natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Teratogenic risk - CHMP agreed that the risk from the teratogenic potential of Qsiva might be mitigated through the implementation of appropriate risk minimisation measures, which include a Pregnancy Prevention Plan (PPP), the principles of which should be consistent with that agreed across the EU for isotretinoin in 2003.
Teratogeensuse risk: inimravimite komitee nõustus, et Qsiva teratogeensuse riski võib aidata vähendada sobivate riski minimeerimise meetmete võtmine (hõlmavad ka rasestumise vältimise kava), mille põhimõtted oleksid sarnased Euroopa Liidus 2003. aastal isotretinoiini jaoks kokkulepitud meetmetega.
as the safety of the above mentioned medicinal product was not sufficiently demonstrated, the applicant submitted detailed grounds for the re-examination of the grounds for refusal.
sest ravimi ohutus ei ole piisaval määral tõendatud, esitas müügiloa taotleja üksikasjalikud põhjendused müügiloa andmisest keeldumise otsuse taasläbivaatamiseks.
However, no additional weight loss was seen in the second year, rather there was a mean weight gain in all groups.
Samas ei täheldatud teisel raviaastal enam täiendavat kehakaalu langust, pigem täheldati kõigis uuringurühmades keskmise kehakaalu tõusu.
Although the amount of phentermine in the high dose of Qsiva is half of that currently licensed for use as a single agent in the US and the UK, the addition of topiramate was shown to increase exposure to phentermine by 40% in the PK studies.
Kuigi fentermiini kogus Qsiva suureannuselises kapslis on vaid pool sellest, mis on praegu Ameerika Ühendriikides ja Ühendkuningriigis müügiloa saanud üksikpreparaadis, näitasid farmakokineetilised uuringud, et topiramaadi lisamine suurendas fentermiini ekspositsiooni 40% võrra.
The applicant presented in their submission the following grounds for re-examination:
Müügiloa taotleja esitas oma taotluses järgmised otsuse taasläbivaatamise põhjendused.
However, weight reducing agents with a mechanism of action with a detrimental influence on heart rate, such as Qsiva, or on other cardiovascular parameters, may require further exclusion of a harmful CV effect.
Kuid kehakaalu langetavad ravimid, mille toimemehhanism mõjutab negatiivselt südame löögisagedust, nagu Qsiva, või muid kardiovaskulaarseid parameetreid, võivad vajada kahjuliku kardiovaskulaarse toime välistamist.
Phentermine as amphetamine-like substance has a well known drug abuse potential.
Fentermiin on amfetamiinilaadne aine, millel on hästituntud kuritarvitamise potentsiaal.
However, it was recognised that effectiveness of the PPP in clinical practice will be difficult to maintain in the long term use.
Samas märkis inimravimite komitee, et raseduse vältimise kava efektiivsust on kliinilises praktikas pikaajalisel kasutamisel raske säilitada.
There was a dose-dependent increase in the incidence of depression (3.8% in the mid dose group vs. 7.7% in the highest dose group, with 3.4% in the placebo group), anxiety (4.8% vs. 7.9%, respectively, with 2.6% in the placebo group), insomnia (6.8% vs. 10.8%, respectively, with 5.7% in the placebo group), paraesthesia (11.8% vs. 17.3%, respectively, with 1.2% in the placebo group) and cognitive disorders (5.0% vs. 7.6%, respectively, with 1.5% in the placebo group; mainly attention disturbances, memory impairment and language disorders).
Nimetatud uuringutes täheldati annusest sõltuvat depressiooni esinemissageduse suurenemist (3,8% keskmise annuse rühmas vs. 7,7% suurima annuse rühmas ning 3,4% platseeborühmas), ärevuse esinemissageduse suurenemist (vastavalt 4,8% vs. 7,9% ning 2,6% platseeborühmas), unetuse esinemissageduse suurenemist (vastavalt 6,8% vs. 10,8% ning 5,7% platseeborühmas), paresteesiate esinemissageduse suurenemist (vastavalt 11,8% vs. 17,3% ning 1,2% platseeborühmas) ja kognitiivsete häirete esinemissageduse suurenemist (vastavalt 5,0% vs. 7,6%, ning 1,5% platseeborühmas; eelkõige tähelepanuhäired, mälu halvenemine ja kõnehäired).
