natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Οι παραδοσιακά χρησιµοποιούµενες µεταβολές του λόγου IC50/ IC90, δεν ήταν µία χρήσιµη παράµετρος στη µέτρηση της φαινοτυπικής αντοχής, καθώς αυτές οι τιµές µερικές φορές ήταν αµετάβλητες παρά τη σηµαντικά µειωµένη ευαισθησία.
Traditional IC50/ IC90 fold-change was not a useful parameter to measure phenotypic resistance, as those values were sometimes unchanged despite significantly reduced sensitivity.
Γονοτυπική αντοχή: µεταλλάξεις βρέθηκαν να αθροίζονται στο περίβληµα της γλυκοπρωτεΐνης gp120 (η πρωτεΐνη του ιού που συνδέεται µε τον συνυποδοχέα CCR5).
Genotypic resistance: mutations were found to accumulate in the gp120 envelope glycoprotein (the viral protein that binds to the CCR5 co-receptor).
Η θέση των µεταλλάξεων αυτών δεν ήταν συνεπής µεταξύ των διαφορετικών αποµονωθέντων στελεχών.
The position of these mutations was not consistent between different isolates.
Εποµένως, η συσχέτιση αυτών των µεταλλάξεων µε την ευαισθησία στο maraviroc σε άλλους ιούς δεν είναι γνωστή.
Hence, the relevance of these mutations to maraviroc susceptibility in other viruses is not known.
14 ∆ιασταυρούµενη αντοχή in vitro:
Cross-resistance in vitro:
Tα κλινικά αποµονωθέντα στελέχη του HIV- 1, τα οποία είναι ανθεκτικά στα ανάλογα των νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης µεταγραφάσης (NRTI), στα ανάλογα των µη - νουκλεοσιδικών αναστολέων της ανάστροφης µεταγραφάσης (NΝRTI), στους αναστολείς πρωτεάσης (PI) και στην ενφουβιρτίδη, ήταν όλα ευαίσθητα στο maraviroc στις κυτταρικές καλλιέργειες.
HIV-1 clinical isolates resistant to nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTI), non- nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NNRTI), protease inhibitors (PI) and enfuvirtide
Οι ιοί που εµφανίσθηκαν να είναι ανθεκτικοί στο maraviroc in vitro παρέµειναν ευαίσθητοι στον αναστολέα σύντηξης ενφουβιρτίδη και στον αναστολέα πρωτεάσης σακουϊναβίρη.
Maraviroc-resistant viruses that emerged in vitro remained sensitive to the fusion inhibitor enfuvirtide and the protease inhibitor saquinavir.
Μη προθεραπευµένοι ασθενείς Το προφίλ της αντοχής σε µη προθεραπευµένους ασθενείς δεν έχει χαρακτηρισθεί.
Treatment naïve patients The resistance profile in treatment-naïve patients has not been characterized.
Προθεραπευµένοι ασθενείς Στις βασικές µελέτες (MOTIVATE 1 και MOTIVATE 2) το 7, 6% των ασθενών είχε µία αλλαγή στο αποτέλεσµα του τροπισµού από CCR5- τρόπο σε CXCR4- τρόπο ή σε διπλό/ µικτό τροπισµό, µεταξύ των φάσεων ελέγχου και έναρξης (µία περίοδος 4- 6 εβδοµάδων).
Treatment experienced patients In the pivotal studies (MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2), 7.6% of patients had a change in tropism result from CCR5-tropic to CXCR4-tropic or dual/ mixed-tropic between screening and baseline (a period of 4-6 weeks).
Αποτυχία µε τον ιό που χρησιµοποιεί τον υποδοχέα CXCR4:
Failure with CXCR4-using virus:
Ο ιός που χρησιµοποιεί τον υποδοχέα CXCR4 ανιχνεύθηκε σε αποτυχία στο 60% περίπου των ατόµων που δεν ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία µε το CELSENTRI σε σύγκριση µε το 6% των ατόµων που δεν ανταποκρίθηκαν στην οµάδα της θεραπείας µε OBT µόνο.
