natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με ΠΑΥ με ημερήσιες δόσεις Volibris μεγαλύτερες των 10 mg.
There is no experience in PAH patients of Volibris at daily doses greater than 10 mg.
Λόγω του μηχανισμού δράσης, τυχόν υπερδοσολογία του Volibris θα μπορούσε δυνητικά να προκαλέσει υπόταση (βλέπε παράγραφο 5. 3).
Due to the mechanism of action, an overdose of Volibris could potentially result in hypotension (see section 5.3).
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: άλλα αντιυπερτασικά, κωδικός ATC:
Pharmacotherapeutic group: other anti-hypertensives, ATC code:
9 • Το ambrisentan αναστέλλει τον υπότυπο του υποδοχέα ETA, ο οποίος εντοπίζεται κυρίως στα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων και στα καρδιακά μυοκύτταρα.
• Ambrisentan blocks the ETA receptor subtype, localized predominantly on vascular smooth muscle cells and cardiac myocytes.
Αυτό αποτρέπει την ενεργοποίηση δεύτερων αγγελιοφόρων συστημάτων από την ενδοθηλίνη που συνεπάγεται αγγειοσύσπαση και υπερπλασία των λείων μυικών κυττάρων. • Η εκλεκτικότητα του ambrisentan για τον υποδοχέα ETA έναντι του ETB αναμένεται ότι διατηρεί την παραγωγή των αγγειοδιασταλτικών μονοξειδίου του αζώτου και προστακυκλίνη που μεσολαβείται από τον υποδοχέα ETB.
This prevents endothelin-mediated activation of second messenger systems that result in vasoconstriction and smooth muscle cell proliferation. • The selectivity of ambrisentan for the ETA over the ETB receptor is expected to retain ETB receptor mediated production of the vasodilators nitric oxide and prostacyclin.
Έχουν διεξαχθεί δύο τυχαιοποιημένες, διπλές τυφλές, πολυκεντρικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, βασικές μελέτες Φάσης 3 (ARIES- 1 και 2).
8 Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo controlled, Phase 3 pivotal studies were conducted (ARIES-1 and 2).
Η ARIES- 1 συμπεριέλαβε 201 ασθενείς και συνέκρινε το Volibris 5 mg και 10 mg με εικονικό φάρμακο.
ARIES-1 included 201 patients and compared Volibris 5 mg and 10 mg with placebo.
Η ARIES- 2 συμπεριέλαβε 192 ασθενείς και συνέκρινε το Volibris 2, 5 mg και 5 mg με εικονικό φάρμακο.
ARIES-2 included 192 patients and compared Volibris 2.5 mg and 5 mg with placebo.
Και στις δύο μελέτες, το Volibris προστέθηκε στην υποστηρικτική/ βασική φαρμακευτική αγωγή των ασθενών, η οποία μπορούσε να περιελαμβάνει διγοξίνη, αντιπηκτικά, διουρητικά, οξυγόνο και αγγειοδιασταλτικά (αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, αναστολείς ΜΕΑ).
In both studies, Volibris was added to patients’ supportive/ background medication, which could have included a combination of digoxin, anticoagulants, diuretics, oxygen and vasodilators (calcium channel blockers, ACE inhibitors).
Οι συμμετέχοντες ασθενείς είχαν ΙΠΑΥ ή ΠΑΥ σχετιζόμενη με νόσο του συνδετικού ιστού.
Patients enrolled had IPAH or PAH associated with connective tissue disease.
Η πλειονότητα των ασθενών είχε συμπτώματα λειτουργικού σταδίου ΙI (38, 4%) ή σταδίου III (55, 0%) κατά ΠΟΥ.
The majority of patients had WHO functional Class II (38.4%) or Class III (55.0%) symptoms.
Αποκλείσθηκαν ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική νόσο (κίρρωση ή κλινικά σημαντικώς αυξημένες τιμές αμινοτρανσφερασών) καθώς και ασθενείς που χρησιμοποιούσαν άλλη στοχευμένη θεραπεία για ΠΑΥ (π. χ. προστανοειδή).
Patients with pre-existent hepatic disease (cirrhosis or clinically significantly elevated aminotransferases) and patients using other targeted therapy for PAH (e. g. prostanoids) were excluded.
