natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Further recommendations on how to build and use the historical data (i.e. criteria for inclusion and exclusion of data in historical data and the acceptability criteria for a given experiment) can be found in the literature (47).
Rakupopulatsiooni suhteline kahekordistumine (Relative Population Doubling, RPD) kemikaaliga kokku puutunud rakukultuuris rakupopulatsiooni kahekordistumise kordade suurenemine, võrreldes töötlemata kultuuriga; suhtarv väljendatakse protsentides.
Any changes to the experimental protocol should be considered in terms of their consistency with the laboratory's existing historical control databases.
S9-fraktsiooni segu
Any major inconsistencies should result in the establishment of a new historical control database.
Uuritav kemikaal:
Negative control data should consist of the incidence of cells with chromosome aberrations from a single culture or the sum of replicate cultures as described in paragraph 21.
käesoleva katsemeetodi kohaselt rakuliinidega tehtud katsetes määratletakse tsütotoksilisus rakupopulatsiooni suhtelise kahekordistumise (RPD) või rakkude arvu suhtelise suurenemise (RICC) vähenemisena töödeldud rakkudes negatiivse kontrolliga võrreldes (vt punkt 17 ja 2. liide).
Concurrent negative controls should ideally be within the 95 % control limits of the distribution of the laboratory's historical negative control database (44) (47).
Käesoleva katsemeetodi kohaselt lümfotsüütide primaarkultuuridega tehtud katsetes määratletakse tsütotoksilisus töödeldud rakkude mitoosiindeksi vähenemisena negatiivse kontrolliga võrreldes (vt punkt 18 ja 2. liide).
Where concurrent negative control data fall outside the 95 % control limits they may be acceptable for inclusion in the historical control distribution as long as these data are not extreme outliers and there is evidence that the test system is ‘under control’ (see paragraph 37) and evidence of absence of technical or human failure.
paralleelsed rakukultuurid, mida ei ole töödeldud (st ei uuritava kemikaali ega lahustiga), kuid mida on käideldud samaaegselt samal viisil kui uuritava kemikaaliga töödeldud rakukultuure.
Presentation of the results
Uuritav kemikaal iga aine või segu, mida uuritakse käesoleva katsemeetodi abil.
The percentage of cells with structural chromosomal aberration(s) should be evaluated.
liide
Chromatid- and chromosome-type aberrations classified by sub-types (breaks, exchanges) should be listed separately with their numbers and frequencies for experimental and control cultures.
TSÜTOTOKSILISUSE HINDAMISE VALEMID
Gaps are recorded and reported separately but not included in the total aberration frequency.
Mitoosiindeks (MI) –
Percentage of polyploidy and/or endoreduplicated cells are reported when seen.
Mitoosis olevate rakkude arv
Concurrent measures of cytotoxicity for all treated, negative and positive control cultures in the main aberration experiment(s) should be recorded.
Loendatud rakkude üldarv
Individual culture data should be provided.
Soovitatakse kasutada rakkude arvu suhtelist suurenemist (Relative Increase in Cell Count, RICC) või rakupopulatsiooni suhtelist kahekordistumist (Relative Population Doubling, RPD), sest mõlema puhul võetakse arvesse jagunenud rakkude osakaalu rakupopulatsioonis.
Additionally, all data should be summarised in tabular form.
rakkude arvu suurenemine töödeldud kultuurideslõplik-alguses
Acceptability Criteria
rakkude arvu suurenemine kontrolli kultuurideslõplik-alguses
Acceptance of a test is based on the following criteria:
populatsiooni kahekordistumiste arv töödeldud kultuurides
The concurrent negative control is considered acceptable for addition to the laboratory historical negative control database as described in paragraph 39.
populatsiooni kahekordistumiste arv kontrolli kultuurides
Concurrent positive controls (see paragraph 26) should induce responses that are compatible with those generated in the historical positive control data base and produce a statistically significant increase compared with the concurrent negative control.
kus
Cell proliferation criteria in the solvent control should be fulfilled (paragraphs 17 and 18).
populatsiooni kahekordistumine = [log (rakkude arv pärast töötlust ÷ rakkude algarv)] ÷ log 2
All three experimental conditions were tested unless one resulted in positive results (see paragraph 28).
