natgillin/translations-raw huggingface dataset:
ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΜΠΟΡΙΚΩΝ ΟΝΟΜΑΤΩΝ, ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗΣ ΜΟΡΦΗΣ, ΠΕΡΙΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ, Ο∆ΟΥ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ, ΑΙΤΟΥΝΤΩΝ/ ΚΑΤΟΧΩΝ ΤΗΣ Α∆ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΙΣ ΧΩΡΕΣ ΜΕΛΗ
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS / MARKETING AUTHORISATION HOLDER IN THE MEMBER STATES
1 Χώρα - Μέλος
1 Member State
Εµπορική ονοµασία
(Invented) Name
Φαρµακοτεκτική µορφή
Pharmaceutical Form
Novo Nordisk Pharma GmbH Opernring 3- 5 A- 1010 Vienna Αυστρία
Novo Nordisk Pharma GmbH Opernring 3-5 A-1010 Vienna Austria
∆ισκία επικαλυµµένα µε υµένιο
Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
Οιστραδιόλη (ως ηµιυδρική) 0. 5
Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use
N. V Boulevard International 55/ 6, B- 1070 Brussel Βέλγιο
N. V Boulevard International 55/ 6, B-1070 Brussel Belgium
mg + Οξική νορεθιστερόνη 0. 1 mg
+ Norethisterone acetate 0.1 mg
χρήση
Bulgaria
Από στόµατος χρήση
Czech Republic
∆ανία
Denmark
Novo Nordisk A/ S Novo Allé DK- 2880 Bagsværd
Novo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd
2 Χώρα - Μέλος
2 Member State
∆ανία
Denmark France
30 Rue De Valmy FR- 92936 Paris La Defence Cedex Γαλλία
30 Rue De Valmy FR-92936 Paris La Defence Cedex France
Activelle 0, 5 mg/ 0, 1 Οιστραδιόλη (ως ηµιυδρική) 0. 5 mg comprimé pelliculé mg + Οξική νορεθιστερόνη 0. 1 mg
Activelle 0,5 mg/ 0,1 Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use mg comprimé pelliculé + Norethisterone acetate 0.1 mg
Noviana Οιστραδιόλη (ως ηµιυδρική) 0. 5 mg + Οξική νορεθιστερόνη 0. 1 mg
Noviana Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
Noviana filmtabletta Οιστραδιόλη (ως ηµιυδρική) 0. 5 mg + Οξική νορεθιστερόνη 0. 1 mg
Noviana filmtabletta Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
∆ισκία επικαλυµµένα µε υµένιο
Activelle low 0.5 Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use mg/ 0.1 mg tablets + Norethisterone acetate 0.1 mg filmuhúðaðar töflur
Activelle Tablets Οιστραδιόλη (ως ηµιυδρική) 0. 5 mg + Οξική νορεθιστερόνη 0. 1 mg
Activelle Tablets Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
Activelle 0, 5 mg/ 0, 1 Οιστραδιόλη (ως ηµιυδρική) 0. 5 mg compresse film - mg + Οξική νορεθιστερόνη 0. 1 rivestite mg
Activelle 0,5 mg/ 0,1 Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use mg compresse film- + Norethisterone acetate 0.1 mg rivestite
Noviana 0, 5 mg/ 0, 1 Οιστραδιόλη (ως ηµιυδρική) 0. 5 mg apvalkotās tabletes mg + Οξική νορεθιστερόνη 0. 1 mg
Noviana 0,5 mg/ 0,1 Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use mg apvalkotā s tabletes + Norethisterone acetate 0.1 mg
3 Χώρα - Μέλος
3 Member State
mg + Οξική νορεθιστερόνη 0. 1 mg
Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
χρήση
Luxembourg
Novo Nordisk Pharma N. V Riverside Business Park Boulevard International BE- 1070 Brussels Βέλγιο
Novo Nordisk Pharma N. V Riverside Business Park Boulevard International BE-1070 Brussels Belgium
