natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Παρατίθενται μόνο συμβάματα για τα οποία υπάρχει τουλάχιστον υποψία αιτιολογικής συσχέτισης με την ενδοφλέβια θεραπευτική αγωγή με TORISEL.
Only events for which there is at least reasonable suspicion of a causal relationship to intravenous treatment with TORISEL are listed.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται σύμφωνα με τις ακόλουθες κατηγορίες:
Very common: ≥ 1/ 10
Πολύ συχνές: ≥1/ 10 Συχνές: ≥1/ 100 έως < 1/ 10 Όχι συχνές: ≥1/ 1. 000 έως < 1/ 100
7 Common: ≥ 1/ 100 to < 1/ 10 Uncommon: ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100
Ανεπιθύμητες ενέργειες στην κλινική δοκιμή 1
Adverse reactions in clinical trial 1
Όλοι οι
All
Aνεπιθύμητες ενέργειες
Adverse reactions
Βαθμοί n (%)
Grades n (%)
Συστήματος Έρευνες
Investigations
Πολύ συχνές Συχνές
Very common Common Common
Αυξημένη κρεατινίνη του αίματος Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
Blood creatinine increased Increased aspartate aminotransferase Increased alanine aminotransferase
30 (14) 17 (8)
30 (14) 17 (8) 12 (6)
6 (3) 3 (1)
6 (3) 3 (1) 1 (1)
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
Thrombocytopaenia
12 (6)
28 (14)
1 (1)
3 (1)
Θρομβοπενία
Ageusia Intracerebral bleeding
28 (14)
11 (5) 1 (1)
3 (1)
0 (0) 1 (1)
αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Eye disorders
Πολύ συχνές Συχνές Συχνές Συχνές
Common
Αναιμία Ουδετεροπενία Λευκοπενία Λεμφοπενία
Conjunctivitis (including lacrimation disorders)
94 (45) 15 (7) 13 (6) 11 (5)
15 (7)
41 (20) 6 (3) 1 (1) 9 (4)
1 (1)
Διαταραχές του νευρικού συστήματος Οφθαλμικές Διαταραχές
Cardiac disorders
Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Συχνές
Uncommon
Δυσγευσία Αγευσία Ενδοεγκεφαλική αιμορραγία Επιπεφυκίτιδα (συμπεριλαμβανομένων διαταραχών
Pericardial effusion (including haemodynamically significant pericardial effusions requiring intervention)
31 (15) 11 (5) 1 (1) 15 (7)
2 (1)
0 (0) 0 (0) 1 (1) 1 (1)
1 (1)
Ανεπιθύμητες ενέργειες στην κλινική δοκιμή 1
8 Adverse reactions in clinical trial 1
δακρυικής λειτουργίας) Καρδιακές διαταραχές
Respiratory, thoracic and
Περικαρδιακή συλλογή (συμπεριλαμβανομένων αιμοδυναμικά σημαντικών περικαρδιακών συλλογών που απαιτούν παρέμβαση)
Dyspnoea
2 (1)
58 (28)
1 (1)
18 (9)
Πολύ συχνές Πολύ συχνές Πολύ συχνές Συχνές
Very common Very common Common
Δύσπνοια Επίσταξη Βήχας Πνευμονίτιδα (συμπεριλαμβανομένης της θανατηφόρας πνευμονίτιδας) (βλ. παράγραφο 4. 4)
Epistaxis Cough Pneumonitis [including fatal pneumonitis] (see section 4.4)
58 (28) 25 (12) 54 (26) 4 (2)
25 (12) 54 (26) 4 (2)
18 (9) 0 (0) 2 (1) 1 (1)
0 (0) 2 (1) 1 (1)
Πολύ συχνές Πολύ συχνές Πολύ συχνές Πολύ συχνές Πολύ συχνές Συχνές Συχνές Συχνές Συχνές Όχι συχνές
Very common Very common Very common Very common Common Common Common Common Uncommon
