natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Η PRAC διατύπωσε επίσης τη γνώμη ότι δεν είναι δυνατός επί του παρόντος ο προσδιορισμός μιας υποκείμενης αιτίας για τις παρατηρούμενες ανισορροπίες στον κίνδυνο ακρωτηριασμού που θα μπορούσαν να αποδοθούν ειδικά στα φάρμακα που περιέχουν καναγλιφλοζίνη και όχι στα άλλα προϊόντα της κατηγορίας.
The PRAC was also of the view that it is currently not possible to identify an underlying cause for the observed imbalances in amputation risk that would be specifically attributable to canagliflozincontaining medicines and not to the other products of the class.
Μια άμεση ανακοίνωση προς τους επαγγελματίες υγείας (DHPC) κοινοποιήθηκε στις 2 Μαΐου 2016 προκειμένου να ενημερωθούν οι επαγγελματίες υγείας για το γεγονός ότι διαπιστώθηκε δύο φορές υψηλότερη επίπτωση ακρωτηριασμού κάτω άκρου (κυρίως του δακτύλου του ποδιού) σε μια κλινική δοκιμή με την καναγλιφλοζίνη.
A Direct Healthcare Professional Communication (DHPC) was circulated on 2 May 2016 to inform healthcare professionals that a two-fold higher incidence of lower limb amputation (primarily of the toe) had been seen in a clinical trial with canagliflozin; in addition, the need to counsel patients about the importance of routine preventative foot care was highlighted.
Η PRAC έλαβε επίσης υπόψη το γεγονός ότι τα δεδομένα περί συμβάντων ακρωτηριασμού από κλινικές δοκιμές και από την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία για τα φάρμακα που περιέχουν δαπαγλιφλοζίνη και εμπαγλιφλοζίνη είτε δεν είναι διαθέσιμα στον ίδιο βαθμό με αυτά για τα φάρμακα που περιέχουν καναγλιφλοζίνη είτε διακρίνονται από ορισμένους περιορισμούς στη συλλογή τους.
The PRAC also considered that data on amputation events from clinical trials and postmarketing surveillance for dapagliflozin and empagliflozin-containing medicines are either not available to the same extent as for canagliflozin-containing medicines or here were some limitations in the data collection.
• Η PRAC επισήμανε ότι τα δεδομένα περί συμβάντων ακρωτηριασμού από κλινικές δοκιμές και από την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία για τα φάρμακα που περιέχουν δαπαγλιφλοζίνη και εμπαγλιφλοζίνη είτε δεν είναι διαθέσιμα στον ίδιο βαθμό με αυτά για τα φάρμακα που περιέχουν καναγλιφλοζίνη είτε διακρίνονται από ορισμένους περιορισμούς στη συλλογή τους για τα εν λόγω συμβάντα·
• The PRAC noted that data on amputation events from clinical trials and post-marketing surveillance for dapagliflozin and empagliflozin-containing medicines are either not available to the same extent as for canagliflozin-containing medicines or there were some limitations in the data collection of these events;
Έκρινε, ωστόσο, ότι απαιτούνται αλλαγές στις πληροφορίες προϊόντων όλων των εγκεκριμένων αναστολέων SGLT2 με την προσθήκη πληροφοριών σχετικά με τον κίνδυνο ακρωτηριασμών κάτω άκρου, καθώς και πρόσθετες δραστηριότητες φαρμακοεπαγρύπνησης που να αντικατοπτρίζονται στο ΣΔΚ.
Therefore, having considered all the data submitted, in view of the above, the PRAC concluded that the benefit-risk balance of the bove listed products remains positive, but considered that changes to the product information of all authorised SGLT2 inhibitors adding information on the risk of lower limb amputations, as well as additional pharmacovigilance activities to be reflected in the RMP, are warranted.
