natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Όταν το φολλινικό ασβέστιο δίνεται σε συνδυασµό µε ανταγωνιστή του φυλλικού οξέος (π. χ. κοτριµοξαζόλη, πυριµεθαµίνη) η δραστικότητα του ανταγωνιστή φυλλικού οξέος µπορεί είτε να µειωθεί ή να εξουδετερωθεί τελείως.
When calcium folinate is given in conjunction with a folic acid antagonist (e. g. cotrimoxazole, pyrimethamine) the efficacy of the folic acid antagonist may either be reduced or completely neutralised.
Το φολλινικό ασβέστιο µπορεί να περιορίσει τη δράση των αντιεπιληπτικών φαρµάκων: φαινοβαρβιτάλη, πριµιδόνη και σουξιµίδια και µπορεί να αυξήσει τη συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων (µπορεί να παρατηρηθεί µείωση των επιπέδων στο πλάσµα των αντιεπιληπτικών φαρµάκων που προκαλούν επαγωγή ηπατικών ενζύµων λόγω αύξησης του ηπατικού µεταβολισµού καθώς τα φυλλικά είναι ένας από τους συµπαράγοντες) (ανατρέξτε επίσης στα λήµµατα 4. 4 και 4. 8).
Calcium folinate may diminish the effect of anti-epileptic substances: phenobarbital, primidone, phenytoine and succinimides, and may increase the frequency of seizures (a decrease of plasma levels of enzymatic inductor anticonvulsant drugs may be observed because the hepatic metabolism is increased as folates are one of the cofactors) (see also sections 4.4 and 4.8).
Η ταυτόχρονη χορήγηση φολλινικού ασβεστίου και 5- φθοροουρακίλης έχει αποδειχθεί ότι ενισχύει τη δραστικότητα και την τοξικότητα της 5- φθοροουρακίλης [(ανατρέξτε επίσης στα λήµµατα 4. 2, 4. 4 και 4. 8)].
Concomitant administration of calcium folinate with 5-fluorouracil has been shown to enhance the efficacy and toxicity of 5-fluorouracil [(see sections 4.2, 4.4 and 4.8)].
Κατά τη διάρκεια της κύησης, η µεθοτρεξάτη θα πρέπει να χορηγείται µόνο σύµφωνα µε τις ενδείξεις της, όπου τα οφέλη από το φάρµακο για τη µητέρα θα πρέπει να υπερβαίνουν τους πιθανούς κινδύνους για το έµβρυο.
Pregnancy There are no adequate and well-controlled clinical studies conducted in pregnant or breast-feeding women.
Αν εφαρµοσθεί θεραπεία µε µεθοτρεξάτη ή άλλους ανταγωνιστές φυλλικού οξέος κατά την κύηση ή τη γαλουχία, δεν υπάρχουν περιορισµοί ως προς τη χρήση φολλινικού ασβεστίου για τον περιορισµό της τοξικότητας ή τον ανταγωνισµό των δράσεων της µεθοτρεξάτης ή των ανταγωνιστών.
There are no indications that folic acid induces harmful effects if administered during pregnancy.
[Εν γένει η 5- φθοροουρακίλη αντενδείκνυται κατά την κύηση και τη γαλουχία.
During pregnancy, methotrexate should only be administered on strict indications, where the benefits of the drug to the mother should be weighed against possible hazards to the foetus.
Αυτό ισχύει επίσης και για τη συνδυασµένη χρήση φολλινικού ασβεστίου µε 5- φθοροουρακίλη].
Should treatment with methotrexate or other folate antagonists take place despite pregnancy or lactation, there are no limitations as to the use of calcium folinate to diminish toxicity or counteract the effects.
Παρακαλώ ανατρέξτε επίσης στις περιλήψεις των χαρακτηριστικών των φαρµακευτικών προϊόντων που περιέχουν µεθοτρεξάτη, άλλους ανταγωνιστές των φολλικών[ και 5- φθοροουρακίλη].
