natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Ved planlægning af toksikologiske undersøgelser i for­bindelse med inhalation skal al eksisterende toksikologisk og farmakologisk viden om stof­fet tages i betragtning.
Planning of the toxicology studies by inhalation should take into consideration any already existing toxicological or pharmacological knowledge of the substance.
FYSISK­KEMISKE EGENSKABER
PHYSICO­CHEMICAL PROPERTIES
Oplysninger om det aktive stofs fysisk­kemiske egenskaber bør fremskaffes på samme måde som ved andre toksikologiske undersøgelser.
The information of the active substance's physico­chemical properties should be provided in the same way as for any other toxicological study.
Supplerende oplysninger bør fremskaf­fes på grundlag af aerosols karakteristika og bør omfatte partiklernes fordeling eller det aktive stofs dråbestørrelse samt den fysisk­kemiske specifikation for det eller de stoffer, der anvendes som drivmiddel.
Additional information should be prov­ided on the characteristics of the aerosol, which should include the distribution of she par­ticle or droplet size of the active substance and the physico­chemical specification of the substance or substances used as the propeliam.
Det til undersøgelserne anvendte drivmiddelsystem bør være det samme, som er foreslået til det færdige produkt.
The propeiiam system used in these studies should be that proposed for the final product.
Anvendes der et nyt drivmiddelsystem, bør det undersøges efter samme normer som det nye aktive stof.
If a novel propeliam system is used, this should itself be investigated to the same standard as a new active substance.
Indgiftmetoden afhænger af stoffets art og den påtænkte anvendelse.
The method of administration depends on the nature of the substance and the intended use in man.
Ved akutundersøgel­ser synes det bedst at indgive stoffet direkte i luftvejene ved hjælp af et nasotracheal! rør eller ved tracheotomi.
In acute studies it may be reasonable to administer the substance directly into the airways via a nasotracheal tube or through a tracheotomy.
Derved kan den indgivne mængde bestemmes direkte.
In this way the quantity adminis­tered can be determined directly.
Ved undersøgelser af langtidspåvirkninger ved inhalation er det normalt nødvendigt at anvende kamre eller masker af enten »head only« eller »nose only«­typen.
In the case of long­term exposure studies it will usually be necessary to use either "head only" or 'nose only' exposure chambers or masks for inhalation.
Det bør påvises, at indgiftmetoden skaber sikkerhed for, at stoffet kommer frem til den ønskede region.
deposition of the drug on the skin, in the pelt, in the upper airways and the amount swallowed should be taken into account in determining the dose of substance administered.
Til disse undersøgelser bør der både til forsøg med en enkelt og med flere doser normalt anvendes tre dosisniveauer og en eller flere kontrolgrupper efter omstændighederne.
In these studies, normally three dose levels and one or more control groups as appropriate should be used in both single dose and repeated dose studies.
De forskellige niveauer for præparatets påvirkning kan opnås ved at ændre koncentrationen af det stof, der inhaleres, eller påvirkningens varighed.
Different levels of drug exposure can be achieved by alteration of concentration of substance inhaled or by alteration of the duration of exposure.
Dosisniveauerne bør så vidt muligt vælges efter samme principper, som anvendes ved toksicitetsundersøgelser i forbindelse med andre indgiftveje.
In the selection of dose levels the same principles should apply, as far as is possible to those used for toxicity studies by other routes.
Såfremt der vælges særlige dosisniveauer bør begrundelsen herfor anføres.
The reasons for selecting particular dose levels should be given.
Der bør være en vis sammenhæng mellem undersøgelsens varighed og den foreslåede påvirkning af det menneskelige legeme.
The duration of the study should be related, at least to some extent, to the proposed human exposure.
Der kan være forskel på det inhalerede præparats metaboliske mønster og det mønster, der iagttages, når præparatet indgives ad anden vej.
