natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Andre nye resultater antyder, at konjugering af en coumarinmetabolit med gluthathion er en detoksificeringsvej hos rotter (Huwer et al. 1991).
Other recent evidence has suggested that the conjugation of a coumarin metabolite with glutathione provides a detoxification pathway in the rat (Huwer et al, 1991).
Udskillelse af 7hydroxycoumarin hos mennesket er variabel og kan være så lav som 10% (Cholerton et al. 1992).
7-Hydroxycoumarin excretion in man is variable and can be as low as 10% (Cholerton et al, 1992).
Kliniske forsøg i mennesker tyder på, at hepatotoksicitet fra coumarin er sjælden (Cox et al. 1989, MarshaD 1992), men at den forekommer.
Clinical trials in man suggest that hepatotoxicity from coumarin is rare (Cox et al, 1989; Marshall, 1992), but it does occur.
Derfor kan muligheden af, at mennesket er følsomt overfor coumarin, ikke udelukkes.
Thus the possibility that man may be susceptible to coumarin cannot be ruled out.
Tumorer er blevet iagttaget andre steder end i leveren.
Tumours have been observed at sites other than the liver.
I en 2-års undersøgelse i F344-rotter, der fik 25, 50 eller 100 mg/kg legemsvægt om dagen med mavesonde (NTP 1992a), forårsagede coumarin en dosisrelateret stigning i kronisk nefropati og en lav forekomst af nyreadenomer (men ikke carcinomer) ved 25 mg/kg legemsvægt om dagen (hanner) og 50 mg/kg legemsvægt om dagen (hunner).
In a 2-year oral gavage study on F344 rats given 25, 50 or 100 mg/kg bw/day (NTP, 1992a), coumarin caused a dose-related increase in chronic nephropathy and a low incidence of renal adenomas (but not carcinomas) at 25 mg/kg bw/day (males) and 50 mg/kg bw/day (females).
Der var ingen klar dosisrelateret effekt, selv om dette hos hannerne kan skyldes de dårlige overlevelsestal p.g.a. nefropatien ved de to højeste doser.
There was no clear dose response although, in males, this could have been due to the poor survival because of the nephropathy at the top two doses.
Lignende mindre virkninger på nyren blev iagttget i en 2-års mavesonde-undersøgelse af 3,4dihydrocoumarin i F344-rotter (NTP 1992b).
Similar minor effects on the kidney were seen in a 2-year gavage study with 3,4-dihydrocoumarin in F344 rats (NTP, 1992b).
Ingen virkninger af denne art blev iagttaget i de undersøgelser i rotter, som fik coumarin i foderet (HRC 1984).
No such effects were seen in the rat studies in which coumarin was given in the diet (HRC, 1984).
I B6C3Fl-mus, der fik 50,100 eller 200 mg coumarin /kg legemsvægt om dagen med mavesonde i to år (NTP 1992a), steg antallet af lungeadenomer hos begge køn og carcinomer hos hunner ved den højeste dosis.
In B6C3F1 mice given 50, 100 or 200 mg/kg bw/day coumarin by gavage for 2 years (NTP, 1992a), lung adenomas in both sexes and carcinomas in females were increased at the top dose.
Ingen virkninger af denne art blev iagttaget i en 2-års undersøgelse i CD-1 mus, der fik op til 280 mg/kg legemsvægt om dagen i foderet (HRC 1983).
No such effects were seen in 2 year dietary studies in CD-I mice given up to 280 mg/kg bw/day (HRC, 1983).
I in vitro mutagenicitetsundersøgelser var coumarin negativ i tre Arnes-tests (Cohen 1979), men positiv eller svagt positiv i tre andre i en stamme af Salmonella typhimurium, TA 100, ved metabolisk aktivering (NTP 1992a, Norman og Wood 1981, Stoltz ef al. 1982).
In mutagenicity studies in vitro, coumarin has tested negative in three Ames studies (Cohen, 1979), but positive or weakly positive in three others in one strain of Salmonella typhimurium, TA100, in the presence of metabolic activation (NTP, 1992a; Norman and Wood, 1981; Stoltz et al, 1982).