ΛΟΓΟΙ ΕΚΔΟΣΗΣ ΑΡΝΗΤΙΚΗΣ ΓΝΩΜΗΣ
GROUNDS FOR NEGATIVE OPINION
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΟΡΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΡΣΗ ΤΗΣ ΑΝΑΣΤΟΛΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
ANNEX III CONDITIONS FOR THE LIFTING OF THE MARKETING AUTHORISATION SUSPENSION
Telčská 1
Tel ská 1
ΓΕΝΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗΣ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗΣ ΤΟΥ PROKANAZOL ΚΑΙ ΤΩΝ ΣΥΝΑΦΩΝ ΟΝΟΜΑΣΙΩΝ (ΒΛ. ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι)
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF PROKANAZOL AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ
ANNEX II SCIENTIFIC CONCLUSIONS
- η σχέση οφέλους-κινδύνου του γενόσηµου προϊόντος Prokanazol κρίνεται αρνητική,
- the benefit risk of the generic product Prokanazol is considered to be negative,
Κατά συνέπεια, όλοι ή σχεδόν όλοι οι εθελοντές είχαν ένα ή περισσότερα σηµεία µε τιµές κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης (BLQ).
As a consequence, all or almost all the volunteers had one or several points with values below the limit of quantification (BLQ).
Οι εθνικές αρµόδιες αρχές, υπό τον συντονισµό του κράτους µέλους αναφοράς, πρέπει να διασφαλίζουν ότι οι κάτοχοι αδειών κυκλοφορίας πληρούν τις ακόλουθες προϋποθέσεις:
The National Competent Authorities, coordinated by the Reference Member State, shall ensure that the following conditions are fulfilled by the Marketing Authorisation Holders:
Επιπλέον, σε ορισµένους εθελοντές (βάσει των υποβληθέντων δεδοµένων) η τελική φάση προέκυψε από τη Cmax.
Moreover, in certain volunteers (based on the submitted data) the terminal phase was derived from Cmax.
Ως εκ τούτου, δεν είναι γνωστός ο τρόπος υπολογισµού της τελικής φάσης και της περιοχής καταλοίπων.
It is therefore unknown how the terminal phase and the residual area were calculated.
Όπως διατυπώθηκε στο πρωτόκολλο της δοκιµής, η διάρκεια ηµιζωής του φαρµάκου είναι περίπου 26 ώρες.
As it was stated in the protocol of the trial, the elimination half-life of the drug is about 26 hours.
Το προϊόν έλαβε άδεια κυκλοφορίας στο κράτος µέλος αναφοράς δυνάµει του άρθρου 10.1 της οδηγίας 2001/83/ΕΚ, η δε αίτηση υποβλήθηκε στα ενδιαφερόµενα κράτη µέλη στο πλαίσιο της διαδικασίας αµοιβαίας αναγνώρισης.
The product was authorised in the reference member state under Article 10.1 of Directive 2001/83/EC and the application was submitted in the concerned member states under the Mutual recognition procedure.
Ωστόσο, η εξαίρεση του υποκειµένου 24 λόγω των χαµηλών συγκεντρώσεων ιτρακοναζόλης στο πλάσµα δεν είναι αποδεκτή.
However, excluding subject 24 because of low itraconazole plasma concentrations is not acceptable.
Συνεπώς, το πρόβληµα δεν είναι µόνο τα πέντε υποκείµενα από τον αρχικό φάκελο αλλά και η απουσία φαρµακοκινητικών υπολογισµών.
The problem is thus not only the five subjects of the original dossier but also the absence of pharmacokinetic calculations.
Συνεπώς, είναι αδύνατον να υπολογιστεί η AUC έστω και µε ελάχιστη αξιοπιστία.
It is thus impossible to calculate any AUC with a minimum robustness.
Ως εκ τούτου, η διαδικασία παραπέµφθηκε στην CHMP και καταρτίσθηκε κατάλογος ερωτηµάτων:
The procedure was therefore referred to the CHMP and a List of Questions was adopted:
Σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις (65/70), οι τιµές που προέκυψαν δεν ήταν υψηλότερες από 3 φορές το LLOQ και σε καµία περίπτωση το τελευταίο ποσοτικοποιηµένο δείγµα δεν ήταν µεγαλύτερο από 4 φορές το LLOQ.
In nearly all cases (65/70), the obtained values were not higher than 3 times the LLOQ and in no cases was the last quantified sample higher than 4 times the LLOQ.
Στη µελέτη του αιτούντα, ο µέσος όρος των αποτελεσµάτων αυτής της φαρµακοκινητικής παραµέτρου ήταν 19,3 και 19,0 ώρες για τις ουσίες αναφοράς και δοκιµής, αντίστοιχα.
In the Applicant study, mean results of this pharmacokinetic parameter were 19.3 and 19.0 hours for the reference and the test compounds, respectively.