The metabolic pattern of the drug administered by inhalation may differ from the pattern observed following other routes of administration.
Forskeren bør afgøre, om der forekommer farmakokinetiske eller metaboliske forskelle, der er relevante i forbindelse med fortolkning af undersøgelserne af toksicitet ved inhalation.
The investigator should determine whether there are any pharmacokinetic or metabolic differences of relevance for the interpretation of the toxicological studies conducted by the inhalation route.
Sker der en biotransformation i selve lungen bør muligheden for enzyminduktion tages i betragtning i denne sammenhæng.
When biotransformation occurs in the lung itself, the possibility of enzyme induction of this process should be taken into consideration.
Dyr, der anvendes i disse forsøg, bør ikke have lungeinfektion, og forekomsten af andre lungesygdomme bør være ringe.
The experimental animals used in these studies should be free of pulmonary infection and have a low incidence of other pulmonary pathology.
Antallet af forsøgsdyr i hver gruppe bør passe til statistiske analyser, og skal fastsættes efter forsøgets varighed og antallet af iagttagelser, målinger og tab i de perioder, dyrene udsættes for påvirkning.
The number of experimental animals to be used in each group should be adequate for statistical analysis and will be determined by the duration of the experiment and by the number of observations, measurements and interim sacrifices to be made during the exposure periods.
Til alle gentagne undersøgelser bør der i det mindste anvendes én gnaver og én ikke-gnaver.
At least one rodent and one non-rodent species should be used for all repeated exposure studies.
Den mellemliggende kontrol og de afsluttende undersøgelser bør udføres som angivet for andre toksicitetsundersøgelser.
Interim monitoring and terminal studies should be conducted as indicated for other toxicity studies.
Man bør især være opmærksom på alle lokale virkninger.
Particular attention should be paid to any local effects.
Ved gentagen indgift af præparatet kan det være nødvendigt at foretage særlige undersøgelser af den ciliære funktion og mikrofloraen.
If the drug is to be administered repeatedly, special studies of ciliary function and on the microflora may be necessary.
Kontrol med indholdet af præparat og drivmiddel i blodet eller andre metoder til bestemmelse af absorbtionen af præparat og drivmeddel bør under gentagne dosisundersøgelser gennemføres med mellemrum.
Blood-level monitoring of drug and propeliam or other methods of assessing absorption of drug and propeliam should be performed at intervals during repeated dose studies.
Afsluttende undersøgelse
Terminal examination
Ved undersøgelsens afslutning bør alle dyr obduceres, ligesom der bør foretages vævsundersøgelser som ved andre toksikologiske undersøgelser.
At the conclusion of the study all animals should be subjected to autopsy and examination of tissues should be conducted as with other toxicological studies.
Efter inhaleringsundersøgelser bør alle dyrs lunger vejes, og der bør gennemføres histopatologisk undersøgelse af væv fra alle regioner i åndedrætssystemet, der har været udsat for påvirkning, og fra de tilhørende lymfoide væv.
In studies conducted by the inhalational route the lungs should be weighed in all animals and histopathological examination conducted on tissues taken from all exposed levels of the respiratory tract and from associated lymphoid tissue.
FORELÆGGELSE AF RESULTATER OG KONKLUSIONER
PRESENTATION OF RESULTS AND CONCLUSIONS
Resultaterne opstilles som for andre toksicitetsundersøgelser, og forskeren drager hensigtsmæssige konklusioner af de undersøgelser, han har foretaget.
These should be drawn up in the same manner as in other toxicity studies and the investigator should draw appropriate conclusions from the study.
