natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Μεταλλαξιογόνος δράση Σε in vitro ή in vivo δοκιµασίες σε πειραµατόζωα η ισοτρετινοΐνη δεν παρουσίασε µεταλλαξιογόνο ή καρκινογόνο δραστικότητα, αντίστοιχα.
Mutagenicity Isotretinoin has not been shown to be mutagenic nor carcinogenic in in vitro or in vivo animal tests respectively.
< 3 χρόνια > < 26 µήνες >
< 3 years > < 26 months >
(Να εφαρµοσθεί σε εθνικό επίπεδο)
(To be implemented nationally)
Μη φυλάσσετε πάνω από 25°C. < Φυλάσσετε τα καψάκια στις κυψέλες και φυλάσσετε τις κυψέλες στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία. >
Do not store above 25°C.
22/ 23
20/ 21
ΚΑΤΑSΤΑSΗ ΜΕ ΤΙS ΟΝΟΜΑSΙΕS, ΤΗ FΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡFΗ, ΤΗΝ ΠΕΡΙΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤOΝ FΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚOΝ ΠΡΟΪΟΝΤOΝ, ΤΗΝ ΟΔΟ ΧΟΡΗGΗSΗS, ΤΟΥS ΑΙΤΟΥΝΤΕS SΤΑ ΚΡΑΤΗ ΜΕΛΗ
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS IN THE MEMBER STATES
1 Κράτος μέλος
1 Member State EU/ EEA
Επινοηθείσα ονομασία Ονομασία
(Invented) Name
Βέλγιο
Pressurised
25, 83607 Holzkirchen Γερμανία
25 83607 Holzkirchen Germany
Salbutamol Sandoz 100µg Aërosol, suspensie
100µg Aërosol, suspensie
100 µg/ δόση
100 μ g/ dose
Εναιώρημα για εισπνοή υπό πίεση
inhalation, suspension
Χρήση δια εισπνοής
Salbutamol Sandoz
Δανία
Pressurised
Εσθονία
Pressurised
Salbutamol Sandoz 100 µg/ δόση 100 mikrogrammi/ annus es
100 mikrogrammi/ annuses
Εναιώρημα για εισπνοή Χρήση δια εισπνοής υπό πίεση
inhalation, suspension
Φινλανδία
Salbutamol Sandoz
Salbutamol Sandoz 100 µg/ δόση
100 μ g/ dose
Γερμανία
Inhalation use
HEXAL AG, Industriestr.
Hexal AG
Salbutamol Sandoz 100 µg/ δόση 100 mikrogramm Dosieraerosol Druckgasinhalation, Suspension
Salbutamol Sandoz
Εναιώρημα για εισπνοή Χρήση δια εισπνοής υπό πίεση
Pressurised
25, 83607 Holzkirchen Γερμανία
25 83607 Holzkirchen
Salbutamol/ Sandoz 100 µg/ δόση
100 mikrogramm Dosieraerosol
Εναιώρημα για εισπνοή Χρήση δια εισπνοής υπό πίεση
Druckgas-inhalation, Suspension
Ουγγαρία
Pressurised
HEXAL AG,
Sandoz
Εναιώρημα για εισπνοή Χρήση δια εισπνοής
inhalation, suspension
Industriestr.