Following a request from the applicant at the time of the re-examination, the CHMP convened a Scientific Advisory Group (SAG) Diabetes Endocrinology with additional experts, inviting the experts to provide their views on the CHMP grounds for refusal, taking into account the applicant's response.
Pärast müügiloa taotleja esitatud palvet otsuse taasläbivaatamise ajal kutsus inimravimite komitee kokku diabeedi ja endokrinoloogia teadusliku nõuanderühma koos lisaekspertidega ning palus neil esitada oma arvamus inimravimite komitee keeldumise põhjenduste kohta, võttes arvesse müügiloa taotleja esitatud vastuseid.
The proposed RMP was assessed at the request of the CHMP by the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC).
Esitatud riskijuhtimiskava hindas inimravimite komitee palvel ravimiohutuse riskihindamise nõuandekomitee.
A meta-analysis of cardiovascular events showed the population studied to be at a low risk of cardiovascular events.
Kardiovaskulaarsete juhtude metaanalüüs näitas, et uuritud populatsioonis oli kardiovaskulaarsete juhtude risk väike.
The proposed patient registry was considered a key component to gather long term data on the safety of Qsiva and on the effectiveness of the risk minimisation measures, especially in relation to off-label use.
Müügiloa taotleja pakutud patsiendiregistrit võib pidada suure tähtsusega elemendiks Qsiva pikaajaliste ohutusandmete kogumisel ja riski minimeerimise meetmete efektiivsuse hindamisel, eriti seoses registreerimata näidustusel kasutamisega.
Many of these adverse events were also reported with Qsiva as a fixed-dose combination of phentermine/topiramate in four pivotal Phase III studies and two supportive Phase II studies.
Paljudest kõrvalnähtudest teatati ka fentermiini/topiramaadi fikseeritud annustega kombinatsioonpreparaadiga (Qsiva) läbi viidud neljas III faasi uuringus ja kahes toetavas II faasi uuringus.
Off-label use - The CHMP considers that Qsiva is expected to have a high probability of off-label use, particularly in patients with some nutritional disorders (e.g. bulimia, Binge Eating Disorder) as well as in psychiatric patients, paediatric populations, adults with high CV risk, and elderly patients.
Ravimi registreerimata näidustusel kasutamine: inimravimite komitee leidis, et Qsiva puhul on väga suur tõenäosus ravimi registreerimata näidustusel kasutamiseks, eelkõige mõnede toitumishäiretega patsientidel (näiteks buliimia, liigsöömishäire), aga ka psühhiaatrilistel patsientidel, erinevates laste populatsioonides, suure kardiovaskulaarse riskiga täiskasvanud patsientidel ja eakatel patsientidel.
Further stability studies on PHEN beads and TPM beads stored in bulk were necessary in order to support a start of the shelf-life at the time of capsule filling.
Vajalikud olid hulgipartiina säilitatud fentermiini- ja topiramaadipulbri edasised stabiilsusuuringud, et kinnitada kõlblikkusaja arvutamise alustamist alates kapslite täitmisest.
The CHMP further considered that restricting prescribing to clinical settings where prescribing decisions can be informed by a multi-disciplinary clinical team that can assess both the physical and mental health of the patients and the appropriateness of treatment with Qsiva could help minimise the risks but had concerns about the feasibility of this practice in all EU member states.
Inimravimite komitee kaalus ka ravimi väljakirjutamisõiguse piiramist kliiniliste tingimustega, nii et ravimi väljakirjutamise otsustest teatab multidistsiplinaarne meeskond, kes suudab hinnata patsientide füüsilist ja vaimset tervist ning Qsivaga ravimise sobivust, mis aitaks vähendada Qsivaga seotud riske, kuid komitee kahtles, kas sellist praktikat saab teostada kõigis Euroopa Liidu liikmesriikides.
Obesity, including weight loss and maintenance of weight loss in adults, as an adjunct to reduced calorie diet and physical activity.
„Rasvumise ravi, sealhulgas kehakaalu langetamine ja kehakaalu languse säilitamine täiskasvanutel lisaks vähendatud kalorsusega dieedile ning kehalisele koormusele.