CXCR4-using virus was detected at failure in approximately 60% of subjects who failed treatment on CELSENTRI, as compared to 6% of subjects who experienced treatment failure in the OBT alone arm.
Προκειµένου να διερευνηθεί η πιθανή προέλευση του ιού που χρησιµοποιεί τον υποδοχέα CXCR4, κατά τη διάρκεια της θεραπείας, διεξήχθη λεπτοµερής κλωνική ανάλυση σε ιό από 20 αντιπροσωπευτικά άτοµα (16 άτοµα από την οµάδα του CELSENTRI και 4 άτοµα από την οµάδα θεραπείας µε OBT µόνο), στα οποία ο ιός που χρησιµοποιεί τον υποδοχέα CXCR4 ανιχνεύθηκε µετά την αποτυχία της θεραπείας.
To investigate the likely origin of the on-treatment CXCR4-using virus, a detailed clonal analysis was conducted on virus from 20 representative subjects (16 subjects from the CELSENTRI arms and 4 subjects from the OBT alone arm) in whom CXCR4-using virus was detected at treatment failure.
Αυτή η ανάλυση έδειξε ότι ο ιός που χρησιµοποιεί τον υποδοχέα CXCR4 εµφανίσθηκε από προϋπάρχουσα παρακαταθήκη ιών που χρησιµοποιούσαν τον υποδοχέα CXCR4 και δεν είχε ανιχνευθεί στην αρχή της θεραπείας, παρά από µετάλλαξη του CCR5- τρόπου ιού που υπήρχε στην αρχή της θεραπείας.
This analysis indicated that CXCR4-virus emerged from a pre-existing CXCR4-using reservoir not detected at baseline, rather than from mutation of CCR5-tropic virus present at baseline.
Μία ανάλυση του τροπισµού κατόπιν της αποτυχίας της θεραπείας µε το CELSENTRI, µε τον ιό που χρησιµοποιεί τον υποδοχέα CXCR4, έδειξε ότι ο πληθυσµός του ιού αποκτά πάλι τροπισµό για τον CCR5 στην πλειοψηφία των ασθενών κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης µετά τη διακοπή του CELSENTRI.
An analysis of tropism following failure of CELSENTRI therapy with CXCR4 -using virus, demonstrated that the virus population reverted back to CCR5 tropism in the majority of patients during follow up after discontinuation of CELSENTRI.
14 ασθενείς συνέχισαν να έχουν ανιχνεύσιµο ιό που χρησιµοποιεί τον υποδοχέα CXCR4.
Out of 44 patients studied, the virus population in 30 reverted back to exclusively CCR5-tropism during a median follow-up of 203 days; 14 patients continued to have detectable CXCR4 -using virus.
Ωστόσο, η περίοδος παρακολούθησης σε αυτούς τους ασθενείς ήταν βραχύτερη (µέση διάρκεια 16 ηµέρες).
However, the follow-up period in these patients were shorter (median 16 days).
Με βάση τα διαθέσιµα δεδοµένα, στο χρόνο αποτυχίας µε CXCR4- τρόπο ιό, το µοντέλο αντοχής στα άλλα αντιρετροϊκά φάρµακα εµφανίζεται όµοιο µε εκείνο του CCR5- τρόπου πληθυσµού, στην αρχή της θεραπείας.
At time of failure with CXCR4-using virus, the resistance pattern to other antiretrovirals appears similar to that of the CCR5-tropic population at baseline, based on available data.
Ως εκ τούτου, στην επιλογή του δοσολογικού σχήµατος θεραπείας, θα πρέπει να υποτεθεί ότι οι ιοί που αποτελούν µέρος του προηγουµένως µη ανιχνεύσιµου πληθυσµού που χρησιµοποιεί τον υποδοχέα CXCR4 (π. χ. ελάχιστος ιικός πληθυσµός) εµφανίζουν το ίδιο µοντέλο αντοχής όπως ο CCR5- τρόπος πληθυσµός.
Hence, in the selection of a treatment regimen, it should be assumed that viruses forming part of the previously undetected CXCR4 -using population (i. e. minor viral population) harbours the same resistance pattern as the CCR5-tropic population.