Flemingweg 18 NL- 2408 AV Alphen a/ d Rijn Ολλανδία
Flemingweg 18 NL-2408 AV Alphen a/ d Rijn Netherlands
Novo Allé DK- 2880 Bagsværd ∆ανία
Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denmark
χρήση
Portugal
Novo Nordisk, A/ S DNK Novo Allé, DK- 2880 Bagsvaerd ∆ανία
Novo Nordisk, A/ S DNK Novo Allé, DK-2880 Bagsvaerd Denmark
∆ισκία επικαλυµµένα µε υµένιο
Activelle Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
Ρουµανία
Romania
Από στόµατος χρήση
Slovak Republic
∆ισκία επικαλυµµένα µε υµένιο
Noviana Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
4 Χώρα - Μέλος
4 Member State
Noviana filmsko
Noviana filmsko oblož ene tablete
χρήση
Spain
Activelle 0, 5 mg / 0, 1 mg comprimidos
Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg comprimidos
∆ισκία επικαλυµµένα µε
Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
DK- 2880 Bagsværd ∆ανία
DK-2880 Bagsværd Denmark
recubiertos de película mg
recubiertos de película
υµένιο
Sweden
Novo Nordisk Pharma Ltd Broadfield Park Brighton Road UK - RH11 9RT Crawley West Sussex Ηνωµένο Βασίλειο
Novo Nordisk Pharma Ltd Broadfield Park Brighton Road UK- RH11 9RT Crawley West Sussex United Kingdom
∆ισκία επικαλυµµένα µε υµένιο
Noviana film-coated Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use tablets + Norethisterone acetate 0.1 mg
5 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ II
5 ANNEX II
ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΣΚΕΠΤΙΚΟ ΩΣ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΤΗΚΕ ΑΠΟ ΤΗΝ EMEA
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS PRESENTED BY THE EMEA
6 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
6 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
ΓΕΝΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗΣ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗΣ ΤΟΥ ACTIVELLE ΚΑΙ ΤΩΝ ΣΥΝ∆Ε∆ΕΜΕΝΩΝ ΕΜΠΟΡΙΚΩΝ ΟΝΟΜΑΤΩΝ (ΒΛΕΠΕ ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I)
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF ACTIVELLE AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
Το Activelle 0. 5 mg/ 0. 1 mg αποτελεί ένα προϊόν για συνεχόµενη συνδυαστική θεραπεία ορµονικής αντικατάστασης (ΘΟΑ) που περιέχει 0. 5 mg εστραδιόλης (E2) και 0. 1 mg οξικής νορεθιστερόνης (NETA).
Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg is a continuous combined hormone replacement therapy (HRT) product containing 0.5 mg estradiol (E2) and 0.1 mg norethisterone acetate (NETA).
Είναι λιγότερο ισχυρό και έχει µικρότερη αναλογία οιστρογόνου/ προγεστερόνης σε σύγκριση µε το ήδη εγκεκριµένο Activelle, το οποίο περιέχει 1 mg E2 και 0. 5 mg NETA.
It is a lower strength with a lower oestrogen/ progestogen ratio than the currently approved Activelle, which contains 1 mg E2 and 0.5 mg NETA.
Η αναφορά κατά το άρθρο 29, παράγραφος 4 της οδηγίας 2001/ 83/ ΕΚ κοινοποιήθηκε στο CHMP στις 3 Μαρτίου 2008, καθώς η Γερµανία και η Γαλλία δεν αποδέχθηκαν το σκεύασµα.
The referral under article 29(4) of directive 2001/ 83/ EC was notified to the CHMP on March 3rd, 2008 as Germany and France did not consider the application acceptable.