[5-fluorouracil use is generally contraindicated during pregnancy and contraindicated during breast- feeding; this applies also to the combined use of calcium folinate with 5-fluorouracil.] Please refer also to the summaries of product characteristics for methotrexate-, other folate antagonists [and 5-fluorouracil-] containing medicinal products.
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 16/ 20 EMEA 2003 Γαλουχία ∆εν είναι γνωστό εάν το φολλινικό ασβέστιο αποβάλλεται στο µητρικό γάλα.
Lactation It is not known whether calcium folinate is excreted into human breast milk.
Το φολλινικό ασβέστιο µπορεί να χρησιµοποιηθεί κατά τη γαλουχία όταν θεωρηθεί αναγκαίο σύµφωνα µε τις θεραπευτικές ενδείξεις.
Calcium folinate can be used during breast feeding when considered necessary according to the therapeutic indications.
∆εν υπάρχουν ενδείξεις ότι το φολλινικό ασβέστιο επιδρά στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών.
There is no evidence that calcium folinate has an effect on the ability to drive or use machines.
[Και για τις δύο θεραπευτικές ενδείξεις:]
[Both therapeutic indications:]
∆ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Πολύ σπάνιες (< 0, 01%): αλλεργικές αντιδράσεις, συµπεριλαµβανοµένων των αναφυλακτοειδών αντιδράσεων και της κνίδωσης
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 16/ 21  EMEA 2003 Very rare (< 0.01%): allergic reactions, including anaphylactoid reactions and urticaria.
Ψυχιατρικές αντιδράσεις Σπάνιες (0, 01- 0, 1%): αϋπνία, ανησυχία και κατάθλιψη µετά από υψηλές δόσεις
Psychiatric disorders Rare (0.01-0.1%): insomnia, agitation and depression after high doses.
Γαστρεντερικές διαταραχές Σπάνιες (0, 01- 0, 1%): γαστρεντερικές διαταραχές µετά από υψηλές δόσεις
Gastrointestinal disorders Rare (0.01-0.1%): gastrointestinal disorders after high doses.
Νευρολογικές διαταραχές Σπάνιες (0, 01- 0, 1%): αύξηση της συχνότητας των κρίσεων σε επιληπτικούς (ανατρέξτε επίσης στο λήµµα 4. 5 « Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φάρµακα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης »)
Neurological disorders Rare (0.01-0.1%): increase in the frequency of attacks in epileptics (see also section 4.5 Interactions...).
Γενικές διαταραχές και τοπικά φαινόµενα στο σηµείο χορήγησης Μη συχνές (0, 1- 1%): έχει παρατηρηθεί πυρετός µετά τη χορήγηση φολλινικού ασβεστίου ως ενέσιµο διάλυµα
General disorders and administration site conditions Uncommon (0.1-1%): fever has been observed after administration of calcium folinate as solution for injection.
[Συνδυασµένη θεραπεία µε 5- φθοροουρακίλη:
[Combination therapy with 5-fluorouracil:
Εν γένει, το προφίλ ασφάλειας εξαρτάται από το δοσολογικό σχήµα που εφαρµόζεται για την 5 - φθοροουρακίλη λόγω της ενίσχυσης της τοξικότητας που προκαλείται από την 5- φθοροουρακίλη:
Generally, the safety profile depends on the applied regimen of 5-fluorouracil due to enhancement of the 5-fluorouracil induced toxicities:
Μηνιαίο δοσολογικό σχήµα:
Monthly regimen:
Γαστρεντερικές διαταραχές Πολύ συχνές (> 10%): έµετος και ναυτία
Gastrointestinal disorders Very common (> 10%): vomiting and nausea
Γενικές διαταραχές και τοπικά φαινόµενα στο σηµείο χορήγησης Πολύ συχνές (> 10%):
General disorders and administration site conditions Very common (> 10%):
(οξεία) βλεννογονική τοξικότητα
(severe) mucosal toxicity.
