natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Στη μακροχρόνια φάση συντήρησης 26 εβδομάδων μιας δοκιμής ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο, η επίπτωση ΕΠΣ ήταν 18, 2% για τους ασθενείς που έλαβαν αριπιπραζόλη και 15, 7% για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
In the long term 26-week maintenance phase of a placebo-controlled trial, the incidence of EPS was 18.2% for aripiprazole-treated patients and 15.7% for placebo-treated patients.
Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές, η επίπτωση της ακαθησίας σε διπολικούς ασθενείς ήταν 12, 1% με την αριπιπραζόλη και 3, 2% με το εικονικό φάρμακο.
In placebo-controlled trials, the incidence of akathisia in bipolar patients was 12.1% with aripiprazole and 3.2% with placebo.
Σε ασθενείς με σχιζοφρένεια η επίπτωση ακαθησίας ήταν 6, 2% με την αριπιπραζόλη και 3, 0% με το εικονικό φάρμακο.
In schizophrenia patients the incidence of akathisia was 6.2% with aripiprazole and 3.0% with placebo.
7 Από τη σύγκριση μεταξύ αριπιπραζόλης και εικονικού φαρμάκου, όσον αφορά το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν δυνητικά κλινικώς σημαντικές αλλαγές στις συνήθεις εργαστηριακές παραμέτρους, δεν προέκυψαν ιατρικώς σημαντικές διαφορές.
Comparisons between aripiprazole and placebo in the proportions of patients experiencing potentially clinically significant changes in routine laboratory parameters revealed no medically important differences.
Παρατηρήθηκαν γενικά παροδικές και ασυμπτωματικές αυξήσεις της CPK (Κρεατινοφωσφοκινάση) στο 3, 5% των ασθενών που ελάμβαναν αριπιπραζόλη σε σύγκριση με το 2, 0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Elevations of CPK (Creatine Phosphokinase), generally transient and asymptomatic, were observed in 3.5% of aripiprazole treated patients as compared to 2.0% of patients who received placebo.
Άλλα ευρήματα:
Other findings:
Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που είναι γνωστές ότι συσχετίζονται με την αντιψυχωσική θεραπεία και έχουν επίσης αναφερθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με αριπιπραζόλη, περιλαμβάνουν κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο, όψιμη δυσκινησία, σπασμούς, αγγειακά εγκεφαλικά ανεπιθύμητα συμβάματα και αυξημένη θνησιμότητα σε ηλικιωμένους ασθενείς με άνοια, υπεργλυκαιμία και σακχαρώδη διαβήτη (βλέπε παράγραφο 4. 4).
Undesirable effects known to be associated with antipsychotic therapy and also reported during treatment with aripiprazole include neuroleptic malignant syndrome, tardive dyskinesia, seizure, cerebrovascular adverse events and increased mortality in elderly demented patients, hyperglycaemia and diabetes mellitus (see section 4.4).
Μετά την κυκλοφορία:
Post-Marketing:
Τα παρακάτω ανεπιθύμητα συμβάματα έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της μετά την κυκλοφορία παρακολούθησης.
The following adverse events have been reported during post-marketing surveillance.
Η συχνότητα αυτών των συμβαμάτων θεωρείται ως μη γνωστή (δεν μπορεί να υπολογισθεί από τα διαθέσιμα στοιχεία).
The frequency of these events is considered not known (cannot be estimated from the available data).
