natgillin/translations-raw huggingface dataset:
In addition, 9/ 132 patients receiving clofarabine had at least severely elevated creatinine (at least US NCI CTC Grade 3 elevated creatinine) and increased blood creatinine was reported as an adverse event that was not related to clofarabine on 2 occasions (see sections 4.3 and 4.4).
Peale selle oli 9/ 132 klofarabiiniga ravitud patsiendil vähemalt tugev kreatiniinitaseme tõus (vähemalt USA Rahvusliku Vähiinstituudi (NCI) ühtsete toksilisusekriteeriumite (CTC) kohaselt 3. astme kreatiniinitaseme tõus) ja vere kreatiniinitaseme tõus loeti kõrvaltoimeks, mis ei olnud 2 juhul klofarabiiniga seotud (vt lõike 4. 3 ja 4. 4).
The liver is a potential target organ for clofarabine toxicity and 26% of patients experienced at least one hepato-biliary disorders adverse event (see sections 4.3 and 4.4).
7 Maksa ja sapiteede häiretena väljendunud kõrvaltoimed: maks on klofarabiini toksilisuse potentsiaalne sihtelund ja 26% - l patsientidest oli vähemalt üks maksa ja sapiteede häiretena väljendunud kõrvaltoime (vt lõike 4. 3 ja 4. 4).
Fourteen events in 10/ 132 patients were considered to be related to clofarabine of which acute cholecystitis (1 event), cholelithiasis (1 event), hepatocellular damage (1 event; patient died (see above)) and hyperbilirubinaemia (2 events; patients discontinued therapy (see above)) were considered to be serious.
Klofarabiiniga leiti olevat seotud 10/ 132 patsiendil 14 juhtu, millest ägedat koletsüstiiti (1 juhul), kolelitiaasi (1 juhul), hepatotsellulaarset kahjustust (1 juhul; patsient suri (vt eespool)) ja hüperbilirubineemiat (2 juhul; patsiendid katkestasid ravi (vt eespool)) loeti tõsisteks.
In addition, 55/ 129 patients receiving clofarabine had at least severely (at least US NCI CTC Grade 3) elevated ALT, 38/ 102 elevated AST and 19/ 131 elevated bilirubin levels.
Peale selle oli 55/ 129 klofarabiiniga ravitud patsiendil vähemalt tugev (vähemalt USA Rahvusliku Vähiinstituudi (NCI) ühtsete toksilisusekriteeriumite (CTC) kohaselt 3. aste) ALAT aktiivsuse suurenemine, 38/ 102 patsiendil ASAT aktiivsuse suurenemine ja 19/ 131 patsiendil bilirubiinitaseme tõus.
Increased ALT and increased AST were reported as an adverse event on 2 occasions each and increased blood bilirubin was reported as an adverse event on 1 occasion; all 5 events were considered to be severe and related to clofarabine.
ALAT ja ASAT aktiivsuse suurenemine esines kõrvaltoimena kumbki 2 juhul ning vere bilirubiinitaseme tõusu esines kõrvaltoimena 1 juhul; kõiki 5 juhtu loeti rasketeks ja klofarabiiniga seotuteks.
The majority of elevations in ALT and AST occurred within 1 week of clofarabine administration and were transient (typically of < 2 weeks duration).
Enamik ALAT ja ASAT aktiivsuse suurenemisi tekkis 1 nädala jooksul alates klofarabiini manustamisest ning need olid mööduvad (tüüpiline kestus < 2 nädalat).
Although less common, elevations in bilirubin appeared to be more persistent.
Kuigi bilirubiinitaseme tõuse esines harvemini, näisid need olevat püsivamad.
However, possible symptoms of overdose are expected to include nausea, vomiting, diarrhoea and severe bone marrow depression.
Kuid üleannustamise võimalike sümptomite hulka kuuluvad iiveldus, oksendamine, diarröa ja raske luuüdi depressioon.
To date, the highest daily dose administered to human beings is 70 mg/ m2 for 5 consecutive days (2 paediatric ALL patients).
Seni suurim inimesele päevas manustatud annus on olnud 70 mg/ m2 5 järjestikusel päeval (2 pediaatrilist ALL patsienti).