Καµία ενίσχυση των άλλων τοξικών δράσεων που προκαλούνται από την 5- φθοροουρακίλη (π. χ. νευροτοξικότητα)
No enhancement of other 5-fluorouracil induced toxicities (e. g. neurotoxicity).
Εβδοµαδιαίο δοσολογικό σχήµα:
Weekly regimen:
Γαστρεντερικές διαταραχές EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 17/ 20 EMEA 2003 Πολύ συχνές (> 10%): διάρροια µε υψηλότερους βαθµούς τοξικότητας, και αφυδάτωση, που οδηγούν σε εισαγωγή στο νοσοκοµείο για θεραπεία ή ακόµη και σε θάνατο.]
Gastrointestinal disorders Very common (> 10%): diarrhoea with higher grades of toxicity, and dehydration, resulting in hospital admission for treatment and even death.]
∆εν έχουν αναφερθεί επακόλουθα σε ασθενείς που έλαβαν σηµαντικά περισσότερο φολλινικό ασβέστιο από τη συνιστώµενη δοσολογία.
There have been no reported sequelae in patients who have received significantly more calcium folinate than the recommended dosage.
Ωστόσο, οι υπερβολικές ποσότητες φολλινικού ασβεστίου ενδέχεται να εξουδετερώσουν τη χηµειοθεραπευτική δράση των ανταγωνιστών του φυλλικού οξέος.
However, excessive amounts of calcium folinate may nullify the chemotherapeutic effect of folic acid antagonists.
[Σε περίπτωση υπέρβασης της δοσολογίας του συνδυασµού 5- φθοροουρακίλης και φολλινικού ασβεστίου, θα πρέπει να ακολουθηθούν οι οδηγίες για την υπερδοσολογία της 5- φθοροουρακίλης.]
[Should overdosage of the combination of 5-fluorouracil and calcium folinate occur, the overdosage instructions for 5-FU should be followed.]
Φαρµακοθεραπεύτική οµάδα:
Pharmacotherapeutic group:
Αντιτοξινικοί παράγοντες για την αντινεοπλασµατική θεραπεία; Κωδικός ATC:
Detoxifying agents for antineoplastic treatment; ATC code:
V03AF03
V03AF03
Το φολλινικό ασβέστιο είναι το άλας ασβεστίου του 5- φορµυλο- τετραϋδροφυλλικού οξέος.
Calcium folinate is the calcium salt of 5-formyl tetrahydrofolic acid.
Αποτελεί ενεργό µεταβολίτη του φολλινικού οξέος και απαραίτητο συνένζυµο για τη σύνθεση νουκλεϊκών οξέων κατά την κυτταροτοξική θεραπεία.
It is an active metabolite of folinic acid and an essential coenzyme for nucleic acid synthesis in cytotoxic therapy.
Το φολλινικό ασβέστιο χρησιµοποιείται συχνά για τον περιορισµό της τοξικότητας και τη µείωση της δράσης των ανταγωνιστών φυλλικού οξέος όπως η µεθοτρεξάτη.
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 17/ 21  EMEA 2003 Calcium folinate is frequently used to diminish the toxicity and counteract the action of folate antagonists, such as methotrexate.
Το φολλινικό ασβέστιο και οι ανταγωνιστές των φολλικών χρησιµοποιούν το ίδιο σύστηµα µετακίνησης µέσω κυτταρικής µεµβράνης και ανταγωνίζονται για τη µεταφορά µέσα στα κύτταρα, ενισχύοντας την αποποµπή του ανταγωνιστή του φυλλικού οξέος.
Calcium folinate and folate antagonists share the same membrane transport carrier and compete for transport into cells, stimulating folate antagonist efflux.
Προστατεύει επίσης τα κύτταρα από τις επιδράσεις των ανταγωνιστών φυλλικού οξέος µέσω πλήρωσης του αποθέµατος φυλλικού οξέος.
It also protects cells from the effects of folate antagonist by repletion of the reduce folate pool.