Näiteks tähendab RICC või RPD 53 %, et tsütotoksilisus/tsütostaatilisus on 47 %, ning MI kaudu määratud tsütotoksilisus/tsütostaatilisus 55 %, et tegelik MI on kontrolli väärtusest 45 %.
Adequate number of cells and concentrations are analysable (paragraphs 31 and 21).
Igal juhul tuleb määrata rakkude arv enne töötlust ja see peab olema sama kui rakkude arv töödeldud ja negatiivse kontrolli kultuurides.
The criteria for the selection of top concentration are consistent with those described in paragraphs 22, 23 and 24.
Kuigi varem on tsütotoksilisuse näitajana kasutatud RCC-d (st rakkude arv töödeldud kultuuris / rakkude arv kontrollkultuuris), ei ole see enam soovitatav, sest sellega võib tsütotoksilisust alahinnata.
Evaluation and interpretation of results
Negatiivse kontrolli kultuurides peab rakupopulatsiooni kahekordistumine olema vastavuses nõudega koguda rakud pärast töötlust ajal, mis vastab ligikaudu 1,5 normaalse rakutsükli kestusele, ja mitoosiindeks peab olema piisavalt palju suurem, et mitoosis olevate rakkude arv oleks piisav 50 % vähenemise usaldusväärseks arvutamiseks.
Providing that all acceptability criteria are fulfilled, a test chemical is considered to be clearly positive if, in any of the experimental conditions examined (see paragraph 28):
B osas asendatakse peatükk B.11 järgmisega:
at least one of the test concentrations exhibits a statistically significant increase compared with the concurrent negative control,
Kromosoomaberratsioonkatse imetajate luuüdiga
the increase is dose-related when evaluated with an appropriate trend test,
Käesolev katsemeetod on samaväärne OECD katsejuhendiga nr 475 (2014).
any of the results are outside the distribution of the historical negative control data (e.g. Poisson-based 95 % control limits; see paragraph 39).
In vivo kromosoomaberratsioonkatse imetajate luuüdiga on genotoksilisuse hindamiseks eriti oluline, sest kuigi metabolismi, farmakokineetika ja DNA reparatsiooniprotsesside in vivo tegurid võivad liigiti erineda, on need aktiivsed ja annavad oma panuse organismi reageerimisse.
When all of these criteria are met, the test chemical is then considered able to induce chromosomal aberrations in cultured mammalian cells in this test system.
In vivo katse on kasulik ka täiendavateks uuringuteks, kui genotoksilisus on tuvastatud in vitro süsteemiga.
Recommendations for the most appropriate statistical methods can be found in the literature (49) (50) (51).
In vivo kromosoomaberratsioonkatset imetajarakkudega kasutatakse uuritava kemikaali põhjustatud struktuursete kromosoomaberratsioonide tuvastamiseks imetajate (tavaliselt näriliste) luuüdirakkudes (2–5).
Providing that all acceptability criteria are fulfilled, a test chemical is considered clearly negative if, in all experimental conditions examined (see paragraph 28):
Struktuursed kromosoomaberratsioonid võivad olla kahte tüüpi: kromosoom- või kromatiidaberratsioonid.
none of the test concentrations exhibits a statistically significant increase compared with the concurrent negative control,
Kuigi enamik genotoksiliste kemikaalide põhjustatud aberratsioone on kromatiidaberratsioonid, esineb ka kromosoomaberratsioone.
there is no concentration-related increase when evaluated with an appropriate trend test,
Kromosoomikahjustused ja nende tagajärjed põhjustavad mitmeid inimeste geneetilisi haigusi ning on olulisi tõendeid selle kohta, et need kahjustused ja nende tagajärjed põhjustavad muutusi onkogeenides ja tuumorsupressorgeenides ning on seotud vähktõve tekkega inimestel ja katsesüsteemides.
all results are inside the distribution of the historical negative control data (e.g. Poisson-based 95 % control limits; see paragraph 39).
Kromosoomaberratsiooni katsetes in vivo võib esineda polüploidsust (sealhulgas endoreduplikatsiooni).
The test chemical is then considered unable to induce chromosomal aberrations in cultured mammalian cells in this test system.
Polüploidsuse suurenemine ei viita siiski iseenesest aneugeensele potentsiaalile ja võib lihtsalt viidata rakutsükli häirumisele või tsütotoksilisusele.
There is no requirement for verification of a clearly positive or negative response.