(Επινοηθείσα) ονοµασία
(Invented) Name
Ως εκ τούτου, µπορεί να θεωρηθεί ότι η βιοϊσοδυναµία είναι αποδεδειγµένη για τα 35 υποκείµενα που συµπεριλήφθηκαν στην ανάλυση.
Therefore, bioequivalence can be considered to be proven for the 35 subjects who were included in the analysis.
Ο αιτών υποστήριξε ότι η ικανοποίηση αµφότερων των όρων επιβεβαιώνεται και ότι η ακρίβεια µπορεί να εκτιµηθεί.
The Applicant argued that the fulfilment of both conditions is confirmed and that accuracy can be estimated.
Ως εκ τούτου, η επιλογή του τελευταίου σηµείου του δείγµατος στις +96 ώρες αντιστοιχεί σε περισσότερο από 3 φορές τη διάρκεια ηµιζωής (βάσει των εκ των προτέρων θεωρητικών πληροφοριών) και σε περισσότερο από 5 φορές τη διάρκεια ηµιζωής (βάσει των πειραµατικών τιµών που προέκυψαν από τη µελέτη).
Therefore, selecting the last sample point as being at +96 hours corresponds to more than 3 half-lives (based on the theoretical a priori information) and more than 5 half-lives (based on the experimental value obtained in the study).
Η ιτρακοναζόλη είναι ενεργό αντιµυκητιασικό φάρµακο έναντι λοιµώξεων που προκαλούνται από δερµατόφυτα, ζυµοµύκητες, Aspergillus spp, Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis και διάφορους άλλους τύπους ζυµοµυκήτων και µυκήτων.
Itraconazole is an antimycoticum active against infections caused by dermatophytes, yeasts, Aspergillus spp, Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, and various other yeasts and fungi.
Επίσης, ο αιτών υπέβαλε ανεπεξέργαστα δεδοµένα για όλους τους εθελοντές, όπως του ζήτησε η CHMP.
The Applicant also provided the raw data for all volunteers as requested by the CHMP.
Σε ό,τι αφορά την αυθαίρετη αποδοχή του κατώτερου ορίου ποσοτικοποίησης (LLOQ), ο αιτών έκρινε ότι το LLOQ ικανοποιεί τις απαιτήσεις που εισηγείται ο Οργανισµός Τροφίµων και Φαρµάκων σχετικά µε την «απόκριση σε σύγκριση µε τη µη απόκριση» και την «ορθότητα και ακρίβεια».
Regarding the arbitrary acceptance of the lower limit of quantification (LLOQ), the Applicant considered that the LLOQ is complying with the requirements recommended by the FDA in relation to “response compared to blank response” and “precision and accuracy”.
Το εύρος του διαστήµατος εµπιστοσύνης για τη συνολική περιοχή και την περιοχή καταλοίπων δεν εξηγεί ούτε βελτιώνει την αξιοπιστία των υπολογισµών, ιδίως λόγω του ότι δεν υποβλήθηκαν σηµεία εκτίµησης.
The confidence interval range for total and residual areas does not explain nor improve the credibility of the calculations, especially as no estimator points were provided.
- ο αποκλεισµός ενός εξωκείµενου υποκειµένου δεν κρίνεται αποδεκτός, καθώς τα δεδοµένα πρέπει να ερµηνεύονται στο σύνολό τους,
- the exclusion of an outlier subject is not accepted, as the data must be interpreted in its totality,
Ο αιτών υπέβαλε αµφότερες τις τιµές (ορθότητα και ακρίβεια) και για τα δύο προϊόντα (υδροξυ-ιτρακοναζόλη και ιτρακοναζόλη) από τα 6 χρωµατογραφήµατα που πραγµατοποιήθηκαν.
The Applicant provided both values (precision and accuracy) for both products (hidroxi-itraconazol and itraconazol) from the 6 chromatograms obtained.
Ως αποτέλεσµα, το WinNonlin δεν µπορεί να υπολογίσει το τµήµα της περιοχής µέχρι το άπειρο και, ως εκ τούτου, η AUCinf φαίνεται ως ελλιπής.
As a result, WinNonlin cannot calculate the portion of area until infinite and the AUCinf therefore appears to be missing.
Παροµοίως, είναι σηµαντικό να ληφθεί υπόψη η τελευταία ποσοτικοποιηµένη συγκέντρωση σε σύγκριση µε την τιµή του κατώτερου ορίου ποσοτικοποίησης (LLOQ).
