natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The CHMP considered that the overall analytical documentation was satisfactory, however retrieved the issue of long-term stability as a major objection and requested the Applicant to submit long-term stability data in the answer to the adopted LoOI. 
Inimravimite komitee pidas analüüsi ülddokumentatsiooni rahuldavaks, kuigi esitas peamise vastuväitena pikaajalise stabiilsuse probleemi ja nõudis taotlejalt andmete esitamist pikaajalise stabiilsuse kohta vastuses püsivate probleemide loetelus esitatud küsimusele.
CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION 
IV LISA MÜÜGILOA TINGIMUSED
The primary analysis was conducted on AUClast and Cmax, using the log-transformed ratios and 90 % Confidence Intervals (CIs). 
Esmane analüüs tehti AUClast-i ja Cmax-i põhjal, kasutati logaritmitud suhteid ja 90% usaldusvahemikku.
Then the expert referred to two newer studies (De Campos DR et al: Drug Res 2007; Filipe A et al. Drug Res 2008; and Mendes Drug Res 2008) which revealed that administration of pantoprazole with food can provoke decreases in Cmax and AUC and markedly delay the absorption. 
Seejärel viitas ekspert kahele uuele uuringule (De Campos, D. R. jt Drug Res 2007; Filipe, A. jt Drug Res 2008 ja Mendes Drug Res 2008), milles tuvastati, et pantoprasooli manustamine täis kõhuga võib põhjustada Cmax-i ja AUC vähenemist ning oluliselt aeglustada imendumist.
The statistical analysis carried out according to the predefined criteria established in the protocol was presented as the main analysis. 
Uuringuprotokollis eelmääratletud kriteeriumide järgi tehtud statistiline analüüs esitati põhianalüüsina.
As such, the planned sampling schedule should provide an adequate estimation of the Cmax and should cover the plasma concentration time curve sufficiently to provide a reliable estimate of the extent of absorption. 
Kavandatud proovivõtmise kava peab tagama Cmax-i asjakohase hindamise ja piisavalt katma ravimi plasmakontsentratsiooni ajakõvera, et võimaldada imendumise usaldusväärset hindamist.
The CHMP acknowledged that in and exclusion criteria, as well as subjects included, number and type of protocol deviations were considered acceptable. 
Inimravimite komitee võttis teadmiseks, et uuringusse kaasamise ja uuringust väljaarvamise kriteeriumid nagu ka kaasatud isikud ning uuringu protokollist kõrvalekallete arv ja tüüp olid aktsepteeritavad.
The parameters determined, methods used for analysis, and success criteria appear to be standard and are considered acceptable; however the CHMP asked the Applicant to clarify the failed demonstration of bioequivalence regarding the parameter Cmax in the study report. 
Määratletud parameetrid, analüüsiks kasutatud meetodid ja õnnestumise kriteeriumid on standardsed ning asjakohased, kuid sellele vaatamata nõudis inimravimite komitee taotlejalt selgitust selle kohta, miks Cmax-i parameetri bioekvivalentsust ei õnnestunud uuringu aruandes näidata.
Pharmacokinetic Variables 
Farmakokineetika muutujad
The wash-out phase was sufficiently long considering the short half-life of the compound. 
Elimineerimisfaas oli ühendi lühikest poolestusaega arvestades piisavalt pikk.
The Applicant provided the evaluation of lag-times and % extrapolated AUC. 
Taotleja esitas viivitusaja hinnangu ja ektrapoleeritud AUC protsendi.
et al. (1991) food may delay gastric emptying up to 10-11 hours and thus can influence the timing of the absorption of orally administered drugs. 
Coupe, A. J. jt (1991) järgi võib toit aeglustada mao tühjenemist 10-11 tunnini ja võib seega mõjutada suu kaudu manustatavate ravimite imendumise ajastust.
Fleisher et al, 1996 and de Campos et al. 2007, described that BCS class III drugs present a highly variable pharmacokinetic disposition when taken with a meal due to a reduction of the absorption by simple physical barriers. 
Fleischer jt 1996 ja de Campos jt 2007 kirjeldasid, et BCS III klassi ravimite farmakokineetika on väga varieeruv, kui ravimeid manustatakse täis kõhuga, sest nende imendumine väheneb lihtsalt füüsilise barjääri tõttu.