Mikrotuumade tekke in vivo katse imetajate erütrotsüütidega (käesoleva lisa peatükk B.12) või mikrotuumade tekke in vitro katse imetajarakkudega (käesoleva lisa peatükk B.49) oleksid vastavalt in vivo ja in vitro katsed, mis on soovitatavad aneuploidsuse määramiseks.
In case the response is neither clearly negative nor clearly positive as described above or in order to assist in establishing the biological relevance of a result, the data should be evaluated by expert judgement and/or further investigations.
Kasutatud terminite määratlused on esitatud 1. liites.
Scoring additional cells (where appropriate) or performing a repeat experiment possibly using modified experimental conditions (e.g. concentration spacing, other metabolic activation conditions (i.e. S9 concentration or S9 origin)) could be useful.
Kõnealuses katses kasutatakse tavaliselt närilisi, kuid mõnel juhul võib asjakohane olla teiste liikide kasutamine, kui see on põhjendatud.
In rare cases, even after further investigations, the data set will preclude making a conclusion of positive or negative results, and therefore the test chemical response will be concluded to be equivocal.
Selle katse sihtkude on luuüdi, sest see on väga veresoonterikas kude, milles on populatsioon kiire rakutsükliga rakke, mida on kerge eraldada ja käidelda.
An increase in the number of polyploid cells may indicate that the test chemicals have the potential to inhibit mitotic processes and to induce numerical chromosomal aberrations (52).
Katseprotokollis tuleb esitada teaduslik põhjendus, miks kasutati muud liiki kui rott või hiir.
An increase in the number of cells with endoreduplicated chromosomes may indicate that the test chemicals have the potential to inhibit cell cycle progress (53) (54) (see paragraph 2).
Kui kasutatakse muud loomaliiki kui närilisi, on soovitatav, et luuüdi kromosoomaberratsioonide mõõtmine oleks integreeritud muusse asjakohasesse toksilisuse katsesse.
Therefore, incidence of polyploid cells and cells with endoreduplicated chromosomes should be recorded separately.
Kui on tõendeid selle kohta, et uuritav(ad) kemikaal(id) või metaboliit(metaboliidid) ei jõua sihtkoeni, ei pruugi käesoleva katse kasutamine olla asjakohane.
source, lot number, limit date for use, if available
KATSEMEETODI PÕHIMÕTE
stability of the test chemical itself, if known;
Loomade viiakse kokkupuutesse uuritava kemikaaliga, kasutades asjakohast kokkupuuteviisi, ning loomad hukatakse pärast kemikaaliga töötlemist humaanselt ja õigel ajal.
solubility and stability of the test chemical in solvent, if known.
Enne hukkamist manustatakse loomadele mitoosi metafaasis peatavat ainet (nt kolhitsiini või koltsemiidi).
measurement of pH, osmolality and precipitate in the culture medium to which the test chemical was added, as appropriate.
Seejärel tehakse luuüdirakkudest kromosoomipreparaadid, need värvitakse ja analüüsitakse metafaasis olevate rakkude kromosoomaberratsioone.
Mono-constituent substance:
LABORI PÄDEVUSE KONTROLLIMINE
physical appearance, water solubility, and additional relevant physicochemical properties;
Pädevuse tõendamise katsed
chemical identification, such as IUPAC or CAS name, CAS number, SMILES or InChI code, structural formula, purity, chemical identity of impurities as appropriate and practically feasible, etc.
Kinnitamaks, et laboril on enne katse rutiinset kasutamist katse tegemise piisav kogemus, peab labor olema tõendanud, et ta suudab korrata avaldatud tööde (nt (6)) põhjal eeldatavaid tulemusi kromosoomaberratsioonide sageduse määramisel vähemalt kahe positiivse kontrolli kemikaaliga (kaasa arvatud positiivse kontrolli kemikaalide väikeste annustega põhjustatud nõrgad reaktsioonid), vt tabel 1, ja vastava vehiikuli/lahusti kontrolliga (vt punkt 22).
Multi-constituent substance, UVCBs and mixtures:
Nendes katsetes tuleks kasutada annuseid, mis põhjustavad reprodutseeritavaid ja annusest sõltuvaid suurenemisi ning tõendavad katsesüsteemi tundlikkust huvipakkuva koe (luuüdi) puhul, mõõtmispiirkonna ja laboris kasutatava hindamismeetodi sobivust.
characterised as far as possible by chemical identity (see above), quantitative occurrence and relevant physicochemical properties of the constituents.