αυξημένη Κρεατινοφωσφοκινάση, αυξημένη γλυκόζη αίματος, διακύμανση γλυκόζης αίματος, αυξημένη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη
increased Creatine Phosphokinase, blood glucose increased, blood glucose fluctuation, glycosylated haemoglobin increased
παράταση QT, κοιλιακές αρρυθμίες, αιφνίδιος θάνατος άγνωστης αιτιολογίας, καρδιακή ανακοπή, κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου, βραδυκαρδία
QT prolongation, ventricular arrhythmias, sudden unexplained death, cardiac arrest, torsades de pointes, bradycardia
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος:
Blood and the lymphatic system disorders:
λευκοπενία, ουδετεροπενία, θρομβοπενία
leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia
διαταραχή λόγου, Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο (NMS), σπασμός γενικευμένης επιληψίας
speech disorder, Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS), grand mal convulsion
σπασμός στοματοφάρυγγα, λαρυγγόσπασμος, πνευμονία από εισρόφηση
oropharyngeal spasm, laryngospasm, aspiration pneumonia
παγκρεατίτιδα, δυσφαγία, κοιλιακή δυσφορία, δυσφορία του στομάχου, διάρροια
pancreatitis, dysphagia, abdominal discomfort, stomach discomfort, diarrhoea
ακράτεια ούρων, κατακράτηση ούρων
urinary incontinence, urinary retention
εξάνθημα, αντίδραση από φωτοευαισθησία, αλωπεκία, υπερίδρωση
rash, photosensitivity reaction, alopecia, hyperhidrosis
ραβδομυόλυση, μυαλγία, δυσκαμψία
rhabdomyolysis, myalgia, stiffness
υπεργλυκαιμία, σακχαρώδης διαβήτης, διαβητική κετοξέωση, διαβητικό υπερωσμωτικό κώμα
hyperglycaemia, diabetes mellitus, diabetic ketoacidosis, diabetic hyperosmolar coma
αύξηση βάρους, απώλεια βάρους, ανορεξία, υπονατριαιμία
weight gain, weight decreased, anorexia, hyponatremia
συγκοπή, υπέρταση, θρομβοεμβολικά επεισόδια
syncope, hypertension, thromboembolic events
8 Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης:
General disorders and administration site conditions:
διαταραχή ρύθμισης της θερμοκρασίας (π. χ. υποθερμία, πυρεξία), θωρακικό άλγος, περιφερικό οίδημα
temperature regulation disorder (e. g. hypothermia, pyrexia), chest pain, peripheral oedema
αλλεργική αντίδραση (π. χ. αναφυλακτική αντίδραση, αγγειοοίδημα περιλαμβανομένης διογκωμένης γλώσσας, οίδημα γλώσσας, οίδημα προσώπου, κνησμός, ή κνίδωση)
allergic reaction (e. g. anaphylactic reaction, angioedema including swollen tongue, tongue oedema, face oedema, pruritus, or urticaria)
ίκτερος, ηπατίτιδα, αυξημένη Αμινοτρανφεράση της Αλανίνης (ALT), αυξημένη Ασπαρτική Αμινοτρανφεράση (AST), αυξημένη Γάμμα Γλουταμυλτρανσφεράση (GGT), αυξημένη αλκαλική φωσφατάση
jaundice, hepatitis, increased Alanine Aminotransferase (ALT), increased Aspartate Aminotransferase (AST), increased Gamma Glutamyl Transferase (GGT), increased alkaline phosphatase
πριαπισμός
priapism
διέγερση, νευρικότητα, απόπειρα αυτοκτονίας, αυτοκτονικός ιδεασμός και "επιτυχής" αυτοκτονία (βλέπε παράγραφο 4. 4)
agitation, nervousness; suicide attempt, suicidal ideation, and completed suicide (see section 4.4)
4. 9 Υπερδοσολογία
4.9 Overdose
Από τις κλινικές δοκιμές και την εμπειρία μετά την κυκλοφορία, διαπιστώθηκαν τυχαίες ή με πρόθεση οξείες υπερδοσολογίες μονοθεραπείας της αριπιπραζόλης σε ενήλικες ασθενείς με αναφερθείσες δόσεις που εκτιμώνται μέχρι και 1. 260 mg χωρίς θανάτους.
In clinical trials and post-marketing experience, accidental or intentional acute overdosage of aripiprazole alone was identified in adult patients with reported estimated doses up to 1,260 mg with no fatalities.
H αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας πρέπει να επικεντρώνεται στην υποστηρικτική θεραπεία, με διατήρηση της επάρκειας των αεραγωγών οδών, της οξυγόνωσης και του καλού αερισμού και της συμπτωματικής αντιμετώπισης.
Management of overdose should concentrate on supportive therapy, maintaining an adequate airway, oxygenation and ventilation, and management of symptoms.
Γι 'αυτό θα πρέπει να ξεκινάει αμέσως καρδιαγγειακή παρακολούθηση και θα πρέπει να περιλαμβάνει ηλεκτροκαρδιογραφική παρακολούθηση για την ανίχνευση πιθανών αρρυθμιών.