Κοιλιακό άλγος Έμετος Στοματίτιδα Διάρροια Ναυτία Διάταση της κοιλίας Άλγος του στόματος Ουλίτιδα Αφθώδης στοματίτιδα Διάτρηση του εντέρου
Vomiting Stomatitis Diarrhoea Nausea Abdominal distension Oral pain Gingivitis Aphthous stomatitis Bowel perforation
44 (21) 40 (19) 42 (20) 57 (27) 77 (37) 9 (4) 5 (2) 5 (2) 8 (4) 1( 0. 5)
40 (19) 42 (20) 57 (27) 77 (37) 9 (4) 5 (2) 5 (2) 8 (4) 1 (0.5)
9 (4) 4 (2) 3 (1) 3 (1) 5 (2) 1 (1) 0 (0) 0 (0) 1 (0) 1( 0. 5)
4 (2) 3 (1) 3 (1) 5 (2) 1 (1) 0 (0) 0 (0) 1 (0) 1 (0.5)
Νεφρική ανεπάρκεια [συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων εκβάσεων] (βλ. παράγραφο 4. 4)
Renal failure [including fatal outcomes] (see section 4.4)
Εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένων εξανθήματος, κνησμώδους εξανθήματος, κηλιδοβλατιδώδους εξανθήματος, φλυκταινώδους εξανθήματος)
Rash (including rash, pruritic rash, maculopapular rash, pustular rash)
Πολύ συχνές Πολύ συχνές Πολύ συχνές Πολύ συχνές Συχνές Πολύ συχνές
Very common Very common Very common Very common Common
Κνησμός Ακμή Διαταραχή των ονύχων Ξηροδερμία Αποφολιδωτική δερματίτιδα Οσφυαλγία
Pruritus Acne Nail disorder Dry skin Exfoliative Dermatitis
40 (19)) 21 (10) 28 (14) 22 (11) 16 (8)
40 (19) 21 (10) 28 (14) 22 (11) 16 (8)
συστήματος και
Musculoskeletal, and connective tissue disorders
41 (20)
41 (20)
37 (18)
37 (18)
Υποκαλιαιμία Υπεργλυκαιμία/ σακχαρώδης διαβήτης *
Hypokalaemia
Πολύ συχνές Πολύ συχνές Πολύ συχνές Συχνές
Very common Very common Very common
Υπερχοληστερολαιμία Υπερλιπιδαιμία Ανορεξία Υποφωσφοραιμία
Hypercholesterolaemia Hyperlipaemia Anorexia
51 (24) 57 (27) 66 (32) 17 (8)
51 (24) 57 (27) 66 (32)
1 (1) 8 (4) 6 (3) 11 (5)
1 (1) 8 (4) 6 (3)
9
11 (5)
Ανεπιθύμητες ενέργειες στην κλινική δοκιμή 1
9 Adverse reactions in clinical trial 1
Βακτηριακές και ιογενείς λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένων λοίμωξης, κυτταρίτιδας, έρπητα ζωστήρα, απλού έρπητα, βρογχίτιδας, αποστήματος)
Bacterial and viral infections (including infection, cellulitis, herpes zoster, herpes simplex, bronchitis, abscess)
Ουρολοίμωξη (συμπεριλαμβανομένων δυσουρίας, αιματουρίας, κυστίτιδας, συχνουρίας, ουρολοίμωξης)
Urinary tract infection (including dysuria, haematuria, cystitis, urinary frequency, urinary tract infection)
Πολύ συχνές Πολύ συχνές Συχνές Συχνές
Very common Very common Common Common Common
Φαρυγγίτιδα Ρινίτιδα Πνευμονία Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
Pharyngitis Rhinitis Pneumonia Upper respiratory tract infection Folliculitis
25 (12) 20 (10) 17 (8) 14 (7)
25 (12) 20 (10) 17 (8) 14 (7) 4 (2)
0 (0) 0 (0) 5 (2) 0 (0)
Vascular disorders
Θυλακίτιδα
Hypertension Thrombophlebitis
4 (2)
14 (7) 2 (1)
0 (0)
3 (1) 0 (0)
Φλεβική θρομβοεμβολή (συμπεριλαμβανομένης της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης, πνευμονικής εμβολής)
Mucositis
5 (2)
39 (19)
3 (1)
2 (1)
Συχνές Συχνές
Very common Very common Very common
