natgillin/translations-raw huggingface dataset:
With regards to the condition for lifting the suspension the MAH shall submit evidence “that the product (potentially modified or not) does not undergo significant dechelation and does not lead to retention of gadolinium in tissues, including the brain in humans”, CHMP agreed in general with the proposal, however considered it necessary clarifying the meaning of this condition to avoid misunderstandings.
Arvestades müügiloa peatamise lõpetamise tingimust, et müügiloa hoidja tõendab, „et kontrastaine (potentsiaalselt modifitseeritud või mitte) korral ei toimu olulist kelaadi lagunemist ja see ei põhjusta gadoliiniumi püsimist kudedes“, oli inimravimite komitee üldiselt ettepanekuga nõus, kuid pidas vääriti mõistmise vältimiseks vajalikuks selgitada selle tingimuse tähendust.
In view of the claim regarding the cardiac indication of Omniscan, the PRAC highlighted that the primary goal of cardiac perfusion imaging is the detection of myocardial ischemia in patients with suspected coronary artery disease or cardiomyopathy.
Seoses väitega Omniscani kasutamise kohta südameuuringute näidustusel märkis ravimiohutuse riskihindamise komitee, et südame perfusiooniuuringute peamine eesmärk on müokardi isheemia tuvastamine koronaarhaiguse või kardiomüopaatia kahtlusega patsientidel.
PRAC considered potential clinical studies to be conducted in order to fully address the serious concerns of plausible neurological effects.
Ravimiohutuse riskihindamise komitee arutas võimalikke kliinilisi uuringuid, et täielikult lahendada usutavate neuroloogiliste toimetega seotud rasked probleemid.
A rat study also confirmed the finding that dose-dependent level of Gd in the brain for linear agents was likely to be related to cumulative dose rather than a single large or repeat small dose regimens.
Rottide uuring kinnitas ka tähelepanekut, et gadoliiniumi annussõltuv kontsentratsioon peaajus on lineaarsete kontrastainete korral tõenäoliselt seotud kumulatiivse annuse ja mitte niivõrd ühe suure või korduvate väikeste annuste kasutamisega.
For all Gd contrast agents, the experts stated that the general “As Low As Reasonably Achievable” (ALARA) principles should be used and that the exposure to all GdCAs should be minimised, either by reducing the dose or using alternative diagnostic methods, if possible.
Eksperdid märkisid, et kõigi gadoliiniumi sisaldavate kontrastainete korral peab kasutama põhimõtet „nii vähe kui mõistlikult võimalik“ ja kokkupuudet gadoliiniumi sisaldavate kõigi kontrastainetega peab minimeerima, võimaluse korral annust vähendades või muud diagnostikameetodit kasutades.
Particularly zinc, copper and iron (Frenzel et al., 2008) are described as competing metals which can liberate Gd; glycosaminoglycans like heparin may bind Gd and thereby remove it from its pharmacological chelator.
Gadoliiniumi vabastavate konkureerivate metallidena on eelkõige kirjeldatud tsinki, vaske ja rauda (Frenzel et al., 2008); glükoosaminoglükaanid (nt hepariin) võivad seonduda gadoliiniumiga ja seega eemaldada gadoliiniumi selle farmakoloogilise kelaatori küljest.
Cardiac MR including perfusion and delayed enhancement imaging provides relevant information in terms of viable tissue in various cardiovascular disorders needed for work up and management of these diseases.
Südame MRT-uuringud, sealhulgas perfusiooni ja hilisfaasis kontrasteerimise uuringud, pakuvad asjakohast teavet elujõulise koe kohta mitmesuguste südame-veresoonkonna häirete korral, kus seda teavet on vaja nende haiguste diagnostikaks ja raviks.
In summary, the PRAC considered that there are no new arguments which could convincingly challenge its previous views regarding the dechelation of Gd and hence the low stability of linear GdCA complexes playing a major role for its tissue disposition.
Kokkuvõttes oli ravimiohutuse riskihindamise komitee arvamusel, et puuduvad uued argumendid, mis võiksid veenvalt muuta komitee varasemat arvamust gadoliiniumi vabanemise kohta kelaadist ja seega arvamust, et gadoliiniumi sisaldavate lineaarsete kontrastainete vähesel stabiilsusel on suur roll selle akumuleerumisel kudedesse.
