natgillin/translations-raw huggingface dataset:
In the case of clinical deterioration (e.g., decrease in 6-minute walk test distance by at least 10% compared with pre-treatment measurement) despite Tracleer treatment for at least 8 weeks (target dose for at least 4 weeks), alternative therapies should be considered.
Juhul, kui Tracleer’ i ravi on kestnud vähemalt 8 nädalat (sihtannusega vähemalt 4 nädala jooksul), kuid kliiniline seisund on sellegipoolest halvenenud (nt 6- minutilise kõndimistesti jooksul läbitud vahemaa on ravieelsete mõõtmistega võrreldes vähenenud vähemalt 10%), tuleks kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi.
However, some patients who show no response after 8 weeks of treatment with Tracleer may respond favourably after an additional 4 to 8 weeks of treatment.
Kui
If the decision to withdraw Tracleer is taken, it should be done gradually while an alternative therapy is introduced.
21 Tracleer’ ist otsustatakse loobuda, tuleks seda teha järk- järguliselt, samal ajal mõnda alternatiivset ravimeetodit tarvitusele võttes.
In the case of late clinical deterioration despite treatment with Tracleer (i.e., after several months of treatment), the treatment should be re-assessed.
Kui hoolimata Tracleer- ravist ilmneb kliinilise seisundi halvenemine ravikuuri hilisemas järgus (nt pärast mitmekuulist ravi), tuleks ravi uuesti hinnata.
A careful risk/benefit assessment should be made, taking into consideration that the liver toxicity is dose dependent (see sections 4.4 and 5.1).
Tuleks teostada hoolikas riski - ja kasutegurite analüüs, võttes arvesse maksatoksilisuse sõltuvust annuse suurusest (vt lõike 4. 4 ja 5. 1).
20 Discontinuation of treatment
Ravi katkestamine
A careful risk/benefit assessment should be made, taking into consideration the liver toxicity of bosentan (see sections 4.4 and 4.8).
Tuleb teha põhjalik riski ja kasulikkuse analüüs, võttes arvesse bosentaani toksilisust maksale (vt lõigud 4. 4 ja 4. 8).
No dose adjustment is needed in patients with mild hepatic impairment (i.e., Child-Pugh class A) (see section 5.2).
Kerge maksakahjustusega (nt Child- Pugh A klass) pole annuste korrigeerimine vajalik (vt lõiku 5. 2).
This study was primarily designed to assess pharmacokinetics in children.
Uuring viidi läbi peamiselt laste farmakokineetiliste näitajate hindamiseks.
21 sub-optimal effect on pulmonary vasculature.
See võib avaldada suboptimaalset toimet kopsude veresoonkonnale.
- Systemic sclerosis with ongoing digital ulcer disease:
Süsteemne skleroos koos samaaegse sõrmehaavandihaigusega:
• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients • Child-Pugh Class B or C, i.e., moderate to severe hepatic impairment (see section 5.2) • Baseline values of liver aminotransferases, i.e., aspartate aminotransferases (AST) and/or alanine aminotransferases (ALT), greater than 3 times the upper limit of normal (see section 4.4) • Concomitant use of cyclosporine A (see section 4.5) • Pregnancy • Women of childbearing potential who are not using reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.5 and 4.6)
• Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes • Child- Pugh B või C klass, nt mõõdukas kuni raske maksakahjustus (vt lõiku 5. 2) • Maksa aminotransferaaside (nt aspartaadi aminotransferaas (ASAT) ja/ või alaniini aminotransferaasi (ALAT)) väärtused üle 3 korra kõrgemad ülemisest normi piirist (vt lõiku 4. 4) • Tsüklosporiin A samaaegne manustamine (vt lõiku 4. 5) • Rasedus • Fertiilses eas naised, kes ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõike 4. 4, 4. 5 ja 4. 6)
Transfer to a therapy that is recommended at the severe stage of the disease (e.g., epoprostenol) should be considered if the clinical condition deteriorates (see section 4.2).
Kliinilise seisundi halvenedes tuleks kaaluda üleminekut ravile, mida soovitatakse juhul, kui haigus on raskes staadiumis (nt epoprostenool) (vt lõiku 4. 2).
The benefit/risk balance of bosentan has not been established in patients with WHO class I functional status of pulmonary arterial hypertension.
