natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Πολυµεταβλητές αναλύσεις έδειξαν ότι αρχική τιµή ALAT ή ASAT πάνω από Βαθµό 1 DAIDS και επίσης λοίµωξη µε ηπατίτιδα Β ή C ήταν παράγοντες κινδύνου για αυτές τις αυξήσεις.
Multivariate analyses showed that baseline ALAT or ASAT above DAIDS Grade 1 and co-infection with hepatitis B or C were risk factors for these elevations.
Οι περισσότεροι ασθενείς ήταν ικανοί να συνεχίσουν την αγωγή µε APTIVUS/ ριτοναβίρη.
Most patients were able to continue treatment with APTIVUS/ ritonavir.
Υπερλιπιδαιµία:
Hyperlipidaemia:
Βαθµού 3 ή 4 αυξήσεις των τριγλυκεριδίων έλαβαν χώρα περισσότερο συχνά στο σκέλος του APTIVUS/ ριτοναβίρη σε σχέση µε το συγκριτικό σκέλος.
Grade 3 or 4 elevations of triglycerides occurred more frequently in the APTIVUS/ ritonavir arm compared with the comparator arm.
Στις 48 εβδοµάδες τα µεγέθη αυτά ήταν 25. 2% για τους ασθενείς του σκέλους µε APTIVUS/ ριτοναβίρη και 15. 6% στο συγκριτιτικό σκέλος.
At 48 weeks these rates were 25.2% of patients in the APTIVUS/ ritonavir arm and 15.6% in the comparator arm.
Οι συµµετέχοντες στη µελέτη RESIST που ελάµβαναν APTIVUS/ ριτοναβίρη είχαν την τάση να εµφανίζουν αυξηµένο κίνδυνο αιµορραγίας: στις 24 εβδοµάδες ο σχετικός κίνδυνος ήταν 1. 98 (95% CI = 1. 03, 3. 80).
RESIST participants receiving APTIVUS/ ritonavir tended to have an increased risk of bleeding; at 24 weeks the relative risk was 1.98 (95% CI=1.03, 3.80).
Θανατηφόρες και µη θανατηφόρες περιπτώσεις ενδοκρανιακής αιµορραγίας (ICH) έχουν αναφερθεί
Fatal and non-fatal intracranial haemorrhage (ICH) have been reported in patients receiving APTIVUS, many of whom had other medical conditions or were receiving concomitant medicinal products that may have caused or contributed to these events.
Αυξηµένος κίνδυνος ICH έχει ήδη παρατηρηθεί σε ασθενείς µε προχωρηµένη λοίµωξη HIV / AIDS, όπως αυτοί που έλαβαν αγωγή στις κλινικές µελέτες του APTIVUS.
An increased risk of ICH has previously been observed in patients with advanced HIV disease/ AIDS such as those treated in the APTIVUS clinical trials.
Μια µελέτη αλληλεπίδρασης σε γυναίκες ανάµεσα στο APTIVUS, συγχορηγούµενο µε χαµηλή δόση ριτοναβίρης και στην αιθυνυλ - οιστραδιόλη/ νορεθινδρόνη έδειξε υψηλή συχνότητα µη - σοβαρού εξανθήµατος.
An interaction study in women between APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, and ethinyl oestradiol/ norethindrone demonstrated a high frequency of non-serious rash.
Στις µελέτες RESIST, ο κίνδυνος εξανθήµατος ανάµεσα στο APTIVUS/ ριτοναβίρη και στα συγκριτικά σκέλη ήταν παρόµοιος (16. 3% έναντι 12. 5%, αντίστοιχα, δείτε παράγραφο 4. 4). ∆εν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις Συνδρόµου Stevens- Johnson ή Τοξικής Επιδερµικής Νεκρόλυσης στο πρόγραµµα κλινικής ανάπτυξης του APTIVUS.
No cases of Stevens-Johnson Syndrome or Toxic Epidermal Necrolysis have been reported in the clinical development programme of APTIVUS.