The effect was similar in examined subpopulations, but experience in older subjects and patients with cardiovascular disease was very limited.
Ravimi toime oli kõigis uuritud patsientide alampopulatsioonides sarnane, samas on kasutamiskogemus vanematel inimestel ja kardiovaskulaarsete haigustega patsientidel siiski väga piiratud.
Cardiovascular safety - The CHMP had methodological concerns with regard to the quality of the data source (with dropout rates of about 40%, and lost to follow up rate above 10%) and the magnitude of the dose-dependent increase in heart rate (as heart rate measurement was not an end point in the Qsiva clinical program and no standardised methodology for accurate assessment was implemented).
Kardiovaskulaarne ohutus: inimravimite komiteel oli metodoloogilisi kahtlusi algandmete kvaliteedi (uuringust väljalangemise määr oli ligikaudu 40% ja järelkontrollis puudunud patsientide määr üle 10%) ja ravimiannuse tõttu südame löögisageduse suurenemise ulatuse suhtes (südame löögisagedus ei olnud Qsiva kliiniliste uuringute programmis tulemusnäitaja ja standardmetoodikat selle täpseks hindamiseks uuringutes ei kasutatud).
In addition, the cognitive effects of such combination during long term treatment remain uncertain in absence of adequate studies;
Peale selle ei ole adekvaatsete uuringute puudumisel selged kombinatsioonravimi kognitiivsed toimed pikaajalise ravi korral;
However, due to the voluntary nature of the registry the expected participation was considered to be low and hence its capacity to minimise off-label use remained uncertain.
Samas võib eeldada, et registri vabatahtlikust kasutamisnõudest tulenevalt kasutaksid arstid seda vähe ja seega ei ole kindel ka selle võime piirata registreerimata näidustusel kasutamist.
There remains uncertainty whether off-label use can be sufficiently mitigated by the measures proposed by the applicant.
Ei ole selge, kas registreerimata näidustusel kasutamist on müügiloa taotleja pakutud meetmete abil võimalik piisaval määral vähendada.
Reduction of weight can be assumed as surrogate parameter for a beneficial cardiovascular (CV) outcome and current EMA guidance on medicinal products used in weight control does not require demonstration of a positive effect on CV morbidity and mortality prior to approval.
Kehakaalu langust võib pidada kasuliku kardiovaskulaarse ravitulemi surrogaatnäitajaks ning kehtiv Euroopa Ravimiameti kehakaalu langetamiseks kasutatavate ravimite juhend ei nõua müügiloa andmise tingimusena positiivse toime näitamist kardiovaskulaarsele suremusele ja haigestumusele.
Even though there was no overall signal of an increased risk of cardiovascular events in the studies, the consequences of an increased heart rate in subjects with history of, or with ongoing cardiovascular disease, are unknown.
Kuigi uuringutes ei täheldatud kardiovaskulaarsete juhtude sagenemise riski üldist suunda, on südame löögisageduse suurenemise võimalikud tagajärjed kardiovaskulaarsüsteemi haiguse anamneesi või esineva kardiovaskulaarsüsteemi haigusega patsientidel teadmata.
The applicant addressed specifically the CHMP´s four initial principal grounds for refusal:
Müügiloa taotleja esitas vastuväited ka inimravimite komitee neljale peamisele esialgsele keeldumise põhjendusele.
Topiramate is known as a teratogenic substance causing congenital malformations.
Topiramaat on teratogeenne aine, mis põhjustab kaasasündinud arenguhäireid.
Psychiatric safety - Although there was an increase in reports of psychiatric and cognitive symptoms with the top-dose of Qsiva, the majority of these events were of mild severity, occurred early in treatment, resolved spontaneously or with discontinuation of study drug.
Psühhiaatriline ohutus: vaatamata sellele, et Qsiva suurimate annuste kasutamisel täheldati psühhiaatrilistest ja kognitiivsetest sümptomitest teavitamise sagenemist, oli enamik juhtudest raskusastmelt kerged, tekkisid enamasti ravi varases järgus ning möödusid iseenesest või uuringuravimi kasutamise lõpetamisel.
There is remaining uncertainty whether the updated risk minimisation measures as proposed by the applicant could effectively prevent such off-label use.