Seda nõuet ei kohaldata kogemusega labori puhul, see tähendab, kui laboril on varasemate katsete põhine andmebaas, nagu on määratletud punktides 10–14.
Solvent:
Varasemad kontrolli andmed
justification for choice of solvent.
Pädevuse tõendamise katsete käigus peab labor kindlaks tegema:
percentage of solvent in the final culture medium should also be indicated.
varasemate positiivse kontrolli katsete väärtuste vahemiku ja jaotuse ning
Cells:
varasemate negatiivse kontrolli katsete väärtuste vahemiku ja jaotuse.
type and source of cells
Kui hakatakse saama tulemusi varasemate negatiivse kontrolli andmete jaotuse kohta, peaksid negatiivse kontrolli paralleelide väärtused olema kooskõlas kontrolli katsete avaldatud andmetega (kus need on avaldatud).
karyotype features and suitability of the cell type used;
Kui varasemate kontrolli katsete jaotusele lisatakse uusi eksperimendiandmeid, peaksid paralleelsete negatiivse kontrolli katsete tulemused ideaaljuhul olema selle jaotuse usaldusvahemikus usaldatavustasemel 95 %.
absence of mycoplasma, for cell lines;
Labori varasemate negatiivse kontrolli katsete andmebaas peaks olema statistiliselt usaldusväärne, et laboril oleks võimalik hinnata oma negatiivse kontrolli andmete jaotust.
for cell lines, information on cell cycle length, doubling time or proliferation index;
Kirjanduse põhjal läheb vaja vähemalt kümmet katset, kuid parem oleks, kui andmebaasis oleksid vähemalt 20 võrreldavates tingimustes tehtud katse tulemused.
sex of blood donors, age and any relevant information on the donor, whole blood or separated lymphocytes, mitogen used;
Laboritel tuleb kasutada kvaliteedikontrolli meetodeid, selliseid nagu kontrollkaardid (nt vastavuse kontrollkaardid või X-tüüpi kontrollkaardid (7)), et määrata, kui suures ulatuses andmed varieeruvad, ja tõendada, et metoodika on laboris „kontrolli all“.
number of passages, if available, for cell lines;
Täiendavaid soovitusi selle kohta, kuidas koguda ja kasutada varasemate katsete andmeid (st varasemate andmete andmebaasi võtmise või sellest väljajätmise kriteeriumid ja konkreetse katse vastuvõetavuse kriteeriumid), võib leida kirjandusest (8).
methods for maintenance of cell cultures, for cell lines;
Kui labor ei tee piisavat arvu katseid, et saada statistiliselt usaldusväärne negatiivse kontrolli jaotus (vt punkt 11) pädevuskontrolli katsete käigus (kirjeldatud punktis 9), siis on lubatud selle jaotuse kindlakstegemine esimeste rutiinsete katsetega.
modal number of chromosomes, for cell lines.
Sellise lähenemisviisi kasutamisel tuleks järgida kirjanduses (8) esitatud soovitusi ja nendes katsetes saadud negatiivse kontrolli tulemused peaksid olema kooskõlas negatiivse kontrolli kohta avaldatud andmetega.
Test conditions:
Katse-eeskirja igasuguse muutmise puhul tuleks arvestada, kuidas see võib mõjutada saadavate andmete kooskõla labori varasemate kontrolli katsete tulemuste andmebaasiga.
identity of the metaphase-arresting chemical, its concentration and duration of cell exposure;
Ainult väga vastuoluliste andmete puhul tuleks koostada uus varasemate kontrolli tulemuste andmebaas, kui eksperdihinnangu alusel tuvastatakse, et uus jaotus erineb varasemast jaotusest (vt punkt 11).
concentration of test chemical expressed as final concentration in the culture medium (e.g. μg or mg/mL or mM of culture medium).