Οι πιο συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες οποιασδήποτε έντασης (Βαθµοί 1- 4) που αναφέρθηκαν στις κλινικές µελέτες Φάσης ΙΙΙ στα σκέλη µε APTIVUS/ ριτοναβίρη (n=749) καταγράφονται παρακάτω κατά κατηγορία οργάνου συστήµατος και συχνότητα σύµφωνα µε τις ακόλουθες κατηγορίες:
The most frequent adverse reactions of any intensity (Grades 1-4) reported in the Phase III clinical studies in the APTIVUS/ ritonavir arms (n=749) are listed below by system organ class and frequency according to the following categories:
Πολύ συχνές (≥ 1/ 10), συχνές (≥1/ 100 έως < 1/ 10)
Very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
∆ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Συχνές: κεφαλαλγία.
Common: headache.
∆ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Πολύ συχνές: διάρροια, ναυτία.
Very common: diarrhoea, nausea.
Συχνές: έµετος, µετεωρισµός, διάταση της κοιλίας, κοιλιακό άλγος, µαλακά κόπρανα, δυσπεψία.
Common: vomiting, flatulence, abdominal distension, abdominal pain, loose stools, dyspepsia.
∆ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Συχνές: εξάνθηµα, κνησµός.
Common: rash, pruritus.
∆ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Συχνές: υπερτριγλυκεριδαιµία, υπερλιπιδαιµία, ανορεξία.
Common: hypertriglyceridaemia, hyperlipidaemia, anorexia.
Συχνές: κόπωση.
Common: fatigue.
Κλινικά σηµαντικές ανεπιθύµητες αντιδράσεις µέτριας ή σοβαρής έντασης που συνέβησαν σε ποσοστό λιγότερο από 1% (< 1/ 100) σε ενήλικες ασθενείς σε όλες τις µελέτες Φάσης ΙΙ και ΙΙΙ, οι οποίοι ελάµβαναν δόση 500 mg/ 200 mg tipranavir / ριτοναβίρης (n=1397) αναφέρονται παρακάτω ανά κατηγορία οργάνου συστήµατος και συχνότητα σύµφωνα µε τις ακόλουθες κατηγορίες:
Clinically meaningful adverse reactions of moderate to severe intensity occurring in less than 1% (< 1/ 100) of adult patients in all Phase II and III trials treated with the 500 mg/ 200 mg tipranavir/ ritonavir dose (n=1397) are listed below by system organ class and frequency according to the following categories:
Όχι συχνές (≥ 1/ 1000 έως < 1/ 100), σπάνιες (≥ 1/ 10. 000 έως < 1/ 1000)
Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000)
Όχι συχνές: αυξηµένα ηπατικά ένζυµα (ALΑT, ASΑT), αυξηµένη λιπάση, µη φυσιολογικές λειτουργικές εξετάσεις ήπατος (ALΑT, ASΑT), µείωση του βάρους.
Uncommon: hepatic enzymes increased (ALAT, ASAT), lipase increased, liver function test abnormal (ALAT, ASAT), weight decreased.
Όχι συχνές: αναιµία, ουδετεροπενία, θροµβοκυτοπενία.
Uncommon: anaemia, neutropenia, thrombocytopenia.
Όχι συχνές: ζαλάδα, περιφερική νευροπάθεια, υπνηλία.
Uncommon: dizziness, neuropathy peripheral, somnolence.
17 ∆ιαταραχές του αναπνευστικού συστήµατος, του θώρακα και του µεσοθωρακίου:
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:
Όχι συχνές: δύσπνοια.
Uncommon: dyspnoea.
∆ιαταραχές του γαστρεντρικού:
Gastrointestinal disorders:
Όχι συχνές: γαστροοισοφαγική παλινδρόµηση, παγκρεατίτιδα.
Uncommon: gastrooesophageal reflux disease, pancreatitis.
