natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά όταν η βορτεζομίμπη δίνεται σε συνδυασμό με αναστολείς του CYP2C19 (π. χ. φλουοξετίνη).
Patients should be closely monitored when given bortezomib in combination with CYP2C19- inhibitors (e. g. fluoxetine).
Σε ασθενείς που λαμβάνουν από του στόματος αντιδιαβητικά φάρμακα, κατά τη θεραπεία με VELCADE, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα τους, ενώ η δόση των αντιδιαβητικών τους θα πρέπει να προσαρμόζεται κατάλληλα.
Patients on oral antidiabetic agents receiving VELCADE treatment may require close monitoring of their blood glucose levels and adjustment of the dose of their antidiabetics.
Μελέτες σε
In non-clinical studies, bortezomib had no effects on embryonal/ foetal development in rats and rabbits at the highest maternally tolerated doses.
29 πειραματόζωα για να διαπιστωθεί η επίδραση της βορτεζομίμπης στην πορεία του τοκετού και της ανάπτυξης μετά τη γέννηση δεν έχουν διεξαχθεί (βλέπε παράγραφο 5. 3).
Animal studies to determine the effects of bortezomib parturition and post-natal development were not conducted (see section 5.3).
Το VELCADE δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης έκτός εάν είναι σαφώς αναγκαίο.
VELCADE should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Οι παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες θεωρήθηκαν από τους ερευνητές ότι έχουν τουλάχιστον μια ενδεχόμενη ή πιθανή αιτιολογική συσχέτιση με το VELCADE κατά τη διάρκεια της διεξαγωγής 5 μη συγκριτικών μελετών Φάσης ΙΙ και 1 συγκριτικής μελέτης Φάσης ΙΙΙ του VELCADE έναντι δεξαμεθαζόνης σε 663 ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα, εκ των οποίων 331 έλαβαν VELCADE ως μεμονωμένο παράγοντα.
The following undesirable effects were considered by the investigators to have at least a possible or probable causal relationship to VELCADE during the conduct of 5 non-comparative Phase II studies and 1 comparative Phase III trial VELCADE vs dexamethasone in 663 patients with relapsed or refractory multiple myeloma, of whom 331 received VELCADE as single agent.
30 Πίνακας 4:
Table 4:
Ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ασθενείς με υποτροπιάζον/ ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Πολύ συχνές:
Adverse reactions in patients with relapsed/ refractory multiple myeloma Infections and infestations Very common: herpes zoster (including disseminated).
Διαταραχές του Πολύ συχνές:
28 Blood and lymphatic system disorders (see section 4.4) Very common:
Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος Όχι συχνές:
Metabolism and nutrition disorders Very common:
απρόσφορη έκκριση αντιδιουρητικής ορμόνης (ADH).
appetite decreased.
Όχι συχνές:
Common: dehydration, hypokalaemia, hyperglycaemia.
αυξημένη, υπομαγνησιαιμία, υποφωσφοραιμία.
Uncommon: hyperkalaemia, cachexia, hypercalcaemia, hypocalcaemia, hypernatraemia, hyponatraemia, hypoglycaemia, hyperuricaemia, vitamin B12 deficiency, appetite increased, hypomagnesaemia, hypophosphataemia.
Διαταραχές του νευρικού συστήματος (βλέπε παραγράφους 4. 4 και 4. 7) Πολύ συχνές:
Nervous system disorders(see sections 4.4 and 4.7) Very common:
31 οφθαλμικό έκκριμα, φωτοφοβία, ερεθισμός οφθαλμού, αυξημένη δακρύρροια, υπεραιμία επιπεφυκίτη, οφθαλμικό οίδημα.
Uncommon: eye haemorrhage, vision abnormal, dry eye, conjunctivitis, eye discharge, photophobia, eye irritation, lacrimation increased, conjunctival hyperaemia, eye swelling.
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Συχνές:
Ear and labyrinth disorders Common: vertigo.
Αγγειακές διαταραχές Συχνές:
29 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Very Common:
Όχι συχνές:
rash.