Likewise it will be important to take into account the last quantified concentration in comparison with the value of the lower limit of quantification (LLOQ).
- η CHMP έκρινε ότι η βιοϊσοδυναµία δεν µπορεί να καταδειχθεί,
- of the CHMP considered that bioequivalence could not be shown,
ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΜΕ ΤΙΣ ΟΝΟΜΑΣΙΕΣ, ΤΗ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ(-ΕΣ), ΤΙΣ(ΤΗΝ) ΠΕΡΙΕΚΤΙΚΟΤΗΤΕΣ(-Α) ΤΩΝ (ΤΟΥ) ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ (-ΟΥ) ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ(-ΟΣ), ΤΗΝ(ΤΙΣ) ΟΔΟ(-ΟΥΣ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ, ΤΟΝ(ΤΟΥΣ) ΑΙΤΟΥΝΤΑ(-ΕΣ)/ΤΟΝ(ΤΟΥΣ) ΚΑΤΟΧΟ(-ΟΥΣ) ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΑ ΚΡΑΤΗ ΜΕΛΗ
ANNEX I LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM(S), STRENGTH(S) OF THE MEDICINAL PRODUCT(S), ROUTE(S) OF ADMINISTRATION, APPLICANT(S) / MARKETING AUTHORISATION HOLDER(S) IN THE MEMBER STATES
Σε ό,τι αφορά την τελική φάση που προκύπτει από τη Cmax σε ορισµένους εθελοντές, αυτή θα µπορούσε να αποτελέσει αντικείµενο ανησυχίας εάν η φαρµακοκινητική ανάλυση που πραγµατοποιήθηκε ήταν διαµερισµατική, καθώς σε αυτήν την περίπτωση θα υποδήλωνε ότι δεν υπάρχει φάση ταχείας διάθεσης σε αυτούς τους εθελοντές σε σύγκριση µε τους υπόλοιπους.
With regards to the terminal phase being derived from Cmax in certain volunteers, this could be a matter of concern if the pharmacokinetic analysis applied had been compartmental, as it would suggest that a fast disposition phase did not exist in those cases compared with the remaining ones.
Εάν συµπεριληφθούν και τα δεδοµένα για το υποκείµενο 24, η βιοϊσοδυναµία δεν µπορεί να αποδειχθεί καθώς τα διαστήµατα εµπιστοσύνης 90% για την AUC και την Cmax δεν εµπεριέχονται στα συνήθη κριτήρια αποδοχής, ήτοι στο εύρος 80 - 125%.
When including the data for subject 24, bioequivalence cannot be proven, as the 90% confidence intervals for AUC and Cmax then fall outside the normal acceptance criteria of 80 - 125%.
Οι αποδεκτές εξηγήσεις για τον αποκλεισµό φαρµακοκινητικών δεδοµένων ή για τον αποκλεισµό ενός υποκειµένου θα αποτελούσαν παραβίαση του πρωτοκόλλου, κάτι που δεν παρατηρείται στη συγκεκριµένη µελέτη.
Acceptable explanations to exclude pharmacokinetic data or to exclude a subject would be protocol violations, which are not observed in this study.
Συνεπώς, τα αποτελέσµατα φαρµακοκινητικής και βιοϊσοδυναµίας αναλύθηκαν µε όλα τα διαθέσιµα δεδοµένα για τους 35 από τους 36 εθελοντές που µετείχαν στη µελέτη, µετά από την εξαίρεση του εθελοντή 24 ο οποίος παρουσίασε ένα σαφώς µη τυπικό προφίλ απορρόφησης το οποίο απέτρεπε την αξιολόγηση της περιοχής κάτω από την καµπύλη.
Therefore, pharmacokinetic and bioequivalence results were analysed with all the data available obtained from 35 of the 36 volunteers included in the study, after removing volunteer 24 who presented a clearly atypical absorption pattern that prevented evaluating the area under the curve.
Τα ανώτερα επίπεδα στο πλάσµα παρατηρούνται εντός 3 έως 4 ωρών από τη λήψη της δόσης από το στόµα.
Peak plasma levels are reached within 3 to 4 hours following an oral dose.
Υποβλήθηκαν τα διαστήµατα εµπιστοσύνης και οι τιµές της σχετικής βιοδιαθεσιµότητας για τις 3 παραµέτρους (Cmax, AUCt και AUCinf).