∆ιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών:
Renal and urinary disorders:
Όχι συχνές: νεφρική ανεπάρκεια.
Uncommon: renal insufficiency.
∆ιαταραχές δέρµατος και υποδόριου ιστού:
Skin and subcutaneous tissue disorders:
Όχι συχνές: εξάνθηµα, λιποατροφία, επίκτητη λιποδυστροφία, λιποϋπερτροφία.
Uncommon: exanthem, lipoatrophy, lipodystrophy acquired, lipohypertrophy.
∆ιαταραχές του µυοσκελετικού και του συνδετικού ιστού:
Musculoskeletal and connective tissue disorders:
Όχι συχνές: µυϊκές κράµπες, µυαλγία.
Uncommon: muscle cramp, myalgia.
∆ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης:
Metabolism and nutrition disorders:
Όχι συχνές: µειωµένη όρεξη, σακχαρώδης διαβήτης, υπεραµυλασαιµία, υπερχοληστερολαιµία, Σπάνιες: αφυδάτωση, απίσχναση προσώπου, υπεργλυκαιµία.
Rare: dehydration, facial wasting, hyperglycaemia.
Όχι συχνές: γριππώδης συνδροµή, αίσθηµα κακουχίας, πυρετός.
Uncommon: influenza like illness, malaise, pyrexia.
∆ιαταραχές του ανοσοποιητικού:
Immune system disorders:
Όχι συχνές: υπερευαισθησία.
Uncommon: hypersensitivity.
∆ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων:
Hepatobiliary disorders:
Όχι συχνές: κυτταρολυτική ηπατίτιδα, ηπατική στεάτωση, ηπατίτιδα, τοξική ηπατίτιδα.
Uncommon: cytolytic hepatitis, hepatic steatosis, hepatitis, toxic hepatitis.
Σπάνιες: ηπατική ανεπάρκεια (περιλαµβανοµένης θανατηφόρου έκβασης), υπερχολερυθριναιµία.
Rare: hepatic failure (including fatal outcome), hyperbilirubinaemia.
Όχι συχνές: αϋπνία, διαταραχές ύπνου.
Uncommon: insomnia, sleep disorder.
Οι συχνότητες των κυριότερων κλινικών εργαστηριακών διαταραχών (Βαθµού 3 και 4) που αναφέρθηκαν τουλάχιστον στο 2% των ασθενών στα σκέλη µε APTIVUS/ ριτοναβίρη σε κλινικές µελέτες φάσης ΙΙΙ (RESIST- 1 και RESIST 2) µετά τις 48 εβδοµάδες ήταν αυξηµένη ASAT (6. 1%), αυξηµένη ALAT (9. 7%), αυξηµένη αµυλάση (6. 0%), αυξηµένη χοληστερόλη (4. 2%), αυξηµένα τριγλυκερίδια (24. 9%) και µειωµένος αριθµός λευκών αιµοσφαιρίων (5. 7%).
16 Frequencies of marked clinical laboratory abnormalities (Grade 3 or 4) reported in at least 2% of patients in the APTIVUS/ ritonavir arms in the phase III clinical studies (RESIST-1 and RESIST-2) after 48-weeks were increased ASAT (6.1%), increased ALAT (9.7%), increased amylase (6.0%), increased cholesterol (4.2%), increased triglycerides (24.9%), and decreased white blood cell count (5.7%).
Η συνδυασµένη αντιρετροϊική αγωγή, περιλαµβανοµένων και θεραπευτικών σχηµάτων που περιέχουν αναστολέα της πρωτεάσης, σχετίζονται µε ανακατανοµή του σωµατικού λίπους ορισµένων ασθενών, περιλαµβανοµένης και της απώλειας του περιφερικού υποδόριου λίπους, αυξηµένου ενδο- κοιλιακού λίπους, υπερτροφία των µαστών και συσσώρευση του λίπους στον αυχένα (buffalo hump).
