natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Σε σχέση µε τις µεταλλάξεις στα κωδικόνια 33, 82, 84 και 90 περίπου το 4% δεν είχε καθόλου µεταλλάξεις, το 24% είχε µεταλλάξεις στα κωδικόνια 82 (λιγότερο από 1% των ασθενών είχαν τη µετάλλαξη V82L) και 90, 18% είχαν µεταλλάξεις στα κωδικόνια 84 και 90 και 53% είχαν τουλάχιστον µια βασική µετάλλαξη στο κωδικόνιο 90.
18 codons 82 (less than 1% of patients had the mutation V82L) and 90, 18% had mutations at codons 84 and 90 and 53% had at least one key mutation at codon 90.
Ένας ασθενής στο σκέλος του APTIVUS είχε τέσσερις µεταλλάξεις.
One patient in the APTIVUS arm had four mutations.
Επίσης, η πλειονότητα των συµµετεχόντων είχαν µεταλλάξεις που σχετίζονταν µε αντοχή και σε NRTIs και σε NNRTIs.
In addition the majority of participants had mutations associated with both NRTI and NNRTI resistance.
Η αρχική φαινοτυπική ευπάθεια εκτιµήθηκε σε 454 δείγµατα ασθενών αρχικής τιµής.
Baseline phenotypic susceptibility was evaluated in 454 baseline patient samples.
Υπήρχε µια µέση µείωση στην ευπάθεια κατά 2 φορές στον πρώιµο τύπο (wild type- WT) για το tipranavir, 12 φορές στον WT για την αµπρεναβίρη, 55 φορές στον WT για την αταζαναβίρη, 41 φορές στον WT για την ινδιναβίρη, 87 φορές στον WT για τη λοπιναβίρη, 41 φορές στον WT για την νελφιναβίρη, 195 φορές στον WT για τη ριτοναβίρη και 20 φορές στον WT για τη σακουιναβίρη.
There was an average decrease in susceptibility of 2-fold wild type (WT) for tipranavir, 12-fold WT for amprenavir, 55-fold WT for atazanavir, 41-fold WT for indinavir, 87-fold WT for lopinavir, 41- fold WT for nelfinavir, 195-fold WT for ritonavir, and 20-fold WT for saquinavir.
H απόκριση στη συνδυασµένη θεραπεία 48 εβδοµάδων (σύνθετο τελικό σηµείο οριζόµενο ως ασθενείς µε επιβεβαιωµένη ≥ 1 log RNA πτώση από την αρχική τιµή και χωρίς ένδειξη αποτυχίας της αγωγής) και για τις δύο µελέτες ήταν 34% στο σκέλος µε APTIVUS / ριτοναβίρη και 15% στο συγκριτικό σκέλος.
Combined 48-week treatment response (composite endpoint defined as patients with a confirmed ≥ 1 log RNA drop from baseline and without evidence of treatment failure) for both studies was 34% in the APTIVUS/ ritonavir arm and 15% in the comparator arm.
Η απόκριση στη θεραπεία παρουσιάζεται για το συνολικό πληθυσµό (παρουσιαζόµενη κατά χρήση enfuvirtide) και µε λεπτοµέρειες ανά κατηγορία ΡΙ για τις υπο- οµάδες ασθενών µε γονοτυπικά ανθεκτικά στελέχη, στον παρακάτω Πίνακα.
Treatment response is presented for the overall population (displayed by enfuvirtide use), and detailed by PI strata for the subgroup of patients with genotypically resistant strains in the Table below.