Το φολλινικό ασβέστιο χρησιµεύει ως προ- αναγωγική πηγή H4 φυλλικού.
Calcium folinate serves as a pre-reduced source of H4 folate; it can therefore bypass folate antagonist blockage and provide a source for the various coenzyme forms of folic acid.
[Το φολλινικό ασβέστιο χρησιµοποιείται επίσης συχνά στη βιοχηµική ρύθµιση της φθοριοπυριδίνης (5- FU) για να ενισχύσει την κυτταροτοξική δραστηριότητα.
[Calcium folinate is also frequently used in the biochemical modulation of fluoropyridine (5-FU) to enhance its cytotoxic activity.
Η 5- FU αναστέλλει τη θυµιδιλική συνθετάση (TS), ένα ένζυµο κλειδί που υπεισέρχεται στη βιοσύνθεση της πυριµιδίνης και το φολλινικό ασβέστιο ενισχύει την αναστολή TS αυξάνοντας τα ενδοκυττάρια αποθέµατα φυλλικού, σταθεροποιώντας έτσι το σύµπλεγµα 5FU- TS και αυξάνοντας τη δραστηριότητα.]
5-FU inhibits thymidylate synthase (TS), a key enzyme involved in pyrimidine biosynthesis, and calcium folinate enhances TS inhibition by increasing the intracellular folate pool, thus stabilising the 5FU-TS complex and increasing activity.]
Τέλος, το φολλικό ασβέστιο µπορεί να χορηγηθεί ενδοφλεβίως για την πρόληψη και τη θεραπεία της ανεπάρκειας φυλλικού όταν αυτή δε µπορεί να προληφθεί ή να διορθωθεί µε χορήγηση φυλλικού οξέος από το στόµα.
Finally intravenous calcium folinate can be administered for the prevention and treatment of folate deficiency when it cannot be prevented or corrected by the administration of folic acid by the oral route.
Αυτό µπορεί να γίνει κατά την ολική παρεντερική διατροφή και τις σοβαρές διαταραχές κακής θρέψης.
This may be the case during total parenteral nutrition and severe malabsorption disorders.
Ενδείκνυται επίσης για τη θεραπεία της µεγαλοβλαστικής αναιµίας λόγω ανεπάρκειας φυλλικού οξέος, όταν η από το στόµα χορήγηση δεν είναι δυνατόν να εφαρµοστεί.
It is also indicated for the treatment of megaloblastic anaemia due to folic acid deficiency, when oral administration is not feasible.
Απορρόφηση Μετά από ενδοµυϊκή χορήγηση του υδατικού διαλύµατος, η συστηµατική διαθεσιµότητα είναι συγκρίσιµη µιας ενδοφλέβιας χορήγησης.
Absorption Following intramuscular administration of the aqueous solution, systemic availability is comparable to an intravenous administration.
Ωστόσο, επιτυγχάνονται χαµηλότερα µέγιστα επίπεδα στον ορό (Cmax).
However, lower peak serum levels (Cmax) are achieved.
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 18/ 20 EMEA 2003 Μεταβολισµός Το φολλινικό ασβέστιο είναι ένα ρακεµικό µείγµα όπου η L- µορφή (L- 5- φορµυλ- τετραυδροφυλλικό, L- 5- φορµυλ- THF), είναι το ενεργό εναντιοµερές.
Metabolism Calcium folinate is a racemate where the L-form (L-5-formyl-tetrahydrofolate, L-5-formyl-THF), is the active enantiomer.
Το κύριο µεταβολικό προϊόν του φολλινικού οξέος είναι το 5- µεθυλ- τετραϋδροφυλλικό οξύ (5- µεθυλ - THF) το οποίο κατά κύριο λόγο παράγεται στο ήπαρ και στον εντερικό βλεννογόνο.
The major metabolic product of folinic acid is 5-methyl-tetrahydrofolic acid (5-methyl-THF) which is predominantly produced in the liver and intestinal mucosa.