Ενδοµητριακή Ασφάλεια Ζητήθηκε από τον αιτούντα (ΜΑΗ) να αποδείξει την ενδοµητριακή ασφάλεια του Activelle 0. 5mg/ 0. 1mg για τους ακόλουθους λόγους:
Endometrial Safety The applicant/ MAH was asked to demonstrate the endometrial safety of Activelle 0.5mg/ 0.1mg for the following reasons:
- Τα δεδοµένα ενδοµητριακής ασφαλείας δεν συνάδουν µε τις ευρωπαϊκές κατευθυντήριες γραµµές περί
- The endometrial safety data is not in accordance with the European guideline on clinical
- Τα δεδοµένα ενδοµητριακής ασφαλείας εξάχθηκαν συµπερασµατικά από έναν άλλο συνδυασµό που
- The endometrial safety data was extrapolated from another combination containing 1.0 mg estradiol
περιέχει 1. 0 mg εστραδιόλης και 0. 1 mg οξικής νορεθιστερόνης (NETA).
and 0.1mg norethisterone acetate (NETA).
Στη µελέτη αυτή, το ανώτατο όριο του διαστήµατος εµπιστοσύνης διπλής κατεύθυνσης 95% των περιπτώσεων ενδοµητριακής υπερπλασίας ήταν υψηλότερο από το ανώτατο όριο του 2% και για το λόγο αυτό δεν θεωρείται αποδεκτό.
In this study, the upper limit of the two-sided 95% CI of the incidence of endometrial hyperplasia was higher than the upper limit of 2%, and is therefore not considered acceptable. -The endometrial safety of the combination of oestrogen and progestogen for the new ratio of 0.5mg/ 0.1mg cannot be extrapolated from the already licensed dose of Activelle, which contains 1mg estradiol and 0.5mg NETA.
- Η ενδοµητριακή ασφάλεια του συνδυασµού οιστρογόνων και προγεστερόνης για τη νέα αναλογία
In the already licensed dose of Activelle, the ratio between NETA and E2 is 1:2, while this ratio is 1:5 in the new strength of Activelle.
Το Activelle 0. 5 mg/ 0. 1 mg αποτελεί ένα προϊόν για συνεχόµενη συνδυαστική ΘΟΑ που περιέχει τη µισή δόση εστραδιόλης (E2) και το ένα πέµπτο της δόσης οξικής νορεθιστερόνης (NETA) που περιέχεται στον γνωστό προκαθορισµένο συνδυασµό Activelle (E2 1 mg/ NETA 0. 5 mg).
Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg is a continuous combined HRT that contains the half dose of estradiol (E2) and the fifth of the dose of norethisterone acetate (NETA) that in the known fixed combination Activelle (E2 1 mg/ NETA 0.5 mg).
Έτσι, το νέο αυτό προϊόν περιέχει µία γνωστή προγεστερόνη σε χαµηλότερη δόση από τη γνωστή δόση που διατίθεται εµπορικά και µια νέα αναλογία οιστρογόνου/ προγεστερόνης (1: 5 έναντι 1: 2).
Therefore, this new product contains a known progestogen at a lower dose than the known marketed dose, and a new ratio oestrogen/ progestogen (1:5 instead of 1:2).
Σύµφωνα µε τις κατευθυντήριες γραµµές περί κλινικής εξέτασης των φαρµακευτικών προϊόντων για θεραπεία ορµονικής αντικατάστασης των συµπτωµάτων της ανεπάρκειας οιστρογόνου σε γυναίκες µετά την εµµηνόπαυση (EMEA/ CHMP/ 021/ 97 εκδ.
According to the guideline on clinical investigation of medicinal products for hormone replacement therapy of oestrogen deficiency symptoms in postmenopausal women (EMEA/ CHMP/ 021/ 97 Rev.
1), η ενδοµητριακή ασφάλεια πρέπει να αποδεικνύεται πέραν πάσης αµφιβολίας πριν την έγκριση.
1) endometrial safety has to be demonstrated unequivocally before approval.