Απόκριση στην αγωγή * στην εβδοµάδα 48 (συναξιολόγηση µελετών RESIST- 1 και RESIST- 2 σε ασθενείς µε προηγούµενη εµπειρία σε θεραπευτική αγωγή)
Treatment response* at week 48 (pooled studies RESIST-1 and RESIST-2 in treatment- experienced patients)
Μελέτη RESIST Συνολικός πληθυσµός
RESIST study
APTIVUS/ RTV n (%)
APTIVUS/ RTV
N
Overall population
CPI/ RTV ** n (%)
n (%)
N
N n (%)
Τιµή- p
N
FAS PP - µε ENF (FAS) - χωρίς ENF (FAS) Γονοτυπικά ανθεκτικοί LPV/ rtv
FAS PP - with ENF (FAS) - without ENF (FAS) Genotypically Resistant LPV/ rtv
255 (34. 2) 171 (37. 7) 85 (50. 0) 170 (29. 5)
255 (34.2) 171 (37.7) 85 (50.0) 170 (29.5)
114 (15. 5) 74 (17. 1) 28 (20. 7) 86 (14. 3)
114 (15.5) 74 (17.1) 28 (20.7) 86 (14.3)
< 0. 0001 < 0. 0001 < 0. 0001 < 0. 0001
< 0.0001 < 0.0001 < 0.0001 < 0.0001
66 (28. 9) 47 (32. 2)
66 (28.9) 47 (32.2)
23 (9. 5) 13 (9. 1)
23 (9.5) 13 (9.1)
< 0. 0001 < 0. 0001
< 0.0001 < 0.0001
50 (33. 3) 38 (39. 2)
50 (33.3) 38 (39.2)
22 (14. 9) 17 (18. 3)
22 (14.9) 17 (18.3)
0010
< 0.0001 0.0010
22 (30. 6) 11 (28. 2)
22 (30.6) 11 (28.2)
5 (7. 0) 2 (5. 7)
5 (7.0) 2 (5.7)
< 0. 0001 0. 0650
< 0.0001 0.0650
6 (46. 2) 3 (50. 0)
6 (46.2) 3 (50.0)
1 (5. 3) 1 (7. 1)
1 (5.3) 1 (7.1)
0650
0.0026 0.0650
21 ** Συγκριτκός PI/ RTV:
* Composite endpoint defined as patients with a confirmed 1 log RNA drop from baseline and without evidence of treatment failure ** Comparator PI/ RTV:
LPV/ r 400/ 100 mg bid (n=358), IDV/ r 800/ 100 mg bid (n=23), SQV/ r 1000/ 100 mg bid ή 800/ 200 mg bid (n=162), APV/ r 600/ 100 mg bid (n=194) ENF Enfuvirtide, FAS Full Analysis Set, PP σύµφωνα µε το Πρωτόκολλο, APV/ rtv Αmprenavir/ ritonavir, IDV/ rtv Indinavir/ ritonavir, LPV/ rtv Lopinavir/ ritonavir, SQV/ rtv Saquinavir/ ritonavir
LPV/ r 400/ 100 mg bid (n=358), IDV/ r 800/ 100 mg bid (n=23), SQV/ r 1000/ 100 mg bid or 800/ 200 mg bid (n=162), APV/ r 600/ 100 mg bid (n=194) ENF Enfuvirtide; FAS Full Analysis Set; PP Per Protocol; APV/ rtv Amprenavir/ ritonavir; IDV/ rtv Indinavir/ ritonavir; LPV/ rtv Lopinavir/ ritonavir; SQV/ rtv Saquinavir/ ritonavir
Για τις 48 εβδοµάδες, ο συνδυασµένος µέσος χρόνος αποτυχίας της αγωγής και για τις δύο µελέτες ήταν 115 ηµέρες στο σκέλος µε APTIVUS/ ριτοναβίρη και 0 ηµέρες στο συγκριτικό σκέλος (καµία απόκριση στην αγωγή αποδόθηκε στην ηµέρα 0).
Combined 48-week median time to treatment failure for both studies was 115 days in the APTIVUS/ ritonavir arm and 0 days in the comparator arm (no treatment response was imputed to day 0).
Κατά τη διάρκεια των 48 εβδοµάδων της αγωγής, η αναλογία των ασθενών στο σκέλος µε APTIVUS/ ριτοναβίρη συγκρινόµενη µε το συγκριτικό σκέλος ΡΙ/ ριτοναβίρη µε HIV- 1 RNA < 400 αντίγραφα/ ml ήταν 30% και 14% αντίστοιχα, και µε HIV- 1 RNA < 50 αντίγραφα/ ml ήταν 23% και 10% αντίστοιχα.