Και στις δύο μελέτες, η θεραπεία με Volibris είχε ως αποτέλεσμα σημαντική βελτίωση στην 6MWD για κάθε δόση Volibris.
In both studies, treatment with Volibris resulted in a significant improvement in 6MWD for each dose of Volibris.
Η βελτίωση με διόρθωση για το εικονικό φάρμακο της μέσης 6MWD την εβδομάδα 12 σε σύγκριση με την τιμή αναφοράς ήταν 30, 6 m (95% CI:
The placebo-adjusted improvement in mean 6MWD at week 12 compared to baseline was 30.6 m (95% CI:
2, 9 έως 58, 3, p=0, 008) και 59, 4 m (95% CI:
2.9 to 58.3; p=0.008) and 59.4 m (95% CI:
29, 6 έως 89, 3, p < 0, 001) για την ομάδα των 5 mg, στις μελέτες ARIES 1 και 2 αντίστοιχα.
29.6 to 89.3; p < 0.001) for the 5 mg group, in ARIES 1 and 2 respectively.
Η βελτίωση με διόρθωση για το εικονικό φάρμακο της μέσης 6MWD την εβδομάδα 12 σε ασθενείς της ομάδας των 10 mg στη μελέτη ARIES- 1 ήταν 51, 4 m (95% CI:
The placebo-adjusted improvement in mean 6MWD at week 12 in patients in the 10 mg group in ARIES-1 was 51.4 m (95% CI:
26, 6 έως 76, 2, p < 0, 001).
26.6 to 76.2; p < 0.001).
Στις μελέτες Φάσης 3 (ARIES- C) πραγματοποιήθηκε μια προκαθορισμένη συνδυαστική ανάλυση.
A pre-specified combined analysis of the Phase 3 studies (ARIES-C) was conducted.
Η μέση βελτίωση της 6MWD με διόρθωση για το εικονικό φάρμακο ήταν 44, 6 m (95% CI:
The placebo-adjusted mean improvement in 6MWD was 44.6 m (95% CI:
24, 3 έως 64, 9; p < 0, 001) για τη δόση των 5 mg και 52, 5 m (95% CI:
24.3 to 64.9; p < 0.001) for the 5 mg dose, and 52.5 m (95% CI:
28, 8 έως 76, 2, p < 0, 001) για τη δόση των 10 mg.
28.8 to 76.2; p < 0.001) for the 10 mg dose.
Στη μελέτη ARIES- 2, το Volibris (ομάδα συνδυασμένης δόσης) καθυστέρησε σημαντικά τον χρόνο έως την κλινική επιδείνωση της ΠΑΥ σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p < 0, 001) και η αναλογία κινδύνου μειώθηκε κατά 80% (95% CI:
In ARIES-2, Volibris (combined dose group) significantly delayed the time to clinical worsening of PAH compared to placebo (p < 0.001), the hazard ratio demonstrated a 80% reduction (95% CI:
47% έως 92%).
47% to 92%).
Στην ομάδα συνδυασμένης δόσης, παρατηρήθηκε μια στατιστικά σημαντική αύξηση (3, 41 ± 6, 96) στην κλίμακα σωματικής λειτουργικότητας του ερωτηματολογίου SF- 36 Health Survey, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (- 0, 20 ± 8, 14, p=0, 005).
A statistically significant increase (3.41 ± 6.96) was observed for the combined dose group in the physical functioning scale of the SF-36 Health Survey compared with placebo (-0.20 ± 8.14, p=0.005).
Η αγωγή με Volibris οδήγησε σε μία στατιστικά σημαντική βελτίωση στον Δείκτη Δύσπνοιας Borg (Borg Dyspnea Index- BDI) την εβδομάδα 12 (διόρθωση BDI για το εικονικό φάρμακο - 1, 1 (95% CI: - 1, 8 έως - 0, 4, p=0, 019, ομάδα συνδυασμένης δόσης).
Treatment with Volibris led to a statistically significant improvement in Borg Dyspnea Index (BDI) at week 12 (placebo-adjusted BDI of -1.1 (95% CI: -1.8 to -0.4; p=0.019; combined dose group)).
Οι ασθενείς που εισήχθησαν στις μελέτες ARIES 1 και 2 μπορούσαν να συμμετέχουν σε μία μακροχρόνια μελέτη παράτασης, ανοικτού σχεδιασμού, τη μελέτη ARIES E (n=383).