UNDERSØGELSE AF FORPLANTNING
REPRODUCTION STUDIES
Vejledende retningslinjer for anvendelse af bilaget til direktiv 75/318/EØF, 2. del, kapitel I, litra C og D, med henblik på markedsføringstilladelse for et nyt lægemiddel
Note for guidance concerning the application of chapter I (C) and (D) of part 2 of the Annex to Directive 75/318/EEC, with a view to the granting of a marketing authorization for a new drug
GENERELLE BEMÆRKNINGER
GENERAL STATEMENT
Alle nye lægemidler bør med hensyn til virkninger på forplantning undersøges på en måde, der muliggør konstatering af eventuelle virkninger på parringsadfærd og eventuelle virkninger, der kan resultere i fostertab, fosterabnormitet og skader hos afkommet senere i livet, såsom: i) ii) iii) iv) v) vi) vii) viii) ix)
The study of drug effects on reproduction should be conducted on all new drugs in such a man ner as would reveal the presence of any effe« on mating behaviour and of any effect which might result in fetal loss, fetal abnormality and damage to the offspring in later life, e.g.:
Ændringer i frugtbarhed eller avling af abnorme unger som følge af beskadigelse af de hanlige og/eller hunlige gameter, forstyrrelser i præimplantations- og implantationsstadier udner fosterudviklingen, toksiske virkninger på embryo, toksiske virkninger på føtus, ændringer i moderindividets fysiologi, der medfører sekundære virkninger på embryo eller føtus, virkninger på utérin eller placental vækst eller udvikling, fødselsforstyrrelser, virkninger på afkommets postnatale udvikling og amning samt på moderlaktation, senere virkninger på afkommet.
(iii) (iv) (v) (vi) (vii) changes in fertility or in the production of abnormal young due to damage to the male and/or female gametes; interference with preimplantation and implantation stages in the development of the const ceptus; toxic effects on the embryo; toxic effects on the fetus; changes in maternal physiology producing secondary effects on embryo or fetus ; effects on uterine or placental growth or development; interference with parturition ;
Ved fortolkning af nedenstående retningslinjer må det erindres, at der ikke er tale om ufravigelige krav, og at de måske ikke vil kunne anvendes i alle tilfælde, Vejledningen bør derfor fortolkes fleksibelt og under hensyn til den påtænkte anvendelse af lægemidlet; valget af undersøgelser skal begrundes.
In the interpretation of the following notes for guidance it must be appreciated that they are not rigid requirements and may not be universally applicable. Interpretation should therefore be flexible and related to the proposed use of the drug; justification for choice of studies must be given.
UDVÆLGELSE AF ARTER
SELECTION OF SPECIES
Embryotoksicitetsundersøgelse bør normalt udføres på to pattedyrarter, hvoraf den ene ikke bør være en gnaver.
Embryotoxicity studies should normally be conducted on two mammalian species one of which should be other than a rodent.
Undersøgelser hos en tredje art kan være til nytte, hvis der fremkommer modstridende resultater med de to første arter.
Studies in a third species may be helpful if conflicting results are obtained in the initital two species.
Det bør specificeres, hvilke arter og racer der anvendes til undersøgelsen.
The species and strains used in the studies should be specified.
Den høje dosis bør i almindelighed være således, at der kan påvises en vis toksicitet hos moderindividet, for eksempel nedsat vægtforøgelse.
The high dose usually should be such that evidence of some maternal toxicity is produced, for example decrease in body weight gain.
Den lave dosis bør være tilstrækkelig stor til at fremkalde en farmakodynamisk virk ning svarende til den ønskede terapeutiske virkning, eller til at fremkalde blodniveauer som dem, der er påkrævet for at fremkalde virkningen (dette gælder ikke, hvis den farmakodynamiske virkning i sig selv fremkalder toksicitet).
The low dose should be sufficient to produce a pharmacodynamic effect similar to the desired therapeutic effect, or to produce blood levels comparable to those required to produce the effect (this does not apply if the pharmacodynamic effect by itself will cause toxicity).
Den mellemliggende dosis er den geometriske middelværdi af den høje og den lave dosis.
The intermediate dose should be the geometric mean of the high and low doses.