Ei ole selge, kas müügiloa taotleja pakutud riski minimeerimise meetmed aitavad registreerimata näidustustel kasutamist efektiivselt ära hoida;
Another concern was the feasibility to exclude patients with moderate depression from treatment.
Inimravimite komiteed tegi ettevaatlikuks ka mõõduka depressiooniga patsientide ravist välistamise teostatavus.
Existing data from phentermine use has major limitations and cannot be extrapolated with regard to conclusions on the safety profile of Qsiva.
Olemasolevad andmed fentermiini kasutamise kohta on väga piiratud ja neid ei saa kasutada Qsiva ohutusprofiili üle otsustamiseks.
The Applicant presented hazard ratios for major cardiovascular events in Qsiva-treated subjects.
Müügiloa taotleja esitas oluliste kardiovaskulaarsete juhtude riskisuhted Qsivaga ravitud patsientidel.
The probability of off-label use of this product outside the population covered by the claimed indication is expected to be high.
Ravimi registreerimata näidustustel kasutamise tõenäosus väljaspool taotletava näidustusega kaetud patsientide populatsiooni oleks arvatavasti suur.
The frequency of adverse psychiatric effects and their consequences, in particular resulting from the topiramate component, is unknown in the setting of long term use of this product in a large population.
Psühhiaatriliste kõrvalnähtude esinemissagedus ja võimalikud tagajärjed, eelkõige need, mis tulenevad ravimis sisalduvast topiramaadist, ei ole ravimi pikaajalise kasutamise kontekstis ulatuslikus patsientide populatsioonis selged.
The applicant's proposal to retain restricted prescribing (to physicians experienced in management of obesity and/or obesity-related co-morbidities) but to remove restricted distribution and dispensing requirements remained a concern to CHMP as this may still represent a broad prescriber base not limited to specialists.
Müügiloa taotleja ettepanek määrata ravimit piiratult (arstid, kellel on kogemusi rasvumise ja/või rasvumisega seotud haiguste ravis), aga jätta ära piiratud levitamise ja müügi nõue, tekitab inimravimite komitees kahtlusi, sest see jätaks peale vastava ala spetsialistide alles väga suure hulga võimalikke ravimi määrajaid.
Therefore, the currently available cardiovascular outcome data for Qsiva was considered inconclusive and the long term cardiovascular safety of Qsiva has not been sufficiently established.
Seetõttu ei saa praegu Qsiva kohta kättesaadavaid andmeid kardiovaskulaarsete toimete kohta pidada veenvaiks ja Qsiva pikaajaline kardiovaskulaarne ohutus ei ole piisaval määral tõendatud.
While the CHMP acknowledged that this could improve the benefit/risk ratio, CHMP concluded that the proposed removal of the high dose from the application did not sufficiently alleviate the concerns of the CHMP both with regard to the psychiatric and cardiovascular safety profile (see points above), which remains for the lower doses.
Ehkki inimravimite komitee nõustus, et see võib parandada ravi kasulikkuse ja riski tasakaalu, otsustas inimravimite komitee, et ettepanek jätta taotlusest välja suurim annus ei lahenda piisaval määral küsimust allesjäänud väiksemate annuste psühhiaatrilise ja kardiovaskulaarse ohutusprofiili kohta (vt ülaltpoolt).
The supportive information on safety of phentermine from the literature provided by the applicant was considered by CHMP to be very limited due to factors such as only retrospective, cohort studies submitted, absence of a reliable control group, etc..
Müügiloa taotleja esitatud kirjanduse andmeid fentermiini ohutuse kohta pidas inimravimite komitee ebaoluliseks, sest tegemist oli üksnes retrospektiivsete kohordiuuringutega ja neis puudus usaldusväärne kontrollrühm.
The CHMP considered the following:
Inimravimite komitee arutas järgmisi küsimusi.
In the view of the CHMP an unmet medical need in the treatment of patients with obesity is acknowledged.
Inimravimite komitee arvates on olemas katmata meditsiiniline vajadus rasvunud patsientide ravis.
With regard to reported cases of suicidal ideation in patients treated with Qsiva during the clinical studies, regular assessments in this regard would be required.
Qsivaga ravitud suitsiidimõtetega patsiente, kellest teatati kliinilistes uuringutes, tuleb regulaarselt jälgida.