The PRAC considered that a 2nd ad-hoc expert meeting was warranted to address some of the aspects that formed part of the detailed grounds submitted by Bracco and GE Healthcare.
Ravimiohutuse riskihindamise komitee oli arvamusel, et ettevõtete Bracco ja GE Healthcare esitatud üksikasjalikest põhjendustest ilmnenud teatud aspektide lahendamiseks on vaja teist ajutise eksperdirühma koosolekut.
The MAHs were also requested to update the safety specifications in the Risk Management Plans for these products to reflect these findings.
Nende tulemuste kajastamiseks paluti müügilubade hoidjatel uuendada asjaomaste kontrastainete riskijuhtimiskavade ohutusteavet.
Intra-articular products containing gadopentetic acid and gadoteric acid are administered at very low doses and present a low risk of tissue accumulation.
Gadopenteethapet ja gadoteerhapet sisaldavaid intraartikulaarseid kontrastaineid kasutatakse väga väikestes annustes ja nende kudedesse akumuleerumise risk on väike.
According to the current knowledge about gadolinium deposition in the brain, linear compounds have been detected in the brain at a higher magnitude than the macrocyclic compounds and they appear to be stored there in a form that does not allow an early washout.
Praeguste teadmiste järgi gadoliiniumi peaajju ladestumise kohta on lineaarseid kontrastaineid ajus tuvastatud rohkem kui makrotsüklilisi ühendeid ja näib, et lineaarsed kontrastained püsivad peaajus vormis, mis ei võimalda sealt nende varast eemaldumist.
In view of the above, and the claim on the lack of clinical evidence of neurotoxicity due to deposited gadolinium, PRAC considered that while the clinical consequences of gadolinium retention in the brain are currently unknown or remain unclear, absent or limited information from case reports cannot be taken as evidence that such toxicity does not occur.
Nendel põhjustel ja seoses väitega, et gadoliiniumi ladestustest tingitud neurotoksilisuse kohta on vähe kliinilisi andmeid, oli ravimiohutuse riskihindamise komitee arvamusel, et kuigi gadoliiniumi peaajus püsimise kliinilised tagajärjed ei ole praegu teada või jäävad ebaselgeks, ei saa juhukirjelduse andmete puudumist või piiratud andmeid pidada tõenditeks, et toksilisust ei esine.
With regards to the claim that gadodiamide (Omniscan) has a unique indication in myocardial perfusion imaging PRAC considered that the whole body MRI indication encompasses imaging of the heart, including myocardial perfusion imaging.
Seoses väitega, et gadodiamiidil (Omniscan) on ainulaadne näidustus (müokardi perfusiooni piltuuringud), oli ravimiohutuse riskhindamise komitee arvamusel, et kogu keha MRT-uuringute näidustus hõlmab ka südame piltuuringuid, sealhulgas müokardi perfusiooniuuringut.
There was also an intermediate position within the expert group that expressed a view that the linear agents should not be suspended but that macrocyclic agents should be used as the first line contrast agent (excepting for the liver), unless the MAHs produced relevant trial data clearly indicating superior patient management outcomes with use of their linear agent compared to macrocyclics.
Eksperdirühmas oli ka vahepealne seisukoht, et lineaarsete kontrastainete müügilube ei peaks peatama, kuid esimese valiku kontrastainena (v.a maksauuringutel) peab kasutama makrotsüklilisi aineid, v.a kui müügilubade hoidjate esitatud asjakohased uuringuandmed tõendavad selgesti, et nende lineaarsete kontrastainete kasutamisel saadakse patsientide käsitlemisel paremaid tulemusi kui makrotsükliliste kontratsainetega.
The ground concerning the skin plaques “in addition to NSF, there is also evidence that other harmful outcomes are associated with exposure to linear GdCAs, in particular gadolinium-associated skin plaques” is based on a limited number of cases, and therefore CHMP did not consider it relevant as ground for the suspension of some of the IV linear GdCAs.