Αποτυχία µε τον CCR5- τρόπο ιό:
Failure with CCR5-tropic virus:
Φαινοτυπική αντοχή: σε ασθενείς µε CCR5- τρόπο ιό τη στιγµή της αποτυχίας της αγωγής µε CELSENTRI, 22 από τους 58 ασθενείς είχαν ιό µε µειωµένη ευαισθησία στο maraviroc.
Phenotypic resistance: in patients with CCR5-tropic virus at time of treatment failure with CELSENTRI, 22 out of 58 patients had virus with reduced sensitivity to maraviroc.
Στους υπόλοιπους 36 ασθενείς δεν υπήρχε ένδειξη για ιό µε µειωµένη ευαισθησία όπως εξακριβώθηκε από διερευνητικές ιολογικές αναλύσεις σε µία αντιπροσωπευτική οµάδα.
In the remaining 36 patients, there was no evidence of virus with reduced sensitivity as identified by exploratory virology analyses on a representative group.
Η δεύτερη οµάδα είχε δείκτες σχετιζόµενους µε χαµηλή συµµόρφωση (χαµηλά και µεταβλητά επίπεδα φαρµάκων και συχνά µία υπολογιζόµενη υψηλή υπολειπόµενη βαθµολογία ευαισθησίας (residual sensitivity score) της OBT).
The latter group had markers correlating to low compliance (low and variable drug levels and often a calculated high residual sensitivity score of the OBT).
Σε ασθενείς µε R5- ιούς µόνο που αποτυγχάνουν στη θεραπεία, το maraviroc µπορεί να θεωρηθεί ακόµα ενεργό εάν η τιµή µέγιστου ποσοστού αναστολής (MPI) είναι ≥95% (δοκιµασία Phenosense Entry).
In patients failing therapy with R5-virus only, maraviroc might be considered still active if the maximal percentage inhibition (MPI) value is ≥ 95% (Phenosense Entry assay).
In vivo υπολειπόµενη δραστηριότητα για ιούς µε τιµές MPI < 95% δεν έχει καθοριστεί.
Residual activity in vivo for viruses with MPI-values < 95% has not been determined.
15 Γονοτυπική αντοχή:
Genotypic resistance:
Βασικές µεταλλάξεις της αναδίπλωσης V3 (V3- loop) δεν µπορούν προς το παρόν να εκτιµηθούν λόγω της υψηλής µεταβλητότητας της αλληλουχίας V3 και του µικρού αριθµού δειγµάτων που αναλύθηκαν.
Key mutations (V3-loop) can presently not be suggested due to the high variability of the V3-sequence, and the low number of samples analysed.
Κλινικά αποτελέσµατα
Clinical Results
Μελέτες σε προθεραπευµένους ασθενείς µε λοίµωξη από CCR5- τρόπο ιό:
Studies in CCR5-tropic Treatment-Experienced Patients:
Η κλινική αποτελεσµατικότητα του CELSENTRI (σε συνδυασµό µε άλλα αντιρετροϊκά φαρµακευτικά προϊόντα) στα επίπεδα του RNA του HIV στο πλάσµα και τον αριθµό των CD4+ κυττάρων έχει ερευνηθεί σε δύο βασικές υπό εξέλιξη, τυχαιοποιηµένες, διπλά τυφλές, πολυκεντρικές µελέτες (MOTIVATE- 1 και MOTIVATE- 2, n=1076) σε ασθενείς που έχουν προσβληθεί από CCR5 - τρόπο HIV- 1, όπως καθορίζεται από την ανάλυση Trofile της Monogram.
The clinical efficacy of CELSENTRI (in combination with other antiretroviral medicinal products) on plasma HIV RNA levels and CD4+ cell counts have been investigated in two pivotal ongoing, randomized, double blind, multicentre studies (MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2, n=1076) in patients infected with CCR5 tropic HIV-1 as determined by the Monogram Trofile Assay.