Bosentaani kasu - ja riskitegurite tasakaal pole tõestatud Maailma Tervishoiuorganisatsiooni (WHO) klassifikatsiooni alusel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni I funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel.
Elevations in liver aminotransferases, i.e., aspartate and alanine aminotransferases (AST and/or ALT), associated with bosentan are dose dependent.
Maksa aminotransferaaside (nt aspartaadi ja alaniini aminotransferaaside (ASAT ja/ või ALAT)) aktiivsuse tõus sõltub manustatavast bosentaani annusest.
The se increases may be partly due to competitive inhibition of the elimination of bile salts from hepatocytes but other mechanisms, which have not been clearly established, are probably also involved in the occurrence of liver dysfunction.
Nende tõusude põhjuseks võib osaliselt olla sapisoolade maksarakkudest eemaldamise konkureeriv inhibeerimine, kuid maksa funktsioneerimise häiretes võivad tõenäoliselt hõlmatud olla ka muud mehhanismid, mis pole veel täiesti selged.
The accumulation of bosentan in hepatocytes leading to cytolysis with potentially severe damage of the liver, or an immunological mechanism, are not excluded.
Ei välistata võimalust, et põhjus peitub bosentaani ladestumises maksarakkudesse, mis viib maksa võimalikku rasket
Liver dysfunction risk may also be increased when medicinal products that are inhibitors of the bile salt export pump (BSEP), e.g., rifampicin, glibenclamide and cyclosporine A (see sections 4.3 and 4.5), are co- administered with bosentan, but limited data are available.
Selle tõestuseks pole aga piisavalt andmeid.
Liver aminotransferase levels must be measured prior to initiation of treatment and subsequently at monthly intervals for the duration of treatment with Tracleer.
Maksa aminotransferaaside aktiivsuse taset tuleb mõõta enne ravi algust ning järgnevalt kuuajaliste intervallidega kogu Tracleer- ravi ajal.
Recommendations in case of ALT/AST elevations
Soovitused ALAT/ ASAT- tasemete tõusu puhul
22 ALT/AST levels > 3 and ≤ 5 × ULN
ALAT/ ASAT tase > 3 ja ≤ 5 × ULN
In case of associated clinical symptoms of liver injury, i.e., nausea, vomiting, fever, abdominal pain, jaundice, unusual lethargy or fatigue, flu-like syndrome (arthralgia, myalgia, fever), treatment must be stopped and re-introduction of Tracleer is not to be considered.
Juhul, kui kliinilises pildis esineb ka maksakahjustusega seonduvaid sümptomeid nagu näiteks iiveldus, oksendamine, palavik, kõhuvalu, kollatõbi, ebatavaline letargia või väsimus, gripile sarnanev sündroom (liigesevalu, lihasevalu, palavik), tuleb ravi peatada ja Tracleer’ i ei tohi uuesti kasutusele võtta.
In placebo-controlled studies, bosentan-related decreases in haemoglobin concentration were not progressive, and stabilised after the first 4–12 weeks of treatment.
Bosentaaniga seostuv hemoglobiini taseme langus ei olnud platseebo- kontrollitud uuringus progresseeruva loomuga ning see stabiliseerus pärast esimest 4 kuni 12 ravinädalat.
Patients and prescribers must be aware that, due to potential pharmacokinetic interactions, Tracleer may render hormonal contraceptives ineffective (see section 4.5).
24 koostoimete tõttu võib Tracleer muuta hormonaalsed rasestumisvastased vahendid ebaefektiivseteks (vt lõik 4. 5).
Therefore, women of child-bearing potential must not use hormonal contraceptives (including oral, injectable, transdermal, and implantable forms) as the sole method of contraception but should use an additional or an alternative reliable method of contraception.
Seepärast ei tohi fertiilses eas naised kasutada ainsa rasestumisvastase vahendina hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid (sealhulgas suukaudseid, süstitavaid, transdermaalseid ega implanteeritavaid vahendeid), vaid peavad kasutama ka mõnda täiendavat või alternatiivset usaldusväärset rasestumisvastast meetodit.
Because of possible hormonal contraception failure during Tracleer treatment and also bearing in mind the risk that pulmonary hypertension severely deteriorates with pregnancy, monthly pregnancy tests during treatment with Tracleer are recommended to allow early detection of pregnancy.