Inhalation use
25, 100 83607 Holzkirchen Γερμανία
Hexal AG
µg túlnyomásos inhalációs szuszpenzió
Salbutamol Sandoz
υπό πίεση
Pressurised
25, 83607 Holzkirchen
25 83607 Holzkirchen Germany
Salbutamolo Sandoz 100 mcg sospensione
100 µg túlnyomásos inhalációs szuszpenzió
Γερμανία
Applicant
pressurizzata per
(Invented) Name
HEXAL AG,
Strength
Salbutamol Sandoz 100 µg/ δόση
Route of administration
Εναιώρημα για εισπνοή Χρήση δια εισπνοής
Content (concentration)
υπό πίεση
inhalation, suspension
Λετονία
Inhalation use
83607 Holzkirchen Γερμανία
25 83607 Holzkirchen Germany
Solbutamol Sandoz 100 µg/ δόση
100 μ g/ dose
Λιθουανία
Salbutamol Sandoz
100 mikrogramu dozeje suslegta
100 μ g/ dose
inhaliacine suspensija
Inhalation use
Salbutamol Sandoz 100 µg/ δόση
Salbutamol Sandoz
Εναιώρημα για εισπνοή Χρήση δια εισπνοής
Netherlands
υπό πίεση
inhalation,
Ολλανδία
Inhalation use
Νορβηγία
Salbutamol Sandoz
Πολωνία
Inhalation use
SalbuLEK 100 µg/ δόση
100 μ g/ dose
Πορτογαλία
Sandoz Farmacêutica, Lda.
HEXAL AG, Industriestr.
Salbutamol Sandoz
25, 83607 Holzkirchen Γερμανία
Alameda da Beloura - Edifício 1, Piso 2 - Escritório 15 2710-693 Sintra Portugal
Salbutamol Lek 100 100 µg/ δόση
Salbutamol Lek 100
Εναιώρημα για εισπνοή Χρήση δια εισπνοής
Slovenia
mikrogramov
mikrogramov
υπό πίεση
100 μ g/ dose
Σλοβενία
inhalation,
inhalacijska suspenzija pod tlakom
Inhalation use
3
3 Member State EU/ EEA
HEXAL AG,
Marketing Authorisation Holder
Salbutamol Sandoz 100 µg/ δόση
Applicant
Εναιώρημα για εισπνοή Χρήση δια εισπνοής
(Invented) Name
Industriestr.
Strength
100 mcg/ dosis
Pharmaceutical Form
υπό πίεση
Route of administration
Ισπανία
Content (concentration)
Σουηδία
Salbutamol Sandoz
Sabumalin 100 µg/ δόση
100 mcg/ dosis suspensión para inhalación en envase a presción EFG
Salbutamol 100 100 µg/ δόση
100 μ g/ dose
Ηνωμένο Βασίλειο
Inhalation use
microgram per actuation pressurised inhalation, suspension
microgram per actuation pressurised inhalation, suspension
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι)
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF SABUMALIN AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
Το Sabumalin είναι βαθμονομημένο δοσίμετρο εισπνοής αερολύματος που περιέχει εναιώρημα θειικής σαλβουταμόλης 100 µg/ σπρέι και HFA 134a ως προωθητικό μέσο.
Sabumalin is a metered dose aerosol inhaler containing a suspension formulation of salbutamol sulphate 100 µg/ spray, with HFA 134a as propellant.
Οι αιτήσεις άδειας κυκλοφορίας υποβλήθηκαν με τη μορφή υβριδικών αιτήσεων βάσει του άρθρου 10 παράγραφος 3 της οδηγίας 2001/ 83/ ΕΚ, ενώ προϊόν αναφοράς για την ΕΕ είναι το Sultanol Dosier- Aerosol 100 μg/ δόση, Druckgasinhalation, εναιώρημα, (GlaxoSmithKline).
The marketing applications were submitted as hybrid applications under Article 10(3) of Directive 2001/ 83/ EC and the EU reference product is Sultanol Dosier-Aerosol 100 μ g/ dose, Druckgasinhalation, suspension, (GlaxoSmithKline).
Στην SE, το προϊόν αναφοράς είναι το Ventoline Evohaler, 0, 1 mg/ δόση (GlaxoSmithKline AB).
The reference product in SE is Ventoline Evohaler, 0.1 mg/ dose (GlaxoSmithKline AB).
Η ένδειξη για την οποία υποβάλλεται αίτηση είναι « Συμπτωματική θεραπεία βρογχοσυστολής λόγω βρογχικού άσθματος, χρόνιας βρογχίτιδας, χρόνιας αποφρακτικής πνευμονικής νόσου (COPD) και εμφυσήματος.