Υπέρταση Θρομβοφλεβίτιδα
Pain Chest pain Oedema (including oedema, facial oedema, peripheral oedema)
14 (7) 2 (1)
59 (28) 34 (16) 72 (35)
3 (1) 0 (0)
11 (5) 2 (1) 7 (3)
Πολύ συχνές Πολύ συχνές Πολύ συχνές Πολύ συχνές
Pyrexia
39 (19) 59 (28) 34 (16) 72 (35)
51 (24)
2 (1) 11 (5) 2 (1) 7 (3)
1 (1)
Πολύ συχνές Πολύ συχνές Συχνές
Very common Common
Πυρεξία Εξασθένιση Διαταραχές επούλωσης τραύματος
Asthenia Impaired wound healing
Υπερευαισθησία/ αλλεργικές αντιδράσεις
Allergic/ hypersensitivity reactions
* Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι η θεραπεία με TORISEL μπορεί να σχετίζεται με αύξηση στα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα σε διαβητικούς και σε μη- διαβητικούς ασθενείς.
*Patients should be advised that treatment with TORISEL may be associated with an increase in blood glucose levels in diabetic and non-diabetic patients.
Δεν υπάρχει συγκεκριμένη θεραπεία για την αντιμετώπιση υπερδοσολογίας από ενδοφλέβια χορήγηση TORISEL.
There is no specific treatment for TORISEL intravenous overdose.
Το TORISEL έχει χορηγηθεί με ασφάλεια σε ασθενείς με καρκίνο νεφρού με επαναλαμβανόμενες ενδοφλέβιες δόσεις του temsirolimus μέχρι 220 mg/ m2.
TORISEL has been safely administered to patients with renal cancer with repeated intravenous doses of temsirolimus as high as 220 mg/ m2.
10 Το Temsirolimus είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας του mTOR (στόχος της rapamycin στα θηλαστικά).
L01X E09 10 Temsirolimus is a selective inhibitor of mTOR (mammalian target of rapamycin).
Το Temsirolimus συνδέεται με μία ενδοκυττάρια πρωτεΐνη (FKBP- 12), και το σύμπλοκο πρωτεΐνης- temsirolimus δεσμεύει και αναστέλλει τη δραστικότητα του mTOR το οποίο ελέγχει την κυτταρική διαίρεση.
Temsirolimus binds to an intracellular protein (FKBP-12), and the protein-temsirolimus complex binds and inhibits the activity of mTOR that controls cell division.
Σε κύτταρα όγκου η αναστολή της δραστικότητας του mTOR προκαλεί την αναστολή της εξέλιξης του κυτταρικού κύκλου στην φάση G1 λόγω εκλεκτικής αναστολής της μετάφρασης πρωτεϊνών που ρυθμίζουν τον κυτταρικό κύκλο, όπως κυκλίνες τύπου- D, τα c- myc, και η αποκαρβοξυλάση της ορνιθίνης.
Inhibition of mTOR activity results in a G1 growth arrest in treated tumour cells resulting from selective disruption of translation of cell cycle regulatory proteins, such as D-type cyclins, c-myc, and ornithine decarboxylase.
Το Temsirolimus ασκεί την επίδρασή του δεσμευόμενο σε ένα σύμπλοκο με την πρωτεΐνη FKBP- 12 και τον mTOR.
Temsirolimus exerts its effect by binding in a complex with FKBP-12 and mTOR.
Όταν ο mTOR δεσμευθεί σε αυτό το σύμπλοκο, η ικανότητα του να φωσφορυλιώνει, και συνεπώς ο έλεγχος της δραστηριότητας των παραγόντων μετάφρασης πρωτεϊνών (4E- BP1 και S6K, και οι δύο κατώτερα του mTOR στην P13 κινάση/ AKT οδό) που ελέγχουν την κυτταρική διαίρεση, αναστέλλεται.
