natgillin/translations-raw huggingface dataset:
The purpose of these studies is to obtain time course information to address questions related to issues such as toxic mode of action, bioaccumulation and bio-persistence via determination of levels of test chemical in various tissues.
Kõnealuste uuringute eesmärk on hankida teavet mõju ajast sõltuvuse kohta, et saada vastused sellistele küsimustele nagu mürgisuse mehhanism, bioakumulatsioon ja biopüsivus, milleks määratakse kindlaks uuritava kemikaali sisaldus eri kudedes.
The selection of tissues and the number of time points evaluated will depend on the issue to be addressed and the toxicological database for the test chemical.
Kudede ja hindamisajavahemike valik oleneb käsitletavast küsimusest ning uuritava kemikaali toksikoloogilisest andmebaasist.
The design of these additional tissue kinetics studies should take into account information gathered as described in paragraphs 37-40.
Kõnealuse täiendavate kudede kineetikauuringu kavandamisel tuleks võtta arvesse kogutud teavet, nagu on kirjeldatud punktides 37–40.
These studies might involve single or repeated dosing.
Kõnealused uuringud võivad hõlmata ühe või mitme doosi manustamist.
A detailed rationale for the approach used should be provided.
Kasutatavat lähenemisviisi tuleks üksikasjalikult põhjendada.
Reasons for performing other tissue kinetic studies might include:
Muude kudede kineetiliste uuringute tegemise võimalikud põhjused on järgmised:
Evidence of extended blood half-life, suggesting possible accumulation of test chemical in various tissues, or
tõendid pikendatud poolestusaja kohta veres, mis viitab uuritava kemikaali võimalikule kogunemisele mitmesugustes kudedes, või
interest in seeing if a steady state level has been achieved in specific tissues (e.g. in repeated dosing studies, even though an apparent blood steady state level of test chemical may have been achieved, there may be interest in ascertaining that a steady state level has also been attained in target tissues).
vajadus kindlaks teha, kas konkreetses koes on saavutatud statsionaarne olek (näiteks korduvdoosi uuringutes; kuigi veres võib uuritava kemikaali kontsentratsiooniga olla saavutatud statsionaarne olek, võib pakkuda huvi küsimus, kas statsionaarne olek on saavutatud ka sihtkudedes).
For these types of time-course studies, an appropriate oral dose of test chemical should be administered to a minimum of four animals per dose per time point and the time course of distribution monitored in selected tissues.
Seda tüüpi mõju ajast sõltuvuse uuringutes tuleks asjakohane uuritava kemikaali doos manustada suukaudselt vähemalt neljale loomale iga doosi ja iga määratud ajahetke kohta ning tuleks jälgida valitud kudedes jaotumise ajalist kulgu.
Only one sex may be used, unless gender specific toxicity is observed.
Võib kasutada ainult ühte sugu, v.a juhul, kui on täheldatud mürgisuse sõltuvust soost.
Whether total radioactivity or parent chemical and/or metabolites are analysed will also depend on the issue being addressed.
See, kas analüüsitakse summaarset radioaktiivsust või lähtekemikaali ja/või metaboliite, oleneb ka probleemküsimusest, millega tegeldakse.
Assessment of tissue distribution should be made using appropriate techniques.
Kudedes jaotumist tuleks hinnata asjakohaste meetodite abil.