Through 48 weeks of treatment, the proportion of patients in the APTIVUS/ ritonavir arm compared to the comparator PI/ ritonavir arm with HIV-1 RNA < 400 copies/ ml was 30% and 14% respectively, and with HIV-1 RNA < 50 copies/ ml was 23% and 10% respectively.
Ανάµεσα σε όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν αγωγή, η µέση µεταβολή από την αρχική τιµή στο HIV- 1 RNA κατά την τελευταία µέτρηση µέχρι την Εβδοµάδα 48 ήταν - 0. 64 log10 αντίγραφα/ ml σε ασθενείς που λάµβαναν APTIVUS/ ριτοναβίρη έναντι - 0. 22 log10 αντίγραφα/ ml στο συγκριτικό σκέλος ΡΙ/ ριτοναβίρη.
Among all randomised and treated patients, the median change from baseline in HIV-1 RNA at the last measurement up to Week 48 was -0.64 log10 copies/ ml in patients receiving APTIVUS/ ritonavir versus -0.22 log10 copies/ ml in the comparator PI/ ritonavir arm.
Ανάµεσα σε όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν αγωγή, η µέση µεταβολή από την αρχική τιµή στον αριθµό των CD4+ κυττάρων κατά την τελευταία µέτρηση µέχρι την Εβδοµάδα 48 ήταν +23 κύτταρα/ mm3 σε ασθενείς που ελάµβαναν APTIVUS/ ριτοναβίρη (Ν=740) έναντι +4 κύτταρα/ mm3 στο συγκριτικό σκέλος ΡΙ/ ριτοναβίρη (Ν=727).
19 Among all randomised and treated patients, the median change from baseline in CD4+ cell count at the last measurement up to Week 48 was +23 cells/ mm3 in patients receiving APTIVUS/ ritonavir (N=740) versus +4 cells/ mm3 in the comparator PI/ ritonavir (N=727) arm.
Για όλες τις παραµέτρους αποτελεσµατικότητας παρατηρήθηκε υπεροχή του APTIVUS συγχορηγούµενου µε χαµηλή δόση ριτοναβίρης έναντι του σκέλους του συγκριτικού αναστολέα πρωτεάσης/ ριτοναβίρη στην εβδοµάδα 48. ∆εν έχει δειχθεί ότι το APTIVUS είναι ανώτερο από αυτούς τους ενισχυµένους συγκριτικούς αναστολείς πρωτεάσης σε ασθενείς οι οποίοι φέρουν στελέχη ευπαθή σε αυτούς τους αναστολείς πρωτεάσης.
It has not been shown that APTIVUS is superior to these boosted comparator protease inhibitors in patients harbouring strains susceptible to these protease inhibitors.
Επίσης, τα δεδοµένα της RESIST αποδεικνύουν ότι το APTIVUS συγχορηγούµενο µε χαµηλή δόση ριτοναβίρης παρουσιάζει καλύτερη ανταπόκριση στην αγωγή στις 48 εβδοµάδες όταν η OBR περιέχει αντιρετροϊικούς παράγοντες στους οποίους ο ιός δεν παρουσιάζει γονοτυπική ανθεκτικότητα (π. χ. enfuvirtide).
RESIST data also demonstrate that APTIVUS co- administered with low dose ritonavir exhibits a better treatment response at 48 weeks when the OBR contains genotypically available antiretroviral agents (eg enfuvirtide).
Προς το παρόν δεν υπάρχουν αποτελέσµατα από ελεγχόµενες µελέτες που εξετάζουν την επίδραση του APTIVUS στην κλινική πρόοδο του HIV.
At present there are no results from controlled trials evaluating the effect of APTIVUS on clinical progression of HIV.
Ανάλυση της ανθεκτικότητας του tipranavir σε ασθενείς µε προηγούµενη εµπειρία σε θεραπευτική αγωγή:
Analyses of tipranavir resistance in treatment experienced patients:
Τα ποσοστά ανταπόκρισης στο APTIVUS/ ριτοναβίρη στις µελέτες RESIST εκτιµήθηκαν µε τον γονότυπο και φαινότυπο tipranavir κατά την έναρξη της µελέτης.