Patients enrolled into ARIES 1 and 2 were eligible to enter a long term open label extension study ARIES E (n=383).
10 Η επίδραση του Volibris στην έκβαση της νόσου είναι άγνωστη.
The effect of Volibris on the outcome of the disease is unknown.
Η παρατηρηθείσα πιθανότητα επιβίωσης στο 1 έτος για τους ασθενείς που ελάμβαναν Volibris (ομάδα συνδυασμένης δόσης Volibris) ήταν 95% ενώ στα 2 έτη ήταν 84%.
The observed probability of survival at 1 year for subjects receiving Volibris (combined Volibris dose group) was 95% and at 2 years was 84%.
Σε μία μελέτη ανοικτού σχεδιασμού (AMB222), το Volibris μελετήθηκε σε 36 ασθενείς, οι οποίοι είχαν διακόψει προηγουμένως άλλη θεραπεία με ERA, εξαιτίας των μη φυσιολογικών αμινοτρανσφερασών, με σκοπό να εκτιμηθεί η επίπτωση των αυξημένων συγκεντρώσεων αμινοτρανσφερασών στον ορό.
In an open label study (AMB222), Volibris was studied in 36 patients to evaluate the incidence of increased serum aminotransferase concentrations in patients who had previously discontinued other ERA therapy due to aminotransferase abnormalities.
Σε μέσο διάστημα 53 εβδομάδων θεραπείας με Volibris, κανένας από τους ασθενείς δεν είχε επιβεβαιωμένη τιμή ALT > 3xULN στον ορό που να απαιτούσε οριστική διακοπή της αγωγής.
During a mean of 53 weeks of treatment with Volibris, none of the patients enrolled had a confirmed serum ALT > 3xULN that required permanent discontinuation of treatment.
Στη διάρκεια αυτού του διαστήματος, το 50% των ασθενών είχαν μεταβεί από 5 mg σε 10 mg Volibris.
Fifty percent of patients had increased from 5 mg to 10 mg Volibris during this time.
Η αθροιστική επίπτωση των διαταραχών στις αμινοτρανσφεράσες ορού > 3xULN σε όλες τις μελέτες Φάσης 2 και 3 (συμπεριλαμβανομένων των αντίστοιχων παρατάσεων ανοικτού σχεδιασμού) ήταν 17 σε 483 άτομα με μέση διάρκεια έκθεσης 79, 5 εβδομάδες.
The cumulative incidence of serum aminotransferase abnormalities > 3xULN in all Phase 2 and 3 studies (including respective open label extensions) was 17 of 483 subjects over a mean exposure duration of 79.5 weeks.
Αυτό αντιπροσωπεύει μία συχνότητα επεισοδίων 2, 3 ανά 100 έτη ασθενών έκθεσης στο Volibris.
This is an event rate of 2.3 events per 100 patient years of exposure for Volibris.
Βελτίωση σε αιμοδυναμικές παραμέτρους παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ΠΑΥ μετά από 12 εβδομάδες (n=29) σε μία μελέτη Φάσης 2 (AMB220).
9 An improvement in haemodynamic parameters was observed in patients with PAH after 12 weeks (n=29) in a Phase 2 study (AMB220).
Η θεραπεία με Volibris οδήγησε σε αύξηση στον μέσο καρδιακό δείκτη, μείωση της μέσης πίεσης της πνευμονικής αρτηρίας και μείωση των μέσων πνευμονικών αγγειακών αντιστάσεων.
Treatment with Volibris resulted in an increase in mean cardiac index, a decrease in mean pulmonary artery pressure, and a decrease in mean pulmonary vascular resistance.
Ο αριθμός των ασθενών που έλαβαν παράλληλα Volibris και σιλδεναφίλη στις μελέτες ARIES- E και AMB222 ήταν 22 ασθενείς (5, 7%) και 17 ασθενείς (47%), αντίστοιχα.
The number of patients who received concomitant Volibris and sildenafil in ARIES-E and AMB222 was 22 patients (5.7%) and 17 patients (47%), respectively.
Μετά από χορήγηση από του στόματος, οι μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) του ambrisentan στο πλάσμα παρατηρούνται κατά κανόνα 1, 5 ώρες περίπου μετά τη δόση τόσο σε κατάσταση νηστείας όσο και μετά από λήψη τροφής.