Nahapaksenditega seotud alus „lisaks NSF-ile on tõendeid, et kokkupuude gadoliiniumi sisaldavate lineaarsete kontrastainetega on seotud ka muud kahjulikud tagajärjed, eriti gadoliiniumi põhjustatud nahapaksendid“ põhineb piiratud arvul juhtudel ja seega ei pidanud inimravimite komitee seda mõne gadoliiniumi sisaldava intravenoosse lineaarse kontrastaine müügiloa peatamise alusena asjakohaseks.
PRAC maintained its view that conducting clinical studies to fully address the potential risk associated with Gd accumulation in the brain would not be feasible within a reasonable period of time.
Ravimiohutuse riskihindamise komitee jäi arvamusele, et selliste kliiniliste uuringute tegemine, millega täielikult lahendada gadoliiniumi peaajju akumuleerumise potentsiaalse riskiga seotud küsimused, ei ole mõistliku aja jooksul võimalik.
In view of the very low potential for retention of gadolinium in tissues, their stability and low risk of dechelation, PRAC maintained its recommendation that the benefits of macrocyclic agents outweigh their risks.
Arvestades gadoliiniumi kudedes püsimise väga väikest potentsiaali, nende ühendite stabiilsust ja kelaatidest vabanemise väikest riski, jäi ravimiohutuse riskhindamise komitee kindlaks soovitusele, et makrotsükliliste kontrastainete kasulikkus on suurem kui nende riskid.
• variation to the terms of the marketing authorisation for the macrocyclic agents (gadoteridol (Prohance), gadobutrol (Gadovist), gadoteric acid (Dotarem and Artirem)) with changes to SmPC sections 4.1 and 4.2.
• makrotsükliliste kontrastainete (gadoteridool (Prohance), gadobutrool (Gadovist), gadoteerhape (Dotarem ja Artirem)) müügilubade tingimusi muudetakse, muutes ravimi omaduste kokkuvõtte lõike 4.1 ja 4.2.
Toxicity of non-chelated gadolinium
Kelaatumata gadoliiniumi toksilisus
Data in post mortem tissue samples have shown that the highest concentration of gadolinium in the brain was observed in patients that had several exposures to gadodiamide, suggesting that number of doses received had an impact on the deposition of gadolinium.
Lahangul võetud koeproovide andmed tõendavad, et suurim gadoliinium kontsentratsioon peaajus esines patsientidel, kellele oli mitu korda manustatud gadodiamiidi, mis tähendab, et manustatud annuste arv mõjutab gadoliiniumi ladestumist.
Spontaneous release of Gd from its chelator, competition of Gd with other metals (e.g. in metal rich areas of the brain), and competition of the chelator with other chelators (e.g. macromolecules) can occur in the body.
Organismis võib toimuda gadoliiniumi spontaanne vabanemine kelaatori küljest, gadoliiniumi konkureerimine muude metallidega (nt peaaju metallirikastes piirkondades) ja kelaatori konkureerimine muude kelaatoritega (nt makromolekulidega).
The CHMP further considered the statement addressing the potential harm associated with the gadolinium accumulation in the brain: “although no adverse neurological effects, such as cognitive or movement disorders, have been demonstrated to be caused by gadolinium accumulation in the brain, long-term safety data are limited.
Inimravimite komitee arutas ka väidet, mis käsitles gadoliiniumi peaajju akumuleerumise potentsiaalset kahjulikkust: „Kuigi gadoliiniumi peaajju akumuleerumisest tingitud kahjulikke neuroloogilisi toimeid (nt kognitiivsed häired või liikumishäired) ei ole veel kirjeldatud, on pikaajalised ohutusandmed piiratud.
The benefit-risk balance of medicinal products containing intravenous gadobenic acid (in all other indications than liver imaging), gadodiamide, gadopentetic acid (IV presentation), and gadoversetamide is no longer favourable and these marketing authorisations should be suspended.
Intravenoosset gadobeenhapet (kõik muud näidustused peale maksa piltuuringute), gadodiamiidi, gadopenteethapet (intravenoosse ravimvormina) ja gadoversetamiidi sisaldavate kontrastainete kasulikkuse ja riski suhe ei ole enam positiivne ning nende müügiload tuleb peatada.