Uue andmebaasi koostamise ajal ei ole ühe konkreetse katse tegemiseks täielikku negatiivsete kontrolli katsete tulemuste andmebaasi vaja siis, kui labor suudab tõendada, et nende negatiivse kontrolli paralleelkatsete väärtused on kooskõlas kas nende varasema andmebaasiga või vastavate avaldatud andmetega.
rationale for selection of concentrations and number of cultures including, e.g. cytotoxicity data and solubility limitations;
Negatiivse kontrolli andmetes peab iga looma kohta esitama kromosoomaberratsioonide (välja arvatud tühikute) esinemissageduse.
composition of media, CO2 concentration if applicable, humidity level;
Negatiivse kontrolli paralleelide tulemused peaksid ideaaljuhul olema labori varasemate kontrolli katsete jaotuse usaldusvahemikus usaldatavustasemel 95 %.
concentration (and/or volume) of solvent and test chemical added in the culture medium;
Kui negatiivse kontrolli paralleelide tulemused jäävad väljapoole usaldusvahemikku usaldatavustasemel 95 %, võivad need olla varasemate kontrolli tulemuste jaotuses arvessevõtmiseks vastuvõetavad juhul, kui tegemist ei ole äärmusliku võõrväärtusega ning on tõendatud, et katsesüsteem on „kontrolli all“ (vt punkt 11) ja ei ole tõendeid, et tegemist on tehnilise vea või inimliku eksitusega.
incubation temperature;
Loomaliigi valimine
incubation time;
Kasutada tuleks tavapärastest laboriliinidest pärit terveid noori loomi.
duration of treatment;
Tavaliselt kasutatakse rotte, kuigi ka hiired võivad katseks sobida.
harvest time after treatment;
Ka mis tahes muid katseks sobivaid loomaliike võib kasutada, kui selle kohta esitatakse katseprotokollis teaduslik põhjendus.
cell density at seeding, if appropriate;
Loomade pidamise ja söötmise tingimused
type and composition of metabolic activation system (source of S9, method of preparation of the S9 mix, the concentration or volume of S9 mix and S9 in the final culture medium, quality controls of S9);
Näriliste puhul peaks pidamisruumi temperatuur olema 22 °C (± 3 °C).
positive and negative control chemicals, final concentrations for each conditions of treatment;
Kuigi suhteline niiskus peaks ideaaljuhul olema 50–60 %, peaks see olema vähemalt 40 % ja eelistatavalt mitte üle 70 %, v.a ruumi koristamise ajal.
methods of slide preparation and staining technique used;
Söötmisel võib kasutada tavapärast labori söödavalikut koos piiramatus koguses joogiveega.
criteria for acceptability of assays;
Söödavalikut võib mõjutada vajadus tagada uuritava kemikaali sobiv lisamine söödasse, kui kemikaali manustatakse sellisel viisil.
criteria for scoring aberrations;
Närilisi tuleb pidada väikestes rühmades (kuni viis looma puuris), igas puuris on samast soost ja sama katserühma loomad, kui ei eeldata agressiivset käitumist; eelistatavalt peaksid puurid olema kõva põrandaga, sobivalt mitmekesistatud keskkonnaga.
number of metaphases analysed;
Loomi võib ühekaupa pidada ainult siis, kui see on teaduslikult põhjendatud.
methods for the measurements of cytotoxicity;
Loomade ettevalmistamine
any supplementary information relevant to cytotoxicity and method used;
Tavaliselt kasutatakse terveid noori täiskasvanud loomi (näriliste puhul ideaaljuhul soovitatavalt 6–10nädalased, kuigi lubatud on ka veidi vanemad loomad), kes jagatakse juhuvaliku alusel kontrolli- ja katserühmadesse.
criteria for considering studies as positive, negative or equivocal;
Iga loom saab kordumatu identimismärgistuse, mille tegemiseks kasutatakse humaanset võimalikult vähe invasiivset meetodit (nt rõngastamine, märgistamine, mikrokiipimine või biomeetriline tuvastamine, kuid mitte kõrva sälkamine või varba köndistamine) ning loomadel lastakse vähemalt viis päeva laboritingimustega kohaneda.
methods used to determine pH, osmolality and precipitation.
Puurid paigutatakse nii, et puuri asukohast tingitud mõju on võimalikult väike.
the number of cells treated and the number of cells harvested for each culture when cell lines are used
Positiivse kontrolli ja uuritava kemikaali omavahelist ristsaastumist tuleks vältida.
cytotoxicity measurements, e.g. RPD, RICC, MI, other observations if any;
Katse alguses peavad loomade kehamassi erinevused olema minimaalsed ning mitte erinema üle ± 20 % kummagi soo keskmisest massist.
information on cell cycle length, doubling time or proliferation index in case of cell lines;
Dooside valmistamine
definition for aberrations, including gaps;
Vedelat uuritavat kemikaali võib manustada vahetult või lahjendada enne manustamist.