APTIVUS/ ritonavir response rates in the RESIST studies were assessed by baseline tipranavir genotype and phenotype.
Προσδιορίστηκε η συσχέτιση µεταξύ της ευαισθησίας του φαινοτύπου αρχικής τιµής στο tipranavir, των κύριων µεταλλάξεων των αναστολέων της πρωτεάσης, των µεταλλάξεων της πρωτεάσης στα κωδικόνια 33, 82, 84 και 90, των µεταλλάξεων που συσχετίζονται µε την αντοχή στο tipranavir, και της ανταπόκρισης στη θεραπεία µε APTIVUS/ ριτοναβίρη.
Relationships between baseline phenotypic susceptibility to tipranavir, primary PI mutations, protease mutations at codons 33, 82, 84 and 90, tipranavir resistance-associated mutations, and response to APTIVUS/ ritonavir therapy were assessed.
Αξιοσηµείωτο είναι ότι οι ασθενείς στις µελέτες RESIST είχαν έναν συγκεκριµένο τύπο µετάλλαξης στην αρχική τιµή, τουλάχιστον µιας κύριας µετάλλαξης του γονιδίου της πρωτεάσης ανάµεσα στα κωδικόνια 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V ή 90M και όχι πάνω από δύο µεταλλάξεις στα κωδικόνια 33, 82, 84 ή 90.
Of note, patients in the RESIST studies had a specific mutational pattern at baseline of at least one primary protease gene mutation among codons 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V or 90M, and no more than two mutations on codons 33, 82, 84 or 90.
- Κύριες µεταλλάξεις των αναστολέων της πρωτεάσης:
− Primary PI mutations:
∆ιεξήχθησαν αναλύσεις για να εκτιµηθεί το ιολογικό αποτέλεσµα από τον αριθµό των κύριων µεταλλάξεων των αναστολέων της πρωτεάσης (οποιαδήποτε µεταβολή στα κωδικόνια της πρωτεάσης 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 και 90) που ήταν παρούσες στην έναρξη της µελέτης.
Analyses were conducted to assess virological outcome by the number of primary PI mutations (any change at protease codons 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 and 90) present at baseline.
Τα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν υψηλότερα στους ασθενείς µε APTIVUS/ ριτοναβίρη από ότι µε τον συγκριτικό ΡΙ ενισχυµένο µε ριτοναβίρη σε ασθενείς νέους στο enfuvirtide, ή σε ασθενείς χωρίς
Response rates were higher in APTIVUS/ ritonavir patients than comparator PI boosted with ritonavir in new enfuvirtide patients, or patients without new enfuvirtide.
Εν τούτοις, χωρίς νέο enfuvirtide µερικοί ασθενείς άρχισαν να χάνουν την αντιρετροϊική δραστικότητα µεταξύ των εβδοµάδων 4 και 8.
However, without new enfuvirtide some patients began to lose antiviral activity between weeks 4 and 8.
- Μεταλλάξεις στα κωδικόνια της πρωτεάσης 33, 82, 84 και 90:
− Mutations at protease codons 33, 82, 84 and 90:
Μειωµένη ιολογική ανταπόκριση παρατηρήθηκε σε ασθενείς µε στελέχη του ιού τα οποία έφεραν δύο ή περισσότερες µεταλλάξεις στα κωδικόνια 33, 82, 84 και 90 της HIV πρωτεάσης, και δεν ελάµβαναν νέο enfuvirtide.
A reduced virological response was observed in patients with viral strains harbouring two or more mutations at HIV protease codons 33, 82, 84 or 90, and not receiving new enfuvirtide.
- Μεταλλάξεις συσχετιζόµενες µε αντοχή στο tipranavir:
− Tipranavir resistance-associated mutations:
Η ιολογική ανταπόκριση στη θεραπεία µε APTIVUS/ ριτοναβίρη έχει εκτιµηθεί µε τη χρήση βαθµολογίας των µεταλλάξεων συσχετιζόµενων µε tipranavir, βασισµένης στο γονότυπο αρχικής τιµής των ασθενών στις µελέτες RESIST- 1 και RESIST- 2.