En yderligere undersøgelse i Arnes' spot-test var utilstrækkelig til en vurdering (Florin et al. 1980). Coumarin hæmmede selektivt excission repair i E.coli WP2-celler (Grigg 1972).
A further study using the Ames spot test was inadequate for evaluation (Florin et al, 1980).
Det øgede hyppigheden af søsterkromatidudvekslinger (SCE) i CHO-celler (Chinese hamster ovary) uden metabolisk aktivering, men ikke med metabolisk aktivering, og øgede antallet af kromosomafvigelser med metabolisk aktivering, men ikke uden metabolisk aktivering (NTP 1992a).
It increased the frequency of sister chromatid exchanges in Chinese hamster ovary (CHO) cells in the absence but not in the presence of metabolic activation and increased chromosome aberrations in CHO cells in the presence but not in the absence of metabolic activation (NTP, 1992a).
Mutagenicitetsundersøgelser in vivo, der omfattede et kønsrelateret recessivt letalassay i Drosophila (NTP 1992a) og micronukleus-tests i blod (NTP 1992a) og knoglemarv (Morris og Ward 1992, Stemer og Kom 1981) i mus var ganske vist negative, men af dårlig kvalitet.
Mutagenicity studies in vivo, comprising a sex linked recessive lethal assay in Drosophila (NTP, 1992a) and micronucleus tests in blood (NTP, 1992a) and bone marrow (Morris and Ward, 1992; Sterner and Korn, 1981) in mice, while negative, are of poor quality.
Det kan sluttes, at coumarin er carcinogent ved oral indgift i rotter og muligvis i mus.
It may be concluded that coumarin is a carcinogen in rats via the oral route and possibly in mice.
I rotter er der blevet iagttaget adenomer og carcinomer i lever og galdeveje og adenomer i nyre.
In rats, adenomas and carcinomas of the liver and bile duct and adenomas of the kidney have been observed.
I mus er der blevet iagttaget adenomer og carcinomer i lunge samt adenomer i lever.
In mice, adenomas and carcinomas of the lung and liver adenomas have been observed.
M.h.t. til vore anbefalinger (se nedenfor) lagde Komitéen særlig vægt på forekomsten af levertoksicitet, deriblandt cholangiocarcinomer og hepatocellulære carcinomer, der er bekræftet i to kroniske undersøgelser i rotter, hvor coumarin blev givet i foderet.
In reaching our recommendations (see below) the Committee gave particular weight to the occurrence of liver toxicity, including cholangiocarcinomas and hepatocellular carcinomas, confirmed in two chronic rat studies in which coumarin was administered by the dietary route.
Resultaterne af NTP-mavesondeundersøgelserne er vanskeligere at tolke: i rotter blev der kun iagttaget generel levertoksicitet, men ingen tumorer, sammen med nyreadenomer såvel som nefropati, som er almindelig i aldrende rotter; i mus blev der iagttaget signifikante dosisrelaterede øgninger i antallet af lungetumorer hos begge køn, men signifikante stigninger i antallet af levertumorer blev kun set hos hunner ved lav og mellemstor dosering.
The results of the NTP gavage studies are more difficult to interpret: in rats only general liver toxicity, not tumours were seen, together with kidney adenomas, as well as nephropathy which is common in ageing rats; in the mouse significant dose-related increases were seen in lung tumours in both sexes, but significant increases in liver tumours were only seen in the low and mid-dose females.
Både lever- og lungetumorer er almindelige spontane forekomster i den stamme af mus, der blev brugt.
Both liver and lung tumours are common spontaneous occurrences in the strain of mouse used.
Skønt de ikke var i overensstemmelse med fodringsforsøgene, formindsker resultaterne af mavesondeundersøgelseme ikke vores bekymring over toksiciteten af coumarin.
Whilst not consistent with the dietary studies, the results from the gavage studies did not lessen our concern about the toxicity of coumarin.
Et hovedspørgsmål ved vurderingen af den risiko, coumarin udgør for mennesker, er at afgøre, om coumarin er genotoksisk eller ej.
A key issue in assessing the risk of coumarin to man is deciding whether or not coumarin is genotoxic.
Særlig stor sikkerhed for, at coumarin ikke er genotoksisk in vivo, er påkrævet, når der, foruden positive in u/tro-undersøgelser, er blevet postuleret en epoxid som metabolisk mellemtrin.