Therefore cardiovascular monitoring should be started immediately and should include continuous electrocardiographic monitoring to detect possible arrhythmias.
Αν και δεν υπάρχει πληροφόρηση για την επίδραση της αιμοκάθαρσης στην αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με αριπιπραζόλη, η αιμοκάθαρση είναι απίθανο να είναι χρήσιμη στην αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας επειδή η αριπιπραζόλη είναι εκτεταμένα συνδεδεμένη με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Although there is no information on the effect of haemodialysis in treating an overdose with aripiprazole, haemodialysis is unlikely to be useful in overdose management since aripiprazole is highly bound to plasma proteins.
5. 1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
5.1 Pharmacodynamic properties
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιψυχωσικά, κωδικός ATC:
Pharmacotherapeutic group: antipsychotics, ATC code:
9 υποδοχείς της ντοπαμίνης D2 και της σεροτονίνης 5ΗΤ1a και ανταγωνισμού των υποδοχέων της σεροτονίνης 5ΗΤ2a.
8 It has been proposed that aripiprazole’ s efficacy in schizophrenia and Bipolar I Disorder is mediated through a combination of partial agonism at dopamine D2 and serotonin 5HT1a receptors and antagonism of serotonin 5HT2a receptors.
In vitro, η αριπιπραζόλη έδειξε υψηλή συγγένεια σύνδεσης με τους υποδοχείς της ντοπαμίνης D2 και D3, της σεροτινίνης 5ΗΤ1a και 5ΗΤ2a και μέτρια συγγένεια με τους υποδοχείς της ντοπαμίνης D4, της σεροτονίνης 5ΗΤ2c και 5ΗΤ7, καθώς και με τους άλφα 1 αδρενεργικούς και Η1 ισταμινικούς υποδοχείς.
Aripiprazole exhibited high binding affinity in vitro for dopamine D2 and D3, serotonin 5HT1a and 5HT2a receptors and moderate affinity for dopamine D4, serotonin 5HT2c and 5HT7, alpha-1 adrenergic and histamine H1 receptors.
Δόσεις της αριπιπραζόλης που κυμαίνονταν από 0, 5 μέχρι 30 mg, που χορηγήθηκαν μια φορά ημερησίως σε υγιή άτομα για 2 εβδομάδες, προκάλεσαν μια δοσοεξαρτώμενη μείωση της δέσμευσης της 11C- raclopride, υποκαταστάτη του υποδοχέα D2/ D3, στον κερκοφόρο πυρήνα του εγκεφάλου και στο κέλυφος του φακοειδούς πυρήνα, όπως διαπιστώθηκε με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων.
Aripiprazole doses ranging from 0.5 to 30 mg administered once a day to healthy subjects for 2 weeks produced a dose-dependent reduction in the binding of 11C-raclopride, a D2/ D3 receptor ligand, to the caudate and putamen detected by positron emission tomography.
Περαιτέρω πληροφόρηση για τις κλινικές δοκιμές:
Further information on clinical trials:
Σε τρεις βραχείας διάρκειας (4 έως 6 εβδομάδων) ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές, που περιελάμβαναν 1. 228 πάσχοντες από σχιζοφρένεια, με θετικά ή αρνητικά συμπτώματα, η αριπιπραζόλη συσχετίσθηκε με στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερες βελτιώσεις στα ψυχωσικά συμπτώματα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
In three short-term (4 to 6 weeks) placebo-controlled trials involving 1,228 schizophrenic patients, presenting with positive or negative symptoms, aripiprazole was associated with statistically significantly greater improvements in psychotic symptoms compared to placebo.
Το ABILIFY είναι αποτελεσματικό στη διατήρηση της κλινικής βελτίωσης κατά τη διάρκεια παρατεινόμενης θεραπείας σε ασθενείς που έχουν δείξει μια αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία.
ABILIFY is effective in maintaining the clinical improvement during continuation therapy in patients who have shown an initial treatment response.
Σε μια ελεγχόμενη με αλοπεριδόλη μελέτη το ποσοστό των ανταποκριθέντων ασθενών που διατήρησαν την ανταπόκριση στο φαρμακευτικό προϊόν, στις 52 εβδομάδες ήταν παρόμοιο και για τις δύο ομάδες (αριπιπραζόλη 77% και αλοπεριδόλη 73%).