When mTOR is bound in this complex, its ability to phosphorylate, and thereby control the activity of protein translation factors (4E-BP1 and S6K, both downstream of mTOR in the P13 kinase/ AKT pathway) that control cell division, is blocked.
Επιπρόσθετα στη ρύθμιση των πρωτεϊνών του κυτταρικού κύκλου, ο mTOR μπορεί να ρυθμίσει τη μετάφραση των επαγομένων από την υποξία παραγόντων HIF- 1 και HIF- 2 άλφα.
In addition to regulating cell cycle proteins, mTOR can regulate translation of the hypoxia-inducible factors, HIF-1 and HIF-2 alpha.
Κλινική Αποτελεσματικότητα Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του TORISEL στη θεραπεία του προχωρημένου καρκινώματος νεφρών (renal cell carcinoma, RCC) μελετήθηκαν στις δύο ακόλουθες τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές:
Clinical Efficacy The safety and efficacy of TORISEL in the treatment of advanced renal cell carcinoma (RCC) were studied in the following two randomised clinical trials:
Μελέτη 1 Η Μελέτη 1 ήταν μια Φάσης 3, πολυκεντρική, με τρία σκέλη, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνωμα νεφρών που δεν είχαν προηγούμενα λάβει θεραπεία και με 3 ή περισσότερους από τους 6 προ- επιλεγμένους προγνωστικούς παράγοντες κινδύνου (λιγότερο από ένα χρόνο από τη στιγμή της αρχικής διάγνωσης RCC ως την τυχαιοποίηση, με δείκτη Karnofsky 60 ή 70, αιμοσφαιρίνη κάτω από το χαμηλότερο φυσιολογικό όριο, διορθωμένο ασβέστιο υψηλότερο των 10 mg/ dl, γαλακτική αφυδρογονάση > 1, 5 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο, περισσότερα από ένα μεταστατικά σημεία).
Study 1 Study 1 was a phase 3, multi-centre, three-arm, randomised, open-label study in previously untreated patients with advanced renal cell carcinoma and with 3 or more of 6 pre-selected prognostic risk factors (less than one year from time of initial RCC diagnosis to randomisation, Karnofsky performance status of 60 or 70, haemoglobin less than the lower limit of normal, corrected calcium of greater than 10 mg/ dl, lactate dehydrogenase > 1.5 times the upper limit of normal, more than one metastatic organ site).
Τα δευτερεύοντα κριτήρια αξιολόγησης συμπεριλάμβαναν την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (progression- free survival (PFS)), το αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης (objective response rate (ORR)), το ποσοστό κλινικού οφέλους, το χρόνο μέχρι την αποτυχία της θεραπείας (time to treatment failure (TTF)), και την επιβίωση προσαρμοσμένη για την ποιότητα ζωής.
Secondary endpoints included progression-free survival (PFS), objective response rate (ORR), clinical benefit rate, time to treatment failure (TTF), and quality adjusted survival measurement.
Οι ασθενείς κατανεμήθηκαν για την κατάσταση προηγούμενης νεφρεκτομής εντός τριών γεωγραφικών περιοχών και τυχαιοποιήθηκαν (1: 1: 1) να λάβουν IFN- α μόνο (n = 207), TORISEL μόνο (25 mg εβδομαδιαίως, n = 209), ή το συνδυασμό IFN- α και TORISEL (n = 210).
Patients were stratified for prior nephrectomy status within three geographic regions and were randomly assigned (1:1:1) to receive IFN-α alone (n = 207), TORISEL alone (25 mg weekly; n = 209), or the combination of IFN-α and TORISEL (n = 210).
Στη Μελέτη 1, χορήγηση TORISEL 25 mg συσχετίσθηκε με στατιστικά σημαντικό πλεονέκτημα έναντι της IFN- α στο πρωτεύον κριτήριο αξιολόγησης της OS στη 2η προ- καθοριζόμενη ενδιάμεση ανάλυση (n = 446 συμβάματα, p=0. 0078).