Enzyme Induction/Inhibition
Ensüümide induktsioon või inhibeerimine
Studies addressing the possible effects of enzyme induction/inhibition or biotransformation of test chemical under study may be needed under one or more of the following cases:
Ensüümide induktsiooni (sünteesi esilekutsumise) või inhibeerimise võimaliku mõju uurimine või uuritava kemikaali biotransformatsiooni uurimine võib olla vajalik järgmistel juhtudel:
Available evidence indicates a relationship between biotransformation of test chemical and enhanced toxicity;
olemasolevad tõendid osutavad, et uuritava kemikaali mürgisust suurendab biotransformatsioon;
The available toxicity data indicate a non-linear relationship between dose and metabolism;
olemasolevad tõendid osutavad, et metaboliseerimine ei sõltu doosist lineaarselt;
The results of metabolite identification studies show identification of a potentially toxic metabolite that might have been produced by an enzyme pathway induced by the test chemical;
metaboliitide määramise uuring näitab võimaliku mürgise metaboliidi olemasolu, mis võib olla tekkinud uuritava kemikaali poolt indutseeritud ensümaatilise raja kaudu;
In explaining effects which are postulated to be linked to enzyme induction phenomena;
on vaja kontrollida hüpoteesi, et uuritava kemikaali mõju on seotud ensüümi induktsiooni nähtustega;
If toxicologically significant alterations in the metabolic profile of the test chemical are observed through either in vitro or in vivo experiments with different species or conditions, characterisation of the enzyme(s) involved may be needed (e.g. Phase I enzymes such as isoenzymes of the Cytochrome P450-dependent mono-oxygenase system, Phase II enzymes such as isoenzymes of sulfotransferase or uridine diphosphate glucuronosyl transferase, or any other relevant enzymes).
kui uuritava kemikaali metaboliseerimise profiilis täheldatakse kas märkimisväärseid toksikoloogilisi muutusi in vitro või in vivo katsetes muude liikidega või muudes tingimustes, võib olla vajalik asjakohas(t)e ensüümi(de) iseloomustamine (näiteks I faasi ensüümid, nagu tsütokroom P450-sõltuva monooksügenaasi süsteemi isoensüümid, II faasi ensüümid, nagu sulfotransferaasi isoensüümid või uridiindifosfaat-glükuronosüül-transferaasi isoensüümid või muud asjakohased ensüümid).
This information might be used to evaluate the pertinence of species to species extrapolations.
Seda teavet võib kasutada, et hinnata mehhanismide liigilt liigile ülekandmise lubatavust.
Appropriate study protocols to evaluate test chemical related changes in TK, suitably validated and justified should be used.
Uuritava kemikaaliga seotud toksiko-kineetiliste muutuste hindamiseks tuleks kasutada sobilikke nõuetekohaselt valideeritud ja põhjendatud katse-eeskirju.
Example study designs consist of repeated dosing with unlabelled test chemical, followed by a single radiolabelled dose on day 14, or repeated dosing with radiolabelled test chemical and sampling at days 1, 7 and 14 for determination of metabolite profiles.
Näidisuuringuprojekt hõlmab märgistamata uuritava kemikaaliga korduvdoosi manustamist, millele järgneb ühekordne radiomärgistatud doos 14. päeval või radiomärgistatud uuritava kemikaaliga korduvdoos ning proovide võtmine 1., 7. ja 14. päeval metaboliidiprofiilide kindlaksmääramiseks.
Repeated dosing with radiolabelled test chemical may also provide information on bioaccumulation (see paragraph 26).
Radiomärgistatud uuritava kemikaali dooside korduv manustamine võib anda teavet ka bioakumulatsiooni kohta (vt punkt 26).
SUPPLEMENTAL APPROACHES
TÄIENDAVAD LÄHENEMISVIISID
Supplemental approaches beyond the in vivo experiments described in this Test Method may provide useful information on the absorption, distribution, metabolism or elimination of a test chemical in certain species.
Muud lähenemisviisid, mis täiendavad käesolevas katsemeetodis kirjeldatud in vivo katseid, võivad teatavate liikide puhul anda kasulikku teavet uuritava kemikaali imendumise, jaotumise, metaboliseerimise või organismist kõrvaldamise kohta.
Use of in vitro information
In vitro teabe kasutamine
Several questions concerning the metabolism of the test chemical may be addressed in in vitro studies using appropriate test systems.
Mitmeid uuritava kemikaali metaboliseerimise küsimusi on võimalik käsitleda in vitro uuringutes, kasutades asjakohaseid katsesüsteeme.
Freshly isolated or cultured hepatocytes and subcellular fractions (e.g. microsomes and cytosol or S9 fraction) from liver may be used to study possible metabolites.
Võimalike metaboliitide uurimiseks võib kasutada maksa subtsellulaarse tasandi osakesi (näiteks mikrosoome ja tsütosooli või S9-fraktsiooni) ja värskelt eraldatud või kultuuris kasvatatud hepatotsüüte.