Η οδηγία αναφέρει ότι για κάθε νέο συνδυασµό οιστρογόνου/ προγεστερόνης (π. χ. νέο δοσολογικό σχήµα ή νέα περιεκτικότητα δραστικής ουσίας), ή για 7 κάθε νέα προγεστερόνη σε έναν καθιερωµένο συνδυασµό, απαιτούνται ενδοµητριακά δεδοµένα, µε την εξαίρεση γνωστών προγεστερονών, µε την ίδια οδό χορήγησης και την ίδια δόση προγεστερόνης µε ένα γνωστό καθορισµένο συνδυασµό µε οιστρογόνο, όπου τα δεδοµένα ενδοµητριακής ασφαλείας µπορούν να εξαχθούν συµπερασµατικά από τον καθορισµένο συνδυασµό, αν η έκθεση σε οιστρογόνο είναι ίδια ή µικρότερη.
It states that “ for a new combination of oestrogen/ progestogen (e. g. new administration scheme or new strength) or a new progestogen in a fixed combination, endometrial data are required, except for a known progestogen, with the same administration route and the same progestogen dose as in known fixed combination with oestrogen, where data on endometrial safety can be extrapolated from the fixed combination if exposure to the oestrogen is similar or lower”.
Σύµφωνα µε τη σύσταση αυτή, ο αιτών παρουσίασε δεδοµένα από µία δοκιµή (KLIM/ PD/ 7/ USA), η οποία µελέτησε την ενδοµητριακή ασφάλεια του συνδυασµού 1 mg E2 και 0. 1 mg NETA.
According to this recommendation, the applicant provided data from a trial (KLIM/ PD/ 7/ USA) which studied endometrial safety of the combination of E2 1 mg and NETA 0.1 mg.
Ορισµένα µέλη του CHMP ωστόσο επισήµαναν ότι η δοκιµή απέτυχε να αποδείξει την ενδοµητριακή ασφάλεια του συνδυασµού 1 mg E2 και 0. 1 mg NETA, καθώς το ανώτατο όριο του διαστήµατος εµπιστοσύνης διπλής κατεύθυνσης 95% για την παρατηρούµενη συχνότητα ενδοµητριακής υπερπλασίας ήταν 2. 90% και άρα υπερέβαινε το αποδεκτό όριο του 2%.
However, the some members of the CHMP noted that this trial failed to demonstrate the endometrial safety of the combination of E2 1 mg and NETA 0.1 mg, as the upper limit of the two-sided 95% confidence
- Τα οµαδοποιηµένα δεδοµένα από διάφορους προσφάτως εγκριθέντες διαδοχικούς και συνεχόµενους
7 interval of the observed frequency of endometrial hyperplasia was 2.90% and then exceeded the acceptable limit of 2%.
συνδυασµούς οιστρογόνου/ προγεστερόνης για ΘΟΑ στην Ευρώπη δείχνουν συχνότητα εµφάνισης υπερπλασίας ή άλλων σοβαρότερων ενδοµητριακών προβληµάτων γύρω στο 0. 26% κατά τον πρώτο χρόνο θεραπείας, πολύ κάτω δηλαδή από το ποσοστό εµφάνισης υπερπλασίας 0. 80% που παρατηρήθηκε στη δοκιµή KLIM/ PD/ 7/ USA.
combinations in Europe show that the incidence of hyperplasia or more serious adverse endometrial outcomes was approximately 0.26% during the first year of treatment, that is well under the observed hyperplasia incidence of 0.8% in the KLIM/ PD/ 7/ USA trial.
- Η αναλογία υπερπλασίας ενδοµητρίου (71%) ήταν µεγαλύτερη, ενώ αντίθετα η αναλογία ατροφικού
- The proportion of proliferative endometrium (71%) was higher, on the contrary the proportion of
ενδοµητρίου (19%) ήταν µικρότερη από το αναµενόµενο για τους συνδυασµούς συνεχούς χορήγησης.
atrophic endometrium was lower (19%) than expected for a continuous combination.
Επιπλέον, ένα ενδοµητριακό δείγµα που ελήφθη από µία γυναίκα που λάµβανε συνδυασµό E2 1 mg/ NETA 0. 1 mg αξιολογήθηκε ως έχον « υπερπλαστική διαταραχή ».