In a haloperidol-controlled trial, the proportion of responder patients maintaining response to medicinal product at 52-weeks was similar in both groups (aripiprazole 77% and haloperidol 73%).
Το συνολικό ποσοστό ολοκλήρωσης της μελέτης ήταν σημαντικά υψηλότερο για τους ασθενείς σε αριπιπραζόλη (43%) σε σχέση με αυτούς σε αλοπεριδόλη (30%).
The overall completion rate was significantly higher for patients on aripiprazole (43%) than for haloperidol (30%).
Οι πραγματικές επιδόσεις στις κλίμακες βαθμολόγησης που χρησιμοποιήθηκαν ως δευτερογενή καταληκτικά σημεία περιλαμβανομένων των PANSS και Montgomery- Asberg Depression Rating Scale, έδειξαν σημαντική βελτίωση σε σχέση με την αλοπεριδόλη.
Actual scores in rating scales used as secondary endpoints, including PANSS and the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale showed a significant improvement over haloperidol.
Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, διάρκειας 26 εβδομάδων, με σταθεροποιημένους ασθενείς πάσχοντες από χρόνια σχιζοφρένεια, η ομάδα της αριπιπραζόλης παρουσίασε σημαντικά μεγαλύτερη μείωση του ποσοστού υποτροπής, 34% στην ομάδα της αριπιπραζόλης και 57% στο εικονικό φάρμακο.
In a 26-week, placebo-controlled trial in stabilised patients with chronic schizophrenia, aripiprazole had significantly greater reduction in relapse rate, 34% in aripiprazole group and 57% in placebo.
Αύξηση βάρους: σε κλινικές δοκιμές η αριπιπραζόλη δεν φάνηκε να προκαλεί κλινικά σημαντική αύξηση βάρους.
Weight gain: in clinical trials aripiprazole has not been shown to induce clinically relevant weight gain.
Σε μια ελεγχόμενη με ολανζαπίνη, διπλά- τυφλή, πολυεθνική μελέτη για σχιζοφρένεια, διάρκειας 26 εβδομάδων, με 314 ασθενείς, της οποίας το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο ήταν η αύξηση βάρους, σημαντικά λιγότεροι ασθενείς που έλαβαν αριπιπραζόλη (Ν= 18, ή 13% των αξιολογήσιμων ασθενών) εμφάνισαν αύξηση βάρους σε ποσοστό τουλάχιστον 7% πάνω από την αρχική τιμή (δηλ. αύξηση τουλάχιστον 5, 6 kg για μέση τιμή αρχικού βάρους ~80, 5 kg) σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη (Ν= 45, ή 33% των αξιολογήσιμων ασθενών).
In a 26-week, olanzapine-controlled, double-blind, multi-national study of schizophrenia which included 314 patients and where the primary end-point was weight gain, significantly less patients had at least 7% weight gain over baseline (i. e. a gain of at least 5.6 kg for a mean baseline weight of ~80.5 kg) on aripiprazole (N= 18, or 13% of evaluable patients), compared to olanzapine (N= 45, or 33% of evaluable patients).
Μανιακά Επεισόδια στη Διπολική Διαταραχή τύπου Ι:
Manic episodes in Bipolar I Disorder:
Σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές μονοθεραπείας μεταβλητής δόσης διάρκειας 3 εβδομάδων, που περιελάμβαναν ένα μανιακό ή μεικτό επεισόδιο Διπολικής Διαταραχής τύπου Ι, η αριπιπραζόλη είχε ανώτερη αποτελεσματικότητα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο στη μείωση των μανιακών επεισοδίων για χρονικό διάστημα 3 εβδομάδων.
In two 3-week, flexible-dose, placebo-controlled monotherapy trials involving patients with a manic or mixed episode of Bipolar I Disorder, aripiprazole demonstrated superior efficacy to placebo in reduction of manic symptoms over 3 weeks.
Σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και δραστικό φάρμακο δοκιμές μονοθεραπείας 12 εβδομάδων, σε ασθενείς με ένα μανιακό ή μεικτό επεισόδιο Διπολικής Διαταραχής τύπου Ι, με ή
In two 12-week, placebo- and active-controlled monotherapy trials in patients with a manic or mixed episode of Bipolar I Disorder, with or without psychotic features, aripiprazole demonstrated superior efficacy to placebo at week 3 and a maintenance of effect comparable to lithium or haloperidol at week 12.
Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή 6 εβδομάδων, που αφορούσε σε ασθενείς με ένα μανιακό ή μεικτό επεισόδιο Διπολικής Διαταραχής τύπου Ι, με ή χωρίς ψυχωσικά συμπτώματα, που δεν ανταποκρίνονταν μερικώς στη μονοθεραπεία με λίθιο ή βαλπροϊκό σε θεραπευτικά επίπεδα ορού για 2 εβδομάδες, η προσθήκη αριπιπραζόλη ως επικουρική θεραπεία είχε ως αποτέλεσμα ανώτερη αποτελεσματικότητα στη μείωση των μανιακών συμπτωμάτων σε σχέση με τη μονοθεραπεία λίθου ή βαλπροϊκού.
In a 6-week, placebo-controlled trial involving patients with a manic or mixed episode of Bipolar I Disorder, with or without psychotic features, who were partially non-responsive to lithium or valproate monotherapy for 2 weeks at therapeutic serum levels, the addition of aripiprazole as adjunctive therapy resulted in superior efficacy in reduction of manic symptoms than lithium or valproate monotherapy.
Σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή 26 εβδομάδων, που παρατάθηκε για 74 εβδομάδες, σε μανιακούς ασθενείς που επιτεύχθηκε ύφεση με αριπιπραζόλη κατά τη διάρκεια φάσης σταθεροποίησης πριν από τη τυχαιοποίηση, η αριπιπραζόλη παρουσίασε υπεροχή σε σχέση με το εικονικό φάρμακο στην πρόληψη επανεμφάνισης της διπολικής, κυρίως προλαμβάνοντας την υποτροπή στη μανία, αλλά απέτυχε να παρουσιάσει ανωτερότητα έναντι του εικονικού φαρμάκου στην πρόληψη επανεμφάνισης της κατάθλιψης.
9 In a 26-week, placebo-controlled trial, followed by a 74-week extension, in manic patients who achieved remission on aripiprazole during a stabilization phase prior to randomization, aripiprazole demonstrated superiority over placebo in preventing bipolar recurrence, primarily in preventing recurrence into mania but failed to demonstrate superiority over placebo in preventing recurrence into depression.
5. 2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
5.2 Pharmacokinetic properties
Η αριπιπραζόλη απορροφάται καλά, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να εμφανίζονται μέσα σε 3- 5 ώρες από τη χορήγηση.
Aripiprazole is well absorbed, with peak plasma concentrations occurring within 3-5 hours after dosing.
Η αριπιπραζόλη υφίσταται ελάχιστο προ- συστηματικό μεταβολισμό.
Aripiprazole undergoes minimal pre-systemic metabolism.
Η αριπιπραζόλη κατανέμεται ευρέως σε όλο το σώμα με φαινομενικό όγκο κατανομής 4, 9 l/ kg, που δείχνει εκτεταμένη εξωαγγειακή κατανομή.
Aripiprazole is widely distributed throughout the body with an apparent volume of distribution of 4.9 l/ kg, indicating extensive extravascular distribution.
Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις, η αριπιπραζόλη και η δεϋδρο- αριπιπραζόλη είναι συνδεδεμένα με τις πρωτεΐνες του ορού σε ποσοστό μεγαλύτερο από 99%, συνδεδεμένο κυρίως με την αλβουμίνη.
At therapeutic concentrations, aripiprazole and dehydro-aripiprazole are greater than 99% bound to serum proteins, binding primarily to albumin.
Η αριπιπραζόλη μεταβολίζεται εκτεταμένα από το ήπαρ κυρίως με τρεις οδούς βιομετατροπής: αφυδρογόνωση, υδροξυλίωση και Ν- αποαλκυλίωση.
Aripiprazole is extensively metabolised by the liver primarily by three biotransformation pathways: dehydrogenation, hydroxylation, and N-dealkylation.