Antineoplastic agents
Farmakoterapeutiline grupp: antineoplastilised ained
Clofarabine is a purine nucleoside anti-metabolite.
Toimemehhanism: klofarabiin on puriinnukleosiidi antimetaboliit.
Its antitumour activity is believed to be due to 3 mechanisms: • DNA polymerase α inhibition resulting in termination of DNA chain elongation and/ or DNA synthesis / repair. • Ribonucleotide reductase inhibition with reduction of cellular deoxynucleotide triphosphate (dNTP) pools.
Selle kasvajavastane toime arvatakse tulenevat 3 mehhanismist: • DNA polümeraas α inhibeerimine, mis lõpetab DNA ahela pikenemise ja/ või DNA sünteesi / parandamise; • ribonukleotiid- reduktaasi inhibeerimine koos rakkude desoksünukleotiidtrifosfaatide (dNTP) varude vähendamisega; • mitokondrite membraani purustamine koos tsütokroom C ja teiste proapoptootiliste tegurite vabastamisega, mis viib programmeeritud rakusurmani isegi mittejagunevate lümfotsüütide korral.
Clofarabine must first diffuse or be transported into target cells where it is sequentially phosphorylated to the mono- and bi-phosphate by intracellular kinases, and then finally to the active conjugate, clofarabine 5’ -triphosphate.
Klofarabiin peab kõigepealt laiali hajuma või see tuleb transportida sihtrakkudesse, kus see järjestikku fosforüleerub rakkudevaheliste kinaaside toimel mono - ja bifosfaadiks ning lõpuks aktiivseks konjugaadiks klofarabiin 5 ’ - trifosfaadiks.
In addition, clofarabine possesses greater resistance to cellular degradation by adenosine deaminase and decreased susceptibility to phosphorolytic cleavage than other active substances in its class whilst the affinity of clofarabine triphosphate for DNA polymerase α and ribonucleotide reductase is similar to or greater than that of deoxyadenosine triphosphate.
8 Peale selle on klofarabiin vastupidavam rakkude lagundamisele adenosiindeaminaasi toimel ja oma klassi kuuluvate teiste toimeainetega võrreldes vähem vastuvõtlik fosforolüütilisele lõhustamisele, kuid klofarabiintrifosfaadi afiinsus DNA polümeraas α ja ribonukleotiidreduktaasi suhtes on samasugune või suurem kui desoksüadenosiintrifosfaadil.
In vitro studies have demonstrated that clofarabine inhibits cell growth in and is cytotoxic to a variety of rapidly proliferating haematological and solid tumour cell lines.
Farmakodünaamilised toimed: in vitro uuringutes on klofarabiin inhibeerinud rakkude kasvu mitmesugustes kiiresti paljunevates hematoloogilistes ja soliidsetes tuumorirakkude liinides ja on nende suhtes tsütotoksiline.
To enable systematic evaluation of the responses seen in patients, an unblinded Independent Response Review Panel (IRRP) determined the following response rates based on definitions produced by the Children’ s Oncology Group:
Kliiniline efektiivsus: patsientidel tekkinud ravivastuste süstemaatiliseks hindamiseks määras avatud sõltumatu ravivastuste läbivaatamise komisjon (IRRP) kindlaks järgmised ravivastuste määrad, lähtudes laste onkoloogia rühma poolt koostatud määratlustest:
CR = Complete Remission
TR = täielik remissioon
Patients who met each of the following criteria: • No evidence of circulating blasts or extramedullary disease • An M1 bone marrow (≤ 5% blasts) • Recovery of peripheral counts (platelets ≥ 100 x 109/ l and ANC ≥ 1.0 x 109/ l)
Patsiendid vastavad kõikidele järgmistele kriteeriumidele: • puuduvad tõendid ringlevate blastide või ekstramedullaarse haiguse kohta • M1 luuüdi (≤ 5% blastidest) • perifeersete arvude taastumine (trombotsüüdid ≥ 100 x 109/ l ja ANC ≥ 1, 0 x 109/ l)