Combination antiretroviral therapy, including regimens containing a protease inhibitor, is associated with redistribution of body fat in some patients, including loss of peripheral subcutaneous fat, increased intra-abdominal fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
Οι αναστολείς της πρωτεάσης επίσης σχετίζονται µε µεταβολικές διαταραχές όπως υπερτριλυκεριδαιµία, υπερχοληστεριναιµία, αντοχή στην ινσουλίνη και υπεργλυκαιµία.
Protease inhibitors are also associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance and hyperglycaemia.
Αύξηση της CPK, µυαλγία, µυοσίτιδα και σπάνια, ραβδοµυόλυση έχουν αναφερθεί µε τους αναστολείς της πρωτεάσης, κυρίως σε συνδυασµό µε τους νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης µεταγραφάσης.
Increased CPK, myalgia, myositis and, rarely, rhabdomyolysis, have been reported with protease inhibitors, particularly in combination with nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Σε ασθενείς µε λοίµωξη HIV και σοβαρή ανοσοανεπάρκεια κατά τον χρόνο έναρξης του συνδυασµού της αντιρετροϊικής αγωγής (CART), µπορεί να εµφανιστεί µία φλεγµονώδης αντίδραση ασυµπτωµατικών ή υπολειµµατικών ευκαιριακών λοιµώξεων (δείτε παράγραφο 4. 4).
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
18 παρατηρήθηκαν στις µελέτες RESIST.
Reactivation of herpes simplex and herpes zoster virus infections were observed in the RESIST trials.
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς µε γνωστούς γενικά παράγοντες κινδύνου, προχωρηµένη λοίµωξη HIV ή µακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασµό αντιρετροϊκής θεραπείας (CART).
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Η συχνότητα αυτών είναι άγνωστη (βλ. παράγραφο 4. 4).
The frequency of this is unknown (see section 4.4).
∆εν υπάρχει γνωστό αντίδοτο σε περίπτωση υπερδοσολογίας από APTIVUS.
There is no known antidote for APTIVUS overdose.
Η αγωγή σε περίπτωση υπερδοσολογίας θα πρέπει να αποτελείται από γενικά υποστηρικτικά µέτρα, περιλαµβανοµένων παρακολούθησης των ζωτικών σηµείων και παρατήρησης της κλινικής κατάστασης του ασθενούς.
Treatment of overdose should consist of general supportive measures, including monitoring of vital signs and observation of the patient ’ s clinical status.
Εάν ενδείκνυται, η αποµάκρυνση της µη απορροφηµένης ποσότητας του tipranavir µπορεί να επιτευχθεί µε έµετο ή πλύση στοµάχου.
If indicated, elimination of unabsorbed tipranavir should be achieved by emesis or gastric lavage.
Μπορεί επίσης να χρησιµοποιηθεί ενεργός άνθρακας για να βοηθηθεί η αποµάκρυνση του µη απορροφηµένου φαρµάκου.
Administration of activated charcoal may also be used to aid in removal of unabsorbed drug.
Εφόσον το tipranavir δεσµεύεται ισχυρώς µε τις πρωτεΐνες, η αιµοδιάλυση δεν είναι πιθανό να είναι ευεργετική για σηµαντική αποµάκρυνση του φαρµάκου.
Since tipranavir is highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of this medicine.
Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: αναστολέας της πρωτεάσης, κωδικός ATC:
Pharmacotherapeutic group: protease inhibitor, ATC code:
Στον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV- 1) υπάρχει κωδικοποιηµένη µία ασπαρτυλ- πρωτεάση η οποία είναι θεµελιώδης για το διαχωρισµό και την ωρίµανση των πρόδροµων ιικών πρωτεϊνών.
The human immunodeficiency virus (HIV-1) encodes an aspartyl protease that is essential for the cleavage and maturation of viral protein precursors.
Το tipranavir αποτελεί έναν µη- πεπτιδικό αναστολέα της πρωτεάσης του HIV- 1 ο οποίος αναστέλλει την αντιγραφή του ιού µε το να αποτρέπει την ωρίµανση των ιικών σωµατιδίων.