The originator medicinal product used in the bioequivalence studies was Pantecta 40 mg developed by Altana Pharma AG, Spain. 
Bioekvivalentsuse uuringutes kasutatud originaalravim oli Hispaania ettevõtte Altana Pharm AG välja töötatud Pantecta 40 mg.
Confirmatory Food Interaction Study -2009-2106 
Toiduga koostoime kinnitav uuring 2009-2106
The Applicant justified the highly variable pharmacokinetics of pantoprazole, after food administration, referring to the biopharmaceutical classification system (BCS). 
Taotleja põhjendas pantoprasooli väga suure varieeruvusega farmakokineetikat pärast ravimi manustamist täis kõhuga, viidates biofarmatseutikumide klassifikatsiooni süsteemile (ingl Biopharmaceutical Classification System, BCS).
Absence of a Formulation Difference 
Ravimvormide erinevuse puudumine
The design of this study was considered inappropriate with respect to the following: - sampling times (should have been at least 24 h) - protocol specifications regarding outliers, and the subsequent exclusion of the outliers. 
Nimetatud uuringu läbiviimisel ei peetud asjakohasteks järgmisi aspekte: - proovivõtmise aegu (pidanuks olema vähemalt 24 tunni järel); - uuringuprotokolli erandite määratlust ja sellest tulenevat uuringust väljajätmist.
Pantoprazole is also known to exhibit delayed absorption and increased pharmacokinetic variability when taken with food in some individuals, though the extent of absorption [AUC] is generally considered not to be affected (Radhofer-Welte, 1999, and Fitton and Wiseman and 1996 Andersson). 
Teadaolevalt avaldub mõnedel isikutel pantoprasooli manustamisel täis kõhuga imendumist aeglustav toime ja suureneb farmakokineetika varieeruvus, kuigi üldiselt arvatakse, et imendumise ulatus (AUC järgi) ei muutu (Radhofer-Welte 1999; Fitton, Wiseman ja Andersson 1996).
The aim of this study was to test the effect of food on the kinetics of the two pantoprazole formulations and their stability/degradation, the absence of dose dumping, and to exclude formulation differences. 
Selle uuringu eesmärk oli uurida toidu mõju pantoprasooli kahe ravimvormi farmakokineetikale ning nende stabiilsusele või lagunemisele, veenduda annuse dumpingu puudumises ning välistada erinevus ravimvormide vahel.
The CHMP concluded that no safety concerns can be derived from the submitted data. 
Inimravimite komitee jõudis järeldusele, et esitatud andmete põhjal ei esine ohutusega seotud probleeme.
Major concern- LoOI - Q1: The Applicant was requested to submit the documentation of long-term stability of frozen plasma in order to fully document the accuracy of laboratory evaluations. 
Põhiprobleem (lahendamata küsimused-1.küsimus): taotlejal paluti esitada dokumentatsioon külmutatud plasma pikaajalise stabiilsuse kohta, et dokumenteerida täielikult laboratoorsete mõõtmiste täpsus.
Because different batches were used in the previous bioequivalence studies and in the confirmatory one, the Applicant presented comparative dissolution studies at pH 6 and 6.8 for these different batches. 
Et varasemates uuringutes kasutati kinnitava uuringuga võrreldes erinevaid ravimipartiisid, siis esitas taotleja nende partiide lahustuvuse võrdlusuuringud pH 6 ja pH 6,8 juures.
The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure as mentioned in Annex III for Pantoprazole Bluefish and associated names (see Annex I). 
Kehtiv ravimi omaduste kokkuvõte, märgistus ja pakendi infoleht jäävad lõppversioonide kujule, mis saavutati koordinatsioonirühma menetluse käigus ja mis on esitatud III lisas Pantoprazole Bluefish ja sarnaste nimetuste kohta (vt I lisa).
The CHMP concluded, based on the study results, that a difference in PK mechanism for the test and the originator is extremely unlikely given the clear demonstration of bioequivalence in the main analysis and in the secondary (whole analysis with measurable values). 