Local metabolism in the target organ, e.g. lung, may be of interest for risk assessment.
Riskihindamisel võib huvi pakkuda lokaalne metaboliseerimine sihtorganis, näiteks kopsus.
For these purposes, microsomal fractions of target tissues may be useful.
Selleks otstarbeks võib olla kasulik sihtkoe mikrosoomide fraktsioon.
Studies with microsomes may be useful to address potential gender and life-stage differences and characterise enzyme parameters (Km and Vmax) which can aid in the assessment of dose dependency of metabolism in relation to exposure levels.
Mikrosoomiuuringud võivad olla kasulikud võimalike sooliste ja vanuseliste erinevuste selgitamiseks ning aidata leida ensüümiparameetreid (Km ja Vmax), mis võivad aidata hinnata metaboliseerimise sõltuvust doosist, arvestades kokkupuutetasemeid.
In addition microsomes may be useful to identify the specific microsomal enzymes involved in the metabolism of the test chemical which can be relevant in species extrapolation (see also paragraph 56).
Lisaks võivad mikrosoomiuuringud aidata määrata konkreetseid mikrosoomiensüüme, mis osalevad uuritava kemikaali metaboliseerimises ja mille mõju võib vahest oletada ka muude liikide puhul (vt ka punkt 56).
The potential for induction of biotransformation can also be examined by using liver subcellular fractions (e.g. microsomes and cytosol) of animals pre-treated with the test chemical of interest, in vitro via hepatocyte induction studies or from specific cell lines expressing relevant enzymes.
Biotransformatsiooni induktsiooni võimalust võib samuti uurida, kasutades selliste loomade maksa subtsellulaarseid fraktsioone (näiteks mikrosoome ja tsütosooli), keda on eelnevalt töödeldud asjakohase uuritava kemikaaliga, tehes hepatotsüütide induktsiooni in vitro uuringuid või kasutades teatavaid rakuliine, milles sünteesitakse asjaomaseid ensüüme.
In certain circumstances and under appropriate conditions, subcellular fractions coming from human tissues might be considered for use in determining potential species differences in biotransformation.
Teatavatel asjaoludel ja sobivates tingimustes võib kaaluda inimkudedest pärinevate subtsellulaarsete fraktsioonide kasutamist biotransformatsiooni võimalike liigierinevuste kindlakstegemiseks.
The results from in vitro investigations may also have utility in the development of PBTK models (5).
In vitro uuringud võivad olla kasulikud ka füsioloogial põhinevate toksikokineetika mudelite koostamiseks (5).
In vitro dermal absorption studies may provide supplemental information to characterise absorption (6).
Nahakaudse imendumise in vitro uuringutest võib saada lisateavet imendumise iseloomustamiseks (6).
Primary cell cultures from liver cells and fresh tissue slices may be used to address similar questions as with liver microsomes.
Samasuguste küsimuste lahendamiseks, milleks kasutatakse maksa mikrosoome, võib kasutada ka maksa primaarsete rakkude kultuure ja värske koe lõikeid.
In certain cases, it may be possible to answer specific questions using cell lines with defined expression of the relevant enzyme or engineered cell lines.
Mõnikord võib konkreetsele küsimusele vastuse leidmiseks kasutada rakuliini, mille puhul asjakohase ensüümi ekspressioon on tõendatud, või insenergeneetilist rakuliini.
In certain cases, it may be useful to study the inhibition and induction of specific cytochrome P450 isozymes (e.g. CYP1A1, 2E1, 1A2, and others) and/or phase II enzymes by the parent compound using in vitro studies.
Mõnel juhul võib olla kasulik uurida in vitro konkreetsete tsütokroomi P450 isosüümide (näiteks CYP1A1, 2E1, 1A2 ja muud) ja/või II faasi ensüümide induktsiooni ja inhibeerimist lähteühendi poolt.
Information obtained may have utility for similarly structured compounds.
Saadud teave võib olla kasulik samalaadse struktuuriga ühendite puhul.