Tipranavir is a non-peptidic inhibitor of the HIV-1 protease that inhibits viral replication by preventing the maturation of viral particles.
Αντϊική δραστικότητα in vitro:
Antiviral activity in vitro:
Το tipranavir αναστέλλει την αναδίπλωση σε εργαστηριακά στελέχη του HIV- 1 και στελέχη κλινικά αποµονωµένα σε οξεία µοντέλα µόλυνσης Τ- κυττάρων, µε τη δραστική συγκεντρώση 50% και 90% (EC50 και EC90) να κυµαίνεται από 0. 03 έως 0. 07 µM (18- 42 ng/ ml) και 0. 07 έως 0. 18 µΜ (42- 108 ng/ ml), αντιστοίχως.
Tipranavir inhibits the replication of laboratory strains of HIV-1 and clinical isolates in acute models of T-cell infection, with 50% and 90% effective concentrations (EC50 and EC90) ranging from 0.03 to 0.07 µM (18-42 ng/ ml) and 0.07 to 0.18 µM (42-108 ng/ ml), respectively.
Το tipranavir παρουσιάζει αντιϊκή δραστικότητα in vitro έναντι ενός ευρέως φάσµατος του HIV- 1 της οµάδας M “ non- clade ” στελεχών Β (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF).
Tipranavir demonstrates antiviral activity in vitro against a broad panel of HIV-1 group M non-clade B isolates (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF).
Η οµάδα Ο των στελεχών του HIV – 2 έχει µειωµένη ευαισθησία στο tipranavir in vitro µε τιµές EC50 να κυµαίνονται από 0. 164 – 1 µΜ και 0. 233 – 0. 522 µΜ, αντίστοιχα.
Group O and HIV-2 isolates have reduced susceptibility in vitro to tipranavir with EC50 values ranging from 0.164-1 µM and 0.233- 0.522 µM, respectively.
Μελέτες δέσµευσης πρωτεΐνης έχουν δείξει ότι η αντϊική δραστικότητα του tipranavir µειώνεται κατά µέσο όρο ως 3. 75 φορές παρουσία ανθρώπινου ορού.
Protein binding studies have shown that the antiviral activity of tipranavir decreases on average 3.75-fold in conditions where human serum is present.
Ανθεκτικότητα:
Resistance:
Σε ένα µόνο ειδικό in vitro πείραµα ανθεκτικότητας, ένα αποµονωµένο στέλεχος του HIV- 1 που ήταν κατά 87 φορές πιο ανθεκτικό στο tipranavir επιλέχθηκε µετά από 9 µήνες, και περιείχε 10 µεταλλάξεις στην πρωτεάση::
In one particular in vitro resistance experiment, an HIV-1 isolate that was 87-fold resistant to tipranavir was selected after 9 months, and contained 10 mutations in the protease:
L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/ T, A71V, V82L, I84V καθώς επίσης και µία µετάλλαξη στο σηµείο διαχωρισµού της gag πολυπρωτεΐνης CA/ P2.
L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I,
Πειράµατα ανάστροφης γενετικής έδειξαν ότι απαιτούταν η παρουσία 6 µεταλλάξεων στην πρωτεάση (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) για να επιφέρουν > 10 φορές ανθεκτικότητα στο tipranavir ενώ κατά την πλήρη µετάλλαξη (10- µεταλλάξεις) του γονοτύπου επιφέρεται ανθεκτικότητα κατά 69 φορές περισσότερο στο tipranavir.
Reverse genetic experiments showed that the presence of 6 mutations in the protease (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) was required to confer > 10-fold resistance to tipranavir while the full 10-mutation genotype conferred 69-fold resistance to tipranavir.
In vitro, υπάρχει µία αντίστροφη σχέση µεταξύ του βαθµού ανθεκτικότητας στο tipranavir και της ικανότητας του ιού να αντιγράφεται.