CRp = Complete Remission in the Absence of Total Platelet Recovery PR = Partial Remission
TRt = täielik remissioon ilma trombotsüütide täieliku taastumiseta OR = osaline remissioon
• Patients who met all of the criteria for a CR except for recovery of platelet counts to > 100 x 109/ l Patients who met each of the following criteria: • Complete disappearance of circulating blasts • An M2 bone marrow (≥ 5% and ≤ 25% blasts) and appearance of normal progenitor cells • An M1 marrow that did not qualify for CR or CRp
• Patsiendid vastavad kõikidele TR kriteeriumidele, v. a trombotsüütide arvu taastumine tasemel > 100 x 109/ l Patsiendid vastavad kõikidele järgmistele kriteeriumidele: • ringlevate blastide täielik kadumine • M2 luuüdi (≥ 5% ja ≤ 25% blastidest) ja normaalsete eelkäijarakkude tekkimine • M1 üdi ei vastanud TR või TRt tingimustele
Overall Remission (OR) Rate
Üldise remissiooni määr
• (Number of patients with a CR + Number of patients with a CRp) ÷ Number of eligible patients who received clofarabine
• (TR- ga patsientide arv + TRt- ga patsientide arv) ÷ Klofarabiiniga ravi tingimustele vastanud ravitud patsientide arv
The safety and efficacy of clofarabine were evaluated in a phase I, open-label, non-comparative, dose-escalation study in 25 paediatric patients with relapsed or refractory leukaemia (17 ALL; 8 AML) who had failed standard therapy or for whom no other therapy existed.
uuringus 25 pediaatrilise patsiendiga, kellel oli taastunud või ravile halvasti alluv leukeemia (17 ALL; 8 AML), kelle puhul standardne ravi oli ebaõnnestunud või kellel ei saanud muud ravi kasutada.
Dosing commenced at 11.25 with escalation to 15, 30, 40, 52 and 70 mg/ m2/ day by intravenous infusion for 5 days every 2 to 6 weeks depending on toxicity and response.
Annustamist alustati 11, 25- st ning annuseid eskaleeriti 15, 30, 40, 52 ja 70 mg/ m2- ni päevas, manustades ravimit intravenoosse infusiooni teel 5 päeva jooksul iga 2 kuni 6 nädala järel, olenevalt toksilisusest ja ravivastusest.
Thirteen of these patients (9 ALL, 4 AML) were treated with the 52 mg/ m2/ day clofarabine regimen.
13 puhul neist patsientidest (9 ALL, 4 AML) kasutati raviskeemi 52 mg/ m2 klofarabiini päevas.
Of the 17 ALL patients, 4 achieved a complete remission (24%; CR) and 1 a partial remission (6%; PR) at varying doses.
17 ALL patsiendist 4 puhul saavutati täielik remissioon (24%; TR) ja 1 puhul osaline remissioon (6%; OR), kasutades erinevaid annuseid.
Dose-limiting toxicities in this study were hyperbilirubinaemia, elevated transaminase levels and maculo-papular rash experienced at 70 mg/ m2/ day (2 ALL patients; see section 4.9).
Annuseid piiravaks toksilisuseks oli selles uuringus hüperbilirubineemia, transaminaaside aktiivsuse suurenemine ja makulopapulaarne lööve annuse puhul 70 mg/ m2 päevas (2 ALL patsienti; vt lõik 4. 9).
The maximum tolerated dose identified in the phase I study described above of 52 mg/ m2/ day clofarabine was
Klofarabiiniga viidi läbi mitmekeskuseline II faasi avatud mittevõrdlev uuring, et määrata kindlaks üldise remissiooni määr varem tugevat ravi saanud patsientidel (algse diagnoosi ajal vanus ≤ 21 aastat), kellel on prantsuse- ameerika- briti liigituse põhjal määratletud retsidiveeruv või ravile halvasti alluv ALL.
9 administered by intravenous infusion for 5 consecutive days every 2 to 6 weeks.
Eelkirjeldatud I faasi uuringuga kindlaksmääratud maksimaalset talutavat klofarabiini annust 52 mg/ m2 päevas manustati intravenoosse infusioonina 5 päeva järjest iga 2 kuni 6 nädala järel.