In Study 1, TORISEL 25 mg was associated with a statistically significant advantage over IFN-α in the primary endpoint of OS at the 2nd pre-specified interim analysis (n = 446 events, p = 0.0078).
Το σκέλος TORISEL έδειξε μία αύξηση 49% στη διάμεση τιμή OS σε σύγκριση με το σκέλος της IFN- α.
The TORISEL arm showed a 49% increase in median OS compared with the IFN-α arm.
Το TORISEL συσχετίσθηκε επίσης με στατιστικά σημαντικά πλεονεκτήματα έναντι της IFN- α στα δευτερεύοντα κριτήρια αξιολόγησης της PFS, TTF, και το ποσοστό κλινικού οφέλους.
TORISEL also was associated with statistically significant advantages over IFN-α in the secondary endpoints of PFS, TTF, and clinical benefit rate.
Ο συνδυασμός του TORISEL 15 mg και IFN- α δεν οδήγησε σε καμία σημαντική αύξηση στη συνολική επιβίωση όταν συγκρίθηκε με IFN- α μόνο είτε στην ενδιάμεση ανάλυση (διάμεση τιμή 8, 4 έναντι 7, 3 μηνών, σχετικός κίνδυνος = 0, 96, p = 0, 6965) είτε στην τελική ανάλυση (διάμεση τιμή 8, 4 έναντι 7, 3 μηνών, σχετικός κίνδυνος = 0, 93, p = 0, 4902).
7.3 months, hazard ratio = 0.93, p = 0.4902).
Η θεραπεία με το συνδυασμό TORISEL και IFN- α προκάλεσε μία στατιστικά σημαντική αύξηση στην εμφάνιση συγκεκριμένων ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3- 4 (απώλεια βάρους, αναιμία, ουδετεροπενία, θρομβοπενία και φλεγμονή του βλεννογόνου) όταν συγκρίθηκε με τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στα σκέλη της IFN- α και του TORISEL μόνο.
Treatment with the combination of TORISEL and IFN-α resulted in a statistically significant increase in the incidence of certain grade 3-4 adverse events (weight loss, anaemia, neutropaenia, thrombocytopaenia and mucosal inflammation) when compared with the adverse events observed in the IFN-α or TORISEL-alone arms.
11 Περίληψη της αποτελεσματικότητας στη Μελέτη 1 του TORISEL
Summary of efficacy results in TORISEL Study 1 a
Παράμετρος
Hazard ratio
(95% CI) β Προ- καθοριζόμενη ενδιάμεση ανάλυση
(95% CI)
Συνολική επιβίωση - διάμεση τιμή Μήνες (95% CI) Τελική ανάλυση
(95% CI) Final analysis
0, 0078
8.8)
0, 73 (0, 58, 0, 92)
0.0078
Συνολική επιβίωση
0.73 (0.58, 0.92)
- διάμεση τιμή Μήνες (95% CI) Διάμεση τιμή Επιβίωσης Χωρίς Εξέλιξη της Νόσου
(95% CI) Median Progression- Free
– ανεξάρτητη αξιολόγηση Μήνες (95% CI) Διάμεση τιμή Επιβίωσης Χωρίς Εξέλιξη της Νόσου
assessment Months (95% CI) Median Progression- Free
- αξιολόγηση κατά τον ερευνητή Μήνες (95% CI) Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης
assessment Months (95% CI) Overall response rate by
0, 74 (0, 60, 0, 90)
0.74 (0.60, 0.90)
ανεξάρτητη αξιολόγηση% (95% CI)
independent assessment% (95% CI)
0, 1361γ
0.1361
CI = διάστημα εμπιστοσύνης:
CI = confidence interval; NA = not applicable. a.
NA = μη διαθέσιμο. α.
Based on log-rank test stratified by prior nephrectomy and region. b.
Βάσει του μοντέλου Cox proportional Hazard στρωματοποιημένη ανάλυση ανά προηγούμενη νεφρεκτομή και περιοχή (95% CI είναι περιγραφικό, μόνο). γ.
Based on Cox proportional hazard model stratified by prior nephrectomy and region (95% CI are descriptive, only). c.