Particularly strong reassurance is needed that coumarin is not genotoxic in vivo when, in addition to positive in vitro studies, an epoxide has been postulated as a metabolic intermediate.
Nødvendigheden af metabolisk aktivering for en positiv reaktion i Salmonella typhimurium TA 100 og i en undersøgelse af kromosomafvigelser i CHO-celler er i overensstemmelse med forestillingen, at aktivering til en epoxid måske er nødvendig.
The requirement for metabolic activation for a positive response in Salmonella typhimurium TA100 and in a study of chromosomal aberrations in CHO cells is consistent with the idea that activation to an epoxide may be required.
En anden væsentlig overvejelse er, om den carcinogenicitet, der er iagttaget i rotter og mus, er relevant for mennesket, hvis den skyldes en epoxid.
A further key consideration is whether the carcinogenicity seen in rats and mice, if due to an epoxide, is relevant to man.
Komitéen nåede til den slutning, at epoxid-vejen ikke kan udelukkes for menneskets vedkommende, og den behøver kun at være en mindre årsag til for genotoksisk/carcinogen effekt for at give anledning til bekymring.
The Committee concluded that the epoxide route cannot be ruled out in man and need only be a minor pathway for genotoxic/carcinogenic effects to be of concern.
Under hensyntagen til den naturlige forekomst af coumarin i naturlige udgangsmaterialer tü aromaer, den carcinogene aktivitet af coumarin og den kendskerning, at en genotoksisk mekanisme ikke kan udelukkes på nuværende tidspunkt, anbefaler Komitéen, at:
Taking into account the natural occurrence of coumarin in natural flavouring source materials, the carcinogenic activity of coumarin and the fact that a genotoxic mechanism cannot be excluded at this point in time, the Committee recommends that:
(i) den generelle grænse for coumarin i levnedsmidler og drikkevarer, der gælder, når coumarin er til stede, fordi der er tilsat naturlige aromaer indeholdende coumarin, burde sættes ned til den for tiden opnåelige detektionsgrænse på 0,5 mg/kg;
(i) the general limit in food and beverages for coumarin, which applies when it is present because natural flavouring source materials containing coumarin have been added, should be reduced to the currently achievable limit of detection for coumarin of 0.5 mg/kg;
(ii) der burde tages skridt for at nedbringe de højere niveauer, som i øjeblikket er tilladt i bestemte traditionelle produkter.
(ii) action should be taken to reduce the higher levels which are currently permitted in certain traditional products.
Yderligere forskning
Further research
Komitéen fandt, at yderligere forskning i coumarin ville være ønskværdig, især hvis forslag om at hæve den generelle grænse, som nu er anbefalet (den laveste opnåelige detektionsgrænse), skulle overvejes.
The Committee considered that further research on coumarin would be desirable, particularly if any proposals to raise the general limit from that now recommended (the lowest achievable limit of detection) were to be considered.
I denne forbindelse ville yderligere oplysninger om mutagenicitet være særlig værdifulde.
In this regard, further mutagenicity information could be particularly helpful.
Komitéen forstår, at nye in uitro-mutagenicitetsundersøgelser af 7hydroxycoumarin og orthohydroxyphenyleddikesyre, som er de væsentligste metabolitter hos mennesket hhv. rotten, er blevet gennemført fornylig af The Research Institute for Fragrance Materials i USA.
The Committee understands that new in vitro mutagenicity studies have been carried out recently, under the auspices of the Research Institute for Fragrance Materials, USA, on 7hydroxycoumarin and ortho-hydroxyphenylacetic acid, which are the major metabolites in man and rat respectively.
De endelige rapporter om disse undersøgelser foreligger endnu ikke.
Final reports on these studies are pending.
Komitéen ønsker at se disse rapporter, men det bør understreges, at disse undersøgelser udelukkende handler om slutstadium-metabolitter og derfor ikke beskæftiger sig med bekymringen om den mulige dannelse af et aktivt epoxid-mellemtrin.
The Committee wishes to see these reports, but it should be stressed that these studies are on the end-stage metabolites only and thus they do not address the concern about the possible formation of an active epoxide intermediate.