The indication sought is “ Symptomatic treatment of bronchoconstriction due to bronchial asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and emphysema.
Προφύλαξη από άσθμα προκαλούμενο από άσκηση και αλλεργιογόνο άσθμα. » Ο αιτών υπέβαλλε τεκμηρίωση φαρμακευτικής και κλινικής αποτελεσματικότητας και ασφάλειας, ωστόσο ορισμένα κράτη μέλη έκριναν ότι το προϊόν δεν μπορεί να εγκριθεί με βάση μόνο τα υποβληθέντα in vitro στοιχεία.
Prophylaxis of exercise and allergen induced asthma .” The Applicant submitted pharmaceutical and clinical efficacy and safety documentation, but a number of Member States did not consider the product to be approvable based on the submitted in vitro data only.
Η CHMP, αφού αξιολόγησε την απάντηση του αιτούντος στον κατάλογο ερωτημάτων της, έκρινε ότι οι διευκρινίσεις που δόθηκαν δεν υποστηρίζουν τη συγκρισιμότητα του προϊόντος του αιτούντος με το προϊόν αναφοράς.
Following the assessment of the Applicants response to the CHMP List of Questions, the CHMP considered that the presented answers did not support the comparability of the Applicant’ s product to the reference product.
Η CHMP έκρινε ότι το προϊόν για το οποίο υποβλήθηκε αίτηση δεν εμφάνιζε επαρκείς ομοιότητες με το προϊόν αναφοράς οι οποίες να θεμελιώνουν θεραπευτική ισοδυναμία όσον αφορά την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια και γι ’ αυτό κατάρτισε κατάλογο επτά εκκρεμούντων ζητημάτων που έπρεπε να διευκρινιστούν από τον αιτούντα.
The CHMP concluded that the applied product had not shown enough similarity to the reference product to establish therapeutic equivalence with regards to efficacy and safety and therefore adopted a list of seven Outstanding Issues to be addressed by the Applicant.
Ερώτημα 1 - Ο αιτών πρέπει να παράσχει το πρωτόκολλο των in vitro συγκρίσεων των κατανομών των σωματιδίων ανάλογα με το μέγεθος σε ξηρές συνθήκες, σε υγρές συνθήκες και με αποστάτη, στο οποίο πρέπει να υπάρχουν προκαθορισμένες όλες οι σχετικές πληροφορίες π. χ. στόχος, μέγεθος δείγματος που απαιτείται προκειμένου να αποδειχθεί η ισοδυναμία στις προδιαγεγραμμένες ομάδες βαθμίδων εντός προκαθορισμένου αποδεκτού εύρους, προκαθορισμένες παρτίδες και προκαθορισμένες στατιστικές μέθοδοι.
Question 1- The Applicant should provide the protocol of the in vitro comparisons of the particle size distributions in dry conditions, humid conditions and with spacer where all the relevant information should have been pre-specified, e. g. objective, sample size required to demonstrate equivalence in the predefined pools of stages within a pre-specified acceptance range, the pre-specified batches and the pre-specified statistical methods.
6 Η CHMP έλαβε υπόψη την απάντηση του αιτούντος αλλά έκρινε ότι τα δεδομένα δεν είχαν αναλυθεί σύμφωνα με τις μεθοδολογικές απαιτήσεις που προβλέπονται για τις κλινικές συγκρίσεις.
The CHMP noted the Applicant response, but considered that the data was not analysed according to the methodological requirements for clinical comparison.
Ως εκ τούτου, η CHMP έκρινε ότι για την επιβεβαίωση της θεραπευτικής ισοδυναμίας ήταν απαραίτητα in vivo στοιχεία.
Therefore the CHMP considered in vivo data to be necessary to confirm therapeutic equivalence.
Ερώτημα 2 - Η αιτιολόγηση του τρόπου ομαδοποίησης των βαθμίδων που επιλέχθηκε από τον αιτούντα δεν είναι αποδεκτή.