In vitro, there is an inverse correlation between the degree of resistance to tipranavir and the capacity of viruses to replicate.
Ανασυνδυασµένοι ιοί έδειξαν ≥ 3- φορές ανθεκτικότητα στο tipranavir στην ανάπτυξή τους και λιγότερο από 1% του βαθµού που ανιχνεύθηκε στον φυσικό τύπο του ιού HIV- 1 στις ίδιες συνθήκες.
Recombinant viruses showing ≥ 3-fold resistance to tipranavir grow at less than 1% of the rate detected for wild type HIV-1 in the same conditions.
Ανθεκτικοί ιοί στο tipranavir που εµφανίστηκαν in vitro από τον φυσικό τύπο του HIV- 1 έδειξαν µειωµένη ευαισθησία στους αναστολείς της πρωτεάσης αµπρεναβίρη, αταζαναβίρη, ινδιναβίρη, λοπιναβίρη, νελφιναβίρη και ριτοναβίρη αλλά παρέµειναν ευαίσθητοι στη σακουιναβίρη.
Tipranavir resistant viruses which emerge in vitro from wild-type HIV-1 show decreased susceptibility to the protease inhibitors amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir and ritonavir but remain sensitive to saquinavir.
19 Μέσα από µια σειρά πολλαπλών σταδιακών πολυπαραγοντικών αναλύσεων των αρχικών και κατά τη διάρκεια της αγωγής γονοτύπων από τις κλινικές µελέτες, έχουν συσχετισθεί 16 αµινοξέα µε την µειωµένη ευαισθησία στο tipranavir και / ή στη µειωµένη απόκριση του ιικού φορτίου στις 48 εβδοµάδες:
Through a series of multiple stepwise regression analyses of baseline and on-treatment genotypes from all clinical studies, 16 amino acids have been associated with reduced tipranavir susceptibility and/ or reduced 48-week viral load response:
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D και 84V.
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D and 84V.
Τα κλινικά στελέχη που αποµονώθηκαν και έδειξαν µια ≥ 10πλάσια µειωµένη ευαισθησία στο tipranavir περιείχαν οκτώ ή περισσότερες µεταλλάξεις που σχετίζονταν µε το tipranavir.
Clinical isolates that exhibited a ≥ 10-fold decrease in tipranavir susceptibility harboured eight or more tipranavir-associated mutations.
Στις κλινικές µελέτες Φάσης ΙΙ και ΙΙΙ, 276 ασθενείς µε γονότυπους κατά τη διάρκεια της θεραπείας έχουν δείξει ότι οι κύριες µεταλλάξεις που προκύπτουν από την αγωγή µε APTIVUS είναι οι L33F/ I/ V, V82T/ L και I84V.
In Phase II and III clinical trials, 276 patients with on-treatment genotypes have demonstrated that the predominant emerging mutations with APTIVUS treatment are L33F/ I/ V, V82T/ L and I84V.
Συνήθως απαιτείται ο συνδυασµός και των τριών για να µειωθεί η ευαισθησία.
Combination of all three of these is usually required for reduced susceptibility.
Μεταλλάξεις στη θέση 82 συµβαίνουν µέσω δύο οδών: µία µέσω µιας προϋπάρχουσας µετάλλαξης 82Α που µεταλλάσεται σε 82Τ, και η άλλη από φυσικό τύπο µε 82V που µεταλλάσεται σε 82L.
Mutations at position 82 occur via two pathways: one from pre-existing mutation 82A selecting to 82T, the other from wild type 82V selecting to 82L.
∆ιασταυρούµενη ανθεκτικότητα:
Cross-resistance:
Το tipranavir διατηρεί σηµαντικό µέρος της αντϊικής του ικανότητας (< 4 – φορές ανθεκτικότητα) έναντι της πλειοψηφίας κλινικών στελεχών που αποµονώθηκαν και έδειχναν µειωµένη ευαισθησία στους ήδη εγκεκριµένους αναστολείς της πρωτεάσης αµπρεναβίρη, αταζαναβίρη, ινδιναβίρη, λοπιναβίρη, ριτοναβίρη και σακουιναβίρη.