Οι ασθενείς που επιλέχθηκαν για αυτές τις µελέτες είχαν προηγουµένως εκτεθεί σε τουλάχιστοιν 3 κατηγορίες αντιρετροϊκών φαρµακευτικών προϊόντων
Patients who were eligible for these studies had prior exposure to at least 3 antiretroviral medicinal product classes [≥ 1 nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI), ≥ 1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI), ≥ 2 protease inhibitors (PI), and/ or enfurvirtide] or documented
[≥1 νουκλεοσιδικούς αναστολείς της
12 resistance to at least one member of each class.
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2: 2: 1 σε CELSENTRI 300 mg (ισοδύναµη δόση) άπαξ ηµερησίως, δύο φορές ηµερησίως ή σε εικονικό φάρµακο σε συνδυασµό µε βελτιστοποιηµένη βασική θεραπεία αποτελούµενη από 3 έως 6 αντιρετροϊκά φαρµακευτικά προϊόντα (εξαιρουµένης της χαµηλής δόσης ριτοναβίρης).
Patients were randomised in a 2:2:1 ratio to CELSENTRI 300 mg (dose equivalence) once daily, twice daily or placebo in combination with an optimized background consisting of 3 to 6 antiretroviral medicinal products (excluding low-dose ritonavir).
Η OBT επιλέχθηκε µε βάση το ιστορικό θεραπείας του ασθενούς και τις αρχικές µετρήσεις γονοτυπικής και φαινοτυπικής αντοχής του ιού.
The OBT was selected on the basis of the subject’ s prior treatment history and baseline genotypic and phenotypic viral resistance measurements.
Πίνακας 6. ∆ηµογραφικά και αρχικά χαρακτηριστικά ασθενών στις µελέτες MOTIVATE- 1 και MOTIVATE- 2 (Συγκεντρωτική Ανάλυση)
Demographic and baseline characteristics of patients in studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2 (Pooled Analysis)
CELSENTRI 300 mg
300 mg twice daily + OBT
δύο φορές την ηµέρα + OBT
Age (years)
µόνο
N
N = 209
= 209 45.7
Ηλικία (έτη)
(Range, years) Male Sex
21- 73 89. 7%
21-73 89.7%
29- 72 88. 5%
29-72 88.5%
Φυλή (Λευκή/ Μαύρη/ Άλλη) Μέσα Αρχικά Επίπεδα HIV- 1 RNA (log10 αντίγραφα/ mL)
Race (White/ Black/ Other) Mean Baseline HIV-1 RNA (log10 copies/ mL) Median Baseline CD4+ Cell Count (cells/ mm3)
85. 2%
85.2% /
/ 12% / 2. 8% 4, 85
12% / 2.8% 4.85 166.8
85. 2% /
85.2% /
12. 4% / 2. 4% 4, 86
12.4% / 2.4% 4.86 171.3
∆ιάµεσος Αρχικός Αριθµός CD4+ Κυττάρων
(range, cells/ mm3)
166, 8
(2.0-820.0)
171, 3
(1.0-675.0)
(κύτταρα/ mm3) (εύρος, κύτταρα/ mm3)
Screening Viral Load > 100,000 copies/ mL
(2, 0- 820, 0)
179 (42.0%)
(1, 0- 675, 0)
84 (40.2%)
Αρχικό Ιικό Φορτίο > 100. 000 αντίγραφα/ mL Αρχικός Αριθµός CD4+ Κυττάρων ≤200 κύτταρα/ mm3 Αριθµός (Ποσοστό) ασθενών µε τιµή GSS (τιµή γονοτυπικής ευαισθησίας):
Baseline CD4+ Cell Count ≤ 200 cells/ mm3 Number (Percentage) of patients with GSS score:
179 (42, 0%) 250 (58, 7%)
250 (58.7%)
84 (40, 2%) 118 (56, 5%)
118 (56.5%)
0 1 2 ≥3 Προσδιορισµός αντοχής GeneSeq
0 1 2 ≥ 3
Στις βασικές κλινικές µελέτες συµπεριελήφθη περιορισµένος αριθµός ασθενών που ανήκε σε φυλές διαφορετικές από εκείνη των Καυκάσιων, εποµένως πολύ περιορισµένα δεδοµένα είναι διαθέσιµα σε αυτούς τους πληθυσµούς ασθενών.