Moreover, one endometrial sample from a woman who received the E2 1 mg/ NETA 0.1 mg combination was evaluated as “ disordered proliferative” state.
Η κατηγορία « υπερπλαστικής διαταραχής » που χρησιµοποιείται στη µελέτη KLIM/ PD/ 7/ USA δεν είναι σαφώς καθορισµένη και συνήθως δεν αναγνωρίζεται.
The class “ disordered proliferative” used in study KLIM/ PD/ 7/ USA is not well defined and not usually recognized.
- Για τον υπολογισµό της συχνότητας εµφάνισης υπερπλασίας του ενδοµητρίου και του διαστήµατος
- For the calculation of the incidence rate of endometrial hyperplasia and the two-sided 95%
εµπιστοσύνης διπλής κατεύθυνσης 95%, σε περίπτωση που ο ιστός που λαµβάνεται κατά τη βιοψία δεν επαρκεί και για πάχος ενδοµητρίου ≥ 5 mm, είτε θα πρέπει να επαναλαµβάνεται η βιοψία είτε να αποκλείεται η ασθενής από τον υπολογισµό.
confidence interval, in case of insufficient tissue obtained by biopsy and endometrial thickness ≥  5 mm, the biopsy should be repeated or patient excluded from the calculation.
Ως εκ τούτου, τα 7 αυτά δείγµατα θα έπρεπε να είχαν αποκλειστεί από τον τελικό υπολογισµό.
Consequently, these 7 samples should have been excluded from the final calculation.
Λαµβάνοντας υπόψη τα παραπάνω, ορισµένα µέλη του CHMP θεώρησαν ότι η ενδοµητριακή ασφάλεια του Activelle 0. 5 mg/ 0. 1 mg δεν µπορούσε να υποστηριχτεί από τη δοκιµή KLIM/ PD/ 7/ USA.
Taking into account the points above, the some CHMP were of the opinion that endometrial safety of Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg could not be supported by the KLIM/ PD/ 7/ USA trial.
Η πλειοψηφία των µελών του CHMP ωστόσο αποδέχτηκε την προσέγγιση του αιτούντα/ ΜΑΗ, που επιδιώκει να παράσχει εναλλακτική λύση µε πολύ χαµηλές δόσεις συνδυαστικής συνεχούς ΘΟΑ. ∆εδοµένου ότι υπάρχουν µελέτες που αποδεικνύουν τις αρνητικές επιπτώσεις της συνδυαστικής ΘΟΑ όσον αφορά τον κίνδυνο καρκίνου του µαστού και καρδιαγγειακών επιπλοκών, η γενική σύσταση για τη ΘΟΑ είναι να χρησιµοποιείται µόνο για τη θεραπεία γυναικών µε σοβαρά συµπτώµατα που επηρεάζουν αρνητικά την ποιότητα ζωής τους.
Given that there are studies demonstrating negative effects of combined HRT on the risk of breast cancer and cardiovascular complications, the general recommendation for HRT is to only treat women with severe symptoms, negatively affecting their quality of life.
Η πλειοψηφία των µελών του CHMP θεώρησε ότι ο αιτών/ ΜΑΗ δικαιολόγησε επαρκώς γιατί δεν πραγµατοποιήθηκε µελέτη βιοψίας ενδοµητρίου για τη συγκεκριµένη δόση, σε αντίθεση µε το Activelle 0, 5mg/ 0, 1mg.
The majority of the CHMP considered that the applicant/ MAH had adequately justified why an endometrial biopsy study on the exact dose was not performed, unlike with Activelle 0,5mg/ 0,1mg.
Με βάση διάφορες άλλες µελέτες άλλων δοσολογικών σχηµάτων 1) µονού οιστρογόνου, 2) διαδοχικών συνδυασµών οιστρογόνου- προγεστερόνης και 3) συνεχών συνδυασµών οιστρογόνου - 8 προγεστερόνης, το CHMP θεώρησε λογικό και επιστηµονικώς αποδεκτό να εξαχθεί συµπερασµατικά ότι η χαµηλή αυτή δόση συνεχούς συνδυασµού οιστρογόνου- προγεστερόνης θα οδηγούσε σε σηµαντικώς χαµηλότερα ποσοστά υπερπλασίας του ενδοµητρίου από ότι συνδυασµοί που περιέχουν διπλάσια δόση οιστρογόνου.