Therefore, the lack of power, and thus reliability, of the post-hoc analysis of cardiovascular events during the Qsiva clinical development program remains a major concern, since with a total number of 1526 patients of low CV risk treated for one year the expected rate of CV events is extremely low and thus of little significance for the assessment of the CV risk.
Seetõttu on Qsiva kliinilise väljatöötamise programmi kardiovaskulaarsete juhtude post hoc analüüsi statistilise jõu puudumine ja sellest tulenev andmete ebausaldusväärsus tõsine probleem, sest ühe aasta vältel ravitud 1526-l väikese kardiovaskulaarse riskiga patsiendil on oodatav kardiovaskulaarsete juhtude esinemissagedus väga väike.
Due to the inhibitory effect of topiramate on renal carbonic anhydrase, reductions in serum bicarbonate below 21 mEq/L were seen in 2.1%, 6.4% and 12.8% in the placebo, mid and high dose groups, and therefore are of concern in the targeted population.
Et topiramaat inhibeerib neerude karboanhüdraasi, täheldati kliinilistes uuringutes seerumi bikarbonaadi väärtusi alla 21 mEq/l vastavalt 2,1%-l, 6,4%-l ja 12,8%-l patsientidest platseeborühmas ning Qsiva keskmise annuse ja suure annuse rühmas.
Importantly, there were no increases in major depression diagnoses (by PHQ-9 questionaire), emergent antidepressant use, or suicidality (by C-SSRS questionaire) in the programme.
Väärib märkimist, et Qsiva kliiniliste uuringute programmis ei täheldatud depressiooni diagnoosimise (PHQ-9 küsimustiku alusel), antidepressantide kasutamise alustamise või suitsidaalsuse (C-SSRSi küsimustiku alusel) suurenemist.
Outcomes using various accepted MACE composite endpoints in the Qsiva programme showed no increase in risk for any of these endpoints compared to placebo (hazard ratios <1.0).
Üldtunnustatud olulisi kardiovaskulaarseid juhtumeid (MACE) hõlmavate tulemusnäitajate kasutamine ei näidanud Qsiva kliiniliste uuringute programmis mitte ühegi tõsise tulemusnäitaja riski suurenemist võrreldes platseeboga (riskisuhe < 1,0).
The collection of psychiatry data with screening instruments such as QPH-9 and C-SSRS was found by CHMP to be inadequate since diagnostic instruments are more powerful and would be needed to reliably establish the clinical relevance and magnitude of the psychiatry adverse events (AEs) observed with Qsiva.
Inimravimite komitee arvates oli psühhiaatriliste andmete kogumine selliste sõeluuringu vahendite (küsimustike) abil nagu QPH-9 ja CSSRS ebapiisav, sest Qsivaga ravitud patsientidel täheldatud psühhiaatriliste kõrvalnähtude kliinilise olulisuse ja ulatuse hindamiseks on vaja kasutada selleks otstarbeks mõeldud usaldusväärsemaid diagnostilisi vahendeid.
Qsiva should be prescribed by physicians experienced in the management of obesity and obesity-related co-morbidities.
Qsivat tohivad välja kirjutada arstid, kellel on kogemusi rasvumise ja rasvumisega kaasnevate haiguste ravis.”
The mean change from baseline to Week 108 in heart rate was also higher in the Qsiva groups (1.3 bpm and 1.7 bpm, respectively) than in the placebo group (0.4 bpm).
Ka südame löögisageduse keskmine muutus võrreldes lähtetasemega oli 108. nädalal Qsiva rühmades suurem (vastavalt 1,3 lööki minutis ja 1,7 lööki minutis) kui platseeborühmas (0,4 lööki minutis).
The applicant provided with the grounds for re-examination revised Summary of Product Characteristics (SmPC) and risk management plan (RMP) proposals.
Müügiloa taotleja esitas koos oma otsuse taasläbivaatamise põhjendustega ravimi omaduste muudetud kokkuvõtte ja riskijuhtimiskava.
Reported rates for most CNS-related side effects were similar between the mid-dose and placebo.
Enamiku teavitatud kesknärvisüsteemiga seotud kõrvalnähtude esinemissageduse määr oli Qsiva keskmise annuse rühmas ja platseeborühmas sarnane.