The CHMP, in addition, considers that the benefit-risk balance of intravenous medicinal products containing gadodiamide, gadopentetic acid, and gadoversetamide is no longer favourable.
Peale selle leiab inimravimite komitee, et gadodiamiidi, gadopenteethapet ja gadoversetamiidi sisaldavate intravenoossete kontrastainete kasulikkuse ja riski suhe ei ole enam positiivne.
• Gd retention was studied rather early (one week) after cessation of treatment so that detected Gd may not represent the long-term storage form.
• Gadoliiniumi püsimist kudedes uuriti üsna vara (1 nädal) pärast kontrastaine manustamist, mistõttu ei pruugi tuvastatud gadoliinium kajastada kudedes kaua püsivat vormi.
However, in view of the extent of the hepatic uptake, the high dose (0.05 mmol/kg body weight) required and the long time to the onset of delayed phase imaging (40 mins), the PRAC considered that the benefit of gadobenic acid containing products in all the authorised indication including the liver imaging does not outweigh the potential and identified risks associated to the use of this product.
Arvestades maksahaarde ulatust, vajalikku suurt annust (0,05 mmol/kg) ja pikka aega hilisfaasi kontrasteerimiseni (40 minutit), oli ravimiohutuse riskihindamise komitee arvamusel, et gadobeenhapet sisaldavate kontrastainete kasulikkus kõigil heaks kiidetud näidustustel (sh maksa piltuuringud) ei ületa selle kontrastaine kasutamise potentsiaalseid ja tuvastatud riske.
The PRAC concluded that based on the available data Multihance can continue to be used in paediatric patients for delayed phase liver imaging.
Ravimiohutuse riskihindamise komitee järeldas, et olemasolevate andmete põhjal tohib jätkata kontrastaine Multihance kasutamist lastel maksa piltuuringuteks hilisfaasis.
In rat studies, residual Gd found in the rat brain after repeated administration of linear GdCAs was present in at least 3 distinctive forms - soluble small molecules, presumably intact GdCA, soluble macromolecules and to the largest extent an insoluble form.
Rottide uuringutes leiti gadoliiniumi sisaldava lineaarse kontrastaine korduva manustamise järel roti peaajus jääk-gadoliiniumi vähemalt kolmes vormis: väikeste lahustuvate molekulidena, mis eeldatavalt on gadoliiniumi sisaldav lagunemata kontrastaine, lahustuvate makromolekulidena ja enim mittelahustuvas vormis.
Enhancement after gadobenate dimeglumine (Multihance) or gadopentetate dimeglumine (Magnevist) appeared more progressively compared with gadodiamide.
Gadobenaatdimeglumiini (Multihance) või gadopentetaatdimeglumiini (Magnevist) kasutamisel oli kontrasteerumine intensiivsem kui gadodiamiidi korral.
In a previous referral under Article 31 of Directive 20010/83/EC finalised in 2010, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) concluded that the use of GdCAs was associated with the risk of nephrogenic systemic fibrosis (NSF), a serious and life-threatening syndrome involving fibrosis of the skin, joints and internal organs in patients with renal impairment.
Direktiivi 2010/83/EÜ artikli 31 kohase, 2010. aastal valminud eelmise esildismenetluse järel oli inimravimite komitee arvamusel, et gadoliiniumi sisaldavate kontrastainete kasutamine on seotud nefrogeense süsteemse fibroosi (NSF) tekkeriskiga.
For the suspension of intravenous medicinal products containing gadodiamide, gadopentetic acid, and gadoversetamide to be lifted, the marketing authorisation holder(s) shall submit evidence:
Gadodiamiidi, gadopenteethapet ja gadoversetamiidi sisaldavate intravenoossete kontrastainete müügilubade peatamise lõpetamiseks peavad müügiloa hoidjad tõendama järgmist:
The regions of the brain with the greatest potential for brain accumulation are the dentate nucleus and globus pallidus.
Peaajju akumuleerumise korral on suurima kahjustumise potentsiaaliga ajupiirkonnad hammastuum ja kahkjaskera.