6 Question 2 - The Applicant´s justification of the selected pooling of stages is not acceptable.
Γιατί η σύγκριση όλων των επιμέρους βαθμίδων δεν είναι πιο επιλεκτική με στόχο την ανίχνευση των συναφών από κλινικής άποψης διαφορών μεταξύ των συνθέσεων. β.
Why the comparison of all the individual stages is not more discriminative to detect differences between formulations that may have clinical relevance b.
Γιατί τα σωματίδια μεγέθους 6 µm ή έως 8 µm, που εναποτίθενται στη βαθμίδα 1, εξετάζονται μόνο ως προς την ασφάλεια. γ.
Why the particles of 6 µm or up to 8 µm, which are deposited in stage 1, are considered with regards to safety only. c.
Ο αιτών πρέπει να διευκρινίσει γιατί ομαδοποιούνται τα εύρη μεγέθους των σωματιδίων που εναποτίθενται στους μεγάλους ενδοθωρακικούς αεραγωγούς αντί να εξετάζονται όσο το δυνατόν ακριβέστερα και λεπτομερέστερα με τη βοήθεια όσο το δυνατόν περισσότερων κατηγοριών (βαθμίδων).
The Applicant should discuss why the ranges of particles that are deposited in the large conducting intrathoracic airways are pooled instead of investigating them with the highest accuracy and precision in the large possible number of categories (stages).
Ο αιτών υπέβαλε in vitro στοιχεία προκειμένου να καταδείξει την in vitro ισοδυναμία μεταξύ του προϊόντος δοκιμής και του προϊόντος αναφοράς, ενώ παρουσίασε λόγους ομαδοποίησης των δεδομένων, συμπεριλαμβανομένης μιας δεύτερης ομαδοποίησης με τη χρήση των ακόλουθων κατηγοριοποιημένων βαθμίδων:
Throat separately (oropharyngeal deposition and hence swallowed dose), Pooling 1:
Φάρυγγας χωριστά (στοματοφαρυγγική εναπόθεση και κατ ’ επέκταση ποσότητα που καταπίνεται), Ομαδοποίηση 1: βαθμίδα 0, 1 και 2 (μεγάλα μη εισπνεόμενα σωματίδια που εναποτίθενται στον άνω αεραγωγό, τα οποία μπορούν να παραβλεφθούν ως κλινικά ασήμαντα), Ομαδοποίηση 2: βαθμίδα 3, 4 και 5 (δόση μικροσωματιδίων (FPD) μεταξύ 1, 1 και 4, 5 µm που εναποτίθεται στους βρόγχους και είναι προγνωστική της in vivo βρογχοδιασταλτικής αποτελεσματικότητας και της C max (πρώιμη πνευμονική βιοδιαθεσιμότητα) και Ομαδοποίηση 3: βαθμίδα 6, 7 και φίλτρο (υπέρλεπτα σωματίδια που εναποτίθενται στις κυψελίδες).
Stage 3, 4 and 5 (fine particle dose (FPD) between 1.1 and 4.5 µm, deposited on bronchi and predictive of the in vivo bronchodilator efficacy and of Cmax (early lung bioavailability)) and Pooling 3:
Τα σωματίδια > 4, 5 µm καταπίνονται και η συμβολή τους στην πρώιμη συστημική βιοδιαθεσιμότητα (ως Cmax) και στα μέγιστα ανεπιθύμητα συμβάντα της εισπνεόμενης σαλβουταμόλης είναι αμελητέα.
Particles > 4.5 µm are swallowed and contribute by negligible amount to the early systemic bioavailability (as Cmax) and peak adverse events of inhaled salbutamol.
Ο αιτών ανέφερε ότι τα in vitro στοιχεία που παρουσιάστηκαν μπορούν να είναι προγνωστικά της φαρμακοκινητικής βιοϊσοδυναμίας για τη Cmax και για τις μέγιστες επιδράσεις του β2- αδρενεργικού υποδοχέα τόσο στους αεραγωγούς όσο και σε συστημικό επίπεδο, οι οποίες καθορίζονται κατά κύριο λόγο από την πνευμονική βιοδιαθεσιμότητα.