During the re-examination procedure, the applicant proposed a further revised SmPC which forgoes the top dose of Qsiva, associated with the highest rate of psychiatric and cardiovascular adverse events.
Otsuse taasläbivaatamise menetluse käigus esitas müügiloa taotleja ravimi omaduste uue muudetud kokkuvõtte, millest oli välja jäetud Qsiva suurim annus, sest täheldati psühhiaatriliste ja kardiovaskulaarsete kõrvalnähtude esinemissageduse suurenemist.
With regard to the general safety profile, the applicant pointed out that Qsiva is a combination of two approved drugs with long histories of use at higher doses and well established safety profiles of both components.
Ravimi üldise ohutuse osas viitas müügiloa taotleja asjaolule, et Qsiva sisaldab kaht juba pika aja vältel kasutusel olevat toimeainet, mille ohutusprofiil on hästituntud ka suuremate annuste korral.
Qsiva has proven to be very effective in reducing body weight, with a mean weight loss from baseline of approximately 8 and 10% for the mid and high dose, respectively, in the first year.
Qsiva on läbiviidud uuringute kohaselt kehakaalu langetamisel väga efektiivne, keskmine kehakaalu langus võrreldes lähtetasemega oli pärast üheaastast ravi keskmise ja suure annuse rühmas vastavalt 8% ja 10%.
Cardiovascular safety - According to the applicant, the only concern about a potential increase in CV risk arises from a small (1.6 bpm) dose-related increase in heart rate that differed significantly from placebo only with the top-dose, but not for the mid-dose, whereas blood pressure was consistently and significantly reduced by both the mid- and top-doses of Qsiva.
Kardiovaskulaarne ohutus: müügiloa taotleja sõnul on ainus võimalik kardiovaskulaarse riski suurenemise allikas vähene (1,6 lööki minutis) annusest sõltuv südame löögisageduse suurenemine, mis erines platseebo puhul täheldatust üksnes suurima annuse, aga mitte keskmise annuse korral.
Phentermine's mechanism of action is of concern as it has sympathomimetic properties inducing cardiac stimulation and its use is associated with an increase in heart rate.
Fentermiini toimemehhanism tekitab probleeme, sest sellel on sümpatomimeetilised omadused, sealhulgas südant stimuleeriv toime, ja selle kasutamine on seotud südame löögisageduse suurenemisega.
The applicant further cited supportive CV safety data from published results of clinical studies with other sympathomimetic agents in other indications and from historical data with phentermine.
Peale selle viitas müügiloa taotleja seoses kardiovaskulaarse ohutuse andmetega kirjanduses avaldatud muudel näidustustel kasutatavate teiste sümpatomimeetiliste ainete kliiniliste uuringute tulemustele ja fentermiini kohta teadaolevatele varasematele andmetele.
The currently available cardiovascular outcome data for Qsiva remains inconclusive;
Olemasolevad andmed Qsiva kardiovaskulaarsete ravitulemite kohta ei ole veenvad;
Known adverse events with the use of phentermine are palpitations, tachycardia, elevation of blood pressure, psychosis, CNS and gastrointestinal effects and with the use of topiramate paraesthesia, changes in taste, ocular disorders, psychiatric and cognitive disorders.
Topiramaadi kasutamise teadaolevad kõrvalnähud on paresteesiad, maitsetundlikkuse muutused ning nägemis-, psühhiaatrilised ja kognitiivsed häired.
Pregnancies have been reported in rather high numbers in the clinical trial program raising concerns with regard to the teratogenic risk of the product when used in a less controlled real life setting;
Kliiniliste uuringute programmis teatati küllalt suurest arvust rasedustest, mis tekitab küsimusi ravimi teratogeense riski kohta, kui seda kasutatakse kliinilise tavapraktika vähemkontrollitud tingimustes;
Pregnancies have been reported in rather high numbers in the clinical trial program raising concerns with regard to the teratogenic risk of the product when used in a less controlled real life setting.
Kliiniliste uuringute programmis teatati küllalt suurest arvust rasedustest, mis tõstatab küsimuse ravimi teratogeense riski kohta, kui seda kasutatakse kliinilise tavapraktika vähekontrollitud tingimustes.