Virological response to APTIVUS/ ritonavir therapy has been evaluated using a tipranavir-associated mutation score based on baseline genotype in RESIST-1 and RESIST-2 patients.
Αυτή η βαθµολογία (καταµετρώντας τα 16 αµινοξέα τα οποία έχουν συσχετισθεί µε µειωµένη ευαισθησία στο tipranavir και/ ή µειωµένη ανταπόκριση ιικού φορτίου:
This score (counting the 16 amino acids that have been associated with reduced tipranavir susceptibility and/ or reduced viral load response:
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D και 84V) αντιστοιχίστηκε µε τις αλληλουχίες πρωτεάσης του ιού αρχικής τιµής. ∆ιατυπώθηκε µια συσχέτιση µεταξύ της βαθµολογίας µετάλλαξης από tipranavir και της ανταπόκρισης στη θεραπεία µε APTIVUS/ ριτοναβίρη στην εβδοµάδα 48.
A correlation between the tipranavir mutation score and response to APTIVUS/ ritonavir therapy at week 48 has been established.
Αυτή η βαθµολογία έχει προσδιορισθεί από επιλεγµένο πληθυσµό ασθενών της µελέτης RESIST, οι οποίοι είχαν συγκεκριµένα κριτήρια εισαγωγής σε σχέση µε µεταλλάξεις και ως εκ τούτου κατ ’ επέκταση εφαρµογή σε έναν ευρύτερο πληθυσµό απαιτεί προσοχή.
This score has been determined from the selected RESIST patient population having specific mutation inclusion criteria and therefore extrapolation to a wider population mandates caution.
Στις 48 εβδοµάδες, µια υψηλότερη αναλογία ασθενών που ελάµβαναν APTIVUS / ριτοναβίρη, επέτυχε απόκριση στη θεραπεία σε σύγκριση µε τον συγκριτικό αναστολέα πρωτεάσης/ ριτοναβίρη για σχεδόν όλους τους πιθανούς συνδυασµούς µεταλλάξεων γονοτυπικής αντοχής (δείτε τον πίνακα παρακάτω).
At 48-weeks, a higher proportion of patients receiving APTIVUS/ ritonavir achieved a treatment response in comparison to the comparator protease inhibitor/ ritonavir for nearly all of the possible combinations of genotypic resistance mutations (see table below).
Η αναλογία ασθενών που επέτυχαν ανταπόκριση στη θεραπεία στην εβδοµάδα 48 (επιβεβαιωµένη µείωση ≥1 log10 αντίγραφα/ ml του ιικού φορτίου σε σύγκριση µε την αρχική τιµή), σύµφωνα µε τη βαθµολογία µεταλλάξεων στο tipranavir αρχικής τιµής και τη χρήση enfuvirtide στους ασθενείς της RESIST.
20 Proportion of patients achieving treatment response at Week 48 (confirmed ≥ 1 log10 copies/ ml decrease in viral load compared to baseline), according to tipranavir baseline mutation score and enfuvirtide use in RESIST patients
Χωρίς νέο ENF *
No New ENF*
Βαθµολογία Αριθµού
Number of TPV Score Mutations**
0, 1 2 3 4 ≥5
0,1 2 3 4 ≥ 5 All patients
* Περιλαµβάνει ασθενείς οι οποίοι δεν έλαβαν ENF και αυτούς οι οποίοι είχαν προηγουµένως λάβει και συνέχισαν το ENF ** Μεταλλάξεις της πρωτεάσης του HIV στις θέσεις L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D or I84V ENF Enfuvirtide, TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
* Includes patients who did not receive ENF and those who were previously treated with and continued ENF **Mutations in HIV protease at positions L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D or I84V ENF Enfuvirtide; TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
Παρατεινόµενες µειώσεις του RNA του HIV- 1 µέχρι την εβδοµάδα 48 παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν APTIVUS/ ριτοναβίρη και νέο enfuvirtide.
Sustained HIV-1 RNA decreases up to week 48 were mainly observed in patients who received APTIVUS/ ritonavir and new enfuvirtide.