The Applicant stated that the presented in vitro data can be predictive of pharmacokinetic bioequivalence for Cmax and for peak airway and systemic beta-2 adrenoceptor mediated responses, which are mainly determined by lung bioavailability.
Η ποσότητα της σαλβουταμόλης που εναποτίθεται στους πνεύμονες ή σε ορισμένες περιοχές των πνευμόνων έχει κλινική συνάφεια και, κατά συνέπεια,
The reason for stage pooling is to become discriminative in terms of lung deposition and the measurement of particle size with an instrument such as an impactor is a way to obtain information on particle size of the aerosolized medication and the particle size distribution.
7 οι επιμέρους βαθμίδες του διαχωριστήρα αντιπροσωπεύουν συγκεκριμένο μέγεθος ή εύρος μεγέθους σωματιδίων που συσχετίζεται με το σημείο εναπόθεσης.
The amount of salbutamol depositing in the lung or in certain regions of the lung has clinical relevance and therefore single stages of the impactor represent a certain particle size or a size-range which correlates to the site of deposition.
Ωστόσο, για ορισμένες ουσίες, η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια δεν αντιστοιχίζεται σε συγκεκριμένη βαθμίδα, αλλά σε εύρος βαθμίδων και, επομένως, από τη σύγκριση των επιμέρους βαθμίδων δεν μπορούν να ανιχνευθούν οι συναφείς από κλινικής άποψης διαφορές μεταξύ των συνθέσεων.
However, for some substances, clinical efficacy and safety is not represented by a specific stage but a range of stages and therefore, comparison of individual stages cannot detect differences between formulations that may have clinical relevance.
β) Ο αιτών όντως θεώρησε ότι η ποσότητα των εισπνεόμενων σωματιδίων < 4, 7 µm είναι αυτή που θα καθορίσει εν τέλει τη βρογχοδιασταλτική αποτελεσματικότητα, ιδίως για τις βαθμίδες 3/ 4/ 5 (δηλαδή για σωματίδια μεγέθους 1, 1- 4, 7 µm) που αντιστοιχούν σε εναπόθεση στους βρόγχους, όπου εντοπίζονται οι β2- αδρενεργικοί υποδοχείς των λείων μυών των αεραγωγών.
b) The Applicant indeed considered that it is the amount of respirable particles < 4.7 µm that will ultimately determine bronchodilator efficacy, particularly for stages 3/ 4/ 5 (i. e. particle size 1.1-4.7 µm) which correspond to bronchial deposition where the airway smooth muscle beta-2 adrenoceptors are located.
Η ποσότητα σαλβουταμόλης που κρούεται στις βαθμίδες που καλύπτουν φάρυγγα/ 0/ 1/ 2 δεν είναι εισπνεύσιμη (δηλαδή > 4, 7 µm) και αντιστοιχεί σε μεγαλύτερα σωματίδια τα οποία εναποτίθενται στον στοματοφάρυγγα (βαθμίδα λαιμού) και στον άνω αεραγωγό (βαθμίδες 0/ 1/ 2).
The amount of salbutamol impacted on stages comprising throat/ 0/ 1/ 2 are non respirable (i. e. > 4.7 µm) and will correspond to larger particles deposited on the oropharynx (throat stage) and upper airway (stages 0/ 1/ 2).
Σύμφωνα με τον αιτούντα, από τη σύγκριση των αποτελεσμάτων για τις διαφορετικές προσεγγίσεις (επιμέρους βαθμίδες 3, 4 και 5 σε αντιπαραβολή με τις ομαδοποιημένες βαθμίδες 3/ 4/ 5) προκύπτει ότι, με εξαίρεση τη βαθμίδα 3 (κάτω από το όριο του - 15%), αμφότερες οι προσεγγίσεις οδηγούν σε συγκρίσιμα αποτελέσματα.
According to the Applicant, a comparison of the results for the different approaches (individual stages 3, 4 and 5 versus pooled stages 3/ 4/ 5) demonstrates that except for stage 3 (below the -15% limit), both approaches lead to comparable results.
