetulla annoksella tehdyt 28 päivän ja/tai 90 päivän myrkyllisyystestit osoittivat niiden mahdollisesti aiheuttavan neurotoksisia vaikutuksia, voidaan lisäksi arvioida aistien reaktiivisuus erityyppisille ärsykkeille (32) (esimerkiksi kuulon, näön tai asentotunnon kautta välittyville ärsykkeille) (33) (34) (35), tarttumaotteen voimakkuus (36) ja motorinen toiminta (37) ennen tutkimuksen aloittamista ja kolmen kuukauden välein sen jälkeen, kunnes tutkimus on kestänyt 12 kuukautta, sekä tutkimuksen päättyessä (jos se kestää yli 12 kuukautta).