Κατανοµή Είναι άγνωστος ο όγκος κατανοµής του φολλινικού οξέος.
Distribution The distribution volume of folinic acid is not known.
Τα µέγιστα επίπεδα ορού της µητρικής ουσίας (D/ L- 5- φορµυλ- τετραϋδροφυλλικό οξύ, φολλινικό οξύ) επιτυγχάνονται 10 λεπτά µετά την ενδοφλέβια χορήγηση.
Peak serum levels of the parent substance (D/ L-5-formyl-tetrahydrofolic acid, folinic acid) are reached 10 minutes after i. v. administration.
Η AUC για το L- 5- φορµυλ- THF και 5- µεθυλ- THF ήταν 28. 4±3. 5 mg. min/ l και 129±112 mg. min/ l µετά από δόση 25 mg.
AUC for L-5-formyl-THF and 5-methyl-THF were 28.4±3.5 mg. min/ l and 129±112 mg. min/ l after a dose of 25 mg.
Το ανενεργό D- ισοµερές υπάρχει σε µεγαλύτερες συγκεντρώσεις από το L- 5 - φορµυλ- τετραϋδροφυλλικό.
The inactive D-isomer is present in higher concentration than L-5-formyl- tetrahydrofolate.
Αποβολή Ο χρόνος ηµίσειας αποβολής είναι 32- 35 λεπτά για την ενεργό L- µορφή και 352 - 485 λεπτά για την ανενεργό D- µορφή, αντίστοιχα.
Elimination The elimination half-life is 32 - 35 minutes for the active L-form and 352 - 485 minutes for the inactive D-form, respectively.
Ο συνολικός τελικός χρόνος ηµίσειας ζωής των ενεργών µεταβολιτών είναι περίπου 6 ώρες (µετά από ενδοφλέβια και ενδοµυϊκή χορήγηση).
The total terminal half-life of the active metabolites is about 6 hours (after intravenous and intramuscular administration).
Απέκκριση 80- 90% µε τα ούρα (ανενεργοί µεταβολίτες 5 - και 10- φορµυλ- τετραϋδροφυλλικού), 5- 8% µε τα κόπρανα.
Excretion 80-90% with the urine (5- and 10-formyl-tetrahydrofolates inactive metabolites), 5-8% with the faeces.
5. 3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια
5.3 Preclinical safety data EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 18/ 21  EMEA 2003 There are no preclinical data considered relevant to clinical safety beyond data included in other sections of the SPC.
(Θα συµπληρωθεί σε εθνικό επίπεδο)
(To be implemented nationally)
Έχουν αναφερθεί ασυµβατότητες µεταξύ των ενεσίµων µορφών του φολλινικού ασβεστίου και των ενεσίµων µορφών της δροπεριδόλης, της φθοροουρακίλης, του foscarnet και της µεθοτρεξάτης.
Incompatibilities have been reported between injectable forms of calcium folinate and injectable forms of droperidol, fluorouracil, foscarnet and methotrexate.
∆ροπεριδόλη 1. ∆ροπεριδόλη 1, 25 mg/ 0, 5 ml µε 5 mg/ 0, 5 ml: άµεση καθίζηση στην απευθείας πρόσµιξη σε σύριγγα για 5 λεπτά στους 25° C ακολουθούµενη από φυγοκέντριση επί 8 λεπτά.
Droperidol 1.25 mg/ 0.5 ml with calcium folinate 5 mg/ 0.5 ml, immediate precipitation in direct admixture in syringe for 5 minutes at 25° C followed by 8 minutes of centrifugation.
2. ∆ροπεριδόλη 2, 5 mg/ 0, 5 ml µε φολλινικό ασβέστιο 10 mg/ 0. 5 ml: άµεση καθίζηση όταν τα φάρµακα εγχύθηκαν διαδοχικά σε φλεβοκαθετήρα µε Y- site χωρίς καθαρισµό του σκέλους του Y- side ανάµεσα στις ενέσεις.
