natgillin/translations-raw huggingface dataset:
»Prøverne for toksicitet ved gentagen indgift har til formål at påvise funktionelle og/eller anatomiske patologiske forandringer som følge af gentagen indgift af stoffer eller af en kombination af de undersøgte virksomme stoffer og fastslå betingelserne for deres forekomst i forhold til dosisstørrelse.
'Repeated dose toxicity tests are intended to reveal any physiological and/or pathological changes induced by repeated administration of the active substance or combination of active substances under examination, and to determine how these changes are related to dosage.
I almindelighed er det ønskeligt, at der gennemføres to prøver: den ene af kort varighed, to til fire uger, den anden af længere varighed afhængigt af betingelserne for klinisk anvendelse.
Generally it is desirable that two tests be performed: one short-term, lasting two to four weeks, the other long-term. The duration of the latter shall depend on the conditions of clinical use.
Sidstnævnte prøve har til formål ved forsøg at fastslå uskadelighedsgrænseme for det undersøgte produkt.«.
Its purpose shall be to determine by experiment the non-toxic dose range of the product'.
Da tærskelværdierne kun kan fastslås ved at overskrides, må undersøgelserne af toksicitet ved gentagen indgift tilrettelægges på en sådan måde, at der fremkaldes tegn på toksicitet. Dette medfører at:
As these thresi-.olds can only be determined when they have been crossed the repeated dose toxicity study must be conceived in such a way as to demonstrate signs of toxicity.
Ved udvælgelse blandt de dyrearter, der sædvanligvis anvendes til toksicitetsforsøg i for bindelse med gentagen indgift, er det til langvarige undersøgelser inden markedsføring ønskeligt, at de med hensyn til præparatets metabolisme og farmakokinetik ligner mennesket mest muligt.
In the selection of species for long-term studies prior to marketing, it is desirable that, with regard to the metabolism and the pharmacokinetics of the drug, the species should be as closely similar to man as is possible within the usual spectrum of laboratory animals used for repeated dose studies.
Hvis der er væsentlige metaboliske forskelle, bør det tages i betragtning ved vurdering af resultaterne.
If there are significant differences in metabolism these should be taken into account in evaluating the results.
Det er ønskeligt at de farmakologiske receptororganer og produktets farmakologiske virk ninger på de anvendte dyrearter svarer til dem, der er involveret i den terapeutiske virk ning hos mennesket, såfremt kendskab til denne foreligger og er realisabel.
It is desirable that the pharmacological target organs and the pharmacological effects of the product in the species used should be the same as those involved in the therapeutic effect envisaged for man where this is known and is practical.
Dosering, indgiftvej og -hyppighed bør planlægges, således at der fremkaldes en belastning af dyreorganismen med produktet og dets metabolitter, som er tilstrækkelig til, at der kan påvises skadelige sekundære virkninger på receptororganet eller -organerne.
The dosage, the route and the frequency of administration should be planned so as to promote a loading of the animal organism with the product and its metabolites sufficient to demonstrate the target organ(s) in terms of harmful secondary effects.
Ved udformningen af forskrifter skal der tages hensyn til præparatets farmakokinetiske data.
In designing the protocol, account will be taken of the pharmacokinetics of the drug.
Ved løbende indgift af et præparat i tilstrækkeligt store doser kan følgende principielle stadiernas: a)
By continuous administration of a drug in sufficiently high doses the following principal stages may be reached:
Ikke alle formaceutiske præparater kan i praksis indgives i doseringer, som fremkalder toksicitet i receptororganerne.
(b) adaptation of the organism to the load with regard to the pharmacological target organs or the biotransformation enzymes or the excretory mechanisms ;
I så fald må der fremskaffes bevis for, at den størst mulige dosis er indgivet, og at præparatet er blevet systematisk absorberet.
(c) in some cases a second metabolic pathway may be activated due to an overloading of the primary detoxication pathway; as a result a new toxic metabolite may be formed;
Præparatets kvalitet
Drug quality
Den aktive bestanddel bør så vidt muligt udvise samme spektrum af urenheder som det produkt, der skal markedsføres.
The active substance should present the same pattern of impurities as the product to be marketed, when possible.
Viser det sig, at præparatet i den endelige dosisform fremviser urenheder, der kvantitativt eller kvalitativt afviger væsentligt fra prøvepartiet, bør der træffes yderligere foranstaltninger for at fastslå deres eventuelle toksicitet.