Η διαφορά για τη βαθμίδα 3 αναλογεί σε μέση διαφορά της τάξης του μόλις 3, 27% (δηλαδή 38, 17 µg) της ομαδοποιημένης ποσότητας λεπτών σωματιδίων για τις βαθμίδες 3/ 4/ 5.
38.17 µg) of the pooled fine particle dose for stages 3/ 4/ 5.
Η διαφορά αυτή δεν αναμένεται να έχει κλινική συνάφεια και, για τον λόγο αυτό, τα δύο προϊόντα θεωρείται ότι παρουσιάζουν ισοδύναμη βρογχοδιασταλτική αντίδραση.
This difference is not expected to be of clinical relevance and the two products are therefore considered to exhibit
Από τα in vitro στοιχεία χωρίς αποστάτη προκύπτει κατωτερότητα στις βαθμίδες 0, 1, 2 και 3 και ομοιότητα για τις βαθμίδες 4, 5, 6, 7 και τη βαθμίδα φίλτρου, γεγονός που υποδεικνύει παρόμοια C max και μεγαλύτερη AUC ή παρόμοια AUC εάν η μικρή ποσότητα στις βαθμίδες 0/ 1/ 2 ήταν αμελητέα.
The in-vitro data without spacer suggests inferiority in stages 0, 1, 2 and 3 and similarity for stages 4, 5, 6, 7 and the filter stage, which suggests a similar Cmax and a superior AUC or similar AUC if the small amount in stages 0/ 1/ 2 were negligible.
Επομένως, το διαφορετικό μέγεθος/ σχήμα του νέφους ή το υγρό περιβάλλον στο αναπνευστικό δένδρο ενδέχεται να είναι συναφές.
Therefore, the different cloud size/ shape or the humid environment that exists in the respiratory tree may be relevant.
Οι in vitro δοκιμές που διεξήχθησαν σε υγρό περιβάλλον καταδεικνύουν μη ισοδυναμία λόγω ανωτερότητας στις βαθμίδες στις οποίες παράγονται τα λεπτότερα σωματίδια, τόσο χωριστά όσο και μετά από ομαδοποίηση.
The in vitro tests performed in humid environment show non- equivalence due to superiority in the stages with the finest particles both separately and after pooling.
Ο αιτών πρέπει να παράσχει στοιχεία βασισμένα σε ευαίσθητες κλινικές μελέτες (κατά προτίμηση σε μελέτες για τη διερεύνηση της σχετικής ισχύος) που να υποστηρίζουν ότι διαφορά της τάξης του 20% στερείται κλινικής συνάφειας.
The Applicant should provide evidence based on sensitive clinical studies (preferably studies investigating the relative potency) that a 20% difference lacks of clinical relevance.
8 Ο αιτών ανέφερε ότι σχετικά με τις φαρμακοκινητικές μελέτες, η ισοδυναμία καταδεικνύεται συμβατικά εφαρμόζοντας όριο + / - 20% για το CI του 90% και, ως εκ τούτου, κατά τη σύγκριση των FDP ο αιτών εφάρμοσε τα συγκεκριμένα όρια, παρότι ο EMEA στις πρόσφατες οδηγίες του συνέστησε όρια + / - 15% για την in vitro ισοδυναμία και όρια + / - 20% για την in vivo φαρμακοκινητική ισοδυναμία.
The Applicant stated that for pharmacokinetic studies, equivalence is conventionally demonstrated by applying a +/ - 20% limit for the 90% CI and therefore applied these limits to the FDP comparison, despite the recent EMEA guidance recommending +/ - 15% limits for in vitro equivalence and +/ - 20% limits for in vivo pharmacokinetic equivalence.
Ο αιτών θεώρησε αιτιολογημένη τη διεύρυνση των ορίων στο + / - 20% και κατέδειξε ότι τα αποτελέσματα που προέκυψαν εμπίπτουν στο εύρος του + / - 15%, με εξαίρεση τη βαθμίδα 3.
