natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Da der imidlertid ikke er noget godt bevis for et tærskelniveau, må øget forekomst af benigne tumorer, eller maligne tumorer ved en højere dosis, eller en latensformindskelse fortolkes som udgørende en mulig risiko for mennesket.
How ever, since there is no good evidence of a threshold level, an increase in yield of benign tumours, or malignant tumours at higher dosage, or reduction of latency should be interpreted as constituting a possible risk for man.
Under sådanne omstændigheder betragtes midlet som regel som mindre kraftigt, og risikoen kan lettere forenes med den nytte, der er forbundet med terapeutisk anvendelse af forbindelsen.
In such circumstances, the agent is generally regarded as less potent and the risk may more easily be reconciled with benefits associated with the therapeutic use of the compound.
NØDVENDIGHEDEN AF UNDERSØGELSER AF KRÆFTFREMKALDENDE EGENSKABER
Carcinogenicity studies will usually be required in the following circumstances:
Karcinogenitetsundersøgelser vil sædvanligvis være påkrævet under følgende omstændigheder: heder: a) hvis lægemidlet skal gives over et længere tidsrum (konstant i mindst seks måneder eller med hyppige mellemrum, der giver en tilsvarende samlet eksponering, eller b) hvis stoffet har en kemisk struktur, der giver grund til formodning om et karcinogent potentiel, eller c) hvis stoffet giver grund til betænkeligheder som følge af i) et bestemt aspekt af dets biologiske virkning (f. eks. en terapeutisk klasse, hvoraf flere medlemmer har givet positive karcinogene resultater), ii) dets toksicitetsmønster eller langtidsretention (præparat eller metabolitter) påvist ved tidligere undersøgelser, iii) resultater af mutagenitetsundersøgelser og/eller kortvarige karcinogenitetsundersøgelser. dersøgelser.
(a) when the medicine is likely to be administered regularly over a substantial period of life (continuously during a minimum period of six months, or frequently in an inter mittent manner so that the total exposure is similar); or
Undersøgelse af karcinogenitet kan ikke anses for nødvendig, hvis det pågældende stof kun skal anvendes hos patienter med en forventet levetid, der er kortere end den, hvori et kemikalie kunne vise en karcinogen risiko for mennesket.
Carcinogenicity testing may not be regarded as necessary where the substance in question will be used only in patients with a life expectancy shorter than that in which a chemical might reveal any carcinogenic hazard in man.
Skulle omstændighederne ændre sig og et lægemiddel af sidstnævnte art blive anvendt under mindre alvorlige for hold, ville karcinogenitetsundersøgelse blive nødvendig.
If circumstances alter and a drug of the latter variety were used in less serious conditions then carcinogenicity testing would become necessary.
Uopløselige stoffer, der ikke absorberes, kræver ikke nødvendigvis formelle karcinogenitetsundersøgelser.
Insoluble substances which are not absorbed may not require formal carcinogenicity studies.
UDVÆLGELSE AF ARTER OG RACER
SPECIES AND STRAIN SELECTION
Er karcinogenitetsundersøgelser påkrævet, bør de normalt udføres på to arter.
Where carcinogenicity studies are required, they should normally be conducted on two species.
Den metaboliske håndtering af præparatet bør være kendt hos de anvendte arter og skulle helst udvise ligheder med metabolismen hos mennesket.
The metabolic handling of the drug should be known in the species used and should preferably show similarities to the metabolism in man.
Man bør bemærke sig kendte arts- og racereaktioner med lignende kemikalier.
Cognizance should be taken of known species and strain responses with similar chemicals.
Arter og racer med en høj incidens af spontan tumordannelse bør normalt undgås.
Species and strains with a high incidence of spontaneous tumour formation should normally be avoided.
De, der foretager undersøgelsen, bør udvælge arter og racer, om hvilke det vides, at de er modtagelige over for et eller flere karcinogener.
Those undertaking the study should select species and strains known to be sensitive to one or more carcinogens.
Positive kontrolforanstaltninger er ikke rutinemæssigt påkrævet, men incidensen af spontane tumorer hos de anvendte racer bør noteres.
Positive controls will not be required routinely but the spontaneous tumour incidence of the strains used should be recorded.
Indgiftsvej og -hyppighed.
Route and frequency of dosing
Indgift bør om muligt ske ad den foreslåede kliniske indgiftsvej. Om nødvendigt bør der gives bevis for absorption.
Where possible, dosing should be conducted by the proposed clinical route of administration.
Indgiftshyppigheden vil normalt være daglig, b) dosisniveauer.
The frequency óf dosing normally will be daily.
Karcinogenitetsundersøgelsen bør sædvanligvis foretages ved tre dosisniveauer.
Carcinogenicity testing should normally be conducted at three dose levels.
Den største dosis bør give en minimal toksisk virkning, f.eks. 10% vægttab, manglende vækst eller minimal målorgantoksicitet.
The top dose should produce a minimum toxic effect, for example a 10% weight loss or failure of growth, or minimal target organ toxicity.
Målorgantoksiciteten viser sig ved fysiologi ske funktioners svigten og til slut ved patologiske ændringer.
Target organ toxicity will be demonstrated by failure of physiological functions and ultimately by pathological changes.
Den mindste dosis bør svare til to-tre gange den maksimale terapeutiske dosis for mennesker eller den dosis, der fremkalder en farmakologisk virkning hos dyr.
The lowest dose should be of the order of two to three times the maximum human therapeutic dose or the dose that produces a pharmacological effect in animals.
Mellemdosen skal være det geometriske gennemsnit af den største og den mindste dosis.
The middle dose should be the geometric mean of the high and low dose.
Der kan ske undtagelser fra disse principper, f. eks. hvor den toksiske dosis af lægemidlet er et højt multiplum af den terapeutiske dosis; under sådanne omstændigheder er det acceptabelt, hvis den højeste dosis sættes til ca. 100 gange den terapeutiske dosis for mennesker, hvor dette lader sig gøre teknisk.
Exceptions to these principles may occur, for example where the toxic dose of the drug is a high multiple of the therapeutic dose; in these circumstances it is acceptable if the top dose is set at approximately 100 times the human therapeutic dose, where technically feasible.
PRAKTISKE TRÆK
PRACTICAL FEATURES
Dyrene skal have en god almen sundhedstilstand til at begynde med, og denne skal opretholdes under hele undersøgelsen.
Animals should be in good general health initially and this should be maintained throughout the study.
En høj dyreavlsstandard er nødvendig.
High standards of animal husbandry are essential.
Særlige for holdsregler er nødvendige ved undersøgelse af karcinogener, der inhaleres eller er flygtige. tige.
Special precautions are necessary when inhalational or volatile carcinogens are being tested.
Den farmaceutiske kvalitet af den gruppe (de grupper), der anvendes, bør specificeres klart.
The pharmaceutical quality of the batch(es) used should be clearly characterized.
Dyrenes alder ved undersøgelsens begyndelse.
(a) Age of animals at commencement of study
Karcinogenitetsundersøgelser bør påbegyndes snarest efter fravænning, dvs. så snart dyrene er vant til deres kost og omgivelser, b) undersøgelsernes varighed.
Carcinogenicity studies should commence as soon as possible after weaning; i.e. as soon as the animals are accustomed to their diet and surroundings.
Det nu anbefalede praksis er at udføre undersøgelserne i 24 måneder på rotter og 18 måneder på mus og hamstere.
The currently recommended practice is to conduct studies for 24 months in the rat and 18 months in the mouse and hamster.
Er overlevelsesprocenten høj, kan der være fordele ved at udvide undersøgelserne til 30 måneder for rotter og 24 måneder for mus, eller så længe dyrene lever, dvs. til 20 % overlevelse for kontroldyrenes vedkommende, c) antal dyr pr. gruppe.