Tipranavir maintains significant antiviral activity (< 4-fold resistance) against the majority of HIV-1 clinical isolates showing post-treatment decreased susceptibility to the currently approved protease inhibitors: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir and saquinavir.
Ανθεκτικότητα στο tipranavir µεγαλύτερη από 10 – φορές δεν είναι συχνή (< 2. 5% των στελεχών που εξετάστηκαν) σε ιούς που ελήφθησαν από ασθενείς µε µεγάλη εµπειρία στην αντιρετροϊική θεραπεία και οι οποίοι είχαν λάβει πολλούς αναστολείς της πρωτεάσης.
Greater than 10-fold resistance to tipranavir is uncommon (< 2.5% of tested isolates) in viruses obtained from highly treatment experienced patients who have received multiple peptidic protease inhibitors.
Κλινικά στοιχεία φαρµακοδυναµικής:
Clinical pharmacodynamic data:
Τα παρακάτω κλινικά στοιχεία προέρχονται από την ανάλυση των στοιχείων στις 48 εβδοµάδες των εν εξελίξει µελετών (RESIST- 1 και RESIST- 2) κατά τη µέτρηση των επιδράσεων στα επίπεδα του RNA του HIV στο πλάσµα και του αριθµού των CD4 κυττάρων.
The following clinical data is derived from analyses of 48-week data from ongoing studies (RESIST-1 and RESIST-2) measuring effects on plasma HIV RNA levels and CD4 cell counts.
Οι RESIST- 1 και RESIST- 2 αποτελούν εν εξελίξει, τυχαιοποιηµένες, ανοικτές, πολυκεντρικές µελέτες σε HIV οροθετικούς ασθενείς, µε εµπειρία και στις τρεις τάξεις αντιρετροϊικών, στις οποίες γίνεται εκτίµηση της αγωγής µε APTIVUS συγχορηγούµενου µε χαµηλή δόση ριτοναβίρης (500 mg/ 200 mg δύο φορές την ηµέρα) και επιπλέον µε µια βελτιστοποιηµένη αγωγή υποβάθρου (OBR) η οποία καθορίστηκε για τον κάθε ασθενή ξεχωριστά βασισµένη σε εξέταση της γονοτυπικής ανθεκτικότητας και στο ιστορικό του ασθενούς.
RESIST-1 and RESIST-2 are ongoing, randomised, open-label, multicentre studies in HIV-positive, triple-class experienced patients, evaluating treatment with APTIVUS co-administered with low dose ritonavir (500 mg/ 200 mg twice daily) plus an optimised background regimen (OBR) individually defined for each patient based on genotypic resistance testing and patient history.
Το συγκριτικό θεραπευτικό σχήµα περιελάµβανε έναν PI ενισχυµένο µε ριτοναβίρη (επίσης καθορισµένο για κάθε ασθενή) και την OBR.
The comparator regimen included a ritonavir-boosted PI (also individually defined) plus an OBR.
Ο ΡΙ ενισχυµένος µε ριτοναβίρη επιλέχθηκε ανάµεσα στις σακουιναβίρη, αµπρεναβίρη, ινδιναβίρη ή λοπιναβίρη / ριτοναβίρη.
The ritonavir-boosted PI was chosen from among saquinavir, amprenavir, indinavir or lopinavir/ ritonavir.
Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει τουλάχιστον δύο θεραπευτικά σχήµατα βασισµένα σε ΡΙ και κατά τη διάρκεια της εισαγωγής τους στη µελέτη ελάµβαναν θεραπευτικό σχήµα βασισµένο σε ΡΙ στο οποίο αποτύγχαναν.
All patients had received at least two PI-based antiretroviral regimens and were failing a PI-based regimen at the time of study entry.