The Applicant considered that the widening of the limits to +/ - 20% is justifiable and demonstrated that the results obtained fall within the +/ - 15% range, except for stage 3.
Η ισοδυναμία καταδείχθηκε επίσης για τις βαθμίδες που αντιστοιχούσαν στα υπέρλεπτα σωματίδια (< 1, 1µm), με εξαίρεση την εναπόθεση στη βαθμίδα φίλτρου (εκτός του +15% αλλά εντός του +20%).
For stages representing extra fine particles (< 1.1µm), equivalence was also shown, with the exception of deposition in the filter stage (outside +15% but within +20%).
Σε απόλυτους όρους, οι τιμές εκτός του ορίου του + / - 20% υποδεικνύουν μια αμελητέα μέση διαφορά, χωρίς κλινική συνάφεια στο πλαίσιο της όποιας συνολικής πιθανής αύξησης της συστημικής έκθεσης.
In absolute terms, the values outside the +/ - 20% limit represent a negligible mean difference which is clinically irrelevant in the context of any overall potential increase in systemic exposure.
Με βάση το σχέδιο των κατευθυντήριων γραμμών για τα εισπνεόμενα από το στόμα προϊόντα (OIP), ο αιτών ξεκίνησε δύο φαρμακοκινητικές μελέτες, αμφότερες με χορήγηση εφάπαξ δόσης 800 µg σαλβουταμόλης σε υγιείς εθελοντές (μελέτες 2007- 59- DOS- 5 (μελέτη συστημικής ασφάλειας) και 2007- 76- DOS- 6 (μελέτη εναπόθεσης στους πνεύμονες)).
Based on the draft OIP guideline, the Applicant initiated two parmacokinetic studies, both with a single dose administration of 800 µg salbutamol in healthy volunteers: studies 2007-59-DOS-5 (systemic safety study) and 2007-76-DOS-6 (pulmonary deposition study).
Ο αιτών έκρινε ότι τα αποτελέσματα της μελέτης 2007- 59- DOS- 5 αποδεικνύουν βιοϊσοδυναμία όσον αφορά το ποσοστό και τον βαθμό συνολικής συστημικής απορρόφησης της εισπνεόμενης σαλβουταμόλης.
The Applicant considered that the results from study 2007-59-DOS-5 demonstrate bioequivalence in terms of rate and extent of the total systemic absorption of inhaled salbutamol.
Βάσει της πραγματογνωμοσύνης που υποβλήθηκε για τη μελέτη 2007 - 76- DOS- 6, ο αιτών κατέληξε ότι « τα in vitro στοιχεία που υποβλήθηκαν για τη δόση μικροσωματιδίων και τα in vivo στοιχεία για την πνευμονική βιοδιαθεσιμότητα εκφρασμένη ως Cmax παραπέμπουν σαφώς στην ύπαρξη θεραπευτικής ισοδυναμίας εντός των ορίων του 20% ως προς τις μέγιστες επιδράσεις του β2- αδρενεργικού υποδοχέα, τόσο στους αεραγωγούς όσο και σε συστημικό επίπεδο.
Based on the submitted expert report from study 2007-76-DOS-6, the Applicant concluded that “ the presented in vitro data for fine particle dose and the in vivo data for lung bioavailability as Cmax clearly point to the presence of therapeutic equivalence within the 20% limits for both airway and systemic beta-2 adrenoceptor mediated peak effects.
Βάσει των στοιχείων αυτών, οι δύο συνθέσεις θεωρείται ότι παρουσιάζουν ισοδύναμο θεραπευτικό λόγο και ότι είναι κλινικώς εναλλάξιμες ».
On the basis of these data the two formulations are considered to exhibit an equivalent therapeutic ratio and to be clinically interchangeable”.
Η CHMP εξέφρασε τη γνώμη ότι η μελέτη βιοϊσοδυναμίας (2207- 59- DOS- 5) καταδεικνύει ισοδυναμία στο προφίλ ασφάλειας όταν δεν γίνεται χρήση αποστάτη, καθώς και παρόμοιες τιμές C max και Tmax.