Patients with ALL must not have been eligible for therapy of higher curative potential and must have been in second or subsequent relapse and/ or refractory i. e. failed to achieve remission after at least two prior regimens.
ALL- ga patsiendid ei tohtinud olla varem vastanud suurema tervendamispotentsiaaliga ravi saamise tingimustele ja neil pidi olema haigus vähemalt teistkordselt või rohkem kordi retsidiveerunud ja/ või ravile halvasti alluv, s. t neil ei olnud saavutatud remissiooni pärast vähemalt kaht eelmist raviskeemi.
Before enrolling in the trial, 58 of the 61 patients (95%) had received 2 to 4 different induction regimens and 18/ 61 (30%) of these patients had undergone at least 1 prior haematological stem cell transplant (HSCT).
9 Enne uuringusse kaasamist olid 61 patsiendist 58 (95%) saanud 2 kuni 4 erinevat sissejuhatavat raviskeemi ja 18/ 61 (30%) neist patsientidest oli teinud läbi vähemalt ühe hematoloogiliste tüvirakkude siirdamise (HSCT).
The median age of treated patients (37 males, 24 females) was 12 years old.
Ravitud patsientide (37 mees -, 24 naissoost) keskmine vanus oli 12 aastat.
Administration of clofarabine resulted in a dramatic and rapid reduction in peripheral leukaemia cells in 31 of the 33 patients (94%) who had a measurable absolute blast count at baseline.
Klofarabiini manustamise tulemusena vähenes perifeersete leukeemiarakkude arv järsult ja kiiresti 31- l 33 patsiendist (94%), kellel oli olnud lähteväärtuseks mõõdetav absoluutne blastide arv.
The 12 patients who achieved an overall remission (CR + CRp) had a median survival time of 66.6 weeks as of the data collection cut-off date.
Üldise remissiooni saavutanud 12 patsiendil (TR + TRt) oli andmete kogumise lõpetamise kuupäevaks keskmine elulemus 66, 6 nädalat.
Responses were seen in different immunophenotypes of ALL, including pre-B cell and T-cell.
Ravivastuseid saavutati ALL erinevate immunofenotüüpidega, sealhulgas eel- B- rakud ja T- rakud.
Although transplantation rate was not a study endpoint, 10/ 61 patients (16%) went on to receive a HSCT after treatment with clofarabine (3 after achieving a CR, 2 after a CRp, 3 after a PR, 1 patient that was considered a treatment failure by the IRRP and 1 that was considered not evaluable by the IRRP).
Kuigi siirdamise määr ei olnud uuringu lõpp- punkt, said 10/ 61 patsienti (16%) pärast klofarabiiniga ravimist HSCT (3 pärast TR, 2 pärast TRt, 3 pärast TR saavutamist, 1 patsient, kelle ravi IRRP luges ebaõnnestunuks, ja üks, keda IRRP ei saanud hinnata).
Efficacy results from the pivotal study in patients (≤ 21 years old at initial diagnosis) with relapsed or refractory ALL after at least two prior regimens Response
Retsidiveeruva või ravile halvasti alluva ALL- ga patsientide (vanus algse diagnoosi ajal ≤ 21 aastat) ravi efektiivsus keskses uuringus pärast vähemalt kaht varasemat raviskeemi Ravivastuse
ITT*
ITT *
Median duration of
Remissiooni
Median time to
Keskmine aeg
Median overall
Keskmine üldine
patients (n = 61)
patsientid e arv (n = 61)
remission (weeks) (95% CI)
keskmine kestus (nädalates) (95% UI)
progression (weeks)** (95% CI)
progresseerumiseni (nädalates) ** (95% UI)
survival (weeks) (95% CI)
elulemus (nädalates) (95% UI)