Droperidol 2.5 mg/ 0.5 ml with calcium folinate 10 mg/ 0.5 ml, immediate precipitation when the drugs were injected sequentially into a Y-site without flushing the Y-side arm between injections.
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 19/ 20 EMEA 2003 Φθοροουρακίλη Το φολλινικό ασβέστιο δεν πρέπει να αναµειγνύεται στην ίδια έγχυση µαζί µε την 5- φθοροουρακίλη γιατί µπορεί να σχηµατιστεί ίζηµα.
Fluorouracil Calcium folinate must not be mixed in the same infusion as 5-fluorouracil because a precipitate may form.
Φθοροουρακίλη 50 mg/ ml µε φολλινικό ασβέστιο 20 mg/ ml, µε ή χωρίς 5% δεξτρόζη στο νερό: έχει αποδειχθεί ότι είναι ασύµβατα όταν αναµειχθούν σε διαφορετικές ποσότητες και φυλαχτούν στους 4° C, 23° C ή 32° C σε περιέκτες από πολυβινυλοχλωρίδιο.
Fluorouracil 50 mg/ ml with calcium folinate 20 mg/ ml, with or without dextrose 5% in water, has been shown to be incompatible when mixed in different amounts and stored at 4° C, 23° C, or 32° C in polyvinyl chloride containers.
Foscarnet Foscarnet 24 mg/ ml µε φολλινικό ασβέστιο 20 mg/ ml: έχει αναφερθεί ο σχηµατισµός θολού κίτρινου διαλύµατος.
Foscarnet Foscarnet 24 mg/ ml with calcium folinate 20 mg/ ml formation of a cloudy yellow solution reported.
Να φυλάσσεται στους 2ºC- 8ºC (εντός ψυγείου).
Store at 2°C - 8°C (in a refrigerator).
Να µην φυλάσσεται σε θερµοκρασία άνω των 25ºC.
Store in original container to protect from light.
Ενδέχεται να µην κυκλοφορούν όλα τα µεγέθη συσκευασιών.
Not all pack sizes may be marketed.
Οδηγίες χρήσης και χειρισµού
6.6 Instructions for use and handling and disposal
Πριν από τη χορήγηση, το φολλινικό ασβέστιο θα πρέπει να επιθεωρείται οπτικά.
Prior to administration, calcium folinate should be inspected visually.
Το διάλυµα για την ένεση ή την έγχυση θα πρέπει να είναι διαυγές και κιτρινωπό.
The solution for injection or infusion should be a clear and yellowish solution.
Εάν είναι θολό στην όψη ή διαπιστωθεί η ύπαρξη σωµατιδίων, το διάλυµα θα πρέπει να απορριφθεί.
If cloudy in appearance or particles are observed, the solution should be discarded.
Το διάλυµα φολλινικού ασβεστίου για ένεση ή έγχυση προορίζεται για µία µεµονωµένη χρήση.
Calcium folinate solution for injection or infusion is intended only EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 19/ 21  EMEA 2003 for single use.
Το αχρησιµοποίητο υπόλοιπο του διαλύµατος θα πρέπει να απορρίπτεται σύµφωνα µε τις διατάξεις των τοπικών κανονισµών.
Any unused portion of the solution should be disposed of in accordance with the local requirements.
ΚΑΤΟΧΟΣ THΣ Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΜΕ ΤΙΣ ΟΝΟΜΑΣΙΕΣ, ΤΗ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ, ΤΙΣ ΠΕΡΙΕΚΤΙΚΟΤΗΤΕΣ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ, ΤΗΝ ΟΔΟ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ, ΤΟΝ ΑΙΤΟΥΝΤΑ, ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΑ ΚΡΑΤΗ ΜΕΛΗ
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS / MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
χρήση από του στόματος
oral use
Ρουμανία
1 Name approval pending
Lisonorm 10 mg/ 5 mg
Marketing Authorisation Holder
δισκία
(Invented) Name
χρήση από του στόματος
Strength
2 Κράτος μέλος
Pharmaceutical Form
Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας
Route of administration
Αιτών
Romania
Επινοηθείσα ονομασία
Hungary.