εξάνθημα αγγειίτιδας, ερυθηματώδες εξάνθημα, αντίδραση φωτοευαισθησίας,
Common: periorbital oedema, urticaria, rash pruritic, pruritus, erythema, sweating increased, dry skin, eczema.
32 μώλωπες, γενικευμένος κνησμός, κηλιδώδες εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα, ψωρίαση, γενικευμένο εξάνθημα, οίδημα βλεφάρου, οίδημα προσώπου, δερματίτιδα, αλωπεκία, διαταραχές των νυχιών, αποχρωματισμός δέρματος, ατοπική δερματίτιδα, ανώμαλη υφή τρίχας, θερινή ιδρώα, νυχτερινοί ιδρώτες, έλκος από κατάκλιση, ιχθύαση, όζος δέρματος.
Uncommon: vasculitic rash, rash erythematous, photosensitivity reaction, contusion, pruritus generalised, rash macular, rash papular, psoriasis, rash generalized, eyelid oedema, face oedema, dermatitis, alopecia, nail disorder, skin discolouration, dermatitis atopic, hair texture abnormal, heat rash, night sweats, pressure sore, ichthyosis, skin nodule.
Συχνές:
Musculoskeletal and, connective tissue bone disorders Very Common:
μυϊκοί σπασμοί, μυϊκές δεσμιδώσεις ή καρηβαρία, μυϊκή δυσκαμψία, διόγκωση άρθρωσης, δυσκαμψία άρθρωσης, πόνος στους γλουτούς, οίδημα, άλγος στη γνάθο.
Common: muscle weakness, musculoskeletal pain, pain in limb, muscle cramps, arthralgia, bone pain, back pain, peripheral swelling.
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Συχνές:
Uncommon: muscle spasms, muscle twitching or sensation of heaviness, muscle stiffness, joint swelling, joint stiffness, buttock pain, swelling, pain in jaw.
Όχι συχνές:
Renal and urinary disorders Common: renal impairment, dysuria.
Συχνές:
General disorders and administration site conditions Very Common:
Περίληψη των δεδομένων ασφάλειας σε ασθενείς με μη προθεραπευμένο πολλαπλούν μυέλωμα:
30 Summary of safety data in patients with previously untreated multiple myeloma:
33 Πίνακας 5:
Table 5:
Ανεπιθύμητες αντιδράσεις που οφείλονται στο φάρμακο και αναφέρθηκαν σε ≥ 10% των ασθενών που ακολούθησαν θεραπεία με VELCADE σε συνδυασμό με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη -------------- Vc+M+P ------------- ---------------- M+P ---------------
Treatment emergent drug-related adverse reactions reported in ≥ 10% of patients treated with VELCADE in combination with melphalan and prednisone -------------- Vc+M+P ------------ ---------------- M+P ---------------
Σύνολο Βαθμός
Total Toxicity Grade, n
Σύνολο Βαθμός τοξικότητας, n (%)
Preferred Term Infections and Infestations
Έρπης ζωστήρας Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Herpes Zoster Blood and lymphatic system disorders
0 9 (3) 4 (1)
9 (3)
164 (48) 60 (18)
4 (1)
57 (17) 140 (42) 48 (14)
Thrombocytopenia Neutropenia Anaemia Leukopenia Lymphopenia Metabolism and nutrition disorders
Ουδετεροπενία Αναιμία Λευκοπενία Λεμφοπενία Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
164 (48) 60 (18) 160 (47) 101 (30) 33 109 (32) 41 (12) 108 (32) 64 (19) 78 (23) 46 (14)
160 (47) 101 (30) 33 (10) 143 (42) 77 (23) 109 (32) 41 (12) 4 (1) 156 (46) 61 (18) 108 (32) 64 (19) 8 (2) 93 (28) 53 (16) 78 (23) 46 (14) 17 (5) 51 (15) 26 (8)
57 (17) 140 (42) 48 (14) (10) 143 (42) 77 (23) 4 (1) 156 (46) 61 (18) 8 (2) 93 (28) 53 (16) 17 (5) 51 (15) 26 (8)
42 (12) 18 (5) 11 (3) 7 (2)
39 (12) 42 (12) 18 (5) 11 (3) 7 (2)
Ανορεξία Ψυχιατρικές διαταραχές
Anorexia Psychiatric disorders
64 (19) 6 (2) 0 19 (6) 0
64 (19) 6 (2)
Αϋπνία Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Insomnia Nervous system disorders
35 (10) 1 (< 1) 0 21 (6) 0
35 (10) 1 (< 1)
Περιφερική νευροπάθεια Νευραλγία Παραισθησία Γαστρεντερικές διαταραχές
Peripheral Neuropathy Neuralgia Paraesthesia Gastrointestinal disorders
156 (46) 42 (12) 2 (1) 4 (1) 0 117 (34) 27 (8) 2 (1) 1 (< 1) 0 42 (12) 6 (2) 0 4 (1) 0
156 (46) 42 (12) 117 (34) 27 (8) 42 (12) 6 (2)
Ναυτία Διάρροια Έμετος Δυσκοιλιότητα Άλγος άνω κοιλιακής χώρας Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Nausea Diarrhoea Vomiting Constipation Abdominal Pain Upper Skin and subcutaneous tissue disorders
134 (39) 10 (3) 0 70 (21) 1 (< 1) 119 (35) 19 (6) 2 (1) 20 (6) 1 (< 1) 87 (26) 13 (4) 0 41 (12) 2 (1) 77 (23) 2 (1) 0 14 (4) 0 34 (10) 1 (< 1) 0 20 (6) 0
134 (39) 10 (3) 119 (35) 19 (6) 87 (26) 13 (4) 77 (23) 2 (1) 34 (10) 1 (< 1)
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
38 (11) 2 (1) 0 7 (2) 0
38 (11) 2 (1)
Κόπωση Εξασθένιση Πυρεξία
85 (25) 19 (6) 54 (16) 18 (5) 53 (16) 4 (1)
85 (25) 19 (6) 2 (1) 48 (14) 4 (1) 54 (16) 18 (5) 0 23 (7) 3 (1) 53 (16) 4 (1) 0 19 (6) 1 (< 1)
2 (1) 48 (14) 4 (1) 0 23 (7) 3 (1) 0 19 (6) 1 (< 1)
0 0 1 (< 1)
0 0 1 (< 1)
Σε αυτή τη μελέτη, η επανενεργοποίηση του έρπητα ζωστήρα ήταν περισσότερο συχνή σε ασθενείς που ακολούθησαν θεραπεία με Vc+M+P σε σχέση με M+P (11% σε σχέση με 3% αντίστοιχα).
Three (3%)
Τρία (3%) από τους 91 ασθενείς στην ομάδα Vc+M+P που ελάμβαναν προφυλακτική αντιική θεραπεία ανέπτυξαν επανενεργοποίηση έρπητα ζωστήρα.
31 of the 91 patients in the Vc+M+P treatment group who received prophylactic anti-virals developed herpes zoster reactivation.
Εμπειρία μετά την κυκλοφορία Παρατίθενται στον Πίνακα 6 οι κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες, εάν έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της χρήσης του VELCADE μετά την έγκριση και μπορεί να έχουν ή να μην έχουν αναφερθεί στις κλινικές μελέτες.
Clinically significant adverse reactions are listed in Table 6, if they have been reported during post approval use of VELCADE and may or may not have been reported in clinical trials.
34 Πίνακας 6:
Table 6:
Καρδιακός επιπωματισμός, περικαρδίτιδα, καρδιακή και καρδιοαναπνευστική ανακοπή, κοιλιακές αρρυθμίες, κολποκοιλιακός Μη γνωστές: αποκλεισμός πλήρης, κολπική μαρμαρυγή, ταχυκαρδία, φλεβοκομβική και κοιλιακή ταχυκαρδία Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου (βλέπε παράγραφο 4. 4) Πνευμονίτιδα, πνευμονία, διάμεση πνευμονία, Σύνδρομο Οξείας Αναπνευστικής Δυσχέρειας (ARDS), οξεία διάχυτη διηθητική Μη γνωστές:
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders (see section 4.4) Pneumonitis, pneumonia, interstitial pneumonia, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), acute diffuse infiltrative pulmonary Not known:
Για τις προκλινικές καρδιαγγειακές φαρμακολογικές μελέτες ασφάλειας, βλέπε παράγραφο 5. 3.
For preclinical cardiovascular safety pharmacology studies, see section 5.3.
Άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, Κωδικός ATC:
Other antineoplastic agent, ATC code:
35 Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΜΕΑ) θα αξιολογεί ετησίως κάθε νέο πληροφοριακό στοιχείο που θα είναι διαθέσιμο και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος θα ενημερώνεται αναλόγως.
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information which may become available every year and this SPC will be updated as necessary.
Μηχανισμός δράσης Η βορτεζομίμπη είναι ένας αναστολέας πρωτεοσωματίου.
Mechanism of action Bortezomib is a proteasome inhibitor.
Η οδός ουβικιτίνης- πρωτεοσωματίου παίζει ουσιώδη ρόλο στην ρύθμιση του ρυθμού μετατροπής των συγκεκριμένων πρωτεϊνών, και επομένως στη διατήρηση της ομοιόστασης εντός των κυττάρων.
The ubiquitin-proteasome pathway plays an essential role in regulating the turnover of specific proteins, thereby maintaining homeostasis within cells.
Ο NF- kB είναι ένας παράγοντας μεταγραφής του οποίου η ενεργοποίηση απαιτείται για τα διάφορα επίπεδα ογκογένεσης, συμπεριλαμβανομένης της κυτταρικής ανάπτυξης και επιβίωσης, της αγγειογένεσης, των αλληλεπιδράσεων ανάμεσα στα κύτταρα και της μετάστασης.
NF-kB is a transcription factor whose activation is required for many aspects of tumourigenesis, including cell growth and survival, angiogenesis, cell-cell interactions, and metastasis.
In vivo, η βορτεζομίμπη μειώνει την ανάπτυξη του όγκου σε πολλά προκλινικά μοντέλα όγκων, συμπεριλαμβανομένου του πολλαπλού μυελώματος.
Experiments have demonstrated that bortezomib is cytotoxic to a variety of cancer cell types and that cancer cells are more sensitive to the proapoptotic effects of proteasome inhibition than normal cells.
Διενεργήθηκε μια προοπτική Φάσης ΙΙΙ, διεθνής, τυχαιοποιημένη (1: 1), ανοιχτού σχεδιασμού κλινική μελέτη (VISTA) σε 682 ασθενείς για να καθορίσει εάν το VELCADE (1, 3 mg/ m2) σε συνδυασμό με μελφαλάνη (9 mg/ m2) και πρεδνιζόνη (60 mg/ m2) οδηγούσε σε βελτίωση του χρόνου εξέλιξης (time to progression - TTP) σε σχέση με μελφαλάνη (9 mg/ m2) και πρεδνιζόνη (60 mg/ m2) σε ασθενείς με μη προθεραπευμένο πολλαπλούν μυέλωμα.
Clinical efficacy in previously untreated multiple myeloma A prospective Phase III, international, randomized (1:1), open-label clinical study (VISTA) of 682 patients was conducted to determine whether VELCADE (1.3 mg/ m2) in combination with melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) resulted in improvement in time to progression (TTP) when compared to melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) in patients with previously untreated multiple myeloma.