Indgift bør ske ad den eller de veje, der påtænkes anvendt ved klinisk indgift.
Dosing should be conducted by the proposed route or routes of clinical administration.
Indgiftsprogrammer til undersøgelse af lægemidlers virkninger på forplantning bør normalt omfatte a) embryotoksicitetsundersøgelser; indgift i hele embryogeneseperioden (organogeneseperioden) hos to arter, hvoraf den ene ikke må være en gnaver, b) en frugtbarhedsundersøgelse bør udføres på mindst en art. Indgift bør påbegyndes hos hanner og hunner i så god tid før den planlagte parring, at eventuelle virkninger på gametogenese kan påvises. Doserede dyr kan parres med doserede partnere, men kon stateres der en forplantningsdefekt, bør undersøgelsen gentages med doserede dyr parret med ikke-doserede dyr.
(b) a fertility study which should be conducted in at least one species; dosing should commence in male and female animals at a sufficient time before the proposed mating so that any effects of the drug on gametogenesis could be revealed.
Efter parring bør de doserede hunner fortsat doseres i hele drægtighedsperioden.
After mating, the dosed females should continue to be dosed throughout pregnancy. nancy.
Halvdelen af hunnerne bør aflives i løbet af drægtighedsperioden, fortrinsvis nogle dage inden den forventede fødselsdato, og fostrene fjernes ved kejsersnit og undersøges.
Half the females should be killed during gestation, preferably some days before the expected date of parturition, and the fetuses removed by Caesarean Section and examined.
De resterende hunner bør føde normalt og opfostre deres afkom, c) der bør udføres perinatale undersøgelser på mindst én art. Doseringen bør dække drægtighedsperioden fra afslutningen af Organogenese til fødsel og bør fortsætte i hele laktationsperioden indtil fravænning.
(c) Perinatal studies which should be conducted in at least one species; dosing should cover the period of gestation from the end of organogenesis parturition and should extend throughout the period of lactation up to weaning.
Der bør anvendes et passende antal dyr for hvert dosisniveau, således at der kan foretages gyldige vurderinger.
An adequate number of animals should be used at each dose level to enable vaiid assess ments to be made.
Med undtagelse af primater foreslås følgende mindsteantal pr. dosisniveau: veau: a)
With the exception of primates, the following minimum numbers per dose level are suggested:
Embryotoksicitetsundersøgelser: 20 drægtige hunner af gnavere, 12 drægtige hunner af ikke-gnavére, b) frugtbarhedsundersøgelser: 24 hunner og 24 hanner, c) perinatale undersøgelser: 12 drægtige hunner.
(a) embryotoxicity studies: 20 pregnant females in rodents, 12 pregnant females in nonrodents ;
Anvendes der en tredje art, foreslås det at anvende et tilstrækkeligt antal doserede dyr sam men med kontroldyr, således at der kan drages en klar konklusion af undersøgelsen.
Where a third species is used it is suggested that adequate numbers of dosed animals should be used together with controls to allow a clear conclusion to be drawn from the study.
ANBRINGELSE OG KOST
HOUSING AND DIET
Der bør gives en fuldstændig beskrivelse af dyrenes anbringelses- og burforhold.
Full details of the housing and caging conditions of the animals must be given.
Der skal ligeledes gives en detaljeret beskrivelse af kosten (inklusive tilsætningsstoffer).
The full specification of the diet (including additives) must be provided.
Ved udførelse af forplantningsundersøgelser bør der tages hensyn til lægemidlets farmakokinetik hos det drægtige dyr.
In the conduct of reproduction studies, account should be taken of the pharmacokinetics of the drug in the pregnant animal.
Niveauet for fosterets eksponering for lægemidlet bør være bestemt, så vidt dette er teknisk muligt.
The level of exposure of the fetus to the drug should have been determined as far as this is technically possible.
VURDERING a)
EVALUATIONS
Der bør foretages undersøgelse af fostrene fra de dyr, der doseres i embryogenese-perioden.