Based on several other studies of various doses of 1) unopposed oestrogens, 2) oestrogen-progestogen sequential combinations and 3) oestrogen-progestogen continuous combinations, the CHMP considered it reasonable and scientifically acceptable to extrapolate that this low dose continuous oestrogen-progestogen combination would result in a considerably lower rate of endometrial hyperplasia than seen with a combination containing twice the oestrogen dose.
Σε µια συστηµατική ανασκόπηση 30 τυχαιοποιηµένων ελεγχόµενων δοκιµών, σε σύγκριση µε την οµάδα ελέγχου, η θεραπεία µε µεσαίες ή υψηλές δόσεις µονού οιστρογόνου σχετιζόταν µε σηµαντικώς αυξηµένα ποσοστά υπερπλασίας του ενδοµητρίου, µε τα επίπεδα της να αυξάνονται µε την παράταση της θεραπείας (Lethaby et al.
In a systematic review of 30 randomized controlled trials, unopposed moderate or high dose oestrogen therapy, when compared to placebo, was associated with a significant increase in rates of endometrial hyperplasia with increasing rates at longer duration of treatment (Lethaby et al.
Βάση δεδοµένων Συστηµατικών Ανασκοπήσεων Cochrane 2004; 3).
Cochrane database of systematic reviews 2004; 3).
Στην ανασκόπηση αυτή, η προσθήκη συνεχούς θεραπείας µε προγεστερόνη ήταν πιο αποτελεσµατική από ότι η διαδοχική θεραπεία στη µείωση του κινδύνου υπερπλασίας του ενδοµητρίου σε παρατεταµένα διαστήµατα θεραπείας.
There was evidence of a higher incidence of hyperplasia when the progestogen was given every three months compared to when the progestogen was given sequentially every month.
Υπήρχαν ενδείξεις υψηλότερης εµφάνισης υπερπλασίας κατά την τριµηνιαία χορήγηση προγεστερόνης σε σύγκριση µε τη διαδοχική χορήγηση προγεστερόνης ανά µήνα. ∆εν υπήρχε σηµαντική διαφορά στα ποσοστά υπερπλασίας του ενδοµητρίου ανάµεσα στους συνδυασµούς οιστρογόνου- προγεστερόνης για συνεχή χορήγηση και την οµάδα ελέγχου, µετά από 12 και 24 µήνες.
There was no significant difference in the rate of endometrial hyperplasia of continuous oestrogen- progestogen combinations in comparison with placebo after 12 and 24 months.
Έτσι, η συστηµατική αυτή ανασκόπηση υποστηρίζει ότι ένα δοσολογικό σχήµα συνεχούς συνδυαστικής χορήγησης, όπως το Activelle 0, 5mg/ 0, 1mg, θα µπορούσε να προσφέρει επαρκή προστασία του ενδοµητρίου.
This systematic review therefore supports that a continuous combined low dose regimen, as in Activelle 0,5mg/ 0,1mg, would provide sufficient endometrial protection.
Επιπρόσθετα δεδοµένα σχετικά µε την επίδραση των προϊόντων συνεχόµενης συνδυαστικής χορήγησης οιστρογόνου- προγεστερόνης στην υπερπλασία του ενδοµητρίου Ζητήθηκε από τον αιτούντα να παρουσιάσει επιπλέον δεδοµένα, από κλινικές και παρατηρητικές µελέτες, ως προς τη σχέση των επιδράσεων των προϊόντων συνεχούς χορήγησης οιστρογόνου- προγεστερόνης µε την υπερπλασία του ενδοµητρίου και τον καρκίνο του ενδοµητρίου.