Inimravimite komitee järeldas uuringu tulemuste alusel, et farmakokineetika mehhanismi erinevus uuritava ja originaalravimi on vahel äärmiselt ebatõenäoline, arvestades selgelt tõendatud bioekvivalentsust nii põhianalüüsis kui ka teiseses analüüsis (kogu analüüs koos mõõdetavate väärtustega).
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET 
III LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE, PAKENDI MÄRGISTUS JA INFOLEHT
The Applicant showed that the ‘predefinition' of outliers was consistent with the current guidance on the investigation of bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 and in EMEA/CHMP/EWP/40326/2006). 
Taotleja tõendas, et väljajäetavate erandite eelmääratlus vastas kehtivale bioekvivalentsuse uurimise juhistele (CPMP/EWP/QWP/1401/98 ja EMEA/CHMP/EWP/40326/2006).
The CHMP acknowledged the analysis of the whole sample including all cases and concluded that both of the formulations studied can be considered as bioequivalent. 
Inimravimite komitee võttis teadmiseks kogu valimi analüüsi, mis hõlmas kõiki juhte ning jõudis järeldusele, et mõlemad uuritud ravimvormid olid bioekvivalentsed.
The Reference Member State (RMS) for the decentralised procedure for Pantoprazole Bluefish application was Sweden and the Concerned Member States (CMS) were: Austria, Germany, Denmark, Spain, Finland, France, Hungary, Ireland, Italy, The Netherlands, Norway, Poland and Portugal. 
Pantoprazole Bluefish taotluse detsentraliseeritud menetluses oli viiteliikmesriigiks Ühendkuningriik ning asjaomased liikmesriigid olid Tšehhi Vabariik, Saksamaa, Poola ja Slovakkia.
The CHMP, considering the data reported, concluded that there was no formulation difference of any clinical significance. 
Võttes arvesse esitatud andmeid, järeldas inimravimite komitee, et ühtki kliiniliselt olulist erinevust ravimvormide vahel ei esinenud.
The Applicant submitted an additional validation study. 
Taotleja esitas täiendava valideerimisuuringu.
The CHMP noted that the results were coherent with the available published information on food interaction of pantoprazole formulations, which describe a potential delayed absorption and an increase in variability. 
Inimravimite komitee täheldas, et tulemused olid kooskõlas pantoprasooli ja toidu koostoime kohta avaldatud olemasoleva teabega, mis kirjeldab imendumise aeglustumist ja varieeruvuse suurenemist.
Secondary Analysis 
Teisene analüüs
• A case will be considered to be an outlier if at least one of the following conditions apply: - There is complete or almost complete lack of absorption of the drug (AUClast is less than 10 % of the mean values of the corresponding formulation) - If T-max is >12 h 
• Juhtu käsitletakse väljajäetava erandina, kui vähemalt üks järgmistest tingimustest on täidetud: - ravim ei imendu üldse või peaaegu ei imendu (lõplik kõveraalune pindala (AUC) on väiksem kui 10%
The manufacturer was Altana for studies Pan 2006/006 and Pan 2006/007, and Nycomed for study 2009-2106. 
Pan 2006/006 ja Pan 2006/007 uuringutes oli ravimitootjaks Altana ning uuringus 2009-2106 oli ravimitootjaks Nycomed.
The Applicant considered that the design of both of these bioequivalence studies took into account the requirements of the current bioequivalence guidelines (CPMP/EWP/QWP/1401/98), the known pharmacokinetic characteristics of pantoprazole, and the stated administration instructions as detailed in the SmPC (“swallow whole with water before a meal”). 
Taotleja arvates oli mõlema nimetatud uuringu ülesehitus arvestanud kehtivaid bioekvivalentsuse juhiste (CPMP/EWP/QWP/1401/98) nõudeid, pantoprasooli farmakokineetika teadaolevaid näitajaid ning ravimi omaduste kokkuvõttes esitatud üksikasjalikke manustamisjuhiseid („neelake tervelt alla koos veega enne söömist”).
The basis of Pantoprazole Bluefish application is the establishment of bioequivalence between the proposed generic formulation and the originator (Pantecta 40 mg by Altana Pharma AG, Spain). 