(a) Examinations should be made of the fetuses from the animals dosed during the period of embryogenesis.
Dyrene aflives og fostrene fjernes ved kejsersnit. Hos disse dyr bør der ske registrering af antallet af corpora lutea, implantationssteder (synlige og bestemt ved specielle metoder, f.eks.
Animals should be killed and the fetuses removed by Caesarean Section.
De enkelte fostre bør undersøges for ydre abnormiteter, og der bør foretages en tilstrækkelig undersøgelse af alle fostres skelet eller indvolde, eller begge dele.
The individual fetuses should be examined for external abnormalities and adequate examination of the skeleton or viscera or both made on all fetuses.
Hvis der findes tydelige abnormiteter, bør der udføres yderligere hensigtsmæssig undersøgelse.
Where obvious abnormalities are found further appropriate examination should be conducted.
Man bør være særlig opmærksom på unormalt store antal resorptioner, da dette kan tyde på behov for yderligere undersøgelser af teratogene virkninger i de tidlige drægtighedsstadier,
Special attention should be paid to abnormally high numbers of resorptions as this might indicate the need for further studies for teratogenic effects in the early stages of pregnancy.
b) ved frugtbarhedsundersøgelsen bør fostre fra hunner, der aflives i drægtighedsperioden, fjernes ved kejsersnit, og følgende data bør registreres: antallet af corpora lutea, implantationssteder, resorptioner, de enkelte fostres vægt og køn.
(b) In the fertility study, females killed during the period of gestation should have their fetuses delivered by Caesarean Section and the following information should be recorded: number of corpora lutea, implantation sites, resorptions, weight and sex of individual fetuses.
Alle fostre bør undersøges med hensyn til enten skelet- og/eller indvoldsabnormiteter.
All individual fetuses should be examined for either skeletal and/or visceral abnormalities.
Fra dyr, der doseres under frugtbarhedsundersøgelsen og får lov til at føde normalt og opfostre deres afkom til fravænningsstadiet, bør et antal afkomsindivider, der er til strækkeligt stort til, at der kan foretages senere undersøgelser, få lov til at leve, indtil de er fuldt udviklet.
From animals dosed during the fertility study and allowed to liner normally and rear their progeny to the stage of weaning, a large enough number of progeny to allow for the subsequent investigations should be allowed to live and reach maturity.
Senere virkninger af lægemidlet på afkomsindividerne med hensyn til svækkelse af hørelse, syn og adfærd bør vurderes.
Late effects of the drug on the progeny in terms of auditory, visual and behavioural impairment should be assessed.
Frugtbarheden bør bestemmes hos afkommet ved at lade mindst én han og én hun fra hvert kuld unger af doserede dyr formere sig og yngle et kuld (broder/søster-parring påregnes ikke), c) de hunner, der doseres i den præ- og postnatale periode, bør føde spontant, og afkom met bør undersøges ved fravænning.
Reproductive function should be determined in the progeny by allowing at least one male and one female from each litter of dosed animals to breed and produce one liner (brother/sister mating is not envisaged).
Alle dyr, der aflives ved laktationens afslutning, bør underkastes en indgående obduktionsundersøgelse.
All animals killed at the end of lactation should be subjected to a thorough autopsy examination.
Under visse omstændigheder kan man lade nogle af afkomsindividerne leve, til de er fuldt udviklet, således at deres formeringsevne kan vurderes, og andre senere virkninger af længemidlet på afkommet med hensyn til svækkelse af adfærd, syn og hørelse konstateres.
Under certain circum stances some of the progeny may be allowed to live and reach maturity so that their reproductive capacity could be assessed, and other late effects of the drug on the progeny in terms of behavioural, visual and auditory impairment determined.