Με βάση μελέτες in vitro, τα ένζυμα CYP3A4 και CYP2D6 είναι υπεύθυνα για την αφυδρογόνωση και υδροξυλίωση της αριπιπραζόλης και η Ν- αποαλκυλίωση καταλύεται από το CYP3A4.
Based on in vitro studies, CYP3A4 and CYP2D6 enzymes are responsible for dehydrogenation and hydroxylation of aripiprazole, and N-dealkylation is catalysed by CYP3A4.
Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, η δεϋδρο- αριπιπραζόλη, ο ενεργός μεταβολίτης, αντιπροσωπεύει περίπου το 40% του AUC της αριπιπραζόλης στο πλάσμα.
At steady state, dehydro-aripiprazole, the active metabolite, represents about 40% of aripiprazole AUC in plasma.
Η ολική κάθαρση του οργανισμού για την αριπιπραζόλη είναι 0, 7 ml/ min/ kg, που είναι κυρίως ηπατική.
The total body clearance of aripiprazole is 0.7 ml/ min/ kg, which is primarily hepatic.
Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση αριπιπραζόλης επισημασμένης με [14C], περίπου το 27% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και περίπου το 60% στα κόπρανα.
Following a single oral dose of [14C]-labelled aripiprazole, approximately 27% of the administered radioactivity was recovered in the urine and approximately 60% in the faeces.
11 Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες ασθενών
Pharmacokinetics in special patient groups
Κάπνισμα και Φυλή:
Smoking and Race:
Η αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής στον πληθυσμό, δεν αποκάλυψε κλινικώς σημαντικές διαφορές που να συνδέονται με τη φυλή ή με ενέργειες από το κάπνισμα στη φαρμακοκινητική της αριπιπραζόλης.
Population pharmacokinetic evaluation has revealed no evidence of clinically significant race-related differences or effects from smoking upon the pharmacokinetics of aripiprazole.
Νεφρική Νόσος:
Renal Disease:
Τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της αριπιπραζόλης και της δεϋδρο- αριπιπραζόλης βρέθηκαν να είναι παρόμοια σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική νόσο συγκρινόμενα με αυτά νεαρών υγιών εθελοντών.
The pharmacokinetic characteristics of aripiprazole and dehydro-aripiprazole were found to be similar in patients with severe renal disease compared to young healthy subjects.
Ηπατική Νόσος:
10 Hepatic Disease:
Μελέτη με εφάπαξ δόση σε άτομα με διάφορους βαθμούς κίρρωσης του ήπατος (Child- Pugh Classes A, B και C) δεν αποκάλυψαν σημαντική επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της αριπιπραζόλης και της δεϋδρο- αριπιπραζόλης, αλλά η μελέτη περιλαμβάνει μόνο 3 ασθενείς με κίρρωση του ήπατος Class C, που είναι ανεπαρκείς για την εξαγωγή συμπερασμάτων για τη μεταβολική τους ικανότητα.
A single-dose study in subjects with varying degrees of liver cirrhosis (Child-Pugh Classes A, B, and C) did not reveal a significant effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of aripiprazole and dehydro-aripiprazole, but the study included only 3 patients with Class C liver cirrhosis, which is insufficient to draw conclusions on their metabolic capacity.
5. 3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
5.3 Preclinical safety data
Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκάλυψαν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης, και τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα.
Non-clinical safety data revealed no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeat-dose toxicity, genotoxicity, carcinogenic potential, and toxicity to reproduction.
Αυτές περιελάμβαναν: δοσοεξαρτώμενη τοξικότητα του φλοιού των επινεφριδίων (συσσώρευση της χρωστικής λιποφουσκίνης και/ ή απώλεια παρεγχυματικών κυττάρων) σε αρουραίους μετά από 104 εβδομάδες με δόσεις 20 έως 60 mg/ kg/ ημέρα (3 έως 10 φορές τη μέση τιμή της AUC σε σταθεροποιημένη κατάσταση στη μέγιστη προτεινόμενη δόση στον άνθρωπο) και αύξηση των καρκινωμάτων του φλοιού των επινεφριδίων και συνδυασμένων αδενωμάτων/ καρκινωμάτων του φλοιού των επινεφριδίων σε θηλυκούς αρουραίους, με δόση 60 mg/ kg/ ημέρα (10 φορές τη μέση τιμή της AUC σταθεροποιημένης κατάστασης στη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο).