Overall remission (CR + CRp) CR
Üldine remissioon (TR + TRt) TR
12 (20%) 7 (12%)
12 (20%) 7 (12%)
28.6 (9.7 to 58.6) 47.9 (6.1 to -)
28, 6 (9, 7 – 58, 6) 47, 9 (6, 1 – -)
37.0 (15.4 to 61.9) 56.1 (13.7 to -)
37, 0 (15, 4 – 61, 9) 56, 1 (13, 7 – -)
66.6 (53.7 to 89.4) 66.6 (66.6 to 89.4)
66, 6 (53, 7 – 89, 4) 66, 6 (66, 6 – 89, 4)
5 (8%)
5 (8%)
28.6 (4.6 to 35.4)
28, 6 (4, 6 – 35, 4)
37.0 (9.1 to 39.4)
37, 0 (9, 1 – 39, 4)
53.7 (9.1 to -)
53, 7 (9, 1 – -)
PR
OR
6 (10%)
6 (10%)
5.2 (2.3 to -)
5, 2 (2, 3 – -)
8.6 (6.3 to -)
8, 6 (6, 3 – -)
33.0 (18.1 to -)
33, 0 (18, 1 – -)
CR + CRp + PR Treatment failure
TR + TRT + OR Ravi
18 (30%) 33 (54%)
18 (30%) 33
11.7 (6.1 to 47.9) N/ A
11, 7 (6, 1 – 47, 9) N/ A
20.4 (10.6 to 56.1) 4.0
66, 6 (42, 0 – 89, 4)
66.6 (42.0 to 89.4) 7.6
7, 6
(3.4 to 5.1)
(3, 4 – 5, 1)
(6.7 to 12.6)
(6, 7 – 12, 6)
All patients
Kõik patsiendid * ITT = ravikavatsus.
61 (100%)
61 (100%)
5.4 (4.0 to 6.1)
5, 4 (4, 0 – 6, 1)
12.9 (7.9 to 18.1)
12, 9 (7, 9 – 18, 1)
*ITT = intention to treat. **Patients alive and in remission at the time of last follow up were censored at that time point for the analysis.
** Analüüsi sel hetkel tsenseeriti viimasel järelvisiidil elus ja remissiooniga olnud patsiente.
See section 4.8.
Kliiniline ohutus: vt lõik 4. 8.
The pharmacokinetics of clofarabine were studied in 40 patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML.
Klofarabiini farmakokineetikat uuriti 40 patsiendil vanuses 2 – 19 aastat, kellel oli retsidiveeruv või ravile raskesti alluv ALL või AML.
The patients were enrolled into a single phase I (n = 12) or two phase II (n = 14 / n = 14) safety and efficacy studies, and received multiple doses of clofarabine by intravenous infusion (see section 5.1).
Patsiendid kaasati ühte I faasi (n = 12) või kahte II faasi (n = 14 / n = 14) ohutuse - ja efektiivsuseuuringusse ning nad said intravenoosse infusiooni teel mitu klofarabiini annust (vt lõik 5. 1).
10 Pharmacokinetics in patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML following administration of multiple doses of clofarabine by intravenous infusion Parameter
10 Farmakokineetika 2 – 19 aasta vanustel retsidiveeruva või ravile raskesti alluva ALL- ga või AML- ga patsientidel pärast mitme klofarabiini annuse manustamist intravenoosse infusiooni teel Parameeter
Estimates based on
Lahterdamata (non -
Estimates based on other
Muul analüüsil põhinevad
non-compartmental analysis (n = 14 / n = 14)
compartmental) analüüsil põhinevad hinnangud (n = 14 / n = 14)
analysis
hinnangud
Volume of distribution (steady state) Plasma protein binding Serum albumin Elimination:
Jaotusmaht (platootasemel) Plasma proteiinide sidumine Seerumi albumiinitase Eliminatsioon:
47.1% 27.0%
47, 1% 27, 0%
β half-life of clofarabine
Klofarabiini β poolväärtusaeg Klofarabiintrifosfaadi poolväärtusaeg Süsteemne kliirens Neerukliirens Uriiniga erituv annus
2
5, 2 tundi 28, 8 l/ h/ m2 10, 8 l/ h/ m2 57%
Multivariate analysis showed that the pharmacokinetics of clofarabine are weight dependent and although white blood cell (WBC) count was identified as having an impact on clofarabine pharmacokinetics, this did not appear sufficient to individualise a patient’ s dosage regimen based on their WBC count.