Kuna hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite kasutamine Tracleer- ravi ajal võib ebaõnnestuda, ning arvestades ka pulmonaalse hüpertensiooni tugeva süvenemise ohtu raseduse ajal, on raseduse varase avastamise võimaldamiseks soovitatav teha igakuiseid rasedusteste.
23 Pulmonary veno-occlusive disease
Pulmonaalne veno- oklusiivne haigus
However, 1,611 patients (804 Tracleer- and 807 placebo-treated patients) with severe chronic heart failure (CHF) were treated for a mean duration of 1.5 years in a placebo- controlled study (study AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]).
Siiski on teostatud platseebo- rühmaga kontrollitud uuring 1611 akuutse ja kroonilise südamepuudulikkusega patsiendiga (804 Tracleer - ja 807 platseebo- ravi saanud patsienti), keda raviti keskmiselt 1, 5 aasta vältel (uuring AC- 052- 301/ 302 [ENABLE 1 & 2]).
Consequently, it is recommended that patients be monitored for signs of fluid retention (e.g., weight gain), especially if they concomitantly suffer from severe systolic dysfunction.
Seda eriti juhul, kui patsiendil esineb samaaegselt tõsine süstoolne düsfunktsioon.
The possibility 24 of altered efficacy of medicinal products metabolised by these isoenzymes should be considered.
Tuleb arvestada võimalusega, et nende isoensüümide poolt metaboliseeritavate ravimite efektiivsus võib Tracleer’ i manustamisel muutuda.
Therefore, hormone- based contraceptives alone, regardless of the route of administration (i.e. oral, injectable, transdermal, and implantable forms), are not considered as reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.6).
Seetõttu ei peeta ainult hormoonidel põhinevate rasestumisvastaste vahendite kasutamist olenemata nende manustamisteest (s. t suukaudsed, süstitavad, transdermaalsed ja implanteeritavad ravimvormid) usaldusväärseks rasestumisvastaseks meetodiks (vt lõike 4. 4 ja 4. 6).
Clinical experience of concomitant administration of bosentan with warfarin in patients with pulmonary arterial hypertension did not result in clinically relevant changes in International Normalized Ratio (INR) or warfarin dose (baseline versus end of the clinical studies).
Bosentaani ja varfariini koosmanustamine pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel pole kliinilises praktikas põhjustanud kliiniliselt olulisi muutusi INR- i väärtustes (International Normalized Ratio) ega ka varfariini annuses (lähtetaseme võrdlus kliiniliste uuringute lõpus määratud tasemega).
Simvastatin: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of simvastatin (a CYP3A4 substrate), and its active β-hydroxy acid metabolite by 34% 25 and 46%, respectively.
Tracleer’ i manustamisel annuses 125 mg kaks korda ööpäevas viie päeva jooksul vähenes simvastatiini (CYP3A4 substraat) ja selle aktiivse metaboliidi β- hüdroksühappe plasmakontsentratsioon vastavalt 34% ja 46% võrra.
Rifampicin: co-administration in 9 healthy subjects of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days and rifampicin, a potent inducer of CYP2C9 and CYP3 A4, decreased the plasma concentrations of bosentan by 58%, and this decrease could achieve almost 90% in an individual case.
Tracleer’ i manustamisel üheksale tervele vabatahtlikule annuses 125 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva koos tugeva CYP2C9 ja CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga vähenes bosentaani plasmakontsentratsioon 58% võrra ning üksikjuhul isegi peaaegu 90%.
Data on other CYP3 A4 inducers, e.g. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin and St John's wort are lacking, but their concomitant administration is expected to lead to reduced systemic exposure to bosentan.
Puuduvad andmed teiste CYP3A4 indutseerijate, näit karbamasepiini, fenobarbitaali, fenütoiini ja naistepuna samaaegse kasutuse kohta, kuid eeldatavalt väheneb nende samaaegsel manustamisel ekspositsioon bosentaanile.
The re are minimal data on the use of Tracleer in pregnant women.
Tracleer’ i kasutamise kohta raseduse ajal on olemas minimaalsed andmed.