Should drug substance in the final dosage form be shown to have impurities significantly different either in quantity or quality from those in the test batch then further steps should be taken to ascertain their possible toxicity.
Indgives præparatet oralt, kan dets fysiske karakteristika, såsom partikelstørrelsen, være af betydning; de fysiske karakteristika samt stabiliteten af de stoffer, der anvendes i under søgelser af toksicitet ved gentagen indgift, bør derfor angives i hvert enkelt tilfælde.
When the drug is given orally its physical characteristics such as particle size may be important; therefore the physical characteristics and stability of the material used in the repeated dose toxicity studies should be stated in each case.
Så fremt der til undersøgelsen bruges mere end et parti af det aktive stof, bør dette angives med identifikation af hvert enkelt parti.
Whenever more than one batch of active substance is used in repeated dose toxicity studies this must be stated and each batch identified.
Det eller de partier, der anvendes til undersøgelsen, bør ikke have en højere renhedsgrad end den, der er påtænkt for det endelige produkt.
The batch or batches used in the repeated dose toxicity studies should not be of a higher degree of purity than those intended for the final product.
Når præparatet indgives i føde eller drikkevand, bør det fastslås, at det er stabilt i det pågældende medium.
When the drug is given in the diet or the drinking water it should be established that it is stable in that medium.
Når et nyt hjælpestof anvendes første gang, bør det prøves i henhold til samme kriterier som dem, der gælder for nye aktive bestanddele.
When a new excipient is used for the first time, it should be tested in accordance with the same criteria as a new active substance.
Indgiftens varighed
Duration of administration
Undersøgelsernes varighed bør stå i forhold til varigheden af den foreslåede terapeutiske behandling af mennesker (se punkt 1).
The duration of these studies should be related to the duration of the proposed therapeutic use in man (see 1).
Indgiftsvejen
Roate of administration
Når det er teknisk muligt, anvendes samme indgiftsvej som for mennesker, og det er ønskeligt, at den farmakologiske virkning kan påvises ad denne vej.
Whenever this is technically feasible, the product should be administered by the route intended for use in man and it is desirable that the pharmacological effect is demonstrable by this route.
Kan dette ikke lade sig gøre, bør det overvejes at anvende andre indgiftsveje (indgift ved inhalation er omtalt i tillægget).
When this cannot be shown, the use of other routes should be considered. (Administration by inhalation is discussed in the Appendix.)
Den præparatmængde, der absorberes fra det påtænkte indgiftssted, bør være kendt fra farmakokinetiske undersøgelser.
The quantity of drug absorbed from the proposed site of administration should be known from pharmacokinetic studies.
Hvis produktet indgives med føde eller drikkevand, skal ansøgeren garantere, at en rimelig og kendt mængde af præparatet absorberes.
When the product is administered in the food or the drinking water, the applicant must give assurance that a reasonable and known amount of the drug ingested is absorbed.
Hvis dosen af det stof, der prøves, er en bestanddel af føde eller drikkevand, skal præparatmængden heri regelmæssigt justeres for at kompensere for vækst og ændret fødeindtagelse. gelse.
Dosing by incorporation of the test substance in the diet or drinking water requires regular adjustment of the amount of drug in the diet or drinking water to compensate for growth and changing consumption.
Ud over den systematiske toksicitet bør man have opmærksomheden henledt på muligheden af lokal toksicitet på indgiftsstedet, for eksempel ved anvendelse på huden, ved intravaginal anvendelse, ved intravenøs, intramuskulær, rektal, subcutan, intra-artikulær, intrathekal, konjunktival, intranasal og aural indgivelse, eller når præparatet inhaleres.
In addition to systemic toxicity the possibility of local toxicity at the site of application should be given due attention, for example in the case of application to the skin, intravaginal application, intravenous, intramuscular, rectal, subcutaneous, inrra-articuiar, intrathecal, conjunctival, intranasal and aural application, or when the drug is given by inhalation.
Indgiftens hyppighed
Frequency of administration
Den stabile tilstand for belastning af organismen kan for visse produkters vedkommende kun opnås ved daglig indgift i ugens syv dage.
The steady state of the loading of the organism with some products is reached only when they are administered for seven days a week.
På dyr bør indgift af et farmaceutisk præparat normalt ske på denne måde. Er dette ikke muligt, angives grunden.
Usually the administration of a drug to ani mals should be conducted on this basis.
Er elimineringshastigheden lav kan indgiftens hyppighed nedsættes.
When the rate of elimination is slow, less frequent administration may be acceptable.
En høj elimineringshastighed eller overfølsomhed i maven kan gøre det nødvendigt at indgive produkterne mere end én gang daglig.
A rapid rate of elimination or gastric intolerance may make it necessary to administer the products more than once a day.
Behandlingen bør omfatte: a)
The treatment should include:
Ovenstående betragtninger gælder dog ikke, når den farmakodynamiske virkning i sig selv forårsager toksicitet; hypoglykæmi i forbindelse med antidiabetiske midler er et eksempel herpå.
(b) a low dose, sufficient to produce a pharmacodynamic effect or the desired therapeutic effect, or to produce blood levels comparable to those expected to produce these effects in man ;
Forskeren bør angive begrundelsen for valget af dosisniveauer.
The investigator should indicate the rationale on which the dose levels were selected.
Når det indgivne produkt er en pro-drug, bør dets omdannelse til aktivt præparat i dyrene under undersøgelsen påvises.
When the product administered is a pro-drug, its conversion to an active drug should be demonstrated in the species under study.
SPECIFIKATIONER FOR FORSØGSDYR
SPECIFICATIONS PERTAINING TO THE EXPERIMENTAL ANIMAL
Så vidt muligt vælges arterne på grundlag af deres lighed med mennesket med hensyn til farmakokinetik, herunder produktets biotransformation (se punkt 1.1.1).
As far as possible, the species should be chosen on the basis of their similarity to man with regard to the pharmacokinetics including the biotransformation of the product (see 1.1.1).
Præparatets farmakodynamiske virkning bør så vidt muligt påvises på mindst en af arterne for at få oplysning om margenen mellem terapeutisk og toksisk virkning.
The pharmacodynamic effect of the drug should, if possible, be demonstrated in at least one of the species, so as to provide information about the margin between therapeutic and toxic effects.
Forskeren bør motivere valget af art og race.
The investigator should justify the choice of the species and strain.
Anvendelse af SPF-dyr vil normalt øge undersøgelsens værdi.
Use of SPF animals usually increases the value of the study.
Køn
Sexes
Der bør normalt anvendes et lige stort antal han- og hundyr.
Normally, equal numbers of male and female animals should be used.
Behandlingsgruppernes størrelse
Size of treatment groups
Ved fastsættelse af behandlingsgruppernes størrelse bør følgende tages i betragtning: a)
(a) the size of the treatment groups should be such that all toxicologically important effects due to treatment will be revealed;
Behandlingsgrupperne bør have en størrelse, der tillader at alle toksikologisk betydningsfulde virkninger af behandlingen kommer til udtrykt, b) behandlingsgrupperne bør være store nok til, at dyr kan udgå i løbet af undersøgelsen, uden at det påvirker den endelige statistiske analyse, c) behandlingsgrupperne bør være store nok til, at enkelte dyr kan tilbageholdes ved doseringsperiodens udløb, for at de toksiske virkningers reversibilitet kan bedømmes, d) baggrundsviden om omfanget af de variable, der skal undersøges hos de anvendte arter og racer, er også relevant ved fastsættelse af gruppernes størrelse.
(c) the size of the treatment groups should be large enough to allow some animals to be retained at the completion of the period of dosing so that the reversibility of toxic changes at the end of the treatment may be evaluated;
Kontrol- og behandlingsgruppernes størrelse vil dog altid være begrænset af praktiske og finansielle grunde samt af humane hensyn.
However, the size of control and treatment groups will always be limited for practical and financial reasons and for humane considerations.
Antallet af arter
Number of species
Formålet med undersøgelserne af toksicitet ved gentagen indgift er at opstille en dyremodel for gentagen indgift af produktet på mennesker.
The purpose of the repeated dose toxicity studies is to provide an animal model for the repeated administration of the product to man.
Modellens værdi med henblik på ekstrapolation til mennesker afhænger i høj grad af den kvalitative lighed mellem dyremodellen og mennesket; denne kendes almindeligvis ikke.
The value of the model for extrapolation to man depends to a large extent on the qualitative similarity between the animal model and man; this is usually unknown.
For at nedsætte fejlrisikoen ved ekstrapolation som følge af virkninger eller mangel på virkninger, som er specielle for en bestemt art, bør der anvendes mindst to arter, hvoraf den ene ikke er gnaver.
To reduce the risk of error in extrapolation, due to effects or lack of effects, which are peculiar to one species, at least two species should be used, one being a non-rodent.
Valget af arter bør begrundes (se punkt 1.1.1).
The choice of species should be justified (see 1.1.1).
Dyrene skal passes meget omhyggeligt, der skal føres tilsyn med de miljømæssige for hold, og fodersammensætningen skal hele tiden være konstant. De med henblik herpå trufne foranstaltninger bør anføres i rapporten.
A high level of animal husbandry is required and the environmental conditions should be controlled and the diet should be of known constant composition throughout.
Forbehandlings- og kontrolværdier
Pre-treatment and control values
For større dyrs vedkommende bør forbehandlingsværdier fremskaffes fra de dyr, der anvendes i undersøgelsen.
In the case of larger animals, pre-treatment values should be obtained from the animals used in the study.
Kontrol i lebet af undersegelsen
Monitoring during (be study
Almindelig kontrol
General monitoring
Almindelig kontrol omfattende foderindtagelse, kropsvægt, hæmatologi, klinisk kemi, urinanalyse, oftalmologi, EKG og almindelig adfærd, bør gennemføres under hele under søgelsen.
General monitoring should be carried out during the study and should include food intake, body weight, haematoiogy, clinical chemistry, urinanalysis, ophthalmology, ECG and general behaviour.
Den valgte teknik samt andre prøver bør være i overensstemmelse med det videnskabelige stade på det pågældende tidspunkt og passe til de anvendte dyrearter.
The selection of techniques used and the choice of other tests should be appropriate to the current state of knowledge and to the animal species being used.
Såfremt EKG og oftalmologi eller andre specialundersøgelser er påkrævet, er det for gnaveres vedkommende tilstrækkeligt, at de udføres på et begrænset antal dyr fra hvert dosis-
In rodents, if ECG and ophthalmological or other specialized examinations are required, it is acceptable that these are conducted in a limited number of animals at each dose level.
Kontrolhyppigheden samt forbehandlingsundersøgelser og slutkontrol tilpasses toksicitetsmanifestationer og præparatets farmakokinetik.
The frequency of monitoring in addition to pre-treatment studies and final monitoring should be adapted to the manifestations of toxicity and also to the pharmacokinetics of the drug.
Prøver, der gennemføres i forbindelse med kontrollen (herunder indsamling af blodprøver), bør også gennemføres på kontroldyrene, og de må ikke påvirke forsøgsdyrene på en måde, der får indvirkning på den ende lige fortolkning af toksicitetsprøvens resultater.
The tests performed (including the collection of blood samples) during the monitoring should also be performed on the controls, and should not affect the experimental animals in a way which would influence the final interpretation of the toxicity test results.
Foderindtagelse
Food intake
Når produkter indgives med foderet, bør man især være opmærksom på produktets virk ning på ædelysten.
When products are administered in the food, particular attention should be given to the effect of the product on food consumption.
Der bør tages hensyn til eftervirkningerne af indtagelsen af præparatet. tet.
Allowance should be made for consequent effects on drug intake.
De afsluttende observationer bør være så fuldstændige som muligt.
Terminal observations should be as complete as possible.
Alle dyr skal obduceres.
Autopsy must be conducted on all animals.
Der bør foretages histopatologiske undersøgelser af alle organer og væv fra de i tabellen anførte dyr i de grupper, der fik indgivet store doser, og i kontrolgrupperne.
Histopathology should be performed on all organs and tissues of the high dose and the control groups listed in the table.
For gnavernes vedkommende kan undersøgelsen af de grupper, der har fast indgivet lavere doser, begrænses til de organer og væv, der ved obduktionen udviser patologiske forandringer.
In rodents the examination of the lower dosed groups may be restricted to those organs and tissues showing pathological changes at autopsy.
På andre dyrearter, af hvilke der kun anvendes et lille antal dyr, foretages histopatologisk undersøgelse af de anførte væv fra alle dyr på alle dosisniveauer.
In other species where small numbers of animals are used, histopathology on those tissues listed should be conducted in all animals at all doses.
Ejendommeligheder ved præparatets spredning kan nødvendiggøre yderligere histopatologiske undersøgelser.
Peculiarities in the distribution of the drug may necessitate further histopathological studies.
Den omfattende udvikling af immunologien og erkendelsen af dens betydning har med ført, at opmærksomheden må rettes mod de tilsigtede eller utilsigtede forstyrrelser af det immunologiske system, der skyldes farmaceutiske præparater.
The expansive growth of immunology and the recognition of its importance has made it necessary to pay attention to interference with the immunologic system by drugs even when this does not belong to their intended activity.
En sådan forstyrrelse kan medføre uønskede bivirkninger (påvirkning af infektion, carcinoma).
Such an interference may cause undesired side effects (interference with infection ; carcinoma).
Ved afslutningen af toksicitets-undersøgelsen er det derfor særligt nødvendigt at foretage en makroskopisk og mikroskopisk undersøgelse af milt, thymus og visse lymfekirtler.
Therefore it is particularly important to examine the spleen, the thymus and some lymph nodes macroscopically and microscopically at the termination of the toxicity study.
Undersøgelsen skal vise alle virkninger på immunsystemet og således behovet for yderligere prøver.
These should indicate any effect on the immune system and thus the need for further tests.
Da vor viden på dette område hurtigt øges, skal enhver undersøgelse af et farmaceutisk præparats immunologiske virkninger bero på den videnskabelige viden på det pågældende tidspunkt.
Since our present knowledge in this field is rapidly increasing, any test used to investigate the immunological effects of a drug should rely on the state of the scientific knowledge at that moment.
Forskeren skal drage konklusioner af disse undersøgelser.
Conclusions should be drawn from these studies by the investigator.
TILLÆG A
Appendix A
Fortegnelse over væv, der skal undersøges histologisk ved undersøgelser af toksicitet ved gentagen indgift
List of tissues to be studied histologically in a repeated dose toxicity study
- blodudstrygningspræparater (i tilfælde af anæmi, forstørret thymus, lymfadenopati),
Blood smears (in case of anaemia, enlarged thymus, lymphadenopathy)
- brystkirtler,
Mammary glands
- brystben, lårbensknogler eller ryghvirvler (herunder knoglemarv),
Sternebrae, femur or vertebrae (including bone marrow)
- lunger,
Lungs
- hjerte,
Heart
- hjerne (kronafsnit på tre niveauer),
Brain (coronal sections at three levels)
- rygmarv.
Spinal cord
Tillæg Β
Appenda Β
Udførelsen af undersøgelser af toksicitet ved inhalation
Conduct of toxicity studies by inhalation
I de sidstnævnte tilfælde anvendes præparaterne som anæstetiske inhalationspræparater, medens aerosoler normalt indeholder et farmaceutisk produkt i form af partikler opblandet i et drivmiddel, der principielt bør være biologisk inaktivt.
The laner mentioned products are used as inhalation anaesthetics while aerosols in general contain a drug material in the form of particles delivered in a propeliam which in principle ought to be biologically inactive.
Toksikologiske undersøgelser i forbindelse med inhalation skal udføres når: a)
Toxicological studies conducted by inhalation are necessary where:
Der efter inhalation af præparatet forekommer kvalitative eller kvantitative farmakoki­netiske afvigelser fra det mønster, der fremkommer ved andre indgiftveje, eller b) det farmaceutiske præparat og drivmidlet reagerer med hinanden i legemet, eller c) det inhalerede produkt påvirker luftvejene, enten kortfristet (påvirkning af den ciliære funktion eller andre tegn på lokal irritation) eller langfristet (emfysem, bronkitis, malignansi).
(c) the inhaled product may have a local effect in the airways, either a short­term effect (effect on ciliary function or other signs of local irritation) or a long term effect (emphy­sema, bronchitis, malignancy).
Aerosoler anvendes til indgift af farmaceutiske præparater enten i) for at opnå en lokal virkning i åndedrætssystemet eller ii) systemiske virkninger i luftvejsvæggene, så den aktive forbindelse absorberes, eller iii) for at hindre, at præparatet omdannes i mave/tarmkana­len.
Aerosols are used for the administration of drugs either (i) to obtain a local effect in the res­piratory system, or (¡i) for the purpose of obtaining systemic effects by using the lining of the airways for .absorption of the active compound or (iii) for circumventing the alteration of drugs in the gastro­intestinal tract.
I visse tilfælde kan der allerede være udført omfattende toksikologiske undersøgelser af præparatet under anvendelse af andre indgiftsveje, når undersøgelserne vedrørende inhala­tion skal planlægges.
In some circumstances toxicological studies on the drug may have been performed using other routes of administration, therefore extensive toxicological investigation by other routes of administration may already have been performed when inhalational studies are planned.
I andre tilfælde, for eksempel ved forbindelser med lokal virkning, såsom mucolytiske stoffer, kan toksikologiske undersøgelser med andre indgiftsveje være formålsløse eller mindre relevante.
In other cases, for example, locally acting compounds, such as mucolytic agents, toxicologi­cal investigation by other routes of administration may be non­existent or of Iitti e relevance.