Βάσει Cochran- Mantel- Haenszel δοκιμασίας στρωματοποιημένη ανάλυση ανά προηγούμενη νεφρεκτομή και περιοχή.
Based on Cochran-Mantel-Hansel test stratified by prior nephrectomy and region.
Στη Μελέτη 1, το 31% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με TORISEL ήταν 65 χρονών ή μεγαλύτεροι.
In Study 1, 31% of patients treated with TORISEL were 65 or older.
Σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 65 χρόνων, η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 12 μήνες (95% CI 9, 9- 14, 2) με ένα σχετικό κίνδυνο 0, 67 (95% CI 0, 52- 0, 87) σε σύγκριση με εκείνους που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με IFN- α.
In patients younger than 65, median overall survival was 12 months (95% CI 9.9, 14.2) with a hazard ratio of 0.67 (95% CI 0.52, 0.87) compared with those treated with IFN-α.
Σε ασθενείς ηλικίας 65 χρονών ή μεγαλύτερους, η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 8, 6 μήνες (95% CI 6, 4- 11, 5) με ένα σχετικό κίνδυνο 1, 15 (95% CI 0, 78- 1, 68) σε σύγκριση με εκείνους που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με IFN- α.
In patients 65 or older, median overall survival was 8.6 months (95% CI 6.4, 11.5) with a hazard ratio of 1.15 (95% CI 0.78, 1.68) compared with those treated with IFN-α.
Μελέτη 2 Η Μελέτη 2 ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά- τυφλή, πολυκεντρική, δοκιμή σε εξωτερικούς ασθενείς με σκοπό την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας, ασφάλειας, και φαρμακοκινητικής των τριών δοσολογικών επιπέδων του TORISEL όταν χορηγείται σε ασθενείς με προχωρημένο RCC που είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε θεραπεία.
Study 2 Study 2 was a randomised, double-blind, multi-centre, outpatient trial to evaluate the efficacy, safety, and pharmacokinetics of three dose levels of TORISEL when administered to previously treated patients with advanced RCC.
Στο
One hundred eleven (111) patients were randomly assigned in a 1:1:1 ratio to receive 25 mg, 75 mg, or 250 mg temsirolimus intravenous weekly.
12 σκέλος των 25 mg (n = 36), όλοι οι ασθενείς είχαν μεταστατική νόσο, 4 (11%) δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία ή ανοσοθεραπεία, 17 (47%) είχαν λάβει μία προηγούμενη θεραπεία, και 15 (42%) είχαν λάβει 2 ή περισσότερες θεραπείες για RCC.
In the 25 mg arm (n = 36), all patients had metastatic disease; 4 (11%) had no prior chemo- or immunotherapy; 17 (47%) had one prior treatment, and 15 (42%) had 2 or more prior treatments for RCC.
Για ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 25 mg temsirolimus εβδομαδιαία, η OS ήταν 13, 8 μήνες (95% CI:
For patients treated weekly with 25 mg temsirolimus OS was 13.8 months (95% CI:
9, 0, 18, 7 μήνες), το ORR ήταν 5, 6% (95% CI:
9.0, 18.7 months); ORR was 5.6% (95% CI:
Απορρόφηση Μετά τη χορήγηση μίας μόνο ενδοφλέβιας δόσης 25 mg του temsirolimus σε ασθενείς με καρκίνο, η μέση Cmax στο ολικό αίμα ήταν 585 ng/ ml (συντελεστής διακύμανσης, CV = 14%), και η μέση AUC στο αίμα ήταν 1627 ng• h/ ml (CV = 26%).
Absorption Following administration of a single 25 mg intravenous dose of temsirolimus in patients with cancer, mean Cmax in whole blood was 585 ng/ ml (coefficient of variation, CV = 14%), and mean AUC in blood was 1627 ng• h/ ml (CV = 26%).
Κατανομή Το temsirolimus παρουσιάζει μία πολυεκθετική μείωση των συγκεντρώσεων στο ολικό αίμα, και η κατανομή οφείλεται στην προνομιακή δέσμευση στο FKBP- 12 στα κύτταρα του αίματος.