Use in women of child-bearing potential
27 Ravi tingimused fertiilses eas naiste puhul
Patients and prescribers must be aware that due to potential pharmacokinetic interactions, Tracleer may render hormonal contraceptives ineffective (see section 4.5).
Patsiendid ja ravimi ordineerijad peavad olema teadlikud, et võimalike farmakokineetiliste koostoimete tõttu võibTracleer pärssida hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite mõju (vt lõiku 4. 5).
26 Use during lactation
Kasutamine imetamise ajal
In tegrated findings from placebo-controlled trials
Platseebo- kontrollitud uuringute integreeritud tulemused
Placebo-controlled trials in primary (idiopathic/familial) PAH and PAH associated with connective tissue diseases
Platseebo- kontrollitud uuringud primaarse (idiopaatilise / perekondliku) pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ja sidekoehaigustega seotud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni puhul
Adverse drug reactions occurring in ≥ 3% of patients, and more frequently in patients on Tracleer (125 and 250 mg twice daily), in placebo-controlled trials in pulmonary arterial hypertension
28 Ebasoovitavad kõrvaltoimed, mis ilmnesid pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni platseebo - kontrollitud uuringus ≥ 3% - l Tracleer- ravi (125 mg ja 250 mg kaks korda ööpäevas) saanud patsientidest, ning mille esinemissagedus oli suurem kui platseebogrupis.
Tracleer (all) N = 258
Tracleer N = 258 Arv%
No.%
(kõik)
24 9.3% 24 9.3% 9 3.5%
24 24 9 9
Sinusitis Blood and lymphatic system disorders
9, 3% 9, 3% 3, 5% 3, 5%
3.1%
3, 1%
15.1% 4.7%
15, 1% 4, 7%
3. 5%
3, 5%
3 .9% 3.9%
3, 9% 3, 9%
7.8% 5.0% 3.1%
7, 8% 5, 0% 3, 1%
0%).
Kõrvaltoimed, mis ilmnesid sagedamini patsientidel, kes said Tracleer’ i 62, 5 mg kaks korda ööpäevas neli nädalat ja edasi 125 mg kaks korda ööpäevas (n=37), sagedamini kui platseebot saanud patsientidel (n=17) olid muuhulgas perifeerne turse (18, 9% vs 5, 9%), peavalu (13, 5% vs 11, 8%), palpitatsioonid (10, 8% vs 0%), pearinglus (8, 1 vs 5, 9%) ja valu rindkeres (8, 1% vs 0%).
Uncontrolled trial in patients with PAH associated with HIV infection (BREATHE-4)
29 Kontrollita uuring HIV infektsiooniga seotud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel (BREATHE- 4)
Laboratory abnormalities
30 Laboratoorsed kõrvalekalded
Liver test abnormalities
Kõrvalekalded maksafunktsioonide testitulemustes
The y returned, in all cases during the clinical programme, to pre-treatment levels, without sequelae, within a few days to 9 weeks either spontaneously or after dose reduction or discontinuation.
Väärtused langesid kõigil juhtudel kliinilise uuringu ajal (paari päeva kuni 9 nädala jooksul) tüsistusteta ja iseeneslikult või pärast annuse vähendamist või ravi lõpetamist tagasi ravieelsele tasemele.
In the two studies in patients with digital ulcers the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 11.3% in bosentan-treated patients (N = 168) compared with 0.8% in placebo-treated patients (N = 1 29).
Kahes uuringus sõrmehaavanditega patsientidega esines maksa aminotransferaaside aktiivsuse tõus (> 3 x ULN) 11, 3% - l bosentaaniga ravitud patsientidest (N = 168), võrreldes 0, 8% - ga platseeboga ravitud patsientidest (N = 129).
29 Haemoglobin
Hemoglobiin
Post-Marketing Experience
31 Turustusjärgsed kogemused
The majority of adverse events reported during the post-marketing period have been similar to those reported in clinical trials.
Enamik turustamisjärgsel perioodil esinenud kõrvaltoimetest olid sarnased kliinilistes uuringutes täheldatutega.
The neurohormone endothelin-1 (ET-1) is one of the most potent vasoconstrictors known and can also promote fibrosis, cell proliferation, cardiac hypertrophy, and remodeling and is pro-inflammatory.