The applicant was asked to provide any additional data, from clinical and observational studies, of relevance for the effects of continuous oestrogen-progestogen combined products on endometrial hyperplasia or endometrial cancer.
Η πολλαπλασιαστική αυτή επίδραση του µονού οιστρογόνου στο ενδοµήτριο είναι χρονοεξαρτώµενη, ειδικά σε υψηλές δόσεις οιστρογόνων. γ.
Summary of CHMP’ s Opinion The CHMP noted that the applicant had provided the following arguments to support the endometrial safety of Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg: a. the proliferative effect of unopposed oestrogens on the endometrium is dose-dependant, b. this proliferative effect of unopposed oestrogens is time-dependant, especially for high oestrogen doses, c. continuous combined therapy over long duration is more protective that sequential therapy in the prevention of endometrial hyperplasia or carcinoma.
α. ∆οσοεξαρτώµενη φύση της πολλαπλασιαστικής επίδρασης του µονού οιστρογόνου
Dose-dependency of the proliferative effect of unopposed oestrogens
Η δοσοεξαρτώµενη φύση της πολλαπλασιαστικής επίδρασης του µονού οιστρογόνου στο ενδοµήτριο ορίστηκε µε τη χρήση δεδοµένων από τη δοκιµή KLIM/ PD/ 11/ USA για το Ε2 (0. 5 mg και 1 mg) και από τους Pickar et al για συζευγµένα οιστρογόνα θηλέων αλόγων (CEE, 0. 3 έως 0. 625 mg).
The dose-dependency of the proliferative effect of unopposed oestrogens on the endometrium was sustained by data from the KLIM/ PD/ 11/ USA trial for E2 (0.5 mg and 1 mg) and from Pickar et al for conjugated equine oestrogens (CEE, 0.3 to 0.625 mg).
- Μελέτη KLIM/ PD/ 11/ USA:
- KLIM/ PD/ 11/ USA study:
Η µελέτη απέδιδε έµφαση στην πρόληψη της οστεοπόρωσης, αλλά αξιολόγησε και την ενδοµητριακή ασφάλεια της χορήγησης επί δύο έτη µονού Ε2 σε δόσεις 0. 5 mg και 1 mg.
This study focused on prevention of osteoporosis but endometrial safety of unopposed E2 0.5 mg or 1 mg during 2 years was also assessed.
Πρέπει να σηµειωθεί ότι το µέγεθος του δείγµατος ήταν πολύ µικρό (22 έως 29 γυναίκες), ενώ δεν έχουν δηλωθεί διαστήµατα εµπιστοσύνης 95% για την επίπτωση υπερπλασίας.
It should be noted that sample size was very small (22 to 29 women), and no 95% confidence intervals for the incidence of hyperplasia are stated.
Αξίζει επίσης να σηµειωθεί ότι ο έλεγχος του ενδοµητριακού πάχους µε χρήση πυελικού υπερηχογραφήµατος εµφάνισε σηµαντική αύξηση, ακόµα και µε 0. 5 mg E2, η οποία δεν έχει δηλωθεί στην οµάδα ελέγχου.
It can also be noticed that the monitoring of the endometrial thickness by pelvic ultrasound showed a significant increase, even with 0.5 mg E2, which was not reported in the placebo group.
Έτσι, παρά τη δοσοεξαρτώµενη 9 αύξηση της επίπτωσης της υπερπλασίας, τα δεδοµένα θα πρέπει να θεωρηθούν ανεπαρκή για την εξαγωγή οριστικών συµπερασµάτων αναφορικά µε την ενδοµητριακή ασφάλεια της δόσης των 0. 5 mg E2.
Thus, in spite of the dose-related increase in incidence of hyperplasia, data could be considered insufficient to draw definite conclusions regarding endometrial safety of E2 0.5 mg.
Στόχος αυτής της µελέτης ήταν να καθορίσει την ενδοµητριακή ασφάλεια της διετούς θεραπείας µε χαµηλές δόσεις CEE (0. 3, 0. 45 και 0. 625 mg).