Limited numbers of patients from ethnicities other than Caucasian were included in the pivotal clinical studies, therefore very limited data are available in these patient populations.
16 Η µέση αύξηση στον αριθµό των CD4+ κυττάρων από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς στους οποίους απέτυχε η αγωγή και σηµειώθηκε µεταβολή του αποτελέσµατος του τροπισµού, σε ιό µε διπλό/ µικτό τροπισµό ή CXCR4- τρόπο ιό, στην οµάδα που έλαβε CELSENTRI 300 mg δύο φορές την ηµέρα + OBT (+56 κύτταρα/ mm3), ήταν µεγαλύτερη από αυτήν που παρατηρήθηκε στους ασθενείς στους οποίους απέτυχε η θεραπεία µε OBT µόνο (+13, 8 κύτταρα/ mm3), ανεξαρτήτως τροπισµού.
The mean increase in CD4+ cell count from baseline in patients who failed with a change in tropism result to dual/ mixed tropic or CXCR4, in the CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT (+56 cells/ mm3) group was greater than that seen in patients failing OBT alone (+13.8 cells/ mm3) regardless of tropism.
Εκβάσεις τυχαιοποιηµένης θεραπείας κατά την εβδοµάδα 48 (συγκεντρωτικές µελέτες MOTIVATE- 1 και MOTIVATE- 2)
Outcomes of randomised treatment at week 48 (pooled studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2)
CELSENTRI 300 mg δύο φορές την ηµέρα + OBT N=426
CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT N=426
OBT µόνο
OBT alone N=209
∆ιαφορά µεταξύ των θεραπειών 1 (∆ιάστηµα εµπιστοσύνης2)
Treatment Difference1 (Confidence Interval2)
N=209 HIV- 1 RNA Μεταβολή από την έναρξη
Change from baseline
(log10 αντίγραφα/ mL)
(log10 copies/ mL)
(- 1. 33, - 0. 78)
(-1.33, -0.78)
Αναλογία ασθενών µε HIV
Proportion of patients with HIV RNA < 400 copies/ ml
Σχετικός Λόγος
Odds ratio:
Αναλογία ασθενών µε HIV RNA επίπεδα < 50 αντίγραφα/ ml Αριθµός CD4+ κυττάρων
Proportion of patients with HIV RNA < 50 copies/ ml CD4+ cell count
Σχετικός Λόγος Συµπληρωµατικών Πιθανοτήτων (Odds ratio):
Odds ratio:
Μεταβολή από την έναρξη (κύτταρα/ mm3) 1 Τιµές p < 0, 0001 2
Change from baseline (cells/ mm3) 1 p-values < 0.0001
63, 13 (44, 28, 81, 99)
63.13 (44.28, 81.99)
Για όλα τα τελικά σηµεία αποτελεσµατικότητας, τα διαστήµατα εµπιστοσύνης ήταν 95%, εκτός από τη µεταβολή του HIV - 1 RNA από την έναρξη, η οποία ήταν 97, 5%
13 2 For all efficacy endpoints the confidence intervals were 95%, except for HIV-1 RNA Change from baseline which was 97.5%
To CELSENTRI 300 mg δύο φορές την ηµέρα + OBT ήταν ανώτερο σε σχέση µε ΟΒΤ µόνο, σε όλες τις υποοµάδες των ασθενών που αναλύθηκαν (βλ.
CELSENTRI 300 mg twice daily + OBT was superior to OBT alone across all subgroups of patients analysed (see Table 8).
Πίνακα 8). Οι ασθενείς µε πολύ χαµηλό αριθµό CD4+ κυττάρων στην αρχή της θεραπείας (δηλ. < 50 αντίγραφα/ uL) είχαν λιγότερο ευνοϊκή έκβαση.
Patients with very low CD4+ count at baseline (i. e. < 50 cells/ uL) had a less favourable outcome.
Αυτή η υποοµάδα είχε υψηλό βαθµό κακών δεικτών πρόγνωσης, δηλ. εκτεταµένη αντοχή και υψηλό ιικό φορτίο στην αρχή της θεραπείας.