M.h.t. til dette spørgsmål ville, i første omgang, en in vivo knoglemarv-mikronukleustest i mus og en in vivo lever-UDS-undersøgelse være værdifulde.
To address this concern, in the first instance, an in vivo bone marrow micronucleus test in mice and an in vivo liver UDS study in rats would be helpful.
Yderligere forskning til belysning af de mere vanskelige spørgsmål kunne ligeledes være værdifuld, men Komitéen erkender, at en afklaring af disse spørgsmål er knap så given og kunne medføre ekstensivt arbejde.
Further research to address the more difficult issues could also be helpful but the Committee recognises that the resolution of these questions is less certain and could involve extensive work.
Til disse spørgsmål hører, om 3,4-epoxiden virkelig er ansvarlig for toksiciteten af coumarin, omfanget i hvilket den produceres i andre arter inklusive mennesket, om en god dyremodel for mennesket kan findes ud fra et metabolisk synspunkt, hvilken del af den menneskelige befolking der har lav 7-hydroxylase-aktivitet og hvordan coumarin metaboliseres i disse personer.
These issues include whether the 3,4-epoxide is indeed responsible for the toxicity of coumarin, the extent to which it is produced in other species including man, whether a good animal model for man can be found from the metabolic viewpoint, what proportion of the human population has low 7hydroxylase activity and how coumarin is metabolised in these people.
Endelig vil en klar vurdering af den sandsynlige risiko, som coumarin udgør for mennesket, ikke være mulig uden kvantitative oplysninger om coumarinniveauer i diverse naturlige aromaer og i levnedsmidler, der ville muliggøre en i det mindste grov vurdering af coumarinindtaget hos mennesket.
Finally, no clear assessment of the likely risk to man will be possible without quantitative information on the levels of coumarin in various natural flavouring source materials and foodstuffs to allow at least a rough estimate of coumarin intake in man.
UDTALELSE OM DI-2-ETHYLHEXYLPHTHALAT
OPINION ON DI-2-ETHYLHEXYLPHTHALATE
At vurdere sundhedsrisikoen for mennesker fra migration til levnedsmidler af di-2-ethylhexyl-phthalat (DEHP), til stede i visse plastmaterialer og -genstande beregnet til at komme i kontakt med levnedsmidler.
To evaluate the hazards to human health arising from the migration into food of di-2-ethylhexylphthalate (DEHP) present in certain plastic materials and articles intended to come into contact with foodstuffs.
Dette stof blev først vurderet af Komitéen (6. rapportserie, 1978) som led i gennemgangen af positivlisten over stoffer, der skulle godkendes til fremstilling af film af regenereret cellulose beregnet til at komme i kontakt med levnedsmidler.
This substance was first evaluated by the Committee (6th Report, 1978) as part of the review of the positive list of substances to be authorised in the manufacture of regenerated cellulose films intended to come into contact with foodstuffs.
Denne vurdering blev genovervejet af Komitéen (14. rapportserie, 1982) i lyset af et betragteligt antal yderligere undersøgelser og af hele forløbet af den konference om phthalater, som "United States' National Toxicology Progam" (NTP) afholdt i juni 1981 (1).
This evaluation was reviewed again by the Committee (14th Report, 1982) in the light of a considerable number of further studies and of the entire proceedings of the United States' National Toxicology Program (NTP) Conference on phthalates held in June 1981 (1).
Komitéens konklusion på dette tidspunkt var, at DEHP havde fremkaldt godartede og ondartede levertumorer i rotter og mus ved de høje doser, der blev brugt i NCI/NTP-undersøgelserne.
The Committee's conclusion at that time stated that DEHP had produced benign and malignant tumours of the liver in the mouse and the rat at the high doses used in the NCI/NTP studies.
Selv om in vitro mutagenicitetstests gav modstridende resultater, tydede den dominante letalundersøgelse (i.p.), et in vivo assay, på en mulig genotoksisk, dog ikke dosis-afhængig, virkning.
Although the in vitro mutagenicity tests gave conflicting results, the dominant lethal study (i.p.), an in vivo assay, indicated a possible genotoxic, though not dose-dependent, effect.