Mitmemõõtmeline analüüs näitas, et klofarabiini farmakokineetika sõltub kehakaalust, ning kuigi leiti, et valgete vererakkude (WBC) arv mõjutas klofarabiini farmakokineetikat, ei näinud see olevat piisav patsiendi annustamisskeemi individualiseerimiseks tema valgete vererakkude arvu põhjal.
Intravenous infusion of 52 mg/ m2 clofarabine produced equivalent exposure across a wide range of weights.
Intravenoosne infusioon 52 mg/ m2 klofarabiini andis väga erinevate kehakaaludega ekvivalentse kokkupuute ravimiga.
Accordingly, longer infusion times should be considered in children weighing < 20 kg (see section 4.2).
Seepärast tuleb lastel kehakaaluga < 20 kg kasutada pikemaid infusiooniaegu (vt lõik 4. 2).
No apparent difference in pharmacokinetics was observed between patients with ALL or AML, or between males and females.
ALL- ga või AML- ga patsientidel ega mees - või naissoost patsientidel farmakokineetikas olulisi erinevusi ei ilmnenud.
There are currently insufficient data to establish the safety and efficacy of clofarabine in adult patients.
Täiskasvanud (vanuses > 21 ja < 65 aastat): klofarabiini kasutamise ohutuse ja efektiivsuse kindlaksmääramiseks täiskasvanud patsientidel ei ole praegu piisavalt andmeid.
However, the pharmacokinetics of clofarabine in adults with relapsed or refractory AML following administration of a single dose of 40 mg/ m2 clofarabine by intravenous infusion over 1 hour were comparable to those described above in patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML following administration of 52 mg/ m2 clofarabine by intravenous infusion over 2 hours for 5 consecutive days.
Kuid klofarabiini farmakokineetika taastunud või ravile halvasti alluva AML- ga täiskasvanutel pärast ühekordse annuse 40 mg/ m2 klofarabiini manustamist intravenoosse infusioonina 1 tunni jooksul oli võrreldav farmakokineetikaga, mida on eespool kirjeldatud taastunud või ravile halvasti alluva ALL- ga või AML- ga patsientide kohta vanuses 2 – 19 aastat pärast 52 mg/ m2 klofarabiini manustamist intravenoosse infusioonina 2 tunni jooksul 5 järjestikusel päeval.
There are currently insufficient data to establish the safety and efficacy of clofarabine in elderly patients.
Eakad patsiendid (vanuses ≥ 65 aastat): klofarabiini kasutamise ohutuse ja efektiivsuse kohta eakatel patsientidel ei ole praegu piisavalt andmeid.
There is no experience in patients with renal insufficiency (serum creatinine ≥ 2 x ULN for age) and clofarabine is predominately excreted via the kidneys (see sections 4.3 and 4.4).
Neerupuudulikkusega patsiendid: neerupuudulikkusega patsientide kohta (seerumi kreatiniinitase ≥ 2 x normaaltaseme ülempiir vanuse suhtes) kogemused puuduvad ja klofarabiin eritub valdavalt neerude kaudu (vt lõike 4. 3 ja 4. 4).
To date, there are limited data on the pharmacokinetics of clofarabine in patients with decreased creatinine clearance.
Klofarabiini farmakokineetika kohta vähenenud kreatiniini kliirensiga patsientidel ei ole praegu piisavalt andmeid.
However, these data indicate that clofarabine may accumulate in such patients (see figure below and sections 4.2 and 4.4).
Kuid need vähesed andmed näitavad, et klofarabiin võib neil patsientidel akumuleeruda (vt järgmist joonist ja lõike 4. 4 ja 5. 2).
11 Clofarabine AUC0-24 hours by baseline estimated creatinine clearance in patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML (n = 11 / n = 12) following administration of multiple doses of clofarabine by intravenous infusion (Creatinine clearance estimated using Schwartz formula) 3000
11 Klofarabiini AUC0- 24 tundi hinnangulise algse kreatiniini kliirensi põhjal retsidiveeruva või ravile halvasti alluva ALL või AML- ga (n = 11 / n = 12) 2– 19- aastastel patsientidel pärast mitme klofarabiini annuse manustamist intravenoosse infusiooni teel (kreatiniini kliirens hinnatud Schwarzi valemi abil) 3000
Clofarabine
Klofarabiini
AUC 0-24 hours
AUC 0- 24 tundi
(ng*h/ ml)
(ng* h/ ml)
Estimated creatinine clearance (ml/ min)
Hinnanguline kreatiini kliirens (ml/ min)
There is no experience in patients with hepatic impairment (serum bilirubin > 1.5 x ULN plus AST and ALT > 5 x ULN) and the liver is a potential target organ for toxicity (see sections 4.3 and 4.4).