Pantoprazole Bluefish taotlus põhineb nimetatud esitatud geneerilise ravimvormi ja originaalravimi (Pantecta 40 mg, Altana Pharma AG, Hispaania) vahelise bioekvivalentsuse tõendamisel.
Bluefish Pharmaceuticals AB submitted two bioequivalence studies which compared the proposed 40 mg formulation to the reference product, Pantecta 40 mg gastro-resistant tablets; one study was conducted under fasting conditions [PAN-2006/007] and the other study under the fed condition [PAN-2006/006]. 
Bluefish Pharmaceuticals AB esitas kaks bioekvivalentsuse uuringut, mis võrdlesid esitatud 40 mg ravimvormi võrdlusravimiga, s.o Pantecta 40 mg gastroresistentsete tablettidega; üks uuring toimus paastutingimustes (PAN-2006/0007) ja teine uuring täis kõhu tingimustes (PAN-2006/006).
• The rate of outlying cases from the test formulation must be no greater than the reference + 20 % 
• Uuritava ravimvormi korral väljajäävate juhtude määr ei tohi ületada viiteväärtust üle 20% (ümardatud lähima täisarvuni).
Pantoprazole is a proton pump inhibitor (PPI), indicated for the treatment of gastrointestinal diseases associated with acid hypersecretion as gastric and duodenal ulcer, reflux oesophagitis (treatment and prevention of relapse) treatment of non-erosive gastroesophageal reflux disease (GERD), prevention non steroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs) related ulcers, Zollinger-Ellison-Syndrome and eradication of H. pylori. 
Pantoprasool on prootonpumba inhibiitor (PPI), mis on näidustatud maohappe hüpersekretsioonist tingitud gastrointestinaalsete haiguste, näiteks mao- ja duodenaalhaavandite ning refluksösofagiidi raviks ja mittesteroidsetest põletikuvastastest ravimitest (NSAIDide), Zollingeri-Ellisoni sündroomist või H. pylori ravist tingitud haavandite tekke ennetamiseks.
It was anticipated that outliers would occur with both study groups (test and originator groups) in the fed study. 
Eeldati, et väljajäetavad erandid ilmnevad mõlemas uuringurühmas (uuritava ravimi ja originaalravimi rühmas) täis kõhuga manustamise tingimustes.
In its first part the expert report displays the basic facts on pantoprazole PK and PD: the previously known properties of pantoprazole of a 77% bioavailability, an only modest delay of absorption, increased variability, but unaltered rate and extent of absorption when given with food. 
Eksperdiarvamuse esimeses osas kirjeldatakse põhifakte pantoprasooli farmakokineetika ja farmakodünaamika kohta: teadaolevaid pantoprasooli omadusi, nagu biosaadavus 77% ja vaid vähene imendumise aeglustumine, suurenenud varieeruvus, kuid muutumatu imendumise kiirus ja ulatus täis kõhuga manustamisel.
The Applicant presented the results of a further confirmatory fed study, with a final sampling point of 30 hours. 
Taotleja esitas tulemused ravimi täis kõhuga manustamise tingimustes tehtud täiendava kinnitava uuringu kohta, kus viimaseks proovivõtmise ajapunktiks oli 30 tundi.
The CHMP noted that the difference in the Cmax between the test and the originator has no clinical significance. 
Inimravimite komitee märkis, et Cmax-i erinevus uuritava ja originaalravimi vahel ei ole kliiniliselt oluline.
Introduction to the Study - PAN-2006-006, Food Interaction The Applicant presented the main analysis of the plasma samples excluding outliers in study PAN-2006/006 and also the analysis of the whole sample including all cases. 
Sissejuhatus uuringusse PAN-2006/006, koostoime toiduga Taotleja esitas põhitulemused plasmaproovide analüüsi kohta, jättes välja uuringu PAN-2006/006 erandid ja lisaks analüüsi täisvereproovide kohta kõigil juhtudel.
Given the main analysis results, the probability for bioinequivalency was evaluated by the Applicant and it resulted to be less than 1 % for Cmax and 0.02 % for AUClast. 
Arvestades põhianalüüsi tulemusi, hindas taotleja bioekvivalentsuse puudumise tõenäosust ning sai tulemuseks, et see on Cmax-i korral vähem kui 1% ja AUClast-i korral 0,02% (AUClast - nullist kuni viimase kvantifitseeritava kontsentratsiooni ajani arvestatud AUC).