Θα πρέπει να παρουσίαζαν αρχικά τουλάχιστον µία κύρια µετάλλαξη στο γονίδιο της πρωτεάσης µεταξύ των 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ή 90M, αλλά όχι πάνω από δύο µεταλλάξεις στα κωδικόνια 33, 82, 84 ή 90.
At least one primary protease gene mutation from among 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V or 90M had to be present at baseline, with not more than two mutations on codons 33, 82, 84 or 90.
Μετά από την Εβδοµάδα 8, οι ασθενείς στο συγκριτικό σκέλος που πληρούσαν τα κριτήρια που ορίζονταν από το πρωτόκολλο της αρχικής έλλειψης ιολογικής απόκρισης είχαν την επιλογή να διακόψουν τη θεραπεία και να µεταπηδήσουν στο APTIVUS / ριτοναβίρη σε µια ξεχωριστή roll- over µελέτη.
After Week 8, patients in the comparator arm who met the protocol defined criteria of initial lack of virologic response had the option of discontinuing treatment and switching over to APTIVUS/ ritonavir in a separate roll-over study.
Οι 1483 ασθενείς που περιλαµβάνονταν στην κύρια ενδιάµεση ανάλυση είχαν µέσο όρο ηλικίας τα 43. 0 έτη (κυµαίνονταν από 17- 80), ήταν 86% άνδρες, 75% λευκοί, 13% µαύροι και 1% Ασιάτες.
The 1483 patients included in the primary analysis had a median age of 43 years (range 17-80), were 86% male, 75% white, 13% black and 1% Asian.
Στο σκέλος του APTIVUS και στα συγκριτικά σκέλη η µέση αρχική τιµή του αριθµού των CD4 κυττάρων ήταν 158 και 166 κύτταρα/ mm3 αντίστοιχα, (µε διακύµανση από 1- 1893 και 1- 1184 κύτταρα/ mm3) ˙ η µέση αρχική τιµή του HIV- 1 RNA στο πλάσµα ήταν 4. 79 και 4. 80 log10 αντίγραφα/ ml, αντίστοιχα, (µε διακύµανση 2. 34 – 6. 52 και 2. 01- 6. 76 log10 αντίγραφα/ ml).
In the APTIVUS and comparator arms median baseline CD4 cell counts were 158 and 166 cells/ mm3, respectively, (ranges 1-1893 and 1-1184 cells/ mm3); median baseline plasma HIV-1 RNA was 4.79 and 4.80 log10 copies/ ml, respectively (ranges 2.34-6.52 and 2.01-6.76 log10 copies/ ml).
Οι ασθενείς είχαν προηγούµενη έκθεση κατά µέσο όρο σε 6 NRTIs, 1 NNRTI, και 4 ΡΙs.
Patients had prior exposure to a median of 6 NRTIs, 1 NNRTI, and 4 PIs.
Και στις δύο µελέτες, ένα σύνολο 67% των ιών των ασθενών ήταν ανθεκτικοί και 22% ήταν πιθανώς ανθεκτικοί στους προεπιλεγµένους συγκριτικούς ΡΙs.
In both studies, a total of 67% patient viruses were resistant and 22% were possibly resistant to the pre-selected comparator PIs.
20 χρησιµοποιήσει enfuvirtide.
A total of 10% of patients had previously used enfuvirtide.
Οι ασθενείς είχαν αρχική τιµή µεµονωµένων στελεχών HIV- 1 µε διάµεση τιµή 16 µεταλλάξεις του γονιδίου της HIV- 1 πρωτεάσης, συµπεριλαµβανοµένου ενός µέσου όρου 3 πρωτογενών µεταλλάξεων γονιδίου πρωτεάσης D30N, L33F/ I, V46I/ L, G48V, I50V, V82A/ F/ T/ L, I84V και L90M.
With respect to mutations on codons 33, 82, 84 and 90 approximately 4% had no mutations, 24% had mutations at