Χαρακτηριστικά Ασθενών
Patient Characteristics
n =344
n=344
n =338
n=338
Φυλή: καυκασιανή/ ασιατική/ μαύρη/ άλλη Karnofsky performance status score ≤70
Caucasian/ asian/ black/ other Karnofsky performance status score ≤ 70 Hemoglobin < 100 g/ l Platelet count < 75 x 109/ l
/ 10% / 1% / 1% 35%
/ 10% / 1% / 1% 35% 37% < 1%
/ 11% / 2% / 0% 33%
/ 11% / 2% / 0% 33% 36% 1%
36
64% /
Αιμοσφαιρίνη < 100 g/ l Αριθμός Αιμοπεταλίων < 75 x 109/ l Χαρακτηριστικά της Νόσου
24% / 8% 4.2
37% < 1%
62% /
36% 1%
26% / 8% 4.3
Τύπος μυελώματος (%):
Median albumin (g/ l)
IgG/ IgA/ Light chain Μέση β2- μικροσφαιρίνη (mg/ l) Μέση λευκωματίνη (g/ l) Κάθαρση κρεατινίνης ≤30 mL/ min [n (%)]
Creatinine clearance ≤ 30 ml/ min [n (%)]
64% / 24% / 8% 4. 2 33. 0 20 (6%)
20 (6%)
62% / 26% / 8% 4. 3 33. 0 16 (5%)
16 (5%)
Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 8:
Efficacy results are presented in Table 8:
Περίληψη της aνάλυσης aποτελεσματικότητας στη μελέτη VISTA Στόχος αποτελεσματικότητας Χρόνος εξέλιξης –
Summary of Efficacy Analyses in the VISTA study Efficacy endpoint Time to progression
Περιστατικά (θάνατοι) n (%) Λόγος κινδύνουβ (95% CI) τιμή – pγ
Events (deaths) n (%) Hazard ratiob (95% CI) p-value c
CRζ n (%) ζ
CRf n (%)
PR n (%) nCR n (%) CR + PRζ n (%) τιμή – pδ
PRf n (%) nCR n (%) CR + PRf n (%) p-valued
Μέσος α Μέση διάρκεια ανταπόκρισης
Median Mediana response duration
μήνες μήνες
24.0 mo 19.9 mo
Περιστατικά n (%) Μέσοςα (95% CI)
Events n (%) Mediana (95% CI)
(21) NE
73 (21) NE
127 (38) 20. 8 μήνες
127 (38) 20.8 mo
(18, 3, 28, 5)
Hazard ratiob
Vc+M+P n=344
(26.1, NE)
(95% CI) τιμή – pγ α εκτίμησηKaplan- Meier. β
(95% CI) p-value c
Η εκτίμηση του λόγου κινδύνου βασίζεται σε ένα Cox αναλογικό μοντέλο κινδύνου προσαρμοσμένο για τους παράγοντες στρωματοποίησης: βήτα2- μικροσφαιρίνη, λευκωματίνη, και περιοχή.
Hazard ratio estimate is based on a Cox proportional-hazard model adjusted for stratification factors: beta2-microglobulin, albumin, and region.
Ο λόγος κινδύνου μικρότερος από 1 υποδεικνύει ένα πλεονέκτημα για VMP γ η τιμή- p βασίζεται στη στρωματοποιημένη δοκιμασία log- rank προσαρμοσμένη για τους παράγοντες στρωματοποίησης: β2- μικροσφαιρίνη, λευκωματίνη, και περιοχή. δ η τιμή- p για το Ποσοστό Ανταπόκρισης (CR + PR) από τη δοκιμασία Cochran- Mantel- Haenszel χ - τετράγωνο προσαρμοσμένη για τους παράγοντες στρωματοποίησης ε Ο πληθυσμός ανταπόκρισης περιλαμβάνει τους ασθενείς που είχαν μετρήσιμη νόσο κατά την έναρξη ζ κριτήρια EBMT η Όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς με εκκριτική νόσο NE:
A hazard ratio less than 1 indicates an advantage for VMP c p-value based on the stratified log-rank test adjusted for stratification factors: β 2-microglobulin, albumin, and region d p-value for Response Rate (CR + PR) from the Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test adjusted for the stratification factors e Response population includes patients who had measurable disease at baseline f EBMT criteria g All randomized patients with secretory disease NE:
Δεν εκτιμήθηκε
Not estimable
Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του VELCADE αξιολογήθηκαν σε 2 μελέτες στη συνιστώμενη δόση των 1, 3 mg/ m2: μια τυχαιοποιημένη, συγκριτική μελέτη Φάσης III, έναντι δεξαμεθαζόνης (Dex) 669 ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα για τους οποίους είχαν προηγηθεί 1- 3 σειρές θεραπείας, και μια μελέτη ενός σκέλους Φάσης ΙΙ, 202 ασθενών με υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα για τους οποίους είχαν προηγηθεί τουλάχιστον 2 σειρές θεραπείας και οι οποίοι παρουσίασαν επιδείνωση κατά την πιο πρόσφατη θεραπεία (βλέπε Πίνακες 9, 10 και 11).