The Applicant presented several literature references to justify the PK variability of pantoprazole. 
Taotleja esitas mitmeid kirjandusviiteid pantoprasooli farmakokineetika varieeruvuse kohta.
In individual patients it was demonstrated that AUC, but not Cmax, correlates with the degree of acid suppression, which is known to correlate with the cure of acid-related diseases, and that there is no temporal association between the peak plasma concentration and the maximum acid suppression caused by the proton pump inhibitors [Hatlebakk, 1996]. 
Üksikpatsientidel näidati, et AUC, kuid mitte Cmax, korreleerus happesuse pärssimise tasemega, mis teadaolevalt omakorda korreleerub tervenemisega maohappesusega seotud haigustest; ajalist seost plasma suurima kontsentratsiooni ja prootonpumba inhibiitoritest tingitud happesuse pärssimise vahel ei tuvastatud (Hatlebakk 1996).
The following Potential Serious Risk to Public Health (PSRPH) concern was therefore referred to the CHMP: the Study PAN 2006/006 (fed bioequivalence) did not adequately evaluate the properties of the test formulation in relation to the intake of a meal and the possibility of a formulation difference between the test and the reference product has therefore not been sufficiently excluded. 
Sellega seoses edastati Euroopa Ravimiameti inimravimite komiteele (CHMP) järgmine probleem, mis võib tõsiselt ohustada rahvatervist: uuringus PAN 2006 006 (bioekvivalentsus täis kõhuga manustamisel) ei hinnatud uuritavat ravimvormi täis kõhuga manustamisel asjakohaselt ning seetõttu ei ole kindlalt välistatud võimalus, et uuritava ja võrdlusravimi ravimvorm on erinev.
These studies were: cross-over, openlabel, randomised treatment sequence bioequivalence studies carried out in healthy volunteers; they took into account the current guidelines and the pharmacological characteristics of pantoprazole, the prolonged T-max, the increased variability (especially Cmax), and the unaltered half-life under fed conditions. 
Nimetatud bioekvivalentsuse uuringud olid avatud, randomiseeritud ravi järjestusega ristuuringud, mis viidi läbi tervetel vabatahtlikel; uuringutes arvestati kehtivate juhiste ja prantoprasooli farmakoloogiliste omadustega, nagu pikenenud Tmax, suurenenud varieeruvus (eriti Cmax-i varieeruvus) ja poolestusaja sõltumatus täis kõhuga manustamise puhul.
The CHMP considers that bioequivalence between the test and the originator has been demonstrated also under fed conditions; 
Inimravimite komitee leidis, et uuritava ja originaalravimi bioekvivalentsus on tõendatud ka täis kõhu tingimustes;
LoOI - Q3: The Applicant was requested to submit additional PK evaluations for test and reference product for the new bioequivalence study as the Lag-times and the % extrapolated AUC. 
lahendamata küsimused-3.küsimus: taotlejalt nõuti uuritava ja võrdlusravimi farmakokineetika täiendavat hindamist uues bioekvivalentsuse uuringus, sh viivitusaja (ingl Lag-time) ja ekstrapoleeritud AUC protsendi esitamist.
The Applicant presented the results of two bioequivalence studies at a single oral dose of 40 mg, in healthy volunteers: PAN-2006/007 (fast study), PAN-2006/006 (fed study). 
Taotleja esitas bioekvivalentsuse uuringute tulemused ühekordse suukaudse 40 mg annuse kohta tervetel vabatahtlikel: PAN-2006/007 (uuring paastu tingimustes), PAN-2006/006 (uuring täis kõhu tingimustes).
In the food-interaction study, the protocol set-out criteria for outliers based on pilot data that defined possible exclusions based on the following: 
Toiduga koostoime uuringus sätestati kriteeriumid, mis põhinesid katseandmetel ja määratlesid uuringust väljajätmise alused.
The CHMP concluded that the overall study design was acceptable. 
Inimravimite komitee jõudis otsusele, et tervikuna oli uuringu ülesehitus asjakohane.
The CHMP concluded that the evaluation of the percentage of the extrapolated AUC showed completely appropriate sampling period/sampling times. 