Distribution Temsirolimus exhibits a polyexponential decline in whole blood concentrations, and distribution is attributable to preferential binding to FKBP-12 in blood cells.
Η μέση (σταθερή απόκλιση, SD) σταθερά διάστασης (Kd) της δέσμευσης ήταν 5, 1 (3, 0) ng/ ml, υποδηλώνοντας τη συγκέντρωση στην οποία το 50% των θέσεων δέσμευσης στα κύτταρα του αίματος ήταν κατειλημμένα.
The mean (standard deviation, SD) dissociation constant (Kd) of binding was 5.1 (3.0) ng/ ml, denoting the concentration at which 50% of binding sites in blood cells were occupied.
Η κατανομή του temsirolimus είναι δoσοεξαρτώμενη με μέση (δέκατα, ενενηκοστά εκατοστημόρια) μέγιστη ειδκή δέσμευση στα κύτταρα του αίματος στα 1, 4 mg (0, 47 έως 2, 5 mg).
Following a single
Μετά από μία μόνο ενδοφλέβια δόση 25 mg temsirolimus, ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση στο ολικό αίμα ασθενών με καρκίνο ήταν 172 λίτρα.
12 25 mg temsirolimus intravenous dose, mean steady-state volume of distribution in whole blood of patients with cancer was 172 liters.
Μεταβολισμός Το sirolimus, ένας εξίσου δραστικός μεταβολίτης του temsirolimus, παρατηρήθηκε σαν ο κύριος μεταβολίτης σε ανθρώπους μετά την ενδοφλέβια θεραπεία.
Metabolism Sirolimus, an equally potent metabolite to temsirolimus, was observed as the principal metabolite in humans following intravenous treatment.
Κατά τη διάρκεια των in vitro μελετών μεταβολισμού του temsirolimus, παρατηρήθηκαν οι sirolimus, seco- temsirolimus και seco- sirolimus · επιπρόσθετοι μεταβολικοί οδοί ήταν η υδροξυλίωση, αναγωγή και απομεθυλίωση.
During in vitro temsirolimus metabolism studies, sirolimus, seco-temsirolimus and seco-sirolimus were observed; additional metabolic pathways were hydroxylation, reduction and demethylation.
Μετά από μία μόνο ενδοφλέβια δόση 25 mg σε ασθενείς με καρκίνο, η AUC του sirolimus ήταν 2, 7 φορές μεγαλύτερη από την AUC του temsirolimus, κυρίως λόγω του μεγαλύτερου χρόνου ημίσειας ζωής του sirolimus.
Following a single 25 mg intravenous dose in patients with cancer, sirolimus AUC was 2.7-fold that of temsirolimus AUC, due principally to the longer half-life of sirolimus.
Απομάκρυνση Μετά από μία μόνο ενδοφλέβια δόση 25 mg temsirolimus, η μέση ±SD συστηματική κάθαρση του temsirolimus ήταν 11, 4± 2,. 4 l/ h.
Elimination Following a single 25 mg intravenous dose of temsirolimus, temsirolimus mean ±SD systemic clearance was 11.4 ± 2.4 l/ h.
Η μέση τιμή του χρόνου ημίσειας ζωής των temsirolimus και sirolimus ήταν 17, 7 ώρες και 73, 3 ώρες, αντίστοιχα.
Mean half-lives of temsirolimus and sirolimus were 17.7 hr and 73.3 hr, respectively.
Μετά τη χορήγηση [14C] temsirolimus, η απέκκριση ήταν κυρίως μέσω των κοπράνων (78%) με νεφρική απομάκρυνση της δραστικής ουσίας και των μεταβολιτών αντπροσωπεύοντας το 4, 6% της χορηγούμενης δόσης.
Following administration of [14C] temsirolimus, excretion was predominantly via the faeces (78%), with renal elimination of active substance and metabolites accounting for 4.6% of the administered dose.