After oral administration, maximum plasma concentrations (Cmax) of ambrisentan typically occur around 1.5 hours post-dose under both fasted and fed conditions.
Η Cmax και η περιοχή που περικλείεται από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος- χρόνου (AUC) αυξάνονται ευθέως ανάλογα με τη δόση για το φάσμα των θεραπευτικών δόσεων.
Cmax and area under the plasma concentration-time curve (AUC) increase dose proportionally over the therapeutic dose range.
Μια μελέτη επίδρασης της τροφής, που συνίστατο στη χορήγηση ambrisentan σε υγιείς εθελοντές σε κατάσταση νηστείας και μετά από γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, έδειξε ότι η Cmax ήταν μειωμένη κατά 12%, ενώ η AUC παρέμεινε αμετάβλητη.
A food-effect study involving administration of ambrisentan to healthy volunteers under fasting conditions and with a high-fat meal indicated that the Cmax was decreased 12% while the AUC remained unchanged.
Η μείωση αυτή στη μέγιστη συγκέντρωση δεν έχει κλινική σημασία και, άρα, το ambrisentan μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.
This decrease in peak concentration is not clinically significant, and therefore ambrisentan can be taken with or without food.
Η in vitro σύνδεση του ambrisentan με πρωτεΐνες πλάσματος ήταν, κατά μέσο όρο, 98, 8% και ανεξάρτητη της συγκέντρωσης για εύρος 0, 2 – 20 microgram/ ml.
The in vitro plasma protein binding of ambrisentan was, on average, 98.8% and independent of concentration over the range of 0.2 – 20 microgram/ ml.
Το ambrisentan συνδέεται κυρίως με λευκωματίνη (96. 5%) και σε μικρότερο βαθμό με άλφα1- όξινη γλυκοπρωτεΐνη.
Ambrisentan is primarily bound to albumin (96.5%) and to a lesser extent to alpha1-acid glycoprotein.
11 Η κατανομή του ambrisentan σε ερυθροκύτταρα είναι μικρή, με μέση αναλογία αίματος/ πλάσματος 0, 57 και 0, 61 σε άνδρες και γυναίκες, αντίστοιχα.
The distribution of ambrisentan into red blood cells is low, with a mean blood: plasma ratio of 0.57 and 0.61 in males and females, respectively.
Το ambrisentan είναι ένας μη σουλφοναμιδικός (ανάλογο προπιονικού οξέος) ERA.
Ambrisentan is a non-sulphonamide (proprionic acid) ERA.
Το ambrisentan υφίσταται επίσης οξειδωτικό μεταβολισμό κυρίως από το CYP3A4 και σε μικρότερο βαθμό από τα CYP3A5 και CYP2C19 με σκοπό το σχηματισμό 4- hydroxymethyl ambrisentan (21%), που γλυκουρονιδιώνεται περαιτέρω σε 4- hydroxymethyl ambrisentan glucuronide (5%).
Ambrisentan also undergoes oxidative metabolism mainly by CYP3A4 and to a lesser extent by CYP3A5 and CYP2C19 to form 4-hydroxymethyl ambrisentan (21%) which is further glucuronidated to 4-hydroxymethyl ambrisentan glucuronide (5%).
Συνεπώς, σε συγκεντρώσεις που παρατηρούνται στο πλάσμα (περίπου 4% σε σχέση με τη μητρική ουσία ambrisentan), το 4- hydroxymethyl ambrisentan δεν αναμένεται να συμβάλλει στη φαρμακολογική δράση του ambrisentan.
Therefore at concentrations observed in the plasma (approximately 4% relative to parent ambrisentan), 4-hydroxymethyl ambrisentan is not expected to contribute to pharmacological activity of ambrisentan.
In vitro στοιχεία δείχνουν ότι, σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις, το ambrisentan δεν αναστέλλει τα UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ή τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 και 3A4.
In vitro data have shown that at therapeutic concentrations, ambrisentan does not inhibit UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 or cytochrome P450 enzymes 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 and 3A4.
Επιπρόσθετες in vitro μελέτες έδειξαν ότι το ambrisentan δεν αναστέλλει τα NTCP, OATP ή BSEP.
Additional in vitro studies showed that ambrisentan does not inhibit NTCP, OATP or BSEP.
Επιπλέον, το ambrisentan δεν επάγει τις MRP2, Pgp ή BSEP.