Where the survival rate is high there may be advantages in extending studies for 30 months in the rat and 24 months in the mouse, or for the lifespan of the animals; i.e. to 20 % survival in the controls.
Til rutineundersøgelser med mus, rotter og hamstere foreslås det, at der for hvert køn er 50 dyr pr. behandlingsgruppe samt to kontrolgrupper på 50 for hvert køn, som ind gives vehikelet ad samme vej (i de fleste tilfælde vil præparatet blive indgivet i kosten),
For routine tests with mice, rats and hamsters it is suggested that for each sex there should be 50 animals per treated group, and two control groups of 50 for each sex dosed with the vehicle by the same route (in most cases the drug will be administered in the diet).
d) foderets sammensætning.
(d) Composition of diet
Der bør gives en detaljeret beskrivelse af foderet.
Full specification of the diet should be given.
EKSTRAUNDERSØGELSER
ADDITIONAL MONITORING
Karcinogenitetsundersøgelser bør tilrettelægges således, at der opnås den maksimale mængde information fra de anvendte dyr, men eventuelle undersøgelser, der foretages for at opnå yderligere toksikologiske data, bør ikke skade hovedformålet, der er at vurdere et præparats karcinogene potentiel.
Carcinogenicity studies should be designed to obtain the maximum amount of information from the animals used but any investigations undertaken to elicit additional toxicological data should not prejudice the prime purpose of evaluating a drug's carcinogenic potential.
Oplysninger om præparatets absorption, distribution og metabolisme og om, hvorvidt præparatet akkumuleredes eller var enzymfremkaldende, bør være opnået ved andre toksicitetsundersøgelser.
Information on absorption, distribution and metabolism of the drug and on whether the drug accumulated or was an enzyme inducer should have been determined during other toxicity studies.
STATISTISK TILRETTELÆGGELSE AF UNDERSØGELSEN
STATISTICAL DESIGN OF STUDY
Der bør vælges en passende forsøgsplan og specielt: i)
An appropriate experimental design should be selected and in particular:
Burene med de behandlede dyr og kontrolgrupperne bør fordeles således i dyrehuset, at skævheder, som skyldes virkninger af eventuelle miljøfaktorer fjernes, ii) dyrene bør anbringes vilkårligt i de forskellige forsøgsenheder (f. eks. bure), og der bør klart redegøres for den metode, som anvendes til at opnå en sådan vilkårlighed, iii) hvis det af praktiske grunde i forbindelse med det store antal dyr, der indgår i under søgelsen, besluttes at forskyde undersøgelsens start, bør alle grupper være repræsenteret i lige stort antal i hver start.
(i) the cages containing the animals in the treatment and control groups should be distributed within the animal house so as to eliminate bias due to the effects of any local environmental factor;
Hvis undersøgelsen gennemføres med anvendelse af forskudt start, skal de tidspunkter, på hvilke de forskellige dyregrupper inddrages i undersøgelsen, anføres.
(ii) animals should be allocated at random to the various experimental units (e.g. cages) and the method used to achieve this randomization should be clearly stated;
AFSLUTTENDE UNDERSØGELSER
TERMINAL INVESTIGATIONS
Der bør foretages fuld obduktion afalle dyr, som dør under undersøgelsen eller aflives på grund af deres dårlige tilstand.
A full autopsy should be made on all animals dying during the study or killed because of their poor condition.
Ved undersøgelsens afslutning bør alle overlevende dyr aflives, og der bør foretages fuld obduktion af hvert enkelt dyr.
At the conclusion of the study all surviving animals should be sacrificed and a full autopsy conducted on each animal.
Tidligere konstaterede toksiske virkninger kan give anledning til undersøgelse af særlige spørgsmål.
Previously demonstrated toxic effects may indicate particular topics for investigation.
Hæmatologiske og biokemiske undersøgelser kan bidrage til forklaring af eventuelle læsioner.