Gadolinium containing products have been stratified by risk category for NSF, and warnings and restrictions on the use of the higher NSF risk products in patients with impaired renal function are included in the product information, including contraindication of the high NSF risk products in patients with severe renal impairment or acute kidney injury (AKI) and a switch to the use of low risk products.
Gadoliiniumi sisaldavad ravimid on klassifitseeritud NSF-i riskikategooria järgi ning NSF-i suurema riskiga ravimite ravimiteabes on hoiatused ja piirangud nende kasutamise kohta neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, sealhulgas NSF-i suure riskiga ravimite kasutamise vastunäidustus neerufunktsiooni raske kahjustuse või ägeda neerukahjustusega patsientidel ja soovitus kasutada väikese riskiga ravimeid.
Therefore, it is considered that gadoxetic acid brings an additional benefit to patient management with an exposure to gadolinium that is minimised by the low dose administered, the very significant hepatic uptake and the short time to the delayed phase scanning.
Seega ollakse arvamusel, et gadokseethappe kasutamine on seotud täiendava kasulikkusega patsientide käsitlemisel, kusjuures kokkupuude gadoliiniumiga on väike, sest manustatakse väike kogus, maksahaare on suur ja hilisfaasi uuring toimub lühikese aja pärast.
Macrocyclic GdCAs have a very low potential for retention of gadolinium in tissues, are very stable and have a low risk of dechelation.
Gadoliiniumi sisaldavate makrotsükliliste kontrastainete korral on gadoliiniumi kudedes püsimise potentsiaal väga väike, need kontrastained on väga stabiilsed ja nende korral on kelaatide lagunemise risk väike.
The MAHs provided several proposals for risk minimization measures with regards the accumulation and retention of GdCA in the brain of patients exposed to these agents during diagnostic procedures:
Müügiloa hoidjad esitasid mitu riskivähendusmeetmete ettepanekut diagnostilistel protseduuridel gadoliiniumi sisaldavate kontrastainetega kokkupuutuvate patsientide jaoks seoses nende ainete peaajju akumuleerumise ja ajus püsimisega:
Another study showed that at one year, Gd levels in the brain following administration of gadoteric acid, a macrocyclic agent, are over 30 fold lower compared to gadodiamide (linear).
Ühes uuringus tõendati, et 1 aasta pärast makrotsüklilise gadoteerhappe manustamist oli gadoliiniumi kontsentratsioon peaajus üle 30 korra väiksem kui gadodiamiidi kasutamisel (lineaarne kontrastaine).
Nevertheless, further analysis did not reveal Gd in them so that a low tissue Gd level was assumed, and it was not questioned what otherwise these dense structures could be.
Edasine analüüs ei tuvastanud nendes kogumites gadoliiniumi, mistõttu eeldati, et kudedes sisalduva gadoliiniumi kontsentratsioon oli väike, kuid ei uuritud, mis need tihedad struktuurid võisid tegelikult olla.
With regards to the MAH's claim that linear GdCAs do not cause more marked Gd retention and do not have a slower release from brain tissues compared to macrocyclic GdCAs, PRAC considered that the study of McDonald et al. (2017), confirming T1 hyperintensity in the rat lateral dentate nucleus 1 week after administration of macrocyclic agents (Gadovist and Prohance), has several shortcomings:
Seoses müügiloa hoidja väitega, et gadoliiniumi sisaldavad lineaarsed kontrastained ei põhjusta väljendunumat gadoliiniumi kudedes püsimist ning aeglasemat vabanemist ajukoest võrreldes gadoliiniumi sisaldavate makrotsükliliste kontrastainetega, oli ravimiohutuse riskihindamise komitee arvamusel, et uuringus McDonald et al. (2017), milles kinnitati T1-signaali hüperintensiivsust roti lateraalses hammastuumas 1 nädal pärast makrotsükliliste kontrastainete (Gadovist ja Prohance) manustamist, on mitu järgmist puudust.
Therefore, PRAC considered that restriction of the use of linear GdCAs to certain indications or to certain groups of patients would not be justified and would still leave patients exposed to the risk of gadolinium brain accumulation and that risk minimisation measures such as warnings in the SmPC or other contraindications would not limit the exposure to linear GdCAs as no safe level of gadolinium brain accumulation has been established.
