natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Dette følger ikke anbefalingerne i det gældende vejledende dokument (CVMP/ VICH/ 832/ 99) ‘ I de tilfælde, hvor farmakokinetiske parametre ikke kan påvise et forhold med effekt, kræves der to dosisbekræftende undersøgelser med den dosisbegrænsende parasit for at understøtte behandlingens virkning. ’ I forbindelse med undersøgelser til kontrol af dosis ‘ anbefales mindst to kontrollerede, eller i påkommende tilfælde, kritiske dosisbekræftende undersøgelser ’ Virkningsfuldhed kan hævdes, hvis virkningen mod hver parasit, der er angivet på etiketteringen, var på 90% eller mere på baggrund af en beregning af geometriske midler, og der var en statistisk signifikant forskel i antal parasitter mellem kontrol og behandlede heste.
This does not comply with the recommendations of the current guidance document (CVMP/ VICH/ 832/ 99), ‘ where pharmacokinetic parameters cannot demonstrate a relationship with effectiveness, two dose confirmation studies using the dose limiting parasite for therapeutic claims ….. will be needed .’ For dose confirmation studies, ‘ at least two controlled or, where appropriate, critical dose confirmation studies ….. are recommended. ’ Efficacy could be claimed if effectiveness against each parasite declared on the labelling was at 90% or above based on calculation of geometric means and there was a statistically significant difference in parasite numbers between control and treated horses.
- Tabellerne i responsdossiererne angiver ikke hvilke parasitter, der henvises til, og der er ingen
- The tables included in the response dossier do not indicate which parasites are referred to, and there
opdeling af parasitarterne.
is no break down of species of parasite.
Det vides, at der er en potentiel
It is known that there is a potential
Det højeste antal P. equorum kan dog findes i 3- 18 måneder gamle heste på græs.
resistance build up to ivermectin in Parascaris equorum, however the highest number of P. equorum may be found in grazing horses 3-18 months old.
- Baseret på den type undersøgelse, der blev gennemført, blev baggrundseksponeringen for ponyerne i
- Based on the type of study conducted, the background exposure of the ponies included in the trial
undersøgelsen ikke angivet, og infektionernes tilstrækkelighed kan derfor ikke dokumenteres.
was not stated therefore the adequacy of the infections cannot be documented.
- Det inkluderede antal heste var for lavt til at opnå meningsfulde resultater. retningslinjerne fra
The WAAVP guidelines
WAAVP angiver, at der til en feltundersøgelse skal indhentes data fra mindst 100 heste inden for hvert af tre forskellige områder.
state that, for a field trial, data from at least 100 horses should be obtained in each of 3 different areas.
- Dette var ikke en multicenter- undersøgelse.
- This was not a multicentric trial.
- Den gennemsnitlige dosis af det indgivne testprodukt var konsekvent og markant mere (40%, 0, 278
- The mean dose of test product administered was consistently and significantly more (40%,
mg/ kg) end den anbefalede behandlingsdosis.
0.278mg/ kg) than the recommended treatment dose.
Det blev konstateret, at dosis af Eqvalan var 10% højere i feltundersøgelsen end angivet.
The dose of Eqvalan was found to be 10% higher in the field trial than indicated.
- Testproduktet viste lavere biotilgængelighed sammenlignet med Eqvalan det anførte
- The test product demonstrated lower bioavailability compared to Eqvalan, the cited reference
referenceprodukt, i undersøgelsen af bioækvivalens, og testproduktet blev i feltundersøgelsen indgivet i doser, der var større end den anbefalede behandlingsdosis.
product, during the bioequivalence study, and the test product was administered at greater than the recommended treatment dose in the field study.
- Selvom noninferioritet blev påvist i forhold til Eqvalan, er dette ikke et anerkendt mål for effekten af
- Although non-inferiority was demonstrated to Eqvalan, this is not a recognised measure of efficacy
et nyt produkt.
of a new product.
De relative fald i antal æg pr. gram fæces for testproduktet blev beregnet til at være 88, 2% i forhold til æg af Strongylus- typen på dag 3 og 88, 2% på dag 8.
Relative reductions for the number of eggs per gram of faeces for the test product were calculated as 88.2% against Strongylus type eggs on day 3, and 88.2% at day 8.
For æg af Parascaris- typen var resultaterne 50% på dag 3 og 65, 2% på dag 8.
For Parascaris type eggs, the results were 50% by day 3 and 65.2% by day 8.
Disse resultater var under de accepterede 90% eller derover, og da der ikke var nogen kontrolgruppe til statistisk sammenligning af forskellene i parasittal, som skulle være signifikant ved p < 0, 05, er det ikke muligt at fastlægge effekten af Equimectin med baggrund i denne undersøgelse.
These results were below the accepted 90% or higher and, as there was no control group to compare the differences in parasite counts statistically, which should be significant at p < 0.05, it is not possible to determine the efficacy of Equimectin from this study.
Indehaveren af markedsføringstilladelsen gennemgik dataene fra denne undersøgelse på ny og angav, at der på dag 6 efter behandlingen ikke blev fundet hverken små eller store Strongylus- larver i en fæcesmængde på mindst 25 gram, hvilket tyder på en 100% effekt for alle dyr, og den genberegnede effekt over for strongyloider er > > 90% på 2. og 7. dag efter behandling.
The Marketing Authorisation Holder re- examined the data from this study and stated that on day 6 after treatment no small nor large strongyle larvae were detected in a minimum amount of 25 gram faeces indicating 100% efficacy for all animals, and the recalculated effectiveness against Strongylides is > > 90% on 2 and 7 days after treatment.
Effekten over for Parascaris var på baggrund af den gennemførte kritiske test 100%.
Based on the critical test performed, the efficacy against Parascaris was 100%.
Produktets virkning til behandling af endo - og ektoparasitiske infektioner er ikke blevet påvist.
The efficacy of the product for the treatment of endo- and ectoparasitic infections has not been demonstrated.
BILAG III
EