natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Η οστεονέκρωση της γνάθου έχει πολυάριθμους τεκμηριωμένους, παράγοντες κινδύνου που περιλαμβάνουν διάγνωση καρκίνου, συνοδούς θεραπείες (π. χ. χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, κορτικοστεροειδή) και συνοδούς νοσηρές καταστάσεις (π. χ. αναιμία, διαταραχές στην πήξη του αίματος, λοιμώξεις, προϋπάρχοντα στοματικά νοσήματα).
Osteonecrosis of the jaws has multiple documented risk factors including a diagnosis of cancer, concomitant therapies (e. g. chemotherapy, radiotherapy, corticosteroids) and co-morbid conditions (e. g. anaemia, coagulopathies, infection, pre-existing oral disease).
Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, τα ακόλουθα περιστατικά έχουν αναφερθεί:
In very rare cases, the following events have been reported: hypotension leading to syncope or circulatory collapse, primarily in patients with underlying risk factors, atrial fibrillation, somnolence, bronchoconstriction, anaphylactic reaction/ shock, and urticaria.
Υπόταση που οδήγησε σε συγκοπή ή κυκλοφορική κατέρειψη, κυρίως σε ασθενείς με υποκείμενους παράγοντες κινδύνου, κολπική μαρμαρυγή, υπνηλία, βρογχόσπασμος, αναφυλακτική αντίδραση / σοκ, και κνίδωση.
Because these reports are from a population of uncertain size and are subject to confounding factors, it is difficult to assess causality and to estimate event incidence rates.
Ασθενείς που έλαβαν μεγαλύτερες δόσεις από τις συνιστώμενες πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά, καθώς έχουν παρατηρηθεί, νεφρική δυσλειτουργία (περιλαμβανομένης της νεφρικής ανεπάρκειας) και ανωμαλίες των ηλεκτρολυτών στον ορό (περιλαμβανομένου του ασβεστίου του φωσφόρου και του μαγνησίου).
Patients who have received doses higher than those recommended should be carefully monitored, since renal function impairment (including renal failure) and serum electrolyte (including calcium, phosphorus and magnesium) abnormalities have been observed.
Aναστολή της οστεοκλαστικής επαναρρόφησης των οστών η οποία αλλάζει το
Inhibition of osteoclastic bone resorption, which alters the bone marrow
μικροπεριβάλλον του μυελού των οστών, κάνοντας το να συντελλεί λιγότερο στην κυτταρική ανάπτυξη του όγκου, αντι- αγγειογενετική δραστηριότητα και δραστηριότητα κατά του πόνου.
microenvironment, making it less conducive to tumour cell growth, anti-angiogenic activity and anti-pain activity.
- Ιn vitro:
- In vitro:
Αναστολή του οστεοβλαστικού πολλαπλασιασμού, άμεση κυτταροστατική και προ -
Inhibition of osteoblast proliferation, direct cytostatic and pro-apoptotic activity on
8 αποπτωτική δραστηριότητα στα κύτταρα του όγκου, συνεργική κυτταροστατική δράση μαζί με άλλα φάρμακα κατά του καρκίνου, αντι- προσκολλητική/ διηθητική δραστηριότητα.
tumour cells, synergistic cytostatic effect with other anti-cancer drugs, anti-adhesion/ invasion activity.
Αποτελέσματα κλινικής μελέτης για τη πρόληψη των συμβαμμάτων σχετιζομένων με το σκελετό σε ασθενείς με κακοήθειες προχωρημενου σταδίου που εμπλέκουν τα οστά.
8 Clinical trial results in the prevention of skeletal related events in patients with advanced malignancies involving bone The first randomised, double-blind, placebo-controlled study compared Zometa to placebo for the prevention of skeletal related events (SREs) in prostate cancer patients.
Το Zometa 4 mg μείωσε σημαντικά το ποσοστό των ασθενών που είχαν ένα τουλάχιστον συμβάν σχετιζόμενο με το σκελετό (SRE), καθυστέρησε το διάμεσο χρόνο για το πρώτο SRE για > 5 μήνες και μείωσε την ετήσια επίπτωση των συμβαμμάτων ανά ασθενή- ποσοστό νοσηρότητας αναφορικά με τα οστά.
Zometa 4 mg significantly reduced the proportion of patients experiencing at least one skeletal related event (SRE), delayed the median time to first SRE by > 5 months, and reduced the annual incidence of events per patient - skeletal morbidity rate.
Η πολλαπλή ανάλυση συμβαμμάτων κατέδειξε μείωση κατά 36% του κινδύνου ανάπτυξης εμφάνισης συμβαμμάτων σχετιζομένων με το σκελετό στην ομάδα του Zometa σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Multiple event analysis showed a 36% risk reduction in developing SREs in the Zometa group compared with placebo.
Οι ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Zometa ανέφεραν μικρότερη αύξηση στον πόνο από εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο και οι διαφορές ήταν στατιστικά σημαντικές το μήνα 3, 9, 21 και 24.
Patients receiving Zometa reported less increase in pain than those receiving placebo, and the difference reached significance at months 3, 9, 21 and 24.
Λιγότεροι ασθενείς σε Zometa είχαν παθολογικά κατάγματα.
Fewer Zometa patients suffered pathological fractures.
Τα αποτελέσματα της δραστικότητας παρέχονται στον πίνακα 2.
Efficacy results are provided in Table 2.
Σε μια δεύτερη μελέτη, που περιελάμβανε συμπαγείς όγκους εκτός από καρκίνο προστάτη ή μαστού το Zometa 4 mg μείωσε σημαντικά το ποσοστό των ασθενών με ένα SRE, επιμήκυνε το διάμεσο χρόνο για το πρώτο SRE για χρονικό διάστημα άνω των δύο μηνών και μείωσε το ποσοστό νοσηρότητας αναφορικά με τα οστά.
In a second study including solid tumours other than breast or prostate cancer, Zometa 4 mg significantly reduced the proportion of patients with an SRE, delayed the median time to first SRE by > 2 months, and reduced the skeletal morbidity rate.
Ανάλυση πολλαπλών συμβαμμάτων έδειξε μείωση του κινδύνου κατά 30, 7% στην ανάπτυξη συμβαμμάτων σχετιζομένων με το σκελετό στην ομάδα του Zometa σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Multiple event analysis showed 30.7% risk reduction in developing SREs in the Zometa group compared with placebo.
Αποτελέσματα δραστικότητας (ασθενείς με καρκίνο προστάτη που έλαμβαναν ορμονική θεραπεία)
Efficacy results (prostate cancer patients receiving hormonal therapy)
N Ποσοστό ασθενών με SREs (%)
N Proportion of patients with SREs (%)
208 214 49 17
208 214 49 17
208 214 25 26
208 214 25 26
NR ** NR **
NR NR
0, 45 0, 42
0.45 0.42
NA NA
NA NA
* Συμπεριλαμβανομένων σκελετικών και μη- σκελετικών καταγμάτων ** Αναφέρεται σ’ όλα τα σκελετικά συμβάμματα, το συνολικό αριθμό όπως επίσης το χρόνο εμφάνισης κάθε συμβάμματος κατά τη διάρκεια της μελέτης NR ** Not Reached ΝΑ Δεν εφαρμόζεται
* Includes vertebral and non-vertebral fractures ** Accounts for all skeletal events, the total number as well as time to each event during the trial NR Not Reached NA Not Applicable
9 Πίνακας 3:
9 Table 3:
Αποτελέσματα δραστικότητας (συμπαγείς όγκους εκτός από καρκίνο μαστού ή προστάτη)
Efficacy results (solid tumours other than breast or prostate cancer)
0, 039
0.039
0, 064
0.064 0.173
0, 051
0.020 0.079
τιμή- p
p-value
0, 090
0.066
Σε μια τρίτη, φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένη, διπλή- τυφλή μελέτη συγκρίθηκε Zometa 4 mg ή παμιδρονάτη 90 mg κάθε 3 έως 4 εβδομάδες σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα ή καρκίνο μαστού με μια τουλάχιστον οστική αλλοίωση.
In a third phase III randomised, double-blind trial, 4 mg Zometa or 90 mg pamidronate every 3 to 4 weeks were compared in patients with multiple myeloma or breast cancer with at least one bone lesion.
Τα αποτελέσματα έδειξαν οτι η αποτελεσματικότητα του Zometa 4 mg ήταν συγκρίσιμη με τη παμιδρονάτη 90 mg στην πρόληψη των συμβαμμάτων σχετιζομένων με το σκελετό (SREs).
The results demonstrated that Zometa 4 mg showed comparable efficacy to 90 mg pamidronate in the prevention of SREs.
H ανάλυση πολλαπλών συμβαμμάτων αποκάλυψε μια στατιστικά σημαντική μείωση του κινδύνου κατά 16% σε ασθενείς που χορηγήθηκε Zometa 4 mg σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν παμιδρονάτη.
The multiple event analysis revealed a significant risk reduction of 16% in patients treated with Zometa 4 mg in comparison with patients receiving pamidronate.
10 Πίνακας 4:
10 Table 4:
Αποτελέσματα δραστικότητας (ασθενείς με καρκίνο μαστού και πολλαπλούν μυέλωμα)
Efficacy results (breast cancer and multiple myeloma patients)
NR **
NR
Το Zometa μελετήθηκε επίσης σε μία διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 228 ασθενείς με τεκμηριωμένες οστικές μεταστάσεις από καρκίνο του μαστού, για να αξιολογηθεί η επίδρασή του Zometa στο λόγο της συχνότητας εμφάνισης συμβαμάτων που σχετίζονται με το σκελετικό σύστημα (SRE), ο οποίος είναι ο λόγος του συνολικού αριθμού συμβαμάτων SRE (εξαιρουμένης της υπερασβεστιαιμίας και με προσαρμογή για προηγούμενα κατάγματα), προς τη συνολική χρονική περίοδο κινδύνου.
Zometa was also studied in a double-blind, randomised, placebo-controlled trial in 228 patients with documented bone metastases from breast cancer to evaluate the effect of Zometa on the skeletal related event (SRE) rate ratio, calculated as the total number of SRE events (excluding hypercalcaemia and adjusted for prior fracture), divided by the total risk period.
Οι ασθενείς ελάμβαναν είτε 4 mg Zometa είτε εικονικό φάρμακο κάθε τέσσερις εβδομάδες επί ένα έτος.
Patients received either 4 mg Zometa or placebo every four weeks for one year.
Οι ασθενείς ήταν κατανεμημένοι ομοιόμορφα μεταξύ των ομάδων του Zometa και του εικονικού φαρμάκου.
Patients were evenly distributed between Zometa-treated and placebo groups.
Η συχνότητα εμφάνισης SRE (περιστατικά/ ανθρωποέτη) ήταν 0, 628 για το Zometa και 1, 096 για το εικονικό φάρμακο Το ποσοστό των ασθενών με τουλάχιστον ένα SRE (εξαιρουμένης της υπερασβεστιαιμίας) ήταν 29, 8% στην ομάδα του Zometa έναντι 49, 6% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p=0, 003).
The proportion of patients with at least one SRE (excluding hypercalcaemia) was 29.8% in the Zometa-treated group versus 49.6% in the placebo group (p=0.003).
Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη του πρώτου SRE δεν επετεύχθη στο σκέλος θεραπείας με το Zometa στο τέλος της μελέτης και ήταν σημαντικά μεγαλύτερος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (p=0, 007).
Median time to onset of the first SRE was not reached in the Zometa-treated arm at the end of the study and was significantly prolonged compared to placebo (p=0.007).
Το Zometa μείωσε τον κίνδυνο για SRE κατά 41% σε μία ανάλυση πολλαπλών συμβαμάτων (λόγος κινδύνου =0, 59, p=0, 019) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.
Zometa reduced the risk of SREs by 41% in a multiple event analysis (risk ratio=0.59, p=0.019) compared with placebo.
Στην ομάδα θεραπείας με Zometa, στατιστικά σημαντική βελτίωση στις βαθμολογίες άλγους (χρησιμοποιώντας τον Συνοπτικό Κατάλογο Ειδών Άλγους, BPI) παρατηρήθηκε σε 4 εβδομάδες καθώς και σε κάθε επακόλουθο χρονικό σημείο κατά τη διάρκεια της μελέτης, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Σχήμα 1).
In the Zometa-treated group, statistically significant improvement in pain scores (using the Brief Pain Inventory, BPI) was seen at 4 weeks and at every subsequent time point during the study, when compared to placebo (Figure 1).
Η βαθμολογία άλγους για το Zometa ήταν σταθερά χαμηλότερη από τα αρχικά επίπεδα και η μείωση του πόνου συνοδεύονταν από μια τάση μειωμένης βαθμολογίας αναλγητικών.
The pain score for Zometa was consistently below baseline and pain reduction was accompanied by a trend in reduced analgesics score.
11 Σχήμα 1.
11 Figure 1.
Οι στατιστικά σημαντικές διαφορές είναι σημειωμένες (* p < 0, 05) για συγκρίσεις μεταξύ των θεραπειών (Zometa έναντι εικονικού φαρμάκου) Μέση αλλαγή BPI από τα αρχικά επίπεδα
Placebo)
εικονικό φάρμακο ∆ Zometa
Placebo ∆ Zometa BPI mean change from baseline
Αποτελέσματα κλινικής μελέτης στη θεραπεία της ΤΙΗ Κλινικές δοκιμές σε υπερασβεστιαιμία προκαλούμενη από όγκο (ΤΙΗ), έδειξαν ότι το αποτέλεσμα του zoledronic acid χαρακτηρίζεται από μείωση της αποβολής ασβεστίου στον ορό και στα ούρα.
Clinical trial results in the treatment of TIH Clinical studies in tumour-induced hypercalcaemia (TIH) demonstrated that the effect of zoledronic acid is characterised by decreases in serum calcium and urinary calcium excretion.
Με μελέτες εύρεσης δοσολογίας Φάσης Ι σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια υπερασβεστιαιμία από όγκο (ΤΙΗ), οι αποτελεσματικές δόσεις που εξετάσθηκαν κυμαίνονταν από 1, 2– 2, 5 mg περίπου.
In Phase I dose finding studies in patients with mild to moderate tumour-induced hypercalcaemia (TIH), effective doses tested were in the range of approximately 1.2– 2.5 mg.
Για να εκτιμηθούν οι δράσεις του Zometa έναντι της παμιδρονάτης 90 mg, συνδυάστηκαν τα αποτελέσματα, σε μια προσχεδιασμένη ανάλυση, από δύο βασικές πολυκεντρικές μελέτες σε ασθενείς με ΤΙΗ.
To assess the effects of Zometa versus pamidronate 90 mg, the results of two pivotal multicentre studies in patients with TIH were combined in a pre-planned analysis.
Η ομαλοποίηση του διορθωμένου ασβεστίου του ορού ήταν γρηγορότερη την ημέρα 4 για τo Zometa 8 mg και την ημέρα 7 για τo Zometa 4 mg και 8 mg.
There was faster normalisation of corrected serum calcium at day 4 for Zometa 8 mg and at day 7 for Zometa 4 mg and 8 mg.
Ποσοστό αυτών που ανταποκρίθηκαν πλήρως ανάλογα με την ημέρα στις συνδυασμένες ΤΙΗ μελέτες
Proportion of complete responders by day in the combined TIH studies
Zometa 4 mg (N=86) Zometa 8 mg (N=90) Παμιδρονάτη 90 mg (N=99) 33, 3%
Zometa 4 mg (N=86) Zometa 8 mg (N=90) Pamidronate 90 mg (N=99)
45, 3% (p=0, 104) 55, 6% (p=0, 021) *
45.3% (p=0.104) 55.6% (p=0.021)* 33.3%
* τιμές- p συγκριτικά με τη παμιδρονάτη.
*p-values compared to pamidronate.
Ο μέσος όρος του χρόνου για υποτροπή (επαναύξηση σε διορθωμένο με λευκωματίνη ασβέστιο ορού ήταν ≥2, 9 mmol/ l) ήταν 30 με 40 ημέρες για τους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε Zometa, έναντι 17 ημερών στους ασθενείς που χορηγήθηκε παμιδρονάτη 90 mg (αξίες- p:
Median time to relapse (re-increase of albumin-corrected serum calcium ≥ 2.9 mmol/ l) was 30 to 40 days for patients treated with Zometa versus 17 days for those treated with pamidronate 90 mg (p-values:
0, 001 για 4 mg και 0, 007 για 8 mg).
0.001 for 4 mg and 0.007 for 8 mg).
Δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο δόσεων Zometa.
There were no statistically significant differences between the two Zometa doses.
Το ποσοστό
In clinical trials 69 patients who relapsed or were refractory to initial treatment (Zometa 4 mg, 8 mg or pamidronate 90 mg) were retreated with Zometa 8 mg.
12 ανταπόκρισης σε αυτούς τους ασθενείς ήταν περίπου 52%.
The response rate in these patients was about 52%.
Εφόσον αυτοί οι ασθενείς έλαβαν επαναληπτικά τη δόση 8 mg μόνο, δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία που να επιτρέπουν τη σύγκριση με τη δόση των 4 mg.
Since those patients were retreated with the 8 mg dose only, there are no data available allowing comparison with the 4 mg dose.
Σε κλινικές δοκιμές με ασθενείς με υπερασβεστιαιμία από όγκο (ΤΙΗ), η συνολική εικόνα ασφαλείας ανάμεσα στις τρεις ομάδες θεραπείας (zoledronic acid 4 mg και 8 mg και παμιδρονάτη 90 mg) ήταν παρόμοια σε τύπο και σοβαρότητα.
12 In clinical trials performed in patients with tumour-induced hypercalcaemia (TIH), the overall safety profile amongst all three treatment groups (zoledronic acid 4 and 8 mg and pamidronate 90 mg) was similar in types and severity.
Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα, τα οποία βρέθηκαν να μην είναι δοσοεξαρτώμενα, διερευνήθηκαν μετά από εφ’ άπαξ και πολλαπλές δόσεις zoledronic acid χορηγούμενες ενδοφλέβια σε 5 και 15 λεπτά των 2, 4, 8 και 16 mg σε 64 ασθενείς με οστικές μεταστάσεις.
Single and multiple 5- and 15-minute infusions of 2, 4, 8 and 16 mg zoledronic acid in 64 patients with bone metastases yielded the following pharmacokinetic data, which were found to be dose independent.
Μετά την έναρξη της έγχυσης του zoledronic acid, οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα αυξάνονται γρήγορα, επιτυγχάνοντας το μέγιστο στο τέλος της περιόδου έγχυσης, ακολουθούμενες από μια γρήγορη μείωση σε ποσοστό < 10% της μεγίστης μετά από 4 ώρες και < 1% της μεγίστης μετά από 24 ώρες, με μια επακόλουθη παρατεταμένη περίοδο πολύ χαμηλών συγκεντρώσεων που δεν υπερβαίνουν το 0, 1% της μεγίστης πριν από τη δεύτερη έγχυση του φαρμάκου την ημέρα 28.
After initiating the infusion of zoledronic acid, the plasma concentrations of drug rapidly increased, achieving their peak at the end of the infusion period, followed by a rapid decline to < 10% of peak after 4 hours and < 1% of peak after 24 hours, with a subsequent prolonged period of very low concentrations not exceeding 0.1% of peak prior to the second infusion of drug on day 28.
Το ενδοφλεβίως χορηγούμενο zoledronic acid αποβάλλεται με μία τριφασική διαδικασία: ταχεία διφασική απομάκρυνση από την συστηματική κυκλοφορία, με χρόνους ημίσειας ζωής t1/ 2α 0, 24 και t1/ 2β 1, 87 ώρες, ακολουθούμενη από μια μακρά φάση απομάκρυνσης με χρόνο ημίσειας ζωής τελικής απέκκρισης t1/ 2γ 146 ωρών.
Intravenously administered zoledronic acid is eliminated by a triphasic process: rapid biphasic disappearance from the systemic circulation, with half-lives of t½α 0.24 and t½β 1.87 hours, followed by a long elimination phase with a terminal elimination half-life of t½γ 146 hours.
Δεν παρουσιάσθηκε συσώρευση του φαρμάκου στο πλάσμα μετά από πολλαπλές δόσεις του φαρμάκου χορηγούμενου κάθε 28 ημέρες.
There was no accumulation of drug in plasma after multiple doses of the drug given every 28 days.
Η συνολική κάθαρση στο σώμα είναι 5, 04±2, 5 l/ h, ανεξάρτητα από την δόση, ανεπηρέαστη από το γένος, ηλικία, φυλή και σωματικό βάρος.
The total body clearance is 5.04 ± 2.5 l/ h, independent of dose, and unaffected by gender, age, race, and body weight.
Η νεφρική κάθαρση που αντιπροσωπεύει το 75±33% της κάθαρσης της κρεατινίνης έδωσε μια διάμεση τιμή 84±29 ml/ min (εύρος 22 έως 143 ml/ min) στους 64 ασθενείς με καρκίνο που μελετήθηκαν.
The renal clearance of zoledronic acid was correlated with creatinine clearance, renal clearance representing 75 ± 33% of the creatinine clearance, which showed a mean of 84 ± 29 ml/ min (range 22 to 143 ml/ min) in the 64 cancer patients studied.
Η ανάλυση του πληθυσμού έδειξε οτι για έναν ασθενή με κάθαρση κρεατινίνης 20 ml/ min (σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια) ή 50 ml/ min (μέτρια νεφρική ανεπάρκεια) η αντίστοιχη προβλεπόμενη κάθαρση του zoledronic acid θα ήταν 37% ή 72% αντίστοιχα, σε σχέση μεεκείνη ασθενούς με κάθαρση κρεατινίνης 84 ml/ min.
Population analysis showed that for a patient with creatinine clearance of 20 ml/ min (severe renal impairment), or 50 ml/ min (moderate impairment), the corresponding predicted clearance of zoledronic acid would be 37% or 72%, respectively, of that of a patient showing creatinine clearance of 84 ml/ min.
Περιορισμένος αριθμός φαρμακοκινητικών δεδομένων είναι διαθέσιμα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/ min).
Only limited pharmacokinetic data are available in patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 ml/ min).
Το zoledronic acid δεν εμφανίζει καμία συγγένεια με τα κυτταρικά συστατικά του αίματος και η δέσμευση του zoledronic acid στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλή (περίπου 56%) και ανεξάρτητη από την συγκέντρωση του.
Zoledronic acid shows no affinity for the cellular components of blood and plasma protein binding is low (approximately 56%) and independent of the concentration of zoledronic acid.
Οξεία τοξικότητα Η υψηλότερη μη θανατηφόρα εφ ’ άπαξ ενδοφλέβια δόση ήταν 10 mg/ kg σωματικού βάρους σε μύες και 0, 6 mg/ kg σε επιμύες.
Acute toxicity The highest non-lethal single intravenous dose was 10 mg/ kg bodyweight in mice and 0.6 mg/ kg in rats.
Χρόνια και υποχρόνια τοξικότητα H υποδόρια και ενδοφλέβια χορήγηση δόσεων zoledronic acid μέχρι 0, 02 mg/ kg ημερησίως για 4 εβδομάδες ήταν καλά ανεκτή σε αρουραίους και σκύλους αντίστοιχα.
Subchronic and chronic toxicity Zoledronic acid was well tolerated when administered subcutaneously to rats and intravenously to dogs at doses up to 0.02 mg/ kg daily for 4 weeks.
Υποδόρια χορήγηση 0, 001 mg/ kg/ ημέρα σε πoντικούς και 0, 005 mg/ kg ενδοφλεβίως μία φορά κάθε 2– 3 ημέρες σε σκύλους ήταν επίσης καλά ανεκτή για χρονικό διάστημα πάνω από 52 εβδομάδες.
Administration of 0.001 mg/ kg/ day subcutaneously in rats and 0.005 mg/ kg intravenously once every 2– 3 days in dogs for up to 52 weeks was also well tolerated.
Το πιο συχνό εύρημα σε μελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης ήταν η αύξηση της αρχικής σπογγώδους ουσίας στις μεταφύσεις των μακρέων οστών σε αναπτυσσόμενα ζώα σε σχεδόν όλες τις δόσεις, ένα εύρημα που αντανακλά την φαρμακολογική αντιαπορροφητική δραστηριότητα του φαρμάκου.
13 The most frequent finding in repeat-dose studies consisted of increased primary spongiosa in the metaphyses of long bones in growing animals at nearly all doses, a finding that reflected the compound’ s pharmacological antiresorptive activity.
Τα όρια ασφαλείας σχετικά με τις νεφρικές επιδράσεις ήταν περιορισμένα στις μακροχρόνιες παρεντερικές μελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης σε ζώα, αν και τα αθροιστικά επίπεδα των μη - ανεπιθύμητων ενεργειών (NOAELs) για τις μελέτες με εφ ’ άπαξ δόση (1, 6 mg/ kg) και πολλαπλές δόσεις (0, 06– 0, 6 mg/ kg/ day) δεν παρουσίασαν ενδείξεις νεφρικών επιδράσεων σε δόσεις ισότιμες ή ανώτερες των πιο υψηλών θεραπευτικών δόσεων για θεραπεία σε ανθρώπους.
The safety margins relative to renal effects were narrow in the long-term repeat-dose parenteral animal studies but the cumulative no adverse event levels (NOAELs) in the single dose (1.6 mg/ kg) and multiple dose studies of up to one month (0.06– 0.6 mg/ kg/ day) did not indicate renal effects at doses equivalent to or exceeding the highest intended human therapeutic dose.
Τοξικότητα στην αναπαραγωγή Παρατηρήθηκε τερατογένεση μετά από υποδόρια χορήγηση zoledronic acid σε μύες σε δόση ≥0, 2 mg/ kg.
Reproduction toxicity Zoledronic acid was teratogenic in the rat at subcutaneous doses ≥ 0.2 mg/ kg.
Παρ’ όλα που δεν παρατηρήθηκε τερατογένεση ή εμβρυοτοξικότητα σε κονίκλους, βρέθηκε τοξικότητα στη μητέρα.
Although no teratogenicity or foetotoxicity was observed in the rabbit, maternal toxicity was found.
Δυστοκία παρατηρήθηκε στην χαμηλώτερη δόση (0, 01 mg/ kg βάρους) που δοκιμάστηκε σε μύες.
Dystocia was observed at the lowest dose (0.01 mg/ kg bodyweight) tested in the rat.
Μεταλλαξιογόνος δράση - Ογκογένεση Το zoledronic acid δεν παρουσίασε μεταλλαξιογόνο δράση σε δοκιμές μεταλλαξιογένεσης.
Mutagenicity and carcinogenic potential Zoledronic acid was not mutagenic in the mutagenicity tests performed and carcinogenicity testing did not provide any evidence of carcinogenic potential.
Μανιτόλη Κιτρικό νάτριο
Mannitol Sodium citrate
Προς αποφυγή πιθανών ασυμβατοτήτων, το ανασυσταμένο διάλυμα Zometa πρέπει να αραιώνεται με διάλυμα 0, 9% w/ v χλωριούχου νατρίου ή διάλυμα 0, 5% w/ v γλυκόζης.
To avoid potential incompatibilities, Zometa reconstituted solution is to be diluted with 0.9% w/ v sodium chloride solution or 5% w/ v glucose solution.
Το ανασυσταμένο διάλυμα Zometa δεν πρέπει να αναμιγνύεται, με διαλύματα προς έγχυση που περιέχουν ασβέστιο ή άλλα δισθενή κατιόντα όπως το γαλακτικό διάλυμα Ringer και θα πρέπει να χορηγείται μόνο του ως ενδοφλέβιο διάλυμα σε ξεχωριστή γραμμή έγχυσης. όπως το διάλυμα Ringer.
Zometa reconstituted solution must not be mixed with calcium or other divalent cation-containing infusion solutions such as lactated Ringer’ s solution, and should be administered as a single intravenous solution in a separate infusion line.
Μελέτες με το Zometa και γυάλινες φιάλες όπως επίσης και με αρκετούς ασκούς έγχυσης και γραμμές έγχυσης από πολυβινυλοχλωρίδιο, πολυαιθυλένιο και πολυπροπυλένιο (προγεμισμένα με 0, 9% w/ v χλωριούχο νάτριο ή 5% w/ v διάλυμα γλυκόζης) έδειξαν ότι δεν υπάρχει ασυμβατότητα με το Zometa.
Studies with glass bottles, as well as several types of infusion bags and infusion lines made from polyvinylchloride, polyethylene and polypropylene (prefilled with 0.9% w/ v sodium chloride solution or 5% w/ v glucose solution), showed no incompatibility with Zometa.
Το ανασυσταμένο διάλυμα είναι χημικά και φυσικά σταθερό για 24 ώρες σε 2°C – 8°C.
The reconstituted solution is chemically and physically stable for 24 hours at 2°C – 8°C.
Το ανασυσταμένο και αραιωμένο προϊόν είναι προτιμότερο να χρησιμοποιείται αμέσως μετά την ανασύσταση και τη διάλυση σε άσηπτες συνθήκες.
After aseptic reconstitution and dilution, it is preferable to use the reconstituted and diluted product immediately.
Αν δεν χρησιμοποιηθεί άμεσα, η διάρκεια και οι συνθήκες φύλαξης πριν την χρήση του είναι στην υπευθυνότητα του χρήστη.
If not used immediately, the duration and conditions of storage prior to use are the user’ s responsibility.
Το συνολικό χρονικό διάστημα μεταξύ της ανασύστασης, της αραίωσης, της διατήρησης σε ψυγείο, στους 2°C – 8°C και το τέλος της χορήγησης δεν πρέπει να ξεπερνά τις 24 ώρες.
The total time between reconstitution, dilution, storage in a refrigerator at 2°C – 8°C and end of administration must not exceed 24 hours.