Furthermore, ambrisentan does not induce MRP2, Pgp or BSEP.
Οι επιδράσεις του ambrisentan σε σταθερή κατάσταση (10 mg άπαξ ημερησίως) στη φαρμακοκινητική και στη φαρμακοδυναμική μιας εφάπαξ δόσης βαρφαρίνης (25 mg), βάσει των PT και INR, διερευνήθηκαν σε 20 υγιείς εθελοντές.
10 The effects of steady-state ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose of warfarin (25 mg), as measured by PT and INR, were investigated in 20 healthy volunteers.
Παρομοίως, η συγχορήγηση με βαρφαρίνη δεν επηρέασε την φαρμακοκινητική του ambrisentan (βλέπε παράγραφο 4. 5).
Similarly, co-administration with warfarin did not affect the pharmacokinetics of ambrisentan (see section 4.5).
Εκτός από μία αύξηση 13% στη Cmax της σιλδεναφίλης μετά από συγχορήγηση ambrisentan, δεν υπήρξαν άλλες μεταβολές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της σιλδεναφίλης, του N- desmethyl- sildenafil και του ambrisentan.
With the exception of a 13% increase in sildenafil Cmax following co-administration with ambrisentan, there were no other changes in the pharmacokinetic parameters of sildenafil, N-desmethyl-sildenafil and ambrisentan.
Αυτή η μικρή αύξηση στη Cmaxτης σιλδεναφίλης δεν θεωρήθηκε ως κλινικά σημαντική (βλέπε παράγραφο 4. 5).
This slight increase in sildenafil Cmax is not considered clinically relevant (see section 4.5).
Η επίδραση του ambrisentan (10 mg άπαξ ημερησίως) σε σταθερή κατάσταση στην φαρμακοκινητική εφάπαξ δόσεως τανταλαφίλης, καθώς και οι επιδράσεις της τανταλαφίλης (40 mg άπαξ ημερησίως) σε σταθερή κατάσταση στην φαρμακοκινητική εφάπαξ δόσεως ambrisentan μελετήθηκαν σε 23 υγιείς εθελοντές.
The effects of steady-state ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of tadalafil, and the effects of steady-state tadalafil (40 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of ambrisentan were studied in 23 healthy volunteers.
Το ambrisentan δεν παρουσίασε κάποια κλινικά σημαντική επίδραση στην φαρμακοκινητική της τανταλαφίλης.
Ambrisentan did not have any clinically relevant effects on the pharmacokinetics of tadalafil.
Παρομοίως, η συγχορήγηση με τανταλαφίλη δεν επηρέασε την φαρμακοκινητική του ambrisentan (βλέπε παράγραφο 4. 5).
Similarly, co-administration with tadalafil did not affect the pharmacokinetics of ambrisentan (see section 4.5).
Οι επιδράσεις της επαναλαμβανόμενης δοσολογίας κετοκοναζόλης (400 mg άπαξ ημερησίως) στη φαρμοκινητική μιας εφάπαξ δόσης 10 mg ambrisentan διερευνήθηκαν σε 16 υγιείς εθελοντές.
The effects of repeat dosing of ketoconazole (400 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of 10 mg ambrisentan were investigated in 16 healthy volunteers.
Η έκθεση στο ambrisentan βάσει της AUC( 0- inf) και της Cmax ήταν αυξημένη κατά 35% και 20%, αντίστοιχα.
Exposures of ambrisentan as measured by AUC(0-inf) and Cmax were increased by 35% and 20%, respectively.
Αυτή η μεταβολή στην έκθεση δεν είναι πιθανό ότι έχει κλινική σημασία και, επομένως το Volibris μπορεί να συγχορηγείται με κετοκοναζόλη.
This change in exposure is unlikely to be of any clinical relevance and therefore Volibris may be co-administered with ketoconazole.
12 Οι επιδράσεις της επαναλαμβανόμενης δοσολογίας ambrisentan (10 mg) στη φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ δόσης διγοξίνης διερευνήθηκαν σε 15 υγιείς εθελοντές.
The effects of repeat dosing of ambrisentan (10 mg) on the pharmacokinetics of single dose digoxin were studied in 15 healthy volunteers.