(see Tables 9, 10 and 11).
Δοσολογικά σχήματα στις μελέτες Φάσης ΙΙ και Φάσης ΙΙΙ Φάση
Dosing regimens in Phase II and Phase III studies Phase/ arm Treatment schedule
Dex α) Ημέρες 1– 4, 9– 12, 17– 20 β) Ημέρες1– 4
Day 1,4,8,11, (rest Day 12-21) 1.3 mg/ m2 (intravenous bolus) Vc* 1.3 mg/ m2 a) Days 1,4,8,11, (Rest Day 12-21) (intravenous bolus) b) Days 1,8,15,22 Dex 40 mg (oral) c) Days 1– 4, 9 – 12, 17– 20Days 1– 4
α) Q5 εβδομάδες x 4 β) Q4 εβδομάδες x 5
Q3 weeks x 8 cycles (extension**) a) Q3weeks x 8, then b) Q5 weeks x 3 a) Q5 week x 4 b) Q4 week x 5
Αρ. ασθενών, ITT ανάλυση Άνδρες% Διάμεση ηλικία, έτη (εύρος) Καυκάσιοι Karnofsky PS > 80%
Patient number, ITT analysis Male% Median age, yrs (range) Caucasian Karnofsky PS > 80% Platelets < 75,000/μ l Hemoglobin < 100g/ l Median Creatinine Clearance, ml/ min (range) 74
202 60 59 (34- 84) 81% 80
202 60 59 (34-84) 81% 80 21% 44% (14-221)
333 56 61 (33- 84) 90% 87%
333 56 61 (33-84) 90% 87% 6% 32% 73.3 (15.6-170.7)
336 60 61 (27- 86) 88% 84%
336 60 61 (27-86) 88% 84% 4% 28% 73.3 (15.3-261.1)
Αιμοσφαιρίνη < 100g/ l Διάμεση Κάθαρση Κρεατινίνης, ml/ min (εύρος) Μυέλωμα IgG Μυέλωμα IgA Μυέλωμα ελαφράς αλύσου Διάμεση διάρκεια από την πρόγνωση (έτη)
Myeloma IgG Myeloma IgA Myeloma light chain Median duration since diagnosis (yrs) Chromosome 13 abnormalities
44% 74 (14- 221) 60% 24% 14% 4. 0
60% 24% 14% 4.0 15%
32% 73, 3 (15, 6- 170, 7) 60% 23% 12% 3. 5
60% 23% 12% 3.5 25.7%
28% 73, 3 (15, 3- 261, 1) 59% 24% 13% 3. 1
59% 24% 13% 3.1 25.0%
Ανωμαλίες στο Χρωμόσωμα 13 Διάμεση β2 μικροσφαιρίνη (mg/ l) Διάμεσος αριθμός προηγούμενων σειρών θεραπείας * (εύρος)
35 Median β 2 microglobulin (mg/ l) Median number prior treatment lines* (range)
15% 3, 5 6 (2- 15)
3.5 6 (2-15)
25, 7% 3, 7 2 (1- 7)
3.7 2 (1-7)
25, 0% 3, 6 2 (1- 8)
3.6 2 (1-8)
Φάση II Vc
Patient exposure to treatment with VELCADE during Phase II Vc
Φάση III Dex
Phase II and III studies Phase III Phase III Vc Dex
n =331 69%
n =331 69%
α) όλους τους αρχικούς κύκλους (αριθμός) b) πλήρης σειρά θεραπείας
a) all initial cycles (number) b) full course (number) c) extension *
NA n = 63 ασθενείς (διάμεσοι 7 κύκλοι) ή συνολικοί διάμεσοι 14 κύκλοι (εύρος 7- 32)
27% (8 cycles) NA n = 63 pts (median 7 cycles) or total median 14 cycles (range 7-32)
Ως αποτέλεσμα μιας προγραμματισμένης ενδιάμεσης ανάλυσης, η ομάδα της δεξαμεθαζόνης διακόπηκε ύστερα από σύσταση της επιτροπής ελέγχου δεδομένων και σε όλους τους ασθενείς που ήταν τυχαιοποιημένοι στη δεξαμεθαζόνη χορηγήθηκε στη συνέχεια VELCADE, ανεξάρτητα από την κατάσταση της ασθένειας.