The confidence intervals and the value of relative bioavailability for the 3 parameters (Cmax, AUCt and AUCinf) were provided.
Ο αιτών δήλωσε ότι επειδή η µέθοδος υπολογισµού της περιοχής κάτω από την καµπύλη (AUC) δεν περιγράφεται στον ευρωπαϊκό οδηγό (EMA), χρησιµοποιήθηκε η µέθοδος που περιγράφεται στον οδηγό του Οργανισµού Τροφίµων και Φαρµάκων (FDA) (σελίδα 9, παράγραφος III.A.8c), µε το λογισµικό WinNonlin το οποίο χρησιµοποιεί το δοµοστοιχείο NCA («Μη διαµερισµατική ανάλυση»).
The Applicant stated that because the method to calculate the area under the curve is not described in the European guide (EMA), the method described in the FDA guide (page 9, paragraph III.A.8c) was used, applying the software WinNonlin which uses the module NCA (“Non compartmental Analysis”).
Η CHMP κρίνει ότι η έλλειψη αξιολόγησης των σηµείων εκτίµησης της ανάλυσης κινητικών παραµέτρων παρεµποδίζει την ορθή αξιολόγηση των δεδοµένων.
The CHMP considers that the lack of assessment of the estimators of kinetic parameters analysis hampers the proper assessment of the data.
Εάν το πραγµατικό όριο ποσοτικοποίησης της µεθόδου είναι κατά πολύ µικρότερο από το υποτιθέµενο, ενδέχεται να οδηγήσει σε µεγαλύτερο παράγοντα σφάλµατος, ειδικότερα για τον προσδιορισµό της τελικής φάσης της γραµµής παρεκβολής και της περιοχής καταλοίπων.
If the actual LOQ of the method is much lower than that assumed, this may result in a greater error factor, in particular for the determination of terminal phase of extrapolated line and residual area.
Λόγω αυτών των σηµαντικών ανησυχιών και της έλλειψης τεκµηρίωσης, η CHMP δεν µπορούσε να κρίνει εάν το Prokanazol είναι βιοϊσοδύναµο µε το προϊόν αναφοράς και έκρινε ότι πριν από την έκδοση γνώµης απαιτούνται περισσότερα δεδοµένα.
Due to these outstanding concerns and the lack of documentation, the CHMP was unable to consider Prokanazol as being bioequivalent to the reference product and considered that more data was needed before an opinion could be provided.
Κράτος µέλος ΕΕ/ΕΟΧ
EU/EEA
Ο υπολογισµός της AUCinf και της λz µπορεί να επηρεάζεται από το γεγονός ότι ορισµένοι ασθενείς δεν ολοκλήρωσαν τη φάση αποβολής, κυρίως λόγω της αυθαίρετης αποδοχής του ορίου ποσοτικοποίησης.
The calculation of AUCinf and z could be affected by the fact that the elimination phase was not achieved in some volunteers, mainly due to the arbitrary acceptance of the limit of quantification (LOQ).
Το αναλυτικό κέντρο δίνει αριθµητικά αποτελέσµατα µόνο όταν η συγκέντρωση δεν είναι κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης, άρα δεν είναι δυνατόν να πραγµατοποιήσει υπολογισµούς µε αυτά τα αποτελέσµατα.
The analytical centre gives only numerical results when the concentration is not BLQ, so is not possible to perform any calculations with these results.
Η CHMP υπολόγισε εκ νέου τα διαστήµατα εµπιστοσύνης 90% και βρήκε συγκρίσιµα αποτελέσµατα µε αυτά που υπέβαλε ο αιτών.
The CHMP recalculated the 90% confidence intervals and obtained comparable results to those provided by the Applicant.
Βάσει του συνόλου των δεδοµένων από τα 36 υποκείµενα, η βιοϊσοδυναµία δεν έχει αποδειχθεί και, για τον λόγο αυτό, η σχέση οφέλους-κινδύνου για το συγκεκριµένο γενόσηµο προϊόν κρίνεται αρνητική.
Based on the totality of the data from all 36 subjects, bioequivalence has not been proven and as such the benefit risk ratio for this generic product is considered negative.