Οι πολλαπλές δόσεις ambrisentan είχαν ως αποτέλεσμα μικρές αυξήσεις στην AUC0- last της διγοξίνης και στις συγκεντρώσεις στο κατώτατο σημείο δράσης της, καθώς και μία αύξηση 29% στη Cmax της διγοξίνης.
Multiple doses of ambrisentan resulted in slight increases in digoxin AUC0-last and trough concentrations, and a 29% increase in digoxin Cmax.
Η αύξηση της έκθεσης στη διγοξίνη που παρατηρήθηκε με πολλαπλές δόσεις ambrisentan δεν θεωρήθηκε κλινικά σημαντική και δεν ενδείκνυται τροποποίηση της δόσης της διγοξίνης (βλέπε παράγραφο 4. 5).
The increase in digoxin exposure observed in the presence of multiple doses of ambrisentan was not considered clinically relevant, and no dose adjustment of digoxin is warranted (see section 4.5).
Η επίδραση της χορήγησης ambrisentan (10 mg άπαξ ημερησίως) για 12 ημέρες στην φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ δόσης αντισυλληπτικού από του στόματος που περιέχει εθινυλοιστραδιόλη (35 μg) και νορεθινδρόνη (1 mg), μελετήθηκε σε υγιείς εθελόντριες.
The effects of 12 days dosing with ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of oral contraceptive containing ethinyl estradiol (35 μ g) and norethindrone (1 mg) were studied in healthy female volunteers.
Η Cmax και η AUC( 0– ∞) ήταν ελαφρά μειωμένες για την εθινυλοιστραδιόλη (8% και 4%, αντίστοιχα) και ελαφρά αυξημένες για την νορεθινδρόνη (13% και 14%, αντίστοιχα).
The Cmax and AUC(0 –∞) were slightly decreased for ethinyl estradiol (8% and 4%, respectively), and slightly increased for norethindrone (13% and 14%, respectively).
Οι μεταβολές αυτές στην έκθεση σε εθινυλοιστραδιόλη ή νορεθινδρόνη ήταν μικρές και είναι απίθανο να είναι κλινικά σημαντικές (βλέπε παράγραφο 4. 5).
These changes in exposure to ethinyl estradiol or norethindrone were small and are unlikely to be clinically significant (see section 4.5).
To ambrisentan και οι μεταβολίτες του αποβάλλονται κυρίως στη χολή, μέσω ηπατικού και/ ή εξωηπατικού μεταβολισμού.
Ambrisentan and its metabolites are eliminated primarily in the bile following hepatic and/ or extra-hepatic metabolism.
Το 22% περίπου της χορηγούμενης δόσης ανιχνεύεται στα ούρα μετά από χορήγηση από του στόματος, με το 3, 3% να είναι αμετάβλητο ambrisentan.
Approximately 22% of the administered dose is recovered in the urine following oral administration with 3.3% being unchanged ambrisentan.
Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής από το πλάσμα στους ανθρώπους κυμαίνεται από 13, 6 έως 16, 5 ώρες.
Plasma elimination half-life in humans ranges from 13.6 to 16.5 hours.
Βάσει των αποτελεσμάτων μιας πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής ανάλυσης σε υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς με ΠΑΥ, η φαρμακοκινητική του ambrisentan δεν επηρεάζεται σημαντικά από το φύλο ή την ηλικία (βλέπε παράγραφο 4. 2).
Based on the results of a population pharmacokinetic analysis in healthy volunteers and patients with PAH, the pharmacokinetics of ambrisentan were not significantly influenced by gender or age (see section 4.2).
Το ambrisentan δεν υφίσταται σημαντικό νεφρικό μεταβολισμό ή νεφρική κάθαρση (απέκκριση).
11 Ambrisentan does not undergo significant renal metabolism or renal clearance (excretion).
Το μέγεθος μείωσης της κάθαρσης του από του στόματος χορηγούμενου φαρμάκου, σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία είναι μέτριο (20- 40%) και επομένως είναι απίθανο να έχει κάποια κλινική σημασία.
The magnitude of the decrease in oral clearance is modest (20-40%) in patients with moderate renal impairment and therefore is unlikely to be of any clinical relevance.
Ωστόσο, χρειάζεται προσοχή στη χρήση του σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4. 2).
However, caution should be used in patients with severe renal impairment (see section 4.2).