Αν οι ασθενείς δεν ελάµβαναν APTIVUS/ ριτοναβίρη µε νέο enfuvirtide, παρατηρούνταν ελαττωµένη ανταπόκριση στη θεραπεία στην εβδοµάδα 48, σε σχέση µε τη χρήση νέου enfuvirtide (δείτε τον Πίνακα παρακάτω).
If patients did not receive APTIVUS/ ritonavir with new enfuvirtide, diminished treatment responses at week 48 were observed, relative to new enfuvirtide use (see Table below).
23 Μέση µείωση του ιικού φορτίου από την αρχική τιµή στην εβδοµάδα 48, σύµφωνα µε τη βαθµολογία µεταλλάξεων στο tipranavir αρχικής τιµής και τη χρήση enfuvirtide σε ασθενείς της RESIST
Mean decrease in viral load from baseline to week 48, according to tipranavir baseline mutation score and enfuvirtide use in RESIST patients
0, 1 2 3 4 ≥5
0, 1 2 3 4 ≥ 5 All patients
- 2. 3 - 2. 1 - 2. 4 - 1. 7 - 1. 9
-2.3 -2.1 -2.4 -1.7 -1.9 -2.0
- 1. 6 - 1. 1 - 0. 9 - 0. 8 - 0. 6
-1.6 -1.1 -0.9 -0.8 -0.6 -1.0
* Περιλαµβάνει ασθενείς οι οποίοι δεν έλαβαν ENF και αυτούς οι οποίοι είχαν προηγουµένως λάβει και συνέχισαν το ENF ** ** Μεταλλάξεις στην πρωτέαση του HIV στις θέσεις L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D ή I84V ENF Enfuvirtide, TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
* Includes patients who did not receive ENF and those who were previously treated with and continued ENF ** **Mutations in HIV protease at positions L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D or I84V ENF Enfuvirtide; TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
- Φαινοτυπική αντοχή στο tipranavir
− Tipranavir phenotypic resistance:
Αυξανόµενη φαινοτυπική µεταβολή στο tipranavir πολλαπλάσια από την αρχική τιµή σε αποµονωθέντα στελέχη συσχετίζεται µε µείωση της ανταπόκρισης του ιού.
Increasing baseline phenotypic fold change to tipranavir in isolates is correlated to decreasing virological response.
Αποµονωθέντα στελέχη µε µεταβολή από > 0 έως 3 φορές της αρχικής τιµής θεωρούνται ευαίσθητα.
Isolates with baseline fold change of > 0 to 3 are considered susceptible; isolates with > 3 to 10 fold changes have decreased susceptibility; isolates with > 10 fold changes are resistant.
Τα συµπεράσµατα που αφορούν στη σχέση συγκεκριµένων µεταλλάξεων ή τύπων µεταλλάξεων είναι δυνατό να µεταβληθούν µε επιπρόσθετα στοιχεία, και συνιστάται να συµβουλεύεσθε πάντα τα τρέχοντα συστήµατα ερµηνείας για την ανάλυση αποτελεσµάτων ελέγχου αντοχής.
Conclusions regarding the relevance of particular mutations or mutational patterns are subject to change with additional data, and it is recommended to always consult current interpretation systems for analysing resistance test results.
5. 2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες
21 5.2 Pharmacokinetic properties
Με σκοπό να επιτευχθεί η δραστική συγκέντρωση του tipranavir στο πλάσµα, είναι απαραίτητο, το θεραπευτικό δοσολογικό σχήµα δύο φορές την ηµέρα, και η συγχορήγηση του tipranavir µε χαµηλή δόση ριτοναβίρης bid (δείτε την παράγραφο 4. 2).
In order to achieve effective tipranavir plasma concentrations and a twice daily dosing regimen, coadministration of tipranavir with low dose ritonavir twice daily is essential (see section 4.2).
Η ριτοναβίρη δρά αναστέλλοντας το ηπατικό κυτόχρωµα P450 CYP3A, την εντερική P- γλυκοπρωτεΐνη (Pgp) που δρα ως αντλία εκροής και επίσης πιθανώς το εντερικό κυτόχρωµα P450 CYP3A.