Høje orale doser i mus havde også fremkaldt embryotoksisk og teratogen virkning.
High oral doses in mice had also produced embryotoxic and teratogenic effects.
På baggrund af disse resultater, inklusive undersøgelserne af mekanisme og kovalent binding for DEHP, udelukkede Komitéen DEHP fra den tidligere etablerede gruppe-TDI for phthalater.
In view of these findings including the studies on mechanism and covalent binding for DEHP, the Committee excluded DEHP from the previously established group TDI for phthalates.
Gennemgang af supplerende data
Review of additional data
Komitéen har nu fået forelagt et stort antal supplerende undersøgelser. Disse bekræfter, at DEHP hydroliseres til sin monoester og 2-ethylhexanol hovedsagelig i tarmkanalen og at det derefter delvist absorberes.
A large number of additional investigations have now been provided for the Committee.
Der findes betragtelige forskelle mellem arter m.h.t. graden af absorption i tarmen.
A considerable species difference exists in the degree of intestinal absorption.
Yderligere biotransformation sker hovedsagelig i leveren, igen med betragtelige forskelle mellem arter.
Further biotransformation occurs mainly in the liver showing again considerable species differences.
Generelt oxiderer gnavere DEHP videre end primater.
In general, rodent species oxidise DEHP further than primates.
De fleste arter bortset fra rotter udskiller metabolitterne som glucoronider i urinen.
Most species except the rat excrete the metabolites as glucuronides in the urine.
Hovedmængden af stoffet udskilles i urin og faeces i løbet af 24 timer, uden at der ses akkumulation i væv (2,3).
The bulk of the compound is excreted in the urine and faeces within 24 hours, no tissue accumulation being observed (2,3).
Den akutte toksicitet af DEHP er lav; de væsentligste målorganer er leveren og testes (4).
The acute toxicity of DEHP is low, major target organs being the liver and the testes (4).
Den mest slående forandring er peroxysomproliferation i leveren, igen med markante forskelle mellem arterne.
The most striking change is peroxisomal proliferation in the liver, the occurrence of which again shows marked species differences.
Den ses f.eks. i leveren hos rotter, men ikke hos marsvin eller silkeaber og ikke in vitro i menneskelige hepatocytter, hvilket tyder på, at primater og mennesker er mindre følsomme over for kemiske peroxysomale proliferatorer end gnavere (5,6).
For example, it is found in the liver of rats but not of guinea pigs or marmosets and not in vitro in human hepatocytes, suggesting that non-human primates and humans are less sensitive than rodents to chemical peroxisome proliferators (5,6).
Forskellige orale undersøgelser i rotter peger på, at 50 mg/kg legemsvægt er det dosisniveau, hvor levervægten stiger og peroxysomale proliferationer induceres. Dette demonstreres af ultramikroskopiske forandringer i leveren og af forandringer i peroxysom-associerede enzymaktiviteter.
Several oral studies in rats point to 50 mg/kg b.w., being the dose level at which liver weight increases and peroxisomal proliferations are induced.
Orale korttidsundersøgelser, der også omfatter dosisnivauer på mindre end 50 mg/kg legemsvægt, viser varierende resultater.
Short term oral studies, including also dose levels below 50 mg/kg b.w. show inconsistent results.
I en 2-ugers undersøgelse (7) med mavesonde i rotter bemærkedes der ingen stigninger i levervægt eller forandringer i hepatisk palmitoyl CoA oxidering (PCoA), aktiviteten af carnitin acetyltransferase og af carnitin palmitoyltransferase ved 25 mg/kg legemsvægt.
One 2-week study (7) by gavage in rats finds no increased liver weights or changes in hepatic palmitoyl CoA oxidation (PCoA), carnitine acetyltransferase or carnitine palmitoyltransferase activities at 25 mg/kg b.w..
Desuden kunne der histokemisk ikke påvises hepatisk peroxysom-proliferation. Imidlertid påvirker 100 mg/kg legemsvægt, det næste dosisniveau, biokemiske indikatorer for peroxysom-proliferation.
Furthermore, no hepatic peroxisomal proliferation can be detected histochemically.