Use of Toxicokinetic Data from Toxicity Studies as Complementary Information
Mürgisusuuringute toksiko-kineetiliste andmete kasutamine lisateabena
Analysis of blood, tissue and/or excreta samples obtained during the conduct of any other toxicity studies can provide data on bioavailability, changes in plasma concentration in time (AUC, Cmax), bioaccumulation potential, clearance rates, and gender or life-stage changes in metabolism and kinetics.
Muude mürgisuse uuringute käigus saadud vere, kudede ja/või väljaheidete proovide analüüsist võib saada andmeid biosaadavuse, plasma kontsentratsiooni ajast sõltuvuse (plasmas oleva kontsentratsiooni ajast sõltuvuse kõvera alune pindala (AUC), Cmax), bioakumulatsiooni võimalikkuse, kliirensi kiiruse ning metaboliseerimise ja kineetika sooliste erinevuste või vanuseliste muutuste kohta.
Consideration of the study design can be used to answer questions relating to: saturation of absorption, biotransformation or excretion pathways at higher dose levels; the operation of new metabolic pathways at higher doses and the limitation of toxic metabolites to higher doses.
Uuringu projekti kavandamist võib kasutada vastuste leidmiseks küsimustele, mis on seotud järgmisega: imendumise küllastumine, biotransformatsioon või väljutamise teed suuremate dooside korral; uute metaboliseerimisradade sisselülitumine suurematel doosidel ning mürgiste metaboliitide esinemine vaid suurematel doosidel.
Other hazard assessment considerations could include issues such as:
Muud ohu hindamisega seotud küsimused võivad olla näiteks järgmised:
Age-related sensitivity due to differences in the status of the blood-brain barrier, the kidney and/or detoxification capacities;
tundlikkuse sõltuvus vanusest seoses hematoentsefaalse barjääri, neerude ja/või detoksifitseerimisvõime ealiste muutustega;
Sub-population sensitivity due to differences in biotransformation capacities or other TK differences;
erinev tundlikkus alampopulatsioonides biotransformatsioonivõime või muude toksiko-kineetiliste erinevuste tõttu;
Extent of exposure of the foetus by transplacental transfer of chemicals or of the newborn through lactation.
kokkupuute ulatus loote puhul, kuna kemikaal suudab läbida platsentat, või vastsündinu puhul, kuna kemikaal läheb rinnapiima sisse.
Use of Toxicokinetic Modelling
Toksiko-kineetilise modelleerimise kasutamine
Toxicokinetic models may have utility for various aspects of hazard and risk assessment as for example in the prediction of systemic exposure and internal tissue dose.
Toksiko-kineetilised mudelid võivad olla kasulikud ohu ja riski hindamise erinevate tahkude jaoks, näiteks süsteemse kokkupuute ning koesisese doosi ennustamine.
Furthermore specific questions on mode of action may be addressed, and these models can provide a basis for extrapolation across species, routes of exposure, dosing patterns, and for human risk assessment.
Lisaks sellele võidakse käsitleda toimeviisiga seotud konkreetseid küsimusi ja need mudelid võivad olla aluseks andmete ekstrapoleerimisel muudele liikidele, kokkupuuteteedele ja doseerimismustritele ning aidata hinnata inimest ohustavat riski.
Data useful for developing PBTK models for a test chemical in any given species include (1) partition coefficients, (2) biochemical constants and physiological parameters, (3) route-specific absorption parameters and 4) in vivo kinetic data for model evaluation [e.g. clearance parameters for relevant (> 10 %) excretion pathways, Km and Vmax for metabolism].
Uuritava kemikaali füsioloogial põhineva toksiko-kineetilise mudeli koostamiseks kasulikud andmed on iga liigi puhul järgmised: 1) jaotuskoefitsiendid, 2) biokeemilised konstandid ja füsioloogilised parameetrid, 3) manustamisteest sõltuvad imendumise parameetrid ning 4) in vivo kineetilised andmed mudeli hindamiseks (näiteks asjakohaste (> 10 %) väljutamisteede kaudu organismist väljaviimise (kliirensi) parameetrid, metaboliseerimise Km ja Vmax).
The experimental data used in model development should be generated with scientifically sound methods and the model results validated.