The objective of this study was to determine the endometrial safety of 2 years of treatment with low CEE doses (0.3, 0.45 and 0.625 mg).
Όπως και στην δοκιµή KLIM/ PD/ 11/ USA, το µέγεθος του δείγµατος ενδέχεται να θεωρηθεί πολύ µικρό για την εξαγωγή οριστικών συµπερασµάτων αναφορικά µε την ενδοµητριακή ασφάλεια.
As for the KLIM/ PD/ 11/ USA trial, sample size may be considered too low to draw definite conclusion with regard to endometrial safety.
Κάποια µέλη του CHMP ωστόσο θεώρησαν ότι ακόµα και αν η παρατηρούµενη επίπτωση υπερπλασίας µε τη νέα δόση E2 0. 5 mg/ NETA 0. 1 mg πρέπει να είναι χαµηλότερη από ότι αυτή που παρατηρείται µε το συνδυασµό E2 1mg/ NETA 0. 1mg, δεν έχει ωστόσο αποδειχθεί αδιαµφισβήτητα ότι θα βρίσκεται εντός του αποδεκτού φάσµατος όσον αφορά τις ευρωπαϊκές κατευθυντήριες γραµµές.
However, some CHMP members considered that even if the observed hyperplasia incidence with the new dose E2 0.5 mg/ NETA 0.1 mg should be lower than that observed with the E2 1mg/ NETA 0.1mg combination, it is not unequivocally demonstrated that it will be in an acceptable range regarding the European guideline.
Χρονοεξαρτώµενη φύση της πολλαπλασιαστικής επίδρασης του µονού οιστρογόνου
Duration-dependency of the proliferative effect of unopposed oestrogens
Κάποια µέλη του CHMP ωστόσο θεώρησαν ότι τα υποβληθέντα δεδοµένα δεν επαρκούν για να αποδείξουν ότι αυτό δεν συµβαίνει µε τη χορήγηση 0. 5 mg E2.
However, some CHMP members were of the opinion that the data provided are insufficient to support that it is not the case with 0.5 mg E2.
Το µέγεθος του δείγµατος της µελέτης KLIM/ PD/ 11/ USA µπορεί να θεωρηθεί πολύ µικρό για την εξαγωγή οριστικών συµπερασµάτων αναφορικά µε την ενδοµητριακή ασφάλεια της δόσης των 0. 5 mg E2, ακόµα και για διετή θεραπεία.
The sample size of the KLIM/ PD/ 11/ USA study may be considered too small to draw any definite conclusion regarding endometrial safety of E2 0,5 mg, even for 2 year- treatment.
Στη µελέτη των Pickar J. H. et al, η σχέση µεταξύ της διάρκειας της θεραπείας και της εµφάνισης της υπερπλασίας παρατηρήθηκαν και για τη χαµηλή δόση των 0. 3 mg CEE.
In Pickar J. H. et al, the relationship between treatment duration and incidence of hyperplasia was also observed with the low dose of 0.3 mg CEE.
γ.
9 c.
Συνεχής συνδυαστική θεραπεία έναντι διαδοχικής θεραπείας στην πρόληψη της υπερπλασίας του ενδοµητρίου και του καρκινώµατος
Continuous combined therapy versus sequential therapy in the prevention of endometrial hyperplasia or carcinoma
Το CHMP ωστόσο επεσήµανε ότι οι µελετηθείσες δόσεις δεν περιλάµβαναν τα E2 0. 5 mg/ NETA 0. 1 mg.
However, the CHMP noted that the strengths studied did not include E2 0.5 mg/ NETA 0.1 mg.
Η µόνη µελέτη που µελέτησε τη δόση 0. 1 mg NETA ήταν η Novo Nordisk KLIM/ PD/ 7/ USA, για την οποία ορισµένα µέλη του CHMP διατηρούν επιφυλάξεις.
The only trial that studied the 0.1 mg NETA dose was the Novo Nordisk study KLIM/ PD/ 7/ USA, which some CHMP members considered to be inconclusive.