Seega oli ravimiohutuse riskihindamise komitee arvamusel, et gadoliiniumi sisaldavate lineaarsete kontrastainete kasutamise piiramine teatud näidustuste või patsiendirühmadega ei ole põhjendatud ja patsiendid puutuksid endiselt kokku gadoliiniumi peaajju akumuleerumise riskiga ning riskivähendusmeetmed (nt hoiatused ravimi omaduste kokkuvõttes või muud vastunäidustused) ei piiraks kokkupuudet gadoliiniumi sisaldavate lineaarsete kontrastainetega, sest gadoliiniumi peaajju akumuleerumise ohutu tase ei ole teada.
• Data on stability, as well as in vitro and non-clinical studies, show that linear gadolinium-containing contrast agents (GdCAs) release gadolinium from the ligand molecules to a greater extent than macrocyclic agents.
• In vitro ja mittekliinilistes uuringutes saadud stabiilsusandmed tõendavad, et gadoliiniumi sisadavate lineaarsete kontrastainete korral vabaneb gadoliinium ligandi molekulide küljest rohkem kui makrotsükliliste ainete korral.
• The rather high and particularly highly variable Gd tissue level in saline control animals.
• Füsioloogilist lahust saanud kontroll-loomadel esines üsna suur ja eelkõige tugevalt varieeruv gadoliiniumi kontsentratsioon kudedes.
Overall summary of the scientific evaluation by the PRAC Background
Ravimiohutuse riskihindamise komitee teadusliku hindamise üldkokkuvõte Taust
Repeat toxicity studies for gadodiamide showed that the absolute low levels of gadolinium in the brain were observed at 1 week post-dosing.
Gadodiamiidi kroonilise toksilisuse uuringutes on tõendatud, et gadoliiniumi kontsentratsioon peaajus oli väikseim 1 nädal pärast manustamist.
In view of (a) the evidence suggesting that linear GdCAs release Gd from their chelating ligand molecules due to the low kinetic and thermodynamic stability; (b) the known toxicity of unchelated gadolinium; (c) the data supporting the ability of linear GdCAs to distribute and accumulate in the brain; (d) the fact that linear agents are retained and persist for up to one year or longer in the brain; and (e) the deposition in other tissues with related harm; PRAC considered that there are reasonable and serious concerns raised as to the potential of neurological harm associated with the accumulation of gadolinium in the brain.
Arvestades a) tõendeid, et gadoliiniumi sisaldavate lineaarsete kontrastainete kasutamisel toimub väikese kineetilise ja termodünaamilise stabiilsuse tõttu gadoliiniumi vabanemine seda kelaativate ligandmolekulide küljest; b) kelaatumata gadoliiniumi teadaolevat toksilisust; c) andmeid, mis tõendavad gadoliiniumi sisaldavate lineaarsete kontrastainete võimet liikuda ja akumuleeruda peaajju; d) asjaolu, et lineaarsed kontrastained püsivad peaajus kuni vähemalt 1 aasta; ning e) muudesse kudedesse ladestumisega seotud kahjulikke toimeid, oli ravimiohutuse riskihindamise komitee arvamusel, et tõstatatud on mõistlikud ja olulised küsimused seoses potentsiaalsete neuroloogiliste kahjulike toimetega gadoliiniumi peaajju akumuleerumise tõttu.
The implemented risk minimisation measures appear to be effective based on annual reviews of spontaneous case reports.
Spontaansete kõrvaltoimeteadete aastaanalüüside alusel näib, et võetud riskivähendusmeetmed on efektiivsed.
However, these data should be considered in the context of the non-clinical studies showing higher levels of gadolinium in brain tissue after exposure to linear GdCAs, compared with exposure to macrocyclic GdCAs.
Neid andmeid peab siiski arvestama mittekliiniliste uuringute kontekstis, kus gadoliiniumi sisaldavate lineaarsete kontrastainetega kokkupuute järel tuvastati ajukoes suurem gadoliiniumi kontsentratsioon kui gadoliiniumi sisaldavate makrotsükliliste kontrastainetega kokkupuute järel.