As a result of a preplanned interim analysis, the dexamethasone arm was halted at the recommendation of the data monitoring committee and all patients randomised to dexamethasone were then offered VELCADE, regardless of disease status.
Στην ομάδα των ανθεκτικών ασθενών στη μελέτη Φάσης ΙΙ, οι ανταποκρίσεις καθορίσθηκαν από μία
In the refractory population of the Phase II study, responses were determined by an independent review committee and the response criteria were those of the European Bone Marrow Transplant Group.
Οι ασθενείς που είχαν υποβληθεί στο παρελθόν σε 2 με 3 θεραπευτικές αγωγές σημείωσαν ποσοστό ανταπόκρισης 32% (10/ 32) και οι ασθενείς οι οποίοι είχαν ήδη λάβει περισσότερα από 7 θεραπευτικά σχήματα παρουσίασαν ποσοστό ανταπόκρισης 31% (21/ 67).
Patients who had received 2 to 3 prior therapeutic regimens had a response rate of 32% (10/ 32) and patients who received greater than 7 prior therapeutic regimens had a response rate of 31% (21/ 67).
Πίνακας 12:
36 Table 12:
Φάση III
Summary of Disease Outcomes from the Phase III and Phase II studies
Φάση III
Phase III Phase III
Φάση III > 1 Προηγούμενη
Phase III > 1 Prior line of
Φάση II ≥2
Phase II prior
1 Προηγούμενη
1 Prior line of therapy
θεραπεία
therapy
Προηγούμε
lines
θεραπεία
Time related
νες θεραπείες
Vc
n =132α
n
n =119α
=333a 189b
n =200α n
n
=217α
=336a 106b
n =202α
n
Χρόνος εξέλιξης,
=132a 212d
106β 189β
n
212δ
=119a 169d
169δ
n =200a 148b
148β
n =217a 87b
87β
n
ημέρες [95% CI] Επιβίωση 1 έτους,
[95% CI]
[105, 191]
[105, 191]
%
1 year survival,%
Dex
Best
ανταπόκριση (%)
response (%) CR
n =315γ
Vc n =315c 20 (6) b
n =312γ
Dex n =312c 2 (< 1) b
n =128
Vc n =128 8 (6)
n =110
Dex n =110 2 (2)
n =187
Vc n =187 12 (6)
n =202
Dex n =202 0 (0)
=193
Vc n=193 (4)**
41 (13) β
41 (13) b
5 (2) β
5 (2) b
27 (13)
(10)**
121 (38)
121 (38) b
β
56 (18) b
β
27 (13) b
(35)
108 (35)
Διάμεση διάρκεια
Days (months)
(5, 6)
169 (5.6)
(4, 1)
126 (4.1)
ανταπόκριση CR + PR (ημέρες) α
Time to response CR + PR (days) a
40 5. 2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
5.2 Pharmacokinetic properties
Κατανομή Ο μέσος όγκος κατανομής (Vd) της βορτεζομίμπης κυμαινόταν από 1659 λίτρα έως 3294 λίτρα μετά από μεμονωμένη ή επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσης του 1, 0 mg/ m2 ή 1, 3 mg/ m2 σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα.
Distribution The mean distribution volume (Vd) of bortezomib ranged from 1659 l to 3294 l following single- or repeated-dose administration of 1.0 mg/ m2 or 1.3 mg/ m2 to patients with multiple myeloma.
Μεταβολισμός Μελέτες in vitro με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα και ανθρώπινα cDNA- εκφραζόμενα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 κατέδειξαν ότι η βορτεζομίμπη μεταβολίζεται μέσω οξείδωσης από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450, 3Α4, 2C19 και 1Α2.