Number of cells scored, number of cells with chromosomal aberrations and type of chromosomal aberrations given separately for each treated and control culture, including and excluding gaps;
Sissehingamise kaudu toimuva kokkupuute korral manustatakse uuritavat kemikaali gaasi, auru või tahke/vedela disperse faasiga aerosoolina, sõltuvalt kemikaali füüsikalis-keemilistest omadustest.
changes in ploidy (polyploid cells and cells with endoreduplicated chromosomes, given separately) if seen;
Tuleks kasutada uuritava kemikaali värskeid valmistisi, kui kemikaali stabiilsuse andmetest ei ilmne, et säilitamine on aktsepteeritav ja on määratletud asjakohased säilitamistingimused.
concentration-response relationship, where possible;
Lahusti/vehiikul
concurrent negative (solvent) and positive control data (concentrations and solvents);
Kasutatavates annustes ei tohi lahusti/vehiikul avaldada toksilist toimet ega keemiliselt reageerida uuritava kemikaaliga.
historical negative (solvent) and positive control data, with ranges, means and standard deviations and 95 % control limits for the distribution, as well as the number of data;
Kui kasutatakse tuntud lahustist/vehiikulist erinevat lahustit või ainet, peab olema võrdlusandmetega näidatud, et see on sobiv.
statistical analyses, p-values if any.
Kui vähegi võimalik, on kõigepealt soovitatav kaaluda vesilahustuva lahusti/vehiikuli kasutamist.
Conclusions.
Kui puuduvad varasemad või avaldatud kontrolli andmed, millest nähtub, et valitud ebatüüpiline lahusti/vehiikul ei põhjusta kromosoomaberratsioonide teket ega muid kahjulikke tagajärgi, tuleb kõigepealt teha eelkatse, et tõendada lahusti/vehiikuli kontrolliks kasutamise sobivust.
Overview of the set of OECD Genetic Toxicology Test Guidelines and updates performed in 2014-2015.
Positiivsed kontrollid
ENV Publications.
Igasse katsesse peab tavaliselt lisama positiivse kontrolli kemikaaliga kokku puutuva loomade rühma.
Series on Testing and Assessment, No. 234, OECD, Paris.
Sellest võib loobuda juhul, kui katselabor on tõendanud kõnealuse katse läbiviimise pädevust ja on kindlaks teinud varasemate katsete positiivse kontrolli väärtuste vahemiku.
, “Cytological Methods for Detecting Chemical Mutagens”, in Chemical Mutagens, Principles and Methods for their Detection, Vol.
Kui paralleelset positiivse kontrolli rühma ei kasutata, tuleb igas katses teha hindamise kontrolle (fikseeritud ja värvimata mikropreparaadid).
4, Hollaender, A. (ed.), Plenum Press, New York and London, pp. 1-29
Neid saadakse, kui katse hindamisel lisatakse asjakohased võrdlusstandardid, mis on saadud ja säilitatud eraldi tehtud positiivse kontrolli katsest, mida tehakse uuringukatset läbiviivas laboris korrapäraselt (nt iga 6–18 kuu tagant), näiteks tasemekatsete käigus ja seejärel korrapäraselt vastavalt vajadusele.
Ishidate, M. Jr., T. Sofuni (1985), “The in vitro Chromosomal Aberration Test Using Chinese Hamster Lung (CHL) Fibroblast Cells in Culture” in Progress in Mutation Research, Vol.
Positiivse kontrolli kemikaalid peavad usaldusväärselt põhjustama struktuursete kromosoomaberratsioonidega rakkude esinemissageduse määratava suurenemise, võrreldes spontaanse esinemissagedusega.
5, Ashby, J. et al.
Positiivse kontrolli annused valitakse nii, et nende toime on selge, kuid see ei paljasta hindajale kohe kodeeritud proovide identiteeti.
(eds.), Elsevier Science Publishers, Amsterdam-New York- Oxford, pp. 427-432.
Positiivse kontrolli kemikaali manustamiseks on lubatud kasutada ka muud manustamisteed kui uuritava kemikaali puhul, muu manustamisskeemi kasutamine ja proovide võtmine võib toimuda ka ainult ühel ajahetkel.