Περιεκτικότητα
Lisonorm 10mg/ 5mg
Φαρμακοτεχνική μορφή
10 mg/ 5 mg
Οδός χορήγησης
tablets
Ουγγαρία.
oral use
ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΗΚΑΝ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΥΡΩΠΑΪΚΟ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS PRESENTED BY THE EMEA
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι)
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF LISONORM AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
Σύμφωνα με τις νομοθετικές απαιτήσεις (CHMP/ EWP/ 191583/ 2005), πρέπει να καταδειχθεί επίσημη απόδειξη βιοϊσοδυναμίας, απόδειξη ευρείας θεραπευτικής εμπειρίας, και μια δεόντως καθορισμένη σχέση οφέλους/ κινδύνου για τα νέα προϊόντα συνδυασμού σταθερής δόσης για τα οποία διεκδικείται αντικατάσταση της ένδειξης.
In line with the regulatory requirements (CHMP/ EWP/ 191583/ 2005), a formal proof of bioequivalence, evidence of a wide therapeutic experience, and an adequately established benefit/ risk ratio should be demonstrated for new fixed dose combination products claiming substitution indication.
Για το Lisonorm (νέος συνδυασμός λισινοπρίλης 10mg / αμλοδιπίνης 5mg), δεν καθορίσθηκε θετική σχέση οφέλους/ κινδύνου λόγω του ότι η αρχική υποβληθείσα μελέτη βιοϊσοδυναμίας δεν διεξήχθη με κατάλληλο μάρτυρα, και ότι τα προκαταρτικά αποτελέσματα της νέας μελέτης βιοϊσοδυναμίας (αριθμός 67289) δεν επέτρεπαν πλήρη αξιολόγηση της σχέσης οφέλους/ κινδύνου.
For Lisonorm (new lisinopril 10mg/ amlodipine 5mg combination), a positive benefit/ risk ratio had not been established given that the initial bioequivalence study submitted was not conducted with the appropriate control, and that preliminary results of a new bioequivalence study (No.67289) did not allow a full assessment of the benefit risk ratio.
Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι για την αμλοδιπίνη και τη λισινοπρίλη υπολογίστηκαν με τη βοήθεια ενός λογισμικού βιοϊσοδυναμίας, το Bioequiv 3. 5, το οποίο χρησιμοποιεί μια προσέγγιση ανεξάρτητη από το μοντέλο.
Pharmacokinetic parameters were calculated for amlodipine and lisinopril by the means of Bioequiv 3.5 software using a model independent approach.
Παρασχέθηκαν επίσης οι μέσοι γεωμετρικοί λόγοι, τα διαστήματα εμπιστοσύνης 90% και οι αντίστοιχοι συντελεστές μεταβλητότητας για τις τιμές C max, AUC0- t και AUC0- ∞ στο ίδιο άτομο για την αμλοδιπίνη και τη λισινοπρίλη.
The geometric mean ratios, 90% confidence intervals and corresponding intra-individual CVs for Cmax, AUC0-t and AUC0-∞ for amlodipine and lisinopril were also presented.
Συνολικά, η CHMP έκρινε ότι ο αιτών απάντησε επαρκώς παρέχοντας τα αποτελέσματα μιας επιπρόσθετης μελέτης, της υπ ’ αριθμόν 67289 μελέτης βιοϊσοδυναμίας, και παρουσίασε επίσημη απόδειξη βιοϊσοδυναμίας.
Overall, the CHMP considered that the applicant had responded adequately by providing the results of an additional study, BES No.67289, and had demonstrated formal proof of bioequivalence.
Επικυρώθηκαν οι μέθοδοι υγρής χρωματογραφίας με φασματομετρία μάζας και φασματομετρίας μάζας (LC- MS/ MS) για την ανάλυση αμφότερων των ενώσεων και τεκμηριώθηκε η σταθερότητα των δειγμάτων κατά την περίοδο αποθήκευσής τους.