Mudeli koostamisel kasutatavad katseandmed tuleks saada teaduslikult põhjendatud meetodeid kasutades ning mudeli tulemused tuleks valideerida.
Test chemical- and species-specific parameters such as absorption rates, blood-tissue partitioning and metabolic rate constants are often determined to facilitate development of non-compartmental or physiologically-based models (7).
Sageli määratakse uuritava kemikaali ja liigipõhised parameetrid, näiteks imendumise kiirused, veres ja kudedes jaotumise ning metaboliseerimise kiiruse konstandid, et lihtsustada mittekompartmentaalsete või füsioloogial põhinevate mudelite koostamist (7).
It is recommended that the study report include a table of contents.
Uuringu protokoll soovitatakse varustada sisukorraga.
Body of the Report
Protokolli tekstiosa
The body of the report should include information covered by this Test Method organised into sections and paragraphs as follows:
Protokolli tekstiosa peaks sisaldama kõnealuse katsemeetodiga hõlmatud teavet, mis on jaotatud osadesse ja lõikudesse järgmiselt.
This section of the study report should include a summary of the study design and a description of methods used.
See uuringuprotokolli osa peaks sisaldama uuringuprojekti ülevaadet ja kasutatud meetodite kirjeldust.
It should also highlight the key findings regarding mass balance, the nature and magnitude of metabolites, tissue residue, rate of clearance, bioaccumulation potential, sex differences, etc. The summary should be presented in sufficient detail to permit evaluation of the findings.
Selles tuleks samuti tuua esile peamised tulemused, mis on seotud massibilansi, metaboliitide laadi ja olulisuse, kudedes olevate jääkide, kliirensi kiirusega, bioakumulatsiooni võimalikkuse, sooliste erinevustega jne. Ülevaade tuleks esitada piisavalt üksikasjalikult, et uuringu tulemusi oleks võimalik hinnata.
This section of the report should include the study objectives, rationale and design, as well as, appropriate references and any background history.
See uuringuprotokolli osa peaks sisaldama uuringu eesmärke, põhjendust ja kava ning asjakohaseid viiteid ja taustteavet.
Materials and Methods
Materjalid ja meetodid
This section of the report should include detailed descriptions of all pertinent information including:
Selles uuringuprotokolli osas tuleks esitada kogu asjakohase teabe üksikasjalik kirjeldus, mis hõlmab järgmist.
This subsection should include identification of the test chemical: chemical name, molecular structure, qualitative and quantitative determination of its chemical composition, chemical purity and whenever possible, type and quantities of any impurities.
Selles jaotises tuleks esitada uuritava kemikaali tunnusandmed: keemiline nimetus, molekuli struktuur, keemilise koostise kvalitatiivne ja kvantitatiivne määramine, keemiline puhtus ja võimaluse korral lisandite tüüp ja kogused.
It should also include information on physical/chemical properties including physical state, colour, gross solubility and/or partition coefficient, stability, and if appropriate, corrosivity.
Samuti esitatakse teave füüsikaliste ja keemiliste omaduste kohta, sh füüsikaline olek, värvus, lahustuvus ja/või jaotuskoefitsient, stabiilsus ja vajaduse korral söövitav toime.
If applicable, information on isomers should be provided.
Kui see on kohaldatav, tuleks esitada isomeere käsitlev teave.
If the test chemical is radiolabelled, information on the following should be included in this subsection: the type of radionuclide, position of label, specific activity, and radiochemical purity.
Radiomärgistatud uuritava kemikaali kohta tuleks selles jaotises esitada järgmine teave: radionukliidi tüüp, märgise asukoht, eriaktiivsus ja radiokeemiline puhtus.
The type or description of any vehicle, diluents, suspending agents, and emulsifiers or other materials used in administering the test chemical should be stated.
Tuleks esitada kandeaine, lahjendusvedeliku, suspendeerimisvahendi ja emulgaatori või muude uuritava kemikaali manustamisel kasutatavate materjalide tüüp või kirjeldus.
Test Animals
Katseloomad
This subsection should include information on the test animals, including selection and justification for species, strain, and age at study initiation, sex as well as body weight, health status, and animal husbandry.