Haematological and biochemical investigations may be helpful in the interpretation of any lesions found.
Karcinogenitetsundersøgelse: i)
(ii) tissues from any animal in any group in which macroscopical lesions of any kind are found at autopsy.
Der bør foretages mikroskopisk undersøgelse af samtlige de i listen anførte væv og organer fra alle højdosisdyr og alle kontroldyr og ii) af væv fra ethvert dyr i en hvilken som helst gruppe, hvori der ved obduktion findes makroskopiske læsioner af en eller anden art.
If the results from (i) indicate that tumours occur in one or more organs or tissues, then:
Der bør foretages mikroskopisk undersøgelse af samtlige de i listen anførte væv hos dyr, der dør eller aflives i løbet af undersøgelsen.
All listed tissues should be microscopically examined from all animals dying or killed during the course of the study.
Toksicitetsundersøgelse:
Toxicity screening
Tidligere påviste toksiske virkninger kan give anledning til undersøgelse af særlige aspekter. ter.
Previously demonstrated toxic effects may indicate particular aspects for investigation.
Hæmatologiske og biokemiske undersøgelser kan bidrage til forklaring af eventuelle læsioner, der findes.
Haematological and biochemical investigations may be helpful in the interpretation of any lesion found.
Der bør lægges særlig vægt på applikationsstedet, hvis præparatet ikke indgives oralt.
Particular attention should be paid to the site of application if the drug is administered other than by the oral route.
PRINCIPPER FOR UDARBEJDELSE AF RAPPORTER OM KARCINOGENITETSUNDERSØGELSER TETSUNDERSØGELSER
PRINCIPLES OF REPORTING ON CARCINOGENICITY STUDIES
En néoplasme (tumor) betragtes som en vækst af abnorme celler med ukontrolleret og sædvanligvis øget proliferationsaktivitet og andre mindre veldefinerede morfologiske og funktionelle træk.
A neoplasm (tumour) is regarded as a population of abnormal cells with uncontrolled and usually increased proliferative activity and other less welldefined morphological and functional features.
En malign néoplasme er en néoplasme, der trænger ind i omgivende væv eller metastaterer.
A malignant neoplasm is one which invades surrounding tissues or metastasises.
Generelt betragtes tumoren som benign eller malign på basis af dens histopatologiske fænomener og patologens sammenligning af sådanne ændringer med biologisk adfærd, der fra tidligere erfaring vides at forekomme i tumorer, der udviser tilsvarende karakteristika. stika.
In general terms, the tumour is considered to be benign or malignant on the basis of its histopathological appearances and the con-elation by the pathologist of such charges with biological behaviour known from previous experience to occur in tumours displaying comparable characteristics.
Præsentation af data
Presentation of the data
Først og fremmest bør resultaterne opsummeres særskilt for hver behandlingsgruppe og hver kontrolgruppe, idet kønnene holdes adskilt, og der anføres:
In the first instance the findings should be summarized for each treatment group and each control group separately, keeping the sexes separate, in terms of:
Antal undersøgte dyr og deres individuelle grovundersøgelse og mikroskopiske undersøgelse.
number of animals examined and their individual gross and microscopic examination; tion;
Antallet (og procent) af dyr med tumorer af hver identificeret type i et bestemt væv, ¡det der skelnes mellem maligne og benigne tumorer, hvor dette er muligt.
numbers (and percentages) of animals with tumours of each identified type in a specified tissue, distinguishing malignant from benign tumours, wherever possible;
For dyr med en eller flere tumorer af samme eller forskellig type, en frekvensfordeling af det samlede antal tumorer, der findes i dyret, og en anden af det samlede antal maligne tumorer, der findes i dyret.
a frequency distribution of the total number of tumours found in an animal with one or more tumours of the same or different types; and another of the total number of malignant tumours found in the animal.
Hvis tumorerne ikke kan opregnes, bør der i stedet anvendes en eller anden form for klassificering af mangfoldigheden af tumorer. rer.
If the tumours cannot be enumerated some grading of multiplicity of tumours should be used instead;
Tiden indtil hvert mellemliggende dødsfald.
time to each interim death:
Fremkomsttidspunktet for eventuel masse (regnet fra klinisk palpation) og dens udvikling, samt dens eventuelle histopatologi.
time of appearance of any mass (starting from clinical palpation) and its progress, as well as its eventual histopathology.
Den form, der gives analysen og forsøgene af statistisk betydning, bør være afpasset efter typen af data og den grundlæggende forsøgsform.
The form of the analysis and the tests of statistical significance used should be appropriate to the type of data and to the basic experimental design.
Det bør klart anføres, hvilke statistiske metoder der anvendes.
The statistical procedures used should be clearly stated.
Reaktionerne bør bedømmes på følgende måde: i)
The responses should be assessed in the following ways:
Samlet incidens af dyr med tumorer, ii) samlet incidens af tumorer, iii) incidensen af tumorer i forbindelse med et bestemt væv, iv) incidensen af tumorer, der skønnes at være maligne, v) latensperioden indtil tumorfremkomsten (anvendelse af aktuarmetoder).
(v) the latent period to tumour appearance (using actuarial approaches).
Analysen bør rettes mod: a)
The analysis should be directed towards:
Vurdering af tilstedeværelse af virkninger af det undersøgte stof, som vist ved sam menligning mellem reaktionen i de tre behandlingsgrupper som helhed og reaktionen i de to kontrolgrupper som helhed, b) vurdering af, hvorvidt nogen af virkningerne har relation til dosis, som vist ved ten densen i reaktionerne i lav-, mellem- og højdosisgrupperne.
(a) the assessment of the presence of any effect of the substance under study, as shown by the contrast between the response in the three treatment groups, as a set, and the response in the two control groups, as a set;
Denne vurdering er statistisk uafhængig af vurderingen under litra a).
(b) the assessment of whether any effect is dose-related, as shown by a trend in the responses in the low-, mid- and high-dose groups.
Der skal være professionel statistisk rådgivning til rådighed for at vurdere indflydelsen af andre faktorer, såsom forsøgsdyrs død på grund af andre sygdomme og for tidlig aflivning af dyr på grund af klinisk påvisning af tumorer.
Professional statistical advice should be available in order to assess the influence of other factors, such as death of test animals because of other diseases, and premature killing of animals because of clinical detection of tumours.
De særlige forsøg af statistisk betydning, som skal anvendes til vurdering af tilstedeværelsen af en virkning eller en dosisforbindelse er med vilje ikke specificeret.
The particular tests of statistical significance which should be used in assessing the presence of an effect or a dose-relationship are intentionally not specified.
Dataene kan kræve en fremgangsmåde, der er forskel lig fra det ene forsøg til det andet.
The data in one experiment may require a different approach from the data in another.
Forsøgsstoffet bør anses for at kunne øge risikoen for neoplastisk ændring, hvis en eller flere af ovenstående reaktioner er væsentligt øget (eller latenstiden er væsentligt nedsat).
The test substance should be regarded as having the potential to increase the risk of neoplastic change if any of the above responses is materially increased (or the latent period is materially decreased).
Forbindelsen kan anses for at have en kraftigere virkning på dyret, hvis flere af ovenstående reaktioner berøres, og hvis der er tegn på en dosisreaktion såvel som tilstedeværelse af virkningen.
The compound may be regarded as possessing more powerful activity for the animal if several of the above responses are afTected and if there is evidence of a dose-response as well as the presence of the effe«.
Øget tumorincidens hos behandlede dyr sammenlignet med kontroldyr er af betydning, uanset hvilken mekanisme der postuleres eller defineres for udviklingen af sådanne tumorer, men eventuelle særlige omstændigheder bør identificeres eller bemærkes.
A raised incidence of tumours in treated as compared with control animals is of significance whatever the mechanism postulated or defined for the development of such tumours, but any particular circumstances should be identified or remarked.
Eksemplerne omfatter kendte processer, der kan være særegne for en art (griseoful-vin- og porfyrin-metabolisme hos musen), stærk stimulering af endokrine kirtler (specielt for hunden) eller udvikling af fysiske træk, der alene er karakteristiske for prøvearten (blæresten hos rotten).
Examples include known pathways which may be peculiar to one species (griseofulvin and porphyrin metabolism in the mouse), severe stimulation of endocrine glands (especially in the dog), or the development of physical features peculiar only to the test species (vesical calculi in the rat).
Forskellige omstændigheder kan resultere i: i)
Different circumstances may result in :
Øget incidens af eller nedsat latens for maligne tumorer, ii) øget incidens af benigne tumorer, iii) lokal fremkaldelse af tumorer på injektionsstedet.
(i) an increased incidence or reduced latency of malignant tumours;
ANVENDELSE AF KORTVARIGE KARCINOGENITETSUNDERSØGELSER
USE OF SHORT-TERM CARCINOGENICITY STUDIES
Vurdering af nye forbindelser ved en mutagenitetsundersøgelse er ønskelig. De metoder, der er til rådighed for korttidsundersøgelse af kemikalier med hensyn til mutagenilet/karcinogenitet kan imidlertid ikke erstatte formelle karcinogenitetsundersøgelser hos dyr som et middel til vurdering af et præparats karcinogene potentiel.
Evaluation of new compounds in a mutagenicity screen is desirable.
Korttidsundersøgelser, der giver positive resultater, vil altid være tegn på behov for formelle karcinogenitetsundersøgelser, hvis præparatet skal udvikles yderligere; undersøgelser, der giver negative resultater, udelukker ikke behovet for formelle karcinogenitetsundersøgelser, når sådanne er tilrådelige af de årsager, der er anført i afsnit 1 ovenfor.
Short-term studies giving positive results will always indicate the need for formal carcinogenicity studies if the drug is to be developed further; those giving negative results do not preclude the need for formal studies when these are advisable for the reasons given in paragraph I.
Det påhviler forskeren at drage konklusioner af disse undersøgelser.
List of tissues to be studied histologically in a carcinogenicity study
UNDERSØGELSE AF FARMAKOKINETIK OG METABOLISME HOS DYR UD FRA ET SIKKERHEDSSYNSPUNKT
PHARMACOKINETICS AND METABOLIC STUDIES IN THE SAFETY EVALUATION OF NEW DRUGS IN ANIMALS
Vejledende retningslinjer for anvendelse af bilaget til direktiv 75/318/EØF, 2. del, kapitel I, litra F og G, med henblik pá markedsføringstilladelse for et nyt lægemiddel
Note for guidance concerning the application of chapter I (F) and (G) of part 2 of the Annex to Directive 75/318/EEC, with a view to the granting of a marketing authorization for a new drug
Denne vejledning omhandler tidsforløbet for nye farmaceutiske præparaters absorption, spredning og udskillelse samt deres metabolisme i relation til deres farlighed.
These notes are concerned with the time course of the absorption, distribution and excretion of new drugs and with their metabolism in relation to their safety.
På mange punkter i forbindelse med bedømmelsen af et præparat har oplysninger af denne art afgørende betydning; dette gælder for eksempel: a)
For many steps in the evaluation of a drug such data are essential, for example:
Specifikationer for præparatets fysiske og kemiske egenskaber skal angives, og præparatet skal være stabilt.
Specification of the physical and chemical properties of the drug substance must be given and the stability of the preparation should be provided.
Ved anvendelse af mærkede præparater angives mærkets plads i molekylet samt stoffets spe cifikke aktivitet.
When a labelled drug is used the position of the label in the molecule and the specific activity of the material must be stated.
Ved valg af mærkets position bør der tages hensyn til det sandsynlige metaboliske forløb.
Consideration should be given when selecting the position of the label to its likely metabolic fate.