Ritonavir acts by inhibiting hepatic cytochrome P450 CYP3A, the intestinal P-glycoprotein (Pgp) efflux pump and possibly intestinal cytochrome P450 CYP3A as well.
Όπως αποδείχτηκε κατά την εκτίµηση διαφορετικών δόσεων σε 113 HIV - οροαρνητικούς υγιείς άνδρες και γυναίκες εθελοντές η ριτοναβίρη αυξάνει την AUC0- 12h, Cmax και Cmin και µειώνει την κάθαρση του tipranavir.
As demonstrated in a dose- ranging evaluation in 113 HIV-negative healthy male and female volunteers, ritonavir increases AUC0- 12h, Cmax and Cmin and decreases the clearance of tipranavir.
Το tipranavir συγχορηγούµενο µε χαµηλή δόση ριτοναβίρης (500 mg/ 200 mg δύο φορές την ηµέρα) σχετίζεται µε αύξηση κατά 29 φορές του γεωµετρικού µέσου των µετρούµενων στην κατάσταση ισορροπίας πρωϊνών ελάχιστων συγκεντρώσεων του tipranavir 500 mg bid στο πλάσµα σε σχέση µε το tipranavir 500 mg δύο φορές την ηµέρα χωρίς ριτοναβίρη.
Tipranavir co-administered with low dose ritonavir (500 mg/ 200 mg twice daily) was associated with a 29-fold increase in the geometric mean morning steady-state trough plasma concentrations compared to tipranavir 500 mg twice daily without ritonavir.
Η απορρόφηση του tipranavir στους ανθρώπους είναι περιορισµένη, αν και η απόλυτα ποσοτικοποιηµένη απορρόφηση δεν είναι διαθέσιµη.
Absorption of tipranavir in humans is limited, though no absolute quantification of absorption is available.
To tipranavir είναι υπόστρωµα του Pgp, ένας ασθενής αναστολέας του Pgp και εµφανίζεται να είναι επίσης και ένας πιθανός ενεργοποιητής του Pgp.
Tipranavir is a Pgp substrate, a weak Pgp inhibitor and appears to be a potent Pgp inducer as well.
Tα δεδοµένα δείχνουν ότι παρόλο που η ριτοναβίρη είναι ένας αναστολέας του Pgp, η καθαρή επίδραση του APTIVUS, συγχορηγούµενο µε χαµηλή δόση ριτοναβίρης, στην προτεινόµενη δοσολογία, στη σταθεροποιηµένη κατάσταση, είναι ενεργοποίηση του Pgp.
Data suggest that, although ritonavir is a Pgp inhibitor, the net effect of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, at the proposed dose regimen at steady-state, is Pgp induction.
Οι µέγιστες συγκεντρώσεις του στο πλάσµα επιτυγχάνονται εντός 1 ως 5 ώρες µετά τη χορήγηση της δόσης και εξαρτάται από τη δόση που χρησιµοποιήθηκε.
Peak plasma concentrations are reached within 1 to 5 hours after dose administration depending upon the dosage used.
24 συγκεντρώσεων του tipranavir στο πλάσµα είναι χαµηλότερα από αυτά που προβλέπονται µετά τη χορήγηση µίας και µόνο δόσης, πιθανώς λόγω της επαγωγής των ηπατικών ενζύµων.
With repeated dosing, tipranavir plasma concentrations are lower than predicted from single dose data, presumably due to hepatic enzyme induction.
Η κατάσταση ισορροπίας επιτυγχάνεται στους περισσότερους ασθενείς µετά από τη χορήγηση δόσεων για 7 ηµέρες.
Steady-state is attained in most subjects after 7 days of dosing.
Το tipranavir, συγχορηγούµενο µε χαµηλή δόση ριτοναβίρης παρουσιάζει γραµµική φαρµακοκινητική στην κατάσταση ισορροπίας.
Tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, exhibits linear pharmacokinetics at steady state.