Κατεδείχθη ότι, τα temsirolimus και sirolimus αποτελούν υποστρώματα για τη P- gp in vitro Πιθανές επιδράσεις της. αναστολής της P- gp στην απομάκρυνση των temsirolimus και sirolimus in vivo δεν έχουν ερευνηθεί.
Possible effects of inhibition of P-gp on elimination of temsirolimus and sirolimus in vivo have not been investigated.
Ειδικοί πληθυσμοί Ηπατική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική του temsirolimus και του sirolimus δεν έχει ερευνηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4. 2 και 4. 4).
Special Populations Hepatic impairment Temsirolimus and sirolimus pharmacokinetics have not been investigated in patients with hepatic impairment (see sections 4.2 and 4.4).
13 Φύλο, βάρος, φυλή, ηλικία Η φαρμακοκινητική του temsirolimus και του sirolimus δεν επηρεάζεται σημαντικά από το φύλο ή το σωματικό βάρος.
Gender, weight, race, age Temsirolimus and sirolimus pharmacokinetics are not significantly affected by gender or body weight.
Φαρμακοκινητικά δεδομένα για το temsirolmus και sirolimus είναι διαθέσιμα σε ασθενείς ηλικίας μέχρι 79 ετών.
Pharmacokinetic data on temsirolmus and sirolimus are available in patients up to age 79 years.
Παιδιατρικός πληθυσμός Η φαρμακοκινητική των temsirolimus και sirolimus δεν έχει μελετηθεί στον παιδιατρικό πληθυσμό.
Paediatric population Temsirolimus and sirolimus pharmacokinetics in the paediatric population have not been investigated.
Oι ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες, αλλά παρατηρήθηκαν σε ζώα σε επίπεδα έκθεσης παρόμοια ή ακόμη χαμηλότερα από τα κλινικά επίπεδα έκθεσης και με ενδεχόμενη σχέση με την κλινική χρήση, ήταν οι ακόλουθες: σχηματισμός κενοτοπίων σε κύτταρα των νησιδίων του παγκρέατος (αρουραίους), εκφύλιση ορχικών σωληναρίων (ποντίκια, αρουραίους και πιθήκους), λεμφοειδής ατροφία (ποντίκια, αρουραίους και πιθήκους), φλεγμονή μικτών κυττάρων σε παχύ έντερο/ τυφλό (πιθήκους), και πνευμονική φωσφολιπίδωση (αρουραίους).
Adverse reactions not observed in clinical studies, but seen in animals at exposure levels similar to or even lower than clinical exposure levels and with possible relevance to clinical use, were as follows: pancreatic islet cell vacuolation (rat), testicular tubular degeneration (mouse, rat and monkey), lymphoid atrophy (mouse, rat and monkey), mixed cell inflammation of the colon/ caecum (monkey), and pulmonary phospholipidosis (rat).
Διάρροια με φλεγμονή μικτών κυττάρων σε τυφλό ή παχύ έντερο παρατηρήθηκε σε πιθήκους και συσχετίσθηκε με μία φλεγμονώδη ανταπόκριση, και μπορεί να οφείλεται σε διαταραχή της φυσιολογικής εντερικής χλωρίδας.
13 Diarrhoea with mixed cell inflammation of the caecum or colon was observed in monkeys and was associated with an inflammatory response, and may have been due to a disruption of the normal intestinal flora.
Γενικές φλεγμονώδεις ανταποκρίσεις, όπως ενδείκνυται από την αύξηση του ινωδογόνου και των ουδετερόφιλων, και/ ή οι αλλαγές σε πρωτεΐνες ορού, παρατηρήθηκαν σε ποντίκια, αρουραίους, και πιθήκους, παρότι σε μερικές περιπτώσεις αυτές οι κλινικοπαθολογικές μεταβολές αποδόθηκαν σε φλεγμονή του δέρματος ή του εντέρου όπως σημειώθηκε παραπάνω.
General inflammatory responses, as indicated by increased fibrinogen and neutrophils, and/ or changes in serum protein, were observed in mice, rats, and monkeys, although in some cases these clinical pathology changes were attributed to skin or intestinal inflammation as noted above.