Η διαφωνία µεταξύ των ενδιαφερόµενων κρατών µελών σχετικά µε τη βιοϊσοδυναµία του Prokanazol µε το αρχικό προϊόν διατηρήθηκε, καθώς δεν µπορούσε να επιτευχθεί συµφωνία σε ό,τι αφορά τα όρια ποσοτικοποίησης της ιτρακοναζόλης, την επικύρωση της µεθόδου υπολογισµού του λόγου Cx/λz (Cx είναι η τελευταία αξιολογήσιµη συγκέντρωση και λz η τελευταία εκθετική σταθερά αποβολής) ή την τεκµηρίωση των τιµών καταλοίπων AUC πάνω από 20% της συνολικής AUC.
Disagreement remained between the concerned member states regarding the bioequivalence of Prokanazol to the originator, as no agreement could be reached with regards to the limits of quantification (LOQ) of itraconazole, the validation of calculation method of Cx/ z ratio (Cx being the last evaluable concentration and z being the last exponential elimination constant) or the justification of values of AUC residual above 20% of AUC total.
Η υδροξυ-ιτρακοναζόλη, ένας από τους µεταβολίτες, παρουσιάζει in vitro αντιµυκητιασική δραστηριότητα παρόµοια µε αυτήν της ιτρακοναζόλης.
One of the metabolites is hydroxy-itraconazole, which has in vitro antifungal activity comparable to itraconazole.
Ως εκ τούτου, εξακολουθεί να υφίσταται το ενδεχόµενο σοβαρού δυνητικού κινδύνου για τη δηµόσια υγεία λόγω της έλλειψης αποδείξεων βιοϊσοδυναµίας.
Therefore the potential serious potential risk to public health due to the lack of bioequivalence remains unresolved.
Να υποβληθούν ανεπεξέργαστα δεδοµένα για όλους τους εθελοντές που µετείχαν στους υπολογισµούς.
Please provide the raw data of all volunteers used for calculations.
Το πρόγραµµα δειγµατοληψίας πρέπει να καλύπτει σε µεγάλο βαθµό την καµπύλη του χρόνου συγκέντρωσης στο πλάσµα ώστε να παρέχει αξιόπιστη εκτίµηση του εύρους έκθεσης που επιτυγχάνεται όταν η AUCt είναι τουλάχιστον 80% της AUC∞.
The sampling schedule should cover the plasma concentration time curve long enough to provide a reliable estimate of the extent of exposure which is achieved if AUCt is at least 80% of the AUC .
Σε ό,τι αφορά τη δήλωση ότι ορισµένοι εθελοντές δεν ολοκλήρωσαν τη φάση αποβολής, ο αιτών έκρινε ότι στην αξιολόγηση κάθε εθελοντή σε ό,τι αφορά την ολοκλήρωση ή µη της φάσης αποβολής πρέπει να ληφθούν υπόψη τα πειραµατικά σηµεία του δείγµατος και οι τιµές συγκέντρωσης που προέκυψαν.
Regarding the statement that elimination phase was not achieved in some volunteers, the Applicant considered that the assessment of whether a volunteer has achieved elimination phase needs to take into account the experimental sample points and the concentrations values obtained.
Η CHMP έκρινε ότι η βιοϊσοδυναµία µεταξύ του υπό δοκιµή προϊόντος και του προϊόντος αναφοράς δεν έχει αποδειχθεί επαρκώς και, για τον λόγο αυτό, το προϊόν δεν µπορεί να θεωρηθεί αποδεκτό για τις αιτούµενες ενδείξεις.
The CHMP considered that the bioequivalence between the test and reference product has not been sufficiently proven, and that as such the product is not considered approvable for the sought indications.
Βάσει αυτής της προσέγγισης, η παλινδρόµηση µε την καλύτερη προσαρµογή επιλέγεται από τα πειραµατικά δεδοµένα προκειµένου να παράσχει αξιόπιστη εκτίµηση της σταθεράς αποβολής και, κατά συνέπεια, των φαρµακοκινητικών παραµέτρων που απορρέουν από αυτήν.
Using this approach, the regression with the best adjustment is retained from the experimental data in order to provide a reliable estimation of the elimination constant and thereby of the pharmacokinetic parameters derived from it.
Μια πιο λεπτοµερής ανάλυση των ποσοτικοποιήσιµων προσδιορισµών κατέδειξε ότι στην περίπτωση του σκευάσµατος αναφοράς, 4 από τις 9 συγκεντρώσεις δεν παρουσίασαν τιµές µεγαλύτερες από το τετραπλάσιο του ορίου ποσοτικοποίησης, ενώ στην περίπτωση του σκευάσµατος δοκιµής καµία συγκέντρωση δεν έφτασε αυτά τα επίπεδα.