This subgroup had a high degree of bad prognostic markers, i. e. extensive resistance and high baseline viral loads.
Πίνακα 8).
However, a significant treatment benefit for CELSENTRI compared to OBT alone was still demonstrated (see Table 8).
Αναλογία ασθενών που πέτυχαν < 50 αντίγραφα/ ml κατά την Εβδοµάδα 48 ανά υποοµάδα (συγκεντρωτικές µελέτες MOTIVATE- 1 και MOTIVATE- 2, πληθυσµός µε πρόθεση για θεραπεία, ITT) HIV- 1 RNA < 50 αντίγραφα/ ml
Proportion of patients achieving < 50 copies/ ml at Week 48 by subgroup (pooled Studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2, ITT)
Αρχικά επίπεδα HIV- 1 RNA:
Baseline HIV-1 RNA:
< 5. 0 log10 αντίγραφα/ ml ≥5. 0 log10 αντίγραφα / ml
< 5.0 log10 copies/ ml ≥ 5.0 log10 copies/ ml
17 Αρχικά επίπεδα CD4+ κυττάρων (κύτταρα/ uL):
Baseline CD4+ (cells/ uL):
50- 100 101- 200 201- 350 ≥ 350 δραστικών ARV στη
50-100 101-200 201-350 ≥ 350
36, 4 56, 7 57, 8 72, 9
36.4 56.7 57.8 72.9
12, 0 21, 8 21, 0 38, 5
12.0 21.8 21.0 38.5
βελτιστοποιηµένη βασική θεραπεία1, 2:
Number of active ARVs in OBT1,2:
Ασθενείς που διέκοψαν τη συµµετοχή τους στη µελέτη ή δεν κατάφεραν να παρουσιάσουν θετική ιολογική ανταπόκριση και θεωρήθηκαν αποτυχόντες.
Discontinuations or virological failures considered as failures.
2 Βάσει της τιµής GSS.
2 Based on GSS.
Μελέτες σε προθεραπευµένους ασθενείς µε λοίµωξη από ιό που παρουσιάζει τροπισµό για άλλους υποδοχείς εκτός του CCR5:
Studies in Non-CCR5-tropic Treatment-Experienced Patients:
Η µελέτη A4001029 ήταν µια διερευνητική µελέτη σε ασθενείς προσβεβληµένους από HIV- 1 µε διπλό/ µικτό τροπισµό ή CXCR4- τρόπο HIV- 1, µε σχεδιασµό παρόµοιο µε εκείνο των µελετών MOTIVATE- 1 και MOTIVATE- 2.
Study A4001029 was an exploratory study in patients infected with dual/ mixed or CXCR4 tropic HIV-1 with a similar design as the studies MOTIVATE 1 and MOTIVATE 2.
Σε αυτή τη µελέτη, δε φάνηκε ούτε ανώτερη ούτε µη- κατώτερη αποτελεσµατικότητα, σε σχέση µε τη θεραπεία µε ΟΒΤ µόνο, παρόλο που δεν υπήρξε καµία ανεπιθύµητη έκβαση στο ιικό φορτίο ή στον αριθµό των CD4+ κυττάρων.
In this study, neither superiority nor non-inferiority to OBT alone were demonstrated although there was no adverse outcome on viral load or CD4+ cell count
Απορρόφηση: η απορρόφηση του maraviroc είναι µεταβλητή µε πολλές κορυφές.
Absorption: the absorption of maraviroc is variable with multiple peaks.
Οι διάµεσες µέγιστες συγκεντρώσεις του maraviroc στο πλάσµα επιτυγχάνονται σε δύο ώρες (εύρος 0, 5- 4 ώρες), µετά από τη χορήγηση εφάπαξ, από του στόµατος, δόσεων κυκλοφορούντων δισκίων 300 mg σε υγιείς εθελοντές.
Median peak maraviroc plasma concentrations is attained at 2 hours (range 0.5-4 hours) following single oral doses of 300 mg commercial tablet administered to healthy volunteers.