Inimravimite komitee järeldas, et ekstrapoleeritud AUC protsendi hindamine oli täies vastavuses proovivõtmise ajavahemiku või proovivõtmise ajaga.
Other concerns LoOI-Q1: The Applicant was requested to clarify the origin and name of the reference product used in the new bioequivalence study 
Muud probleemid (lahendamata küsimused-1.küsimus): taotlejalt nõuti selgitust uues bioekvivalentsuse uuringus kasutatud võrdlusravimi algupära ja nimetuse kohta.
Sampling Schedule 
Proovivõtmise kava
The CHMP adopted also a LoOIs asking the Applicant to further clarify the pending issues. 
Inimravimite komitee esitas ka loetelu püsivatest probleemidest ja nõudis taotlejalt täiendavat selgitust lahtiste küsimuste kohta.
The Applicant reassured in its answer on the above. 
Taotleja vastus sel teemal oli ammendav.
During the DCP a CMS raised major objections concerning the bioequivalence with the originator under fed conditions. 
Detsentraliseeritud menetluse ajal esitasid asjaomased liikmesriigid olulisi vastuväiteid bioekvivalentsuse kohta originaalravimiga täis kõhuga manustamise tingimustes.
Standard criteria for bioequivalence were used i.e. the 90 % CI for the AUC and Cmax ratios must lie within the accepted range of 80.00-125.00. 
Kasutati bioekvivalentsuse standardkriteeriume, s.o kõveraaluse pindala ja Cmax-i suhete 90% usaldusvahemik peab jääma aktsepteeritavasse vahemikku 80,00-125,00.
The Applicant committed to update the Summary of Product Characteristics and Package Leaflet in accordance to the outcome of the ongoing SPC harmonisation procedure under Article 30 of Directive 2001/83/EC with the reference product Protium and associated names. 
RAVIMI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED Taotleja kohustus ajakohastama ravimi omaduste kokkuvõtet ja pakendi infolehte vastavalt käimasoleva direktiivi 2001/83/EÜ artikli 30 kohase ühtlustamismenetluse tulemustele võrdlusravimiga Protium ja sarnaste nimetustega.
The findings from the food interaction study together with the demonstration of bioequivalence in the fasting state (the recommended method of dosing), and with the extensive in vitro dissolution data (designed to mimic the gastric “milieu” after food) were considered to adequately exclude a formulation difference in terms of the integrity of the enteric coating and the risk of dose dumping. 
Toiduga koostoime uurimise ja paastutingimustes bioekvivalentsuse tõendamise (soovituslik annustamise viis) tulemusi ning põhjalikke andmeid lahustuvuse kohta in vitro tingimustes (uuringutingimused jäljendasid mao keskkonda pärast söömist) peeti asjakohasteks, et välistada ravimvormi erinevust, mis tulenes enterokatte terviklikkusest ja nn annuse dumpingu (toimeaine enneaegse või ülemäärase vabastamise) riskist.
It was demonstrated that the effect of such delays on the absorption of pantoprazole in terms of the drug efficacy, in individual patients is relevant for AUC, but not for the Cmax as AUC correlates with the degree of acid suppression [Hatlebakk, 1996; Thompson, 1997]. 
Tuvastati, et pantoprasooli imendumise aeglustumise mõju on ravimi efektiivsuse seisukohalt üksikpatsientidel seotud kõveraaluse pindala, kuid mitte ravimi maksimaalse kontsentratsiooniga plasmas, sest kõveraalune pindala korreleerub happe pärssimise tasemega (Hatlebakk 1996; Thompson 1997).
The Applicant presented the population recruited for the confirmatory study. 
Taotleja kirjeldas kinnitavasse uuringusse kaasatute valimi.
Analytical methods -fasted and fed studies 
Uuringutes kasutatavad analüütilised meetodid paastu või täis kõhuga manustamise tingimustes
LoOI-Q2: The Applicant was requested to state the batch size of the batch used for the new bioequivalence study for the test product. 
lahendamata küsimused-2.küsimus: taotlejalt nõuti selgitust selle partii suuruse kohta, mida kasutati uues bioekvivalentsuse uuringus.