Καθώς οι κύριες οδοί μεταβολισμού του ambrisentan είναι η γλυκουρονίδωση και η οξείδωση, με επακόλουθη απέκκριση στη χολή, η ηπατική δυσλειτουργία είναι αναμενόμενο να αυξήσει την έκθεση (Cmax και AUC) στο ambrisentan.
The main routes of metabolism of ambrisentan are glucuronidation and oxidation with subsequent elimination in the bile and therefore hepatic impairment would be expected to increase exposure (Cmax and AUC) of ambrisentan.
Ωστόσο, ο βαθμός επίδρασης της χολερυθρίνης είναι μέτριος (σε σύγκριση με έναν τυπικό ασθενή με χολερυθρίνη 0, 6 mg/ dl, ένας ασθενής με αύξηση χολερυθρίνης 4, 5 mg/ dl θα έχει 30% περίπου χαμηλότερη κάθαρση μετά την από του στόματος χορήγηση ambrisentan).
However, the magnitude of effect of bilirubin is modest (compared to the typical patient with a bilirubin of 0.6 mg/ dl, a patient with an elevated bilirubin of 4.5 mg/ dl would have approximately 30% lower oral clearance of ambrisentan).
Η φαρμακοκινητική του ambrisentan σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (με ή χωρίς κίρρωση) δεν έχει μελετηθεί.
The pharmacokinetics of ambrisentan in patients with severe hepatic impairment (with or without cirrhosis) has not been studied.
Συνεπώς, η θεραπεία με Volibris δεν θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή κλινικά σημαντικά αυξημένες τιμές ηπατικών αμινοτρανσφερασών (> 3xULN) (βλέπε παραγράφους 4. 3 και 4. 4).
Therefore Volibris should not be initiated in patients with severe hepatic impairment or clinically significant elevated hepatic aminotransferases (> 3xULN) (see sections 4.3 and 4.4).
13 5. 3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
5.3 Preclinical safety data
Λόγω της κύριας φαρμακολογικής δράσης της κατηγορίας, μάα υψηλή εφάπαξ δόση ambrisentan (δηλ. υπερδοσολογία) ενδέχεται να μειώσει την αρτηριακή πίεση και υπάρχει πιθανότητα να προκαλέσει υπόταση και συμπτώματα που σχετίζονται με αγγειοδιαστολή.
Due to the class primary pharmacologic effect, a large single dose of ambrisentan (i. e. an overdose) could lower arterial pressure and have the potential for causing hypotension and symptoms related to vasodilation.
Σε σκύλους, φλεγμονώδεις αντιδράσεις ελαφράς μορφής παρατηρήθηκαν μετά από χρόνια χορήγηση υψηλής δόσης ambrisentan σε εκθέσεις μεγαλύτερες από 20πλάσιες αυτών που παρατηρούνται σε ασθενείς.
In dogs, slight inflammatory responses were observed following chronic high dose administration of ambrisentan at exposures greater than 20– fold that observed in patients.
Δεν υπήρξαν σχετιζόμενες με τη θεραπεία αυξήσεις στην επίπτωση όγκων σε διετείς μελέτες από του στόματος χορήγησης σε αρουραίους και ποντικούς.
There were no treatment-related increases in the incidence of tumours in 2 year oral studies in rats and mice.
Ατροφία των ορχικών σωληναρίων, η οποία συσχετίστηκε περιστασιακά με ασπερμία, παρατηρήθηκε σε μελέτες τοξικότητας επαλαμβανόμενων δόσεων από του στόματος και μελέτες γονιμότητας με άρρενες αρουραίους και ποντικούς χωρίς περιθώριο ασφαλείας.
Testicular tubular atrophy, which was occasionally associated with aspermia, was observed in oral repeat dose toxicity and fertility studies with male rats and mice without safety margin.
Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκαν μεταβολές στους όρχεις σε μελέτες σε σκύλους διάρκειας μέχρι 39 εβδομάδων με έκθεση 35 φορές μεγαλύτερη από αυτή που παρατηρείται στους ανθρώπους βάσει της AUC.
However no testicular changes were observed in dog studies of up to 39 weeks duration at an exposure 35– fold that seen in humans based on AUC.
Το ambrisentan έχει καταδειχθεί ότι έχει τερατογόνο δράση σε αρουραίους και κονίκλους.
12 Ambrisentan has been shown to be teratogenic in rats and rabbits.