∆οσολογία APTIVUS 500 mg ταυτόχρονα µε 200 mg ριτοναβίρης δυο φορές την ηµέρα για 2 έως 4 εβδοµάδες και χωρίς περιορισµό στα γεύµατα είχε ως αποτέλεσµα µια µέση µέγιστη συγκέντρωση πλάσµατος tipranavir (Cmax) 94. 8 ± 22. 8 µΜ για θηλυκούς ασθενείς (n=14) και 77. 6 ± 16. 6 µΜ για αρσενικούς ασθενείς (n=106), που ελάµβανε χώρα περίπου 3 ώρες µετά τη χορήγηση.
Dosing with APTIVUS 500 mg concomitant with 200 mg ritonavir twice daily for 2 to 4 weeks and without meal restriction produced a mean tipranavir peak plasma concentration (Cmax) of 94.8 ± 22.8 µM for female patients (n=14) and 77.6 ± 16.6 µM for male patients (n=106), occurring approximately 3 hours after administration.
Η κατώτατη µέση συγκέντρωση σταθεροποιηµένης κατάστασης προ της πρωινής δόσης ήταν 41. 6 ± 24. 3 µΜ για θηλυκούς ασθενείς και 35. 6 ± 16. 7 µΜ για αρσενικούς ασθενείς.
The mean steady-state trough concentration prior to the morning dose was 41.6 ± 24.3 µM for female patients and 35.6 ± 16.7 µM for male patients.
Η AUC του tipranavir για διάστηµα 12 ωρών χορήγησης δόσεων ήταν κατά µέσο όρο 851 ± 309 µΜ• h (CL=1. 15 l/ h) για θηλυκούς ασθενείς και 710 ± 207 µM• h (CL=1. 27 l/ h) για αρσενικούς ασθενείς.
Tipranavir AUC over a 12 hour dosing interval averaged 851 ± 309 µM• h (CL=1.15 l/ h) for female patients and 710 ± 207 µM • h (CL=1.27 l/ h) for male patients.
Ο µέσος χρόνος ηµιζωής ήταν 5. 5 (θήλεις) ή 6. 0 ώρες (άρρενες).
The mean half-life was 5.5 (females) or 6.0 hours (males).
Επιδράσεις του φαγητού στην απορρόφηση µετά από του στόµατος χορήγηση:
Effects of food on oral absorption:
Η τροφή βελτιώνει την αντοχή στο tipranavir/ ριτοναβίρη.
Food improves the tolerability of tipranavir/ ritonavir.
Ως εκ τούτου, το APTIVUS συγχορηγούµενο µε χαµηλή δόση ριτοναβίρης, θα πρέπει να λαµβάνεται µε την τροφή.
Therefore APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, should be given with food.
Αναµένονται δεδοµένα που να τεκµηριώνουν την επίδραση του φαγητού στην από του στόµατος απορρόφηση.
Data are awaited to substantiate the influence of food on oral absorption.
Η απορρόφηση του tipranavir, συγχορηγούµενου µε χαµηλή δόση ριτοναβίρης, µειώνεται παρουσία αντιόξινων (δείτε παράγραφο 4. 5).
Absorption of tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, is reduced in the presence of antacids (see section 4.5).
Το tipranavir συνδέεται εκτενώς µε τις πρωτεΐνες του πλάσµατος (> 99. 9%).
Tipranavir is extensively bound to plasma proteins (> 99.9%).
Από κλινικά δείγµατα υγιών εθελοντών και HIV- οροθετικών ασθενών που έλαβαν tipranavir χωρίς ριτοναβίρη, το µέσο κλάσµα του tipranavir στο πλάσµα που δεν ήταν συνδεδεµένο ήταν παρόµοιο και στους δύο πληθυσµούς (υγιείς εθελοντές 0. 015% ± 0. 006% ˙ HIV- οροθετικοί ασθενείς 0. 019% ± 0. 076%).
From clinical samples of healthy volunteers and HIV-1 positive subjects who received tipranavir without ritonavir the mean fraction of tipranavir unbound in plasma was similar in both populations (healthy volunteers 0.015% ± 0.006%; HIV-positive subjects 0.019% ± 0.076%).