Metabolism In vitro studies with human liver microsomes and human cDNA-expressed cytochrome P450 isozymes indicate that bortezomib is primarily oxidatively metabolized via cytochrome P450 enzymes, 3A4,
Απομάκρυνση Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης για τη βορτεζομίμπη σε πολλαπλή δοσολογία κυμαινόταν από 40- 193 ώρες.
Elimination The mean elimination half-life of bortezomib upon multiple dosing ranged from 40-193 hours.
Νεφρική δυσλειτουργία Μια φαρμακοκινητική μελέτη διενεργήθηκε σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία διαφόρων σταδίων οι οποίοι κατηγοριοποιήθηκαν με βάση τις τιμές κάθαρσης κρεατινίνης (CrCL) στις ακόλουθες ομάδες:
Renal impairment A pharmacokinetic study was conducted in patients with various degrees of renal impairment who were classified according to their creatinine clearance values (CrCL) into the following groups:
Η βορτεζομίμπη ήταν θετική για κλαστογόνο δράση (ρήξη χρωμοσωμικής δομής) στην in vitro ανάλυση για τη χρωμοσωμική ρήξη ωοθηκικών κυττάρων Κινέζικων χάμστερ (Chinese hamster ovary, CHO), με χαμηλές συγκεντρώσεις της τάξης των 3, 125 μg/ ml, που ήταν η χαμηλότερη συγκέντρωση η οποία αξιολογήθηκε.
Bortezomib was positive for clastogenic activity (structural chromosomal aberrations) in the in vitro chromosomal aberration assay using Chinese hamster ovary cells (CHO) at concentrations as low as 3.125 μ g/ ml, which was the lowest concentration evaluated.
Η βορτεζομίμπη δεν παρουσίασε γενοτοξικότητα κατά την δοκιμή μεταλλαξιογόνου δράσης in vitro (ανάλυση Ames) και στην in vivo δοκιμή μικροπυρήνα σε
Bortezomib was not genotoxic when tested in the in vitro mutagenicity assay (Ames assay) and in vivo micronucleus assay in mice.
Στις μελέτες πολλαπλών κύκλων γενικής τοξικότητας που διενεργήθηκαν σε αρουραίους και πιθήκους, τα βασικά όργανα – στόχος που εξετάστηκαν, συμπεριλάμβαναν τη γαστρεντερική οδό, όπου παρατηρήθηκε έμετος και/ ή διάρροια, και τους αιμοποιητικούς και λεμφικούς ιστούς όπου παρατηρήθηκε κυτταροπενία περιφερικού αίματος, ατροφία λεμφοειδούς ιστού και αιμοποιητική υποκυτταροβρίθεια του μυελού των οστών, περιφερική νευροπάθεια σχετιζόμενη με τους άξονες των αισθητήριων νεύρων (παρατηρήθηκε στους πιθήκους, στα ποντίκια και στους σκύλους) και ήπιες αλλαγές στους νεφρούς.
In multi-cycle general toxicity studies conducted in the rat and monkey, the principal target organs included the gastrointestinal tract, resulting in vomiting and/ or diarrhoea, haematopoietic and lymphatic tissues resulting in peripheral blood cytopenias, lymphoid tissue atrophy and hematopoietic bone marrow hypocellularity: peripheral neuropathy (observed in monkeys, mice and dogs) involving sensory nerve axons; and mild changes in the kidneys.
6. 2 Ασυμβατότητες
6.3 Incompatibilities
Το διάλυμα μετά την ανασύσταση θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως μετά την παρασκευή.
The reconstituted solution should be used immediately after preparation.
42 Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C.
Do not store above 30°C.
Τύπου 1, γυάλινο φιαλίδιο των 10 ml, με πώμα εισχώρησης βρωμοβουτυλίου χρώματος γκρι με ασφάλεια από αλουμίνιο και εξωτερικό μπλε ρουά πώμα.
Type 1 glass 10 ml-vial with a grey bromobutyl stopper and an aluminium seal, with a royal blue cap.