En 7-dages fodringsundersøgelse (8) rapporterer et fald i serumtriglycerider ved ca. 2,5 mg/kg legemsvægt, en stigning i carnitin palmitoyltransferase ved ca. 5 mg/kg legemsvægt og en stigning i PCoA såvel som øget aktivitet af carnitin acetyltransferase og carnitin palmitoyltransferase uden effekt på levervægten ved ca. 25 mg/kg legemsvægt. Ultramikroskopiske hepatiske forandringer ses ved ca. 250 mg/kg legemsvægt, det højeste niveau, der blev testet.
A 7-day feeding study (8) reports a decrease in serum triglycerides at about 2.5 mg/kg b.w., an increase in carnitine palmitoyltransferase at about 5 mg/kg b.w. and an increased PCoA as well as increased carnitine acetyltransferase and carnitine palmitoyltransferase activities without any effect on liver weight at about 25 mg/kg b.w..
P.g.a. manglende data om rotternes foderforbrug og alder blev dosisniveaueme beregnet ud fra niveauet i foderet ved hjælp af en faktor på 20 i stedet for den sædvanlige på 10 for korttidsundersøgelser i unge rotter.
Because of lack of food consumption and age data of the rats, the dose levels were calculated from the dietary levels by using a factor of 20 instead of the usual 10 for short-term studies in young rats.
NOEL i en 3-ugers fodringsundersøgelse (9) i F344-rotter, doseret med 0, 12,109, 643, 1197 eller 1892 mg/kg legemsvægt beregnet ud fra foderforbruget, rapporteres at være 12 mg/kg legemsvægt, baseret på peroxysomale biokemiske og ultramikroskopiske parametre.
The NOEL in a 3-week feeding study (9) in F344 rats, dosed with 0,12, 109, 643, 1197 or 1892 mg/kg b.w. as calculated from the food intake, is reported as 12 mg/kg b.w. based on peroxisomal biochemical and ultramicroscopic parameters.
En anden 28-dages fodringsundersøgelse (10) i F344-rotter doseret med 0, 24, 52, 115, 559, 1093 eller 2496 mg/kg legemsvægt viser 52 mg/kg legemsvægt som NOEL for induktion af PCoA.
Another 28-day feeding study (10) in F344 rats, dosed with 0, 24, 52, 115, 559, 1093 or 2496 mg/kg b.w., shows 52 mg/kg b.w. as NOEL for the induction of PCoA.
Imidlertid stiger den absolutte levervægt signifikant ved 52 mg/kg legemsvægt og mere, og den relative levervægt stiger signifikant ved alle dosisniveauer afhængig af dosis.
However, the absolute liver weight is increased significantly at 52 mg/kg b.w. and higher and the relative liver weights are increased significantly at all dose levels in a dose-related manner.
Histopatologi af leveren viser en dosisrelateret stigning i hepatocyt basofili ved 52 mg/kg legemsvægt og højere doser.
Histopathology of the liver shows a dose-related increase in hepatocyte basophilia at 52 mg/kg b.w. and higher doses.
I et nyligt fodringsforsøg i Wistarhanrotter (11) blev der givet 0, 5, 18, 50, 180 eller 500 mg/kg legemsvægt i enten 2 eller 4 uger.
A recent feeding study (11) in male Wistar rats used 0, 5,18, 50,180 or 500 mg/kg b.w. for either 2 or 4 weeks.
NOEL for induktion af de peroxysom-associerede enyzmer laurinsyrehydrolase og enoyl-coenzym-A-hydratase er 5 mg/kg legemsvægt. Lysmikrokopisk og elektronmikroskopisk morfometrisk analyse viser også, at 5 mg/kg legemsvægt er NOEL. NOEL for PCoA er 18 mg/kg legemsvægt.
The NOEL for induction of peroxisome associated enzymes lauric acid hydrolase and enoyl coenzyme-Α hydratase is 5 mg/kg b.w..
Disse forandringer bliver mere udpræget ved højere dosisniveauer.
These changes become more pronounced at higher dose levels.
In üiíro-tests for genmutationer i bakterielle, eukaryotiske og mammale cellesystemer, med og uden S9, er negative.
In vitro tests for gene mutations in bacterial, eukaryotic and mammalian cell systems, with or without S9, are negative.