These included: dose-dependent adrenocortical toxicity (lipofuscin pigment accumulation and/ or parenchymal cell loss) in rats after 104 weeks at 20 to 60 mg/ kg/ day (3 to 10 times the mean steady-state AUC at the maximum recommended human dose) and increased adrenocortical carcinomas and combined adrenocortical adenomas/ carcinomas in female rats at 60 mg/ kg/ day (10 times the mean steady-state AUC at the maximum recommended human dose).
Η υψηλότερη έκθεση που δεν προκαλεί εμφάνιση όγκων σε θήλεις αρουραίους ήταν 7- πλάσια της έκθεσης στον άνθρωπο στη συνιστώμενη δόση.
The highest nontumorigenic exposure in female rats was 7 times the human exposure at the recommended dose.
Ένα συμπληρωματικό εύρημα ήταν η χολολιθίαση, σαν αποτέλεσμα της καθίζησης των θειικών συζεύξεων των υδροξυ- μεταβολιτών της αριπιπραζόλης στη χολή των πιθήκων μετά από επαναλαμβανόμενες από του στόματος δόσεις 25 έως 125 mg/ kg/ ημέρα (1 έως 3 φορές τη μέση τιμή της AUC σταθεροποιημένης κατάστασης στη μέγιστη συνιστώμενη κλινική δόση ή 16 έως 81 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο βασιζόμενη σε mg/ m2).
An additional finding was cholelithiasis as a consequence of precipitation of sulphate conjugates of hydroxy metabolites of aripiprazole in the bile of monkeys after repeated oral dosing at 25 to 125 mg/ kg/ day (1 to 3 times the mean steady-state AUC at the maximum recommended clinical dose or 16 to 81 times the maximum recommended human dose based on mg/ m2).
Εν τούτοις, οι συγκεντρώσεις των θειικών προϊόντων σύζευξης της υδροξυ- αριπιπραζόλης στη χολή του ανθρώπου στις μέγιστες προτεινόμενες δόσεις, 30 mg την ημέρα, δεν ήταν περισσότερο από 6% των συγκεντρώσεων στη χολή που βρέθηκαν στους πιθήκους στη μελέτη διάρκειας 39 εβδομάδων και είναι πολύ πιο κάτω (6%) από τα όρια της in vitro διαλυτότητας.
However, the concentrations of the sulphate conjugates of hydroxy aripiprazole in human bile at the highest dose proposed, 30 mg per day, were no more than 6% of the bile concentrations found in the monkeys in the 39-week study and are well below (6%) their limits of in vitro solubility.
12 Με βάση τα αποτελέσματα μιας πλήρους σειράς καθιερωμένων ελέγχων γονοτοξικότητας, η αριπιπραζόλη θεωρήθηκε ότι δεν είναι γονοτοξική.
Based on results of a full range of standard genotoxicity tests, aripiprazole was considered non-genotoxic.
Η αριπιπραζόλη δεν επιβάρυνε τη γονιμότητα σε μελέτες τοξικότητας αναπαραγωγής.
Aripiprazole did not impair fertility in reproductive toxicity studies.
Αναπτυξιακή τοξικότητα, περιλαμβανομένων της δοσο - εξαρτώμενης καθυστερημένης εμβρυϊκής οστεοποίησης και των πιθανών τερατογενετικών ενεργειών, παρατηρήθηκε σε αρουραίους σε δόσεις που έχουν ως αποτέλεσμα έκθεση σε επίπεδα χαμηλότερα της θεραπευτικής δόσης (με βάση την AUC) και σε κουνέλια σε δόσεις που οδηγούν σε έκθεση 3 και 11 φορές τη μέση τιμή της AUC σταθεροποιημένης κατάστασης στη μέγιστη συνιστώμενη κλινική δόση.
Developmental toxicity, including dose-dependent delayed foetal ossification and possible teratogenic effects, were observed in rats at doses resulting in subtherapeutic exposures (based on AUC) and in rabbits at doses resulting in exposures 3 and 11 times the mean steady-state AUC at the maximum recommended clinical dose.