Undersøgeren skal drage samlede konklusioner af resultaterne af disse undersøgelser, idet der anføres, enten a) at der ikke er påvist ugunstige virkninger af lægemidlet på forplantningsfunktionen, eller b) at der er påvist ugunstige virkninger på forplantningsfunktion(erne) som nærmere angi vet, eller c) at dataene ikke er tilstrækkelige til, at der kan drages konklusioner.
(a) there is no evidence of adverse effects of the drug on reproductive function ; or
Hvis bestemte undersøgelser ikke er blevet foretaget, bør undersøgeren anføre årsagerne her til.
(b) there is evidence of adverse effects on reproductive function(s) to be specified; or
Ved undersøgelse af gnavere bør hannen doseres mindst 60 dage on hunnen mindst 14 dage forud for parring.
In rodent studies, dosing of the male should be for a minimum of 60 days and the female for a minimum of 14 days prior to mating.
Dyrene bør være omkring 40 dage gamle ved doseringens begyndelse. Som vor viden er for øjeblikket, må disse tidsangivelser betragtes som acceptable.
Animals should be about 40 days of age at the commence ment of dosing.
Vejledene retningslinjer for anvendelse af bilaget til direktiv 75/318/EØF, 2. del, kapitel 1, litra E, med henblik pi markedsføringstilladelse for et nyt lægemiddel
Note for guidance concerning the application of chapter I (E) of part 2 of the Annex to Directive 75/318/EEC, with a view to the granting of a marketing authorization for a new drug
Det stærkeste bevis for, at en forbindelse er en karcinogen risiko for mennesket, er epidemiologisk, selv om de fleste kendte humane karcinogener viser sig at være karcinogene hos forsøgsdyr.
The strongest evidence that a compound is a carcinogenic hazard for man is epidemiological although most known human carcinogens are found to be carcinogenic for experimental animals.
Der er ingen beviser for, at alle stoffer, der er karcinogene hos dyr, også er karcinogene hos men nesket, men det er vanskeligt at erklære en forbindelse for ikke-karcinogen hos mennesket, når den har vist sig at være karcinogen ved dyreforsøg.
There is no evidence that all substances which are carcinogenic for animals are also carcinogenic for man, but it is difficult to declare any compound as being non-carcinogenic for man when it has been shown to be carcinogenic in animal studies. '
Ekstrapolation til mennesket er en vanskelig og undertiden vilkårlig procedure, og det ideelle ville være at analysere de mekanismer, der er forbundet med en forøgelse af incidensen af eksperimentelle tumorer, og at afgøre, om sådanne mekanismer, der indebærer specifikke biokemiske processer og dannelse af det umiddelbare karcinogen, ville gælde for mennesket.
Extrapolation to man is a difficult, sometimes arbitrary, procedure, and the ideal would be to analyze the mechanisms involved in increasing the incidence of the experimental tumours and to determine whether such mechanisms involving specific biochemical pathways and the formation of the proximate carcinogen would be applicable to man.
De kriterier, hvorpå ekstrapolation baseres, kan variere efter det undersøgte middel, dets påtænkte anvendelse, dosering og indgiftsmåde på den ene side, og arten, stederne, incidensen af tumorer samt den påkrævede prøvedosering på den anden side.
The criteria on which extrapolation is based may vary with the agent under consideration, its projected use, dosage and mode of administration on the one hand, and the' species, sites, incidence of tumours and required test dosage, on the other;
Sandsynligheden for karcinogenrisiko for mennesket øges, hvis der er stor forekomst af maligne tumorer for et bestemt vævs vedkommende, når forsøgsdyret ingives prøvestoffet ad den vej, der skal anvendes hos mennesket, og ved en dosering, der svarer til eller er mindre end den, som fremkalder minimal toksicitet.
The likelihood of carcinogenic risk in man is increased if there is a high yield of malignant tumours involving a specific tissue when the test animal is given the test substance by the route to be used in man and at a dosage equal to or lower than that which induces minimal toxicity.