Η φαρµακοκινητική του από του στόµατος χορηγούµενου maraviroc δεν είναι δοσοεξαρτώµενη σε όλο το δοσολογικό εύρος.
The pharmacokinetics of oral maraviroc are not dose proportional over the dose range.
Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα µιας δόσης 100 mg είναι 23% και προβλέπεται να φτάσει το 33% στα 300 mg.
The absolute bioavailability of a 100 mg dose is 23% and is predicted to be 33% at 300 mg.
Το maraviroc είναι ένα υπόστρωµα για τον µεταφορέα αποµάκρυνσης φαρµάκων γλυκοπρωτεΐνη Ρ.
Maraviroc is a substrate for the efflux transporter P-glycoprotein.
Η συγχορήγηση ενός δισκίου 300 mg µε ένα πρωινό πλούσιο σε λιπαρά µείωσε την Cmax και την AUC του maraviroc κατά 33% σε υγιείς εθελοντές. ∆εν υπήρχαν περιορισµοί στη λήψη τροφής στις µελέτες όπου προσδιορίστηκε η αποτελεσµατικότητα και η ασφάλεια του maraviroc (βλ. παράγραφο 5. 1).
Coadministration of a 300 mg tablet with a high fat breakfast reduced maraviroc Cmax and AUC by 33% in healthy volunteers.
Εποµένως, το CELSENTRI µπορεί να χορηγηθεί µε ή χωρίς φαγητό στις συνιστώµενες δόσεις (βλ. παράγραφο 4. 2).
Therefore, CELSENTRI can be taken with or without food at the recommended doses (see section 4.2).
Κατανοµή: το maraviroc συνδέεται (σε ποσοστό περίπου 76%) στις ανθρώπινες πρωτεΐνες του πλάσµατος και παρουσιάζει µέτρια συγγένεια για τη λευκωµατίνη και την α- 1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη.
Distribution: maraviroc is bound (approximately 76%) to human plasma proteins, and shows moderate affinity for albumin and alpha-1 acid glycoprotein.
Ο όγκος κατανοµής του maraviroc είναι περίπου 194 λίτρα.
The volume of distribution of maraviroc is approximately 194 L.
Μεταβολισµός: µελέτες σε ανθρώπους και µελέτες in vitro στις οποίες χρησιµοποιήθηκαν µικροσωµάτια ανθρώπινου ήπατος και εκφραζόµενα ένζυµα έχουν δείξει ότι το maraviroc µεταβολίζεται κυρίως µέσω του συστήµατος του κυτοχρώµατος P450 σε µεταβολίτες που είναι ουσιαστικά ανενεργοί έναντι του HIV- 1.
14 Metabolism: studies in humans and in vitro studies using human liver microsomes and expressed enzymes have demonstrated that maraviroc is principally metabolized by the cytochrome P450 system to metabolites that are essentially inactive against HIV-1.
Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυµο που ευθύνεται για το µεταβολισµό του maraviroc.
In vitro studies indicate that CYP3A4 is the major enzyme responsible for maraviroc metabolism.
Επίσης, µελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι τα πολυµορφικά ένζυµα CYP2C9, CYP2D6 και CYP2C19 δε συµβάλλουν σηµαντικά στο µεταβολισµό του maraviroc.
In vitro studies also indicate that polymorphic enzymes CYP2C9, CYP2D6 and CYP2C19 do not contribute significantly to the metabolism of maraviroc.
18 Το maraviroc είναι το κύριο κυκλοφορούν συστατικό (περίπου 42% ραδιενέργεια), µετά από εφάπαξ δόση από το στόµα 300 mg.
Maraviroc is the major circulating component (approximately 42% radioactivity) following a single oral dose of 300 mg.
Ο σηµαντικότερος κυκλοφορών µεταβολίτης στους ανθρώπους είναι µια δευτεροταγής αµίνη (περίπου 22% ραδιενέργεια), που σχηµατίζεται µε N- απαλκυλίωση.
The most significant circulating metabolite in humans is a secondary amine (approximately 22% radioactivity) formed by N-dealkylation.
Αυτός ο πολικός µεταβολίτης δεν παρουσιάζει σηµαντική φαρµακολογική δράση.