The CHMP was of the opinion that the bioequivalence study (2207-59-DOS-5) demonstrated equivalency in safety profile when used without a spacer, as well as similar Cmax and Tmax values.
Ερώτημα 4 - Δεν υποβλήθηκαν ανεπεξέργαστα δεδομένα σύγκρισης με αποστάτη.
Question 4 - Raw data of the comparison with spacer have not been provided and neither the raw data nor results in humid conditions have been provided and discussed.
Ο αιτών υπέβαλε ανεπεξέργαστα δεδομένα για τις υγρές συνθήκες, τα οποία καταδείκνυαν σαφώς ότι τα αεροδυναμικά χαρακτηριστικά των σωματιδίων της θειικής σαλβουταμόλης δεν μεταβάλλονται υπό υγρές συνθήκες.
8 The Applicant provided raw data obtained under humid condition clearly demonstrating that the aerodynamic characteristic of salbutamol sulphate particles do not change under humid conditions.
Ο αιτών έκρινε ότι τα συνολικά δεδομένα καταδεικνύουν ότι η χρήση αποστάτη έχει ως αποτέλεσμα τον ίδιο υψηλό βαθμό in vitro ισοδυναμίας με τις δοκιμές εισπνευστήρα χωρίς την εν λόγω διάταξη.
The Applicant also decided to generate additional spacer data in order to obtain more reliable information on the particle size distribution when the compared inhalers are fitted with their respective spacer devices.
Η CHMP έλαβε υπόψη τα ανεπεξέργαστα δεδομένα που ζητήθηκαν, αλλά έκρινε ότι τα αποτελέσματα δεν καταδεικνύουν ομοιότητα σε όλες τις βαθμίδες και
The data clearly shows that the spacer induces a significant depletion of large particles in the throat and an increase in fine particle dose (< 5 µm particles), with the confidence intervals for the single impactor stages within the +/ - 20% limit, except for stage 0.
9 ότι, ως εκ τούτου, είναι δύσκολο να εξαχθούν συμπεράσματα αναφορικά με τη θεραπευτική ισοδυναμία.
The Applicant considered that the overall data demonstrate that spacer use results in the same high extent of in vitro equivalence as inhaler testing without this device.
Η CHMP ζήτησε από τον αιτούντα να παράσχει στοιχεία από φαρμακοκινητική μελέτη με παράλληλη χρήση αποστάτη.
The CHMP noted the inclusion of the requested raw data but considered that the results did not demonstrate similarity in all stages and that it was therefore difficult to conclude on therapeutic equivalence.
Ερώτημα 5 - Ο αιτών πρέπει να αιτιολογήσει γιατί το προϊόν θεωρείται ισοδύναμο, αφού από τη σύγκριση του μεγέθους των σωματιδίων με αποστάτη δεν μπορεί να προκύψει ισοδυναμία στην ομάδα φάρυγγα + βαθμίδα 0 + βαθμίδα 1, που ομαδοποιήθηκε κατά τη βούληση του αιτούντος με αποδεκτό εύρος το 20%, και στην ομάδα βαθμίδων 2 + 3, κατά τη βούληση του αιτούντος, με αποδεκτό εύρος το 15%, κυρίως επειδή το μέγεθος του δείγματος σε αυτήν τη σύγκριση δεν υπολογίστηκε καταλλήλως.
Question 5 - The Applicant should justify why the product is considered equivalent when the particle size comparison with spacer is not able to demonstrate equivalence in the pool of throat + stage 0 + stage 1, pooled as desired by the Applicant with the 20% acceptance range and pool of stages 2 + 3, as desired by the Applicant, with the 15% acceptance range, mainly because the sample size of this comparison has not been calculated appropriately.
Τα όρια ισοδυναμίας ορίστηκαν στο 80 - 125%.
The equivalence limits were set at 80 - 125%.