32 Neurohormoon endoteliin- 1 (ET- 1) on üks võimsamaid teadaolevaid vasokonstriktoreid ning võib soodustada ka fibroosi, rakkude proliferatsiooni, südame hüpertroofiat ja remodelleerumist.
and vascular smooth muscle cells.
Tal on ka proinflammatoorne toime.
ET-1 concentrations in tissues and plasma are increased in several cardiovascular disorders and connective tissue diseases, including pulmonary arterial hypertension, scleroderma, acute and chronic heart failure, myocardial ischaemia, systemic hypertension and atherosclerosis, suggesting a pathogenic role of ET-1 in these diseases.
Need toimed on vahendatud endoteliini seondumisega endoteelil ja veresoonte silelihasrakkudel asuvate ETA - ja ETB- retseptoritega.
In pulmonary arterial hypertension and heart failure, in the absence of endothelin receptor antagonism, elevated ET-1 concentrations are strongly correlated with the severity and prognosis of these diseases.
ET- 1 kontsentratsiooni suurenemine kudedes ja plasmas kaasub paljude kardiovaskulaarsete ning sidekoe haigustega (sh pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni, sklerodermia, ägeda ja kroonilise südamepuudulikkuse, müokardi isheemia, süsteemse hüpertensiooni ja ateroskleroosiga).
Bosentan competes with the binding of ET-1 and other ET peptides to both ETA and ETB receptors, B
See viitab ET- 1 patogeensele rollile nende haiguste puhul.
31 250 mg twice daily were not statistically significant but there was a trend towards improved exercise capacity in the group treated with 250 mg twice daily.
Erinevused 125 mg kaks korda ööpäevas ja 250 mg kaks korda ööpäevas bosentaani saanud uuringugruppide vahel polnud statistiliselt olulised, kuid 250 mg saanud ravirühmas võis täheldada trendi enam paranenud sooritusvõime suunas.
Invasive haemodynamic parameters were assessed in the first study only.
33 Invasiivseid hemodünaamilisi parameetreid mõõdeti ainult esimeses uuringus.
A reduction in symptoms of pulmonary arterial hypertension was observed with Tracleer treatment.
Tracleer- ravi tulemusena täheldati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni sümptomite leevenemist.
In a randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trial (AC-052-364; EARLY),185 PAH patients in WHO functional class II (mean baseline 6-minute walk distance of 435 metres) received bosentan 62.5 mg b.i.d. for 4 weeks followed by 125 mg b.i.d.
Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebo- kontrollitud uuringus (AC- 052- 364; EARLY) manustati 185 pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsiendile, kes kuulusid WHO II funktsionaalsesse klassi (kõndisid ravi algul 6- minutiga keskmiselt 435 meetrit), 62, 5 mg bosentaani kaks korda päevas 4 nädala jooksul ja seejärel 6 kuu jooksul 125 mg kaks korda päevas (n = 93) või platseebot (n = 92).
The re was one hospitalisation related to PAH worsening in the bosentan group and 3 hospitalisations in the placebo group.Only one death occurred in each treatment group during the 6-month double-blind study period, therefore no conclusion can be drawn on survival.
Kummaski grupis esines 6- kuulise topeltpimeda uuringu ajal ainult üks surmajuht, seetõttu ei ole võimalik elulemuse kohta järeldusi teha.
Patients were treated with Tracleer 62.5 mg bid for 4 weeks followed by 125 mg bid for a further 12 weeks.
34 Kuusteist HIV infektsiooniga seotud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga (WHO III klass) patsienti said mitmekeskuselise avatud mitte- võrdleva uuringu (AC- 052- 362; BREATHE- 4) raames Tracleer’ i 62, 5 mg kaks korda ööpäevas 4 nädala jooksul ning seejärel veel 12 nädala kestel 125 mg kaks korda ööpäevas.
After 16 weeks treatment, there were significant improvements from baseline in exercise capacity: mean increase in 6-minute walk test: +91.4 meters from 332.6 meters on average at baseline (p < 0.001).
Pärast 16- nädalast ravi ilmnes oluline koormustaluvuse paranemine algtasemega võrreldes: keskmiselt paranes 6- minutilise kõndimistesti tulemus algtaseme 332, 6 meetrilt 91, 4 meetri võrra (p < 0, 001).