This polar metabolite has no significant pharmacological activity.
Άλλοι µεταβολίτες είναι προϊόντα µονοoξείδωσης και αποτελούν µόνο ελάσσονα συστατικά ραδιενέργειας στο πλάσµα.
Other metabolites are products of mono-oxidation and are only minor components of plasma radioactivity.
Απέκκριση: ∆ιεξήχθη µια µελέτη ισοζυγίου µάζας/ απέκκρισης χρησιµοποιώντας µια εφάπαξ δόση maraviroc 300mg, επισηµασµένης µε 14C.
Elimination: a mass balance/ excretion study was conducted using a single 300 mg dose of 14C-labeled maraviroc.
Περίπου 20% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα, ενώ 76% ανακτήθηκε στα κόπρανα σε διάστηµα 168 ωρών.
Approximately 20% of the radiolabel was recovered in the urine and 76% was recovered in the faeces over 168 hours.
Το maraviroc ήταν το κύριο συστατικό που βρέθηκε στα ούρα (µέση τιµή 8% της δόσης) και στα κόπρανα (µέση τιµή 25% της δόσης).
Maraviroc was the major component present in urine (mean of 8% dose) and faeces (mean of 25% dose).
Ό, τι απέµεινε απεκκρίθηκε µε τη µορφή µεταβολιτών.
The remainder was excreted as metabolites.
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση (30 mg) η ηµίσεια ζωή του maraviroc ήταν 13, 2 ώρες, ενώ το 22% της δόσης απεκκρίθηκε αµετάβλητο στα ούρα και οι τιµές της ολικής κάθαρσης και της νεφρικής κάθαρσης ήταν 44, 0 L/ h and 10, 17 L/ h αντίστοιχα.
After intravenous administration (30 mg), the half-life of maraviroc was 13.2 h, 22% of the dose was excreted unchanged in the urine and the values of total clearance and renal clearance were 44.0 L/ h and 10.17 L/ h respectively.
Παιδιά: δεν έχει εξακριβωθεί η φαρµακοκινητική του maraviroc σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4. 2).
Children: the pharmacokinetics of maraviroc in paediatric patients have not been established (see section 4.2).
Ηλικιωµένοι: διεξήχθη ανάλυση πληθυσµού των µελετών Φάσης 1/ 2α και Φάσης 3 (ηλικίας 16- 65 ετών) στην οποία δεν παρατηρήθηκε καµία επίδραση της ηλικίας (βλ. παράγραφο 4. 2).
Elderly: population analysis of the Phase 1/ 2a and Phase 3 studies (16-65 years of age) has been conducted and no effect of age has been observed (see section 4.2).
Νεφρική δυσλειτουργία: η φαρµακοκινητική του maraviroc δεν έχει µελετηθεί σε ασθενείς µε νεφρική δυσλειτουργία.
Renal impairment: the pharmacokinetics of maraviroc have not been studied in patients with renal impairment.
Ωστόσο, η νεφρική κάθαρση συµβάλλει σε ποσοστό λιγότερο από το 25% της συνολικής κάθαρσης του maraviroc απουσία αναστολέων του CYP3A4 και, ως εκ τούτου, οι επιπτώσεις της νεφρικής δυσλειτουργίας στην απέκκριση του maraviroc θα πρέπει να είναι ελάχιστες.
However, renal clearance contributes less than 25% of maraviroc total clearance in the absence of CYP3A4 inhibitors, therefore the impact of renal impairment on maraviroc elimination should be minimal.
Παρουσία αναστολέων του µεταβολισµού, η νεφρική κάθαρση υπολογίζεται στο 70% της ολικής κάθαρσης του maraviroc και, εποµένως, η νεφρική δυσλειτουργία ενδέχεται να οδηγεί σε αυξηµένες εκθέσεις στο maraviroc σε αυτή την περίπτωση (βλ. παραγράφους 4. 2 και 4. 4).
In the presence of metabolic inhibitors, renal clearance may account for up to 70% of total clearance of maraviroc and hence renal impairment may result in increased maraviroc exposures in this case (see sections 4.2 and 4.4).