A more detailed analysis of the quantifiable determinations indicated that in the case of the reference formulation, 4 of 9 concentrations did not reach values above 4xLOQ and none reached these levels for the test formulation.
Δεν διατυπώθηκε κανένα έγκυρο επιχείρηµα για την αιτιολόγηση της έλλειψης αξιόπιστων φαρµακοκινητικών υπολογισµών, καθώς η τιµή για το όριο ποσοτικοποίησης που χρησιµοποιήθηκε στην αναλυτική µέθοδο δεν προσδιορίστηκε βάσει µιας διαδικασίας επικύρωσης, αλλά αυθαίρετα έγινε αποδεκτή η τιµή 5 ng/ml (ο χαµηλότερος βαθµονοµητής).
No valid arguments were provided to justify the lack of credible pharmacokinetic calculations, as the LOQ value used in analytical method was not determined by a validation process, but arbitrarily accepted as 5 ng/ml (the lowest calibrator).
Ωστόσο, η CHMP επεσήµανε ότι ο αιτών δεν προσδιόρισε επαρκώς τα όρια ποσοτικοποίησης και δεν παρείχε λεπτοµερείς πληροφορίες σχετικά µε την επιλογή των σηµείων υπολογισµού της τελικής φάσης, ούτε των σηµείων που επελέγησαν για τα ατοµικά προφίλ και τµήµατα της καµπύλης.
However, the CHMP noted that the Applicant did not properly determine the LOQ limits and did not provide detailed information on the choice of points for the calculation of the terminal phase, nor on the points chosen for the individual profile and segments.
Υποβλήθηκαν ορισµένοι συντελεστές µεταβλητότητας και δεδοµένα µεταβλητότητας των βασικών φαρµακοκινητικών παραµέτρων του αρχικού φαρµάκου, αλλά η προέλευσή τους δεν µπορούσε να προσδιοριστεί.
Some variability coefficients and data on the variability of the main pharmacokinetic parameters of the parent drug were provided but its origin could not be determined.
Η CHMP επεσήµανε ότι δεν χρησιµοποιήθηκαν τιµές κάτω από το εκτιµώµενο όριο ποσοτικοποίησης των 5 ng/ml και ότι για τον υπολογισµό της AUCinf χρησιµοποιήθηκε η τελευταία τιµή πάνω από το όριο ποσοτικοποίησης.
The CHMP noted that no values were used below the estimated LOQ of 5 ng/ml and that the last value above the LOQ was used for the estimation of AUCinf.
Επιπλέον, η διάρκεια ηµιζωής της ιτρακοναζόλης είναι περίπου 26 ώρες και τα δείγµατα αίµατος συλλέχθηκαν σε χρονικό διάστηµα τουλάχιστον 3 φορές µεγαλύτερο από τη διάρκεια ηµιζωής.
Furthermore, the elimination half-life of itraconazole is about 26 hours and blood samples were obtained over at least 3-times the elimination half-life.
Η CHMP εξέφρασε τις αµφιβολίες της σχετικά µε την ποιότητα των ορίων ποσοτικοποίησης, επισηµαίνοντας την έλλειψη περίληψης προδιαγραφών και απεφάνθη ότι παρόµοια προβλήµατα σχετικά µε περιοχές καταλοίπων είναι δυνατόν να επηρεάσουν και άλλα υποκείµενα πέρα από τα πέντε που έχουν ήδη προσδιορισθεί.
The CHMP expressed doubts on the quality of LOQ, noting the lack of summary specifications and concluded that similar problems of residual areas are likely to affect further subjects beyond the five already identified.
Η µεταβλητότητα µεταξύ των ασθενών (δια-µεταβλητότητα) σε ό,τι αφορά τις συγκεντρώσεις στον ορό µετά από τη χορήγηση ιτρακοναζόλης από το στόµα έχει περιγραφεί στη βιβλιογραφία και γίνεται περισσότερο αντιληπτή µε τα καψάκια (έως και 15πλάσιες διαφορές).
Inter-patient variability in serum concentrations following oral administration of itraconazole has been described in the literature, and is most notable with the capsule formulation (up to 15-fold differences).