The re are no studies to demonstrate beneficial effects on survival of treatment with Tracleer.
Tracleer- ravi elulemust parandavaid toimeid tõestavaid uuringuid ei ole läbi viidud.
33 Systemic sclerosis with digital ulcer disease Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 122 (Study AC-052-401, RAPIDS-1) and 190 (Study AC-052-331, RAPIDS-2) adult patients with systemic sclerosis and digital ulcer disease (either ongoing digital ulcers or a history of digital ulcers within the last year).
Süsteemne skleroos koos sõrmehaavandihaigusega Kahes randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseeboga kontrollitud uuringus osales 122 (uuringu AC- 052- 401, RAPIDS- 1) ja 190 (uuring AC- 052- 331, RAPIDS- 2) täiskasvanud patsienti, kellel oli süsteemne
After 4 weeks of Tracleer 62.5 mg twice daily, the maintenance doses studied in both these trials were 125 mg twice daily.
Pärast Tracleer' i kasutamist 4 nädala jooksul 62, 5 mg kaks korda päevas olid mõlemas uuringus säilitavad annused 125 mg kaks korda päevas.
34 Upon multiple dosing, plasma concentrations of bosentan decrease gradually to 50%–65% of those seen after single dose administration.
Mitmekordsel annustamisel vähenevad bosentaani plasmakontsentratsioonid järk- järgult 50% - 65% - ni ühekordsel annustamisel ilmnenud väärtustest.
Steady-state conditions are reached within 3–5 days.
Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 3- 5 päeva jooksul.
Bosentan forms three metabolites and only one of these is pharmacologically active.
36 Bosentaanil on kolm metaboliiti, millest vaid üks on farmakoloogiliselt aktiivne.
At steady state the systemic exposure in paediatric patients weighing 10–20 kg, 20–40 kg and > 40kg were 43%, 67% and 75%, respectively, of the adult systemic exposure.
Tasakaalukontsentratsiooni staadiumis oli bosentaani süsteemne ekspositsioon 10- 20 kg, 20- 40 kg ja > 40 kg kaaluvatele pediaatrilistele patsientidele vastavalt 43%, 67% ja 75% täiskasvanute süsteemsest ekspositsioonist.
Renal impairment In patients with severe renal impairment (creatinine clearance 15–30 ml/min), plasma concentrations of bosentan decreased by approximately 10%.
Neerukahjustus Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 15- 30 ml/ min) vähenes bosentaani plasmakontsentratsioon ligikaudu 10% võrra.
A 2-year carcinogenicity study in mice showed an increased combined incidence of hepatocellular adenomas and carcinomas in males, but not in females, at plasma concentrations about 2 to 4 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
Rottidel põhjustas bosentaani suukaudne
In rats, oral administration of bosentan for 2 years produced a small, significant increase in the combined incidence of thyroid follicular cell adenomas and carcinomas in males, but not in females, at plasma concentrations about 9 to 14 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
37 manustamine kahe aasta vältel inimeste terapeutilise annusega saavutatud plasmakontsentratsioonist 9... 14 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni korral väikest, kuid olulist tõusu follikulaarrakuliste adenoomide ja kartsinoomide kombineeritud esinemissageduses isastel, kuid mitte emastel rottidel.
The re was evidence for a mild thyroid hormonal imbalance induced by bosentan in rats.
Rottidel täheldati bosentaani toimel kerget kilpnäärmehormooni taseme kõikumist.
PVC/PE/PVDC/aluminium-blisters containing 14 film-coated tablets.
PVC/ PE/ PVDC/ alumiinium- blisterpakendid, mis sisaldavad 14 õhukese polümeerikattega tabletti.
Cartons contain 56 or 112 film-coated tablets.
125 mg: karbis sisaldub 56 või 112 õhukese polümeerikattega tabletti
No t all pack sizes may be marketed.
Kõik pakendisuurused ei pruugi olla müügil.
EU/1/02/220/004 EU/1/02/220/005
EU/ 1/ 02/ 220/ 004 EU/ 1/ 02/ 220/ 005
15 May 2002
15. mai 2002
37 ANNEX II
39 LISA II
38 A.
40 A.
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH Basler Strasse 63-65 79100 Freiburg Germany
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH Basler Strasse 63- 65 79100 Freiburg Saksamaa