Maksakahjustusega patsiendid: maksakahjustusega patsientide kohta (seerumi bilirubiinitase > 1, 5 x normaaltaseme ülempiir pluss ASAT ja ALAT > 5 x normaalaktiivsuse ülempiir) kogemused puuduvad ja maks on toksilisuse potentsiaalne sihtelund (vt lõike 4. 3 ja 4. 4).
They were reported at exposure levels (Cmax) approximately 7 to 13 fold (after 3 or more dosing cycles) or 16 to 35 fold (after one or more dosing cycles) higher than clinical exposures.
Neid registreeriti kliiniliselt inimesel saavutatavast ravimi ekspositsioonist (Cmax) ligikaudu 7- 13 korda (pärast 3 või enam ravitsüklit) või 16- 35 korda (pärast üht või mitut ravitsüklit) kõrgemate ravimiekspositsioonide korral katseloomal.
Glomerulonephropathy was reported in rats at exposure levels 3 to 5 fold higher than the clinical AUC after 6 dosing cycles of clofarabine.
Rottidel täheldati kliinilisest AUC- st 3– 5 korda kõrgema plasmakontsentratsiooni korral pärast klofarabiini 6 annustamistsüklit glomerulonefropaatiat.
These effects included bilateral degeneration of the seminiferous epithelium with retained spermatids and atrophy of interstitial cells in rats at exaggerated exposure levels (150 mg/ m2/ day), and cell degeneration of the epididymis and degeneration of the seminiferous epithelium in dogs at clinically relevant exposure levels (> 7.5 mg/ m2/ day clofarabine).
12 plasmakontsentratsioonide korral (kasutatud annus 150 mg/ m2 päevas), samuti munandimanuse rakkude ja seminifeerse epiteeli degenereerumine koertel kliiniliselt asjakohastel plasmakontsentratsioonide tasemetel (> 7, 5 mg/ m2 klofarabiini päevas).
12 Delayed ovarian atrophy or degeneration and uterine mucosal apoptosis were observed in female mice at the only dose used of 225 mg/ m2/ day clofarabine.
Emastel hiirtel täheldati hilisemat munasarjade atroofiat või degenereerumist ja emaka limaskesta apoptoosi ainsa kasutatud annuse 225 mg/ m2 klofarabiini päevas kasutamisel.
Increases in postimplantation loss, reduced foetal body weights and decreased litter sizes together with increases in the number of malformations (gross external, soft tissue) and skeletal alterations (including retarded ossification) were reported in rats receiving doses which produced approximately 2 to 3 fold the clinical exposure (54 mg/ m2/ day) and in rabbits receiving 12 mg/ m2/ day clofarabine.
Kui küülikutele manustati klofarabiini 12 mg/ m2 päevas ja rottidele manustati annuseid, millega saavutati kliinilisest plasmakontsentratsioonist (54 mg/ m3 päevas) ligikaudu 2- 3 korda kõrgem tase, sagenesid katseloomadel siirdamisjärgsed kaotused, vähenes loote sünnikaal ja pesakonna suurus ning kasvas väärarengute (suured välised, pehmes koes) ja skeletimuutuste arv (sealhulgas hilisem luustumine).
(There are no exposure data in rabbits.) The threshold for developmental toxicity was considered to be 6 mg/ m2/ day in rats and 1.2 mg/ m2/ day in rabbits.
(Küülikute kohta plasmaekspositsiooni andmed puuduvad.) Arengule avalduva toksilisuse läveväärtuseks loeti olevat rottidel 6 mg/ m2 päevas ja küülikutel 1, 2 mg/ m2 päevas.