Selles jaotises peaks olema teave katseloomade, sh nende valimise kohta; tuleks põhjendada, miks valiti konkreetne liik, liin ja loomade vanus uuringu alguses, sugu, ning esitada andmed kehakaalu, tervisliku seisundi ja loomade pidamise tingimuste kohta.
This subsection should include details of the study design and methodology used.
See jaotis peaks sisaldama andmeid uuringu kava ja kasutatud meetodi kohta.
It should include a description of:
Tuleks kirjeldada järgmist:
Justification for any modification of route of exposure and exposure conditions, if applicable;
kokkupuutetee ja -tingimuste kõigi muudatuste põhjendus, kui see on kohaldatav;
Justification for selection of dose levels;
doositasemete valiku põhjendus;
Description of pilot studies used in the experimental design of the follow-up studies, if applicable.
põhiuuringu eksperimentaalse osa kavandamiseks tehtud prooviuuringute kirjeldus, kui see on kohaldatav.
Pilot study supporting data should be submitted;
Tuleks esitada prooviuuringu alusandmed;
How the dosing solution was prepared and the type of solvent or vehicle, if any, used;
kuidas valmistati doseerimislahus ning lahusti või kandeaine tüüp, kui seda kasutati;
Number of treatment groups and number of animals per group;
katserühmade arv ja loomade arv rühmas;
Dosage levels and volume (and specific activity of the dose when radioactivity is used);
doositasemed ja kogus (ning doosi eriaktiivsus, kui kasutati radioaktiivset märgist);
Route(s) and methods of administration;
manustamistee(d) ja -meetodid;
Frequency of dosing;
manustamise sagedus;
Fasting period (if used);
näljutamise ajavahemik (kui loomi näljutati);
Total radioactivity per animal;
summaarne radioaktiivsus looma kohta;
Animal handling;
loomade kohtlemine;
Sample collection and handling;
proovide kogumine ja ettevalmistamine;
Analytical methods used for separation, quantitation and identification of metabolites;
metaboliitide eraldamiseks, koguse määramiseks ja kindlakstegemiseks kasutatud analüüsimeetodid;
Limit of detection for the employed methods;
kasutatud meetoditega tuvastamise piir;
Other experimental measurements and procedures employed (including validation of methods for metabolite analysis).
muud kasutatud eksperimentaalsed mõõtmised ja protseduurid (sh metaboliitide analüüsi meetodite valideerimine).
If statistical analysis is used to analyse the study findings, then sufficient information on the method of analysis and the computer program employed should be included, so that an independent reviewer/statistician can re-evaluate and reconstruct the analysis.
Kui uuringutulemuste analüüsimiseks kasutati statistilist analüüsi, tuleks lisada piisav teave kasutatud analüüsimeetodi ja arvutiprogrammi kohta, et sõltumatu hindaja või statistik saaks analüüsi uuesti hinnata ja rekonstrueerida.
In the case of systems modelling studies such as PBTK, presentation of models should include a full description of the model to allow independent reconstruction and validation of the model (see paragraph 65 and Appendix: Definitions).
Kui tehakse süsteemi modelleerimise uuringuid, nagu füsioloogial põhineva toksikokineetika mudeli uuring, tuleks mudel esitada koos täieliku kirjeldusega, et mudelit saaks sõltumatult rekonstrueerida ja valideerida (vt punkt 65 ja liide „Mõisted”)
All data should be summarised and tabulated with appropriate statistical evaluation and described in the text of this section.
Kõik andmed tuleks esitada tabelites koos asjakohase statistilise töötlusega, andmete kokkuvõte tuleks esitada kõnealuse jaotise tekstiosas.
Radioactivity counting data should be summarised and presented as appropriate for the study, typically as microgram or milligram equivalents per mass of sample, although other units may be used.
Uuringu jaoks asjakohasel viisil tuleks esitada radioaktiivsuse loendusandmete kokkuvõte; üldiselt esitatakse andmed mikro- või milligrammekvivalentidena proovi massiühiku kohta, kuid võib kasutada ka muid ühikuid.