LC-MS/ MS methods were validated for analysis of both compounds, and the stability of the samples was documented over the period of sample storage.
5 Με βάση τα παρασχεθέντα δεδομένα, κρίνεται ότι μπορεί να καταδειχθεί η βιοϊσοδυναμία της αμλοδιπίνης 10mg και της λισινοπρίλης 20mg μετά την από του στόματος χορήγηση μεμονωμένων δόσεων του LISONORM FORTE, σε σχέση με την ταυτόχρονη χορήγηση του NORVASC 10mg και του PRINIVIL 20mg ή τη χορήγηση του LISONORM (σταθερός συνδυασμός αμλοδιπίνης 5mg και λισινοπρίλης 10mg).
Based on the data provided, bioequivalence for both amlodipine 10 mg and lisinopril 20 mg after administration of single oral doses of LISONORM FORTE, co-administration of NORVASC 10 mg and PRINIVIL 20 mg, or administration of LISONORM (fixed-combination of amlodipine 5 mg and lisinopril 10 mg) could be concluded.
Τα διαστήματα εμπιστοσύνης 90% που υπολογίστηκαν για τα AUC( 0- t), AUC( 0- inf) και Cmax ήταν εντός του εύρους τιμών 0, 8- 1, 25 και για τα δύο συστατικά (λισινοπρίλη και αμλοδιπίνη).
The 90% confidence intervals calculated for AUC(0-t), AUC(0-inf) and Cmax were within the range of 0.8-1.25 for both components (lisinopril and amlodipine).
Σε ό, τι αφορά την ασφάλεια, 3 άτομα εγκατέλειψαν τη θεραπεία.
With regards to safety, there were 3 drop-out subjects.
Μετά από τη χορήγηση της δόσης αναφέρθηκαν συνολικά 96 ανεπιθύμητες ενέργειες από 35 ασθενείς σε σύνολο 48 ασθενών που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση της υπό μελέτη φαρμακευτικής αγωγής.
As expected in this type of
Όπως αναμενόταν για τον συγκεκριμένο τύπο φαρμακευτικού προϊόντος, ο πονοκέφαλος ήταν η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια.
5 medicinal product, headache was the most commonly reported adverse event.
Επιπλέον, υπήρχε υψηλή συχνότητα εμφάνισης της επιμήκυνσης του διαστήματος QT, όπως παρατηρήθηκε σε ποσοστό 16, 7% των ατόμων (n = 8).
Additionally, there was a high incidence of QT prolongation observed in 16.7% subjects (n=8).
Η επιμήκυνση του διαστήματος QT ήταν παρόμοια και στις 3 διαφορετικές θεραπευτικές επιλογές και δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των τιμών QTc πριν και μετά τη δόση.
The appearance of QT prolongation was similar in all 3 different treatment options, and there were no statistically significant differences between pre- dose and post-dose QTc values.
ΛΟΓΟΙ
Whereas
Εκτιμώντας ότι,
- the Applicant has submitted a bioequivalence study, No.
- ο αιτών υπέβαλε την υπ ’ αριθμόν 67289 μελέτη βιοϊσοδυναμίας η οποία καταδεικνύει ότι το υπό
67289, which shows that the test product induces
δοκιμή προϊόν επάγει φαρμακοκινητικά προφίλ για την αμλοδιπίνη και τη λισινοπρίλη στον συνδυασμό σταθερής δόσης συγκρίσιμα με εκείνα των προϊόντων αναφοράς (προϊόντα ενός συστατικού).
comparable PK profiles for amlodipine and lisinopril in the fixed dose combination to those of the reference products (monocomponents).
- το προφίλ ασφάλειας του υπό δοκιμή προϊόντος δεν παρουσιάζει διαφορές σε σύγκριση με άλλες
- the safety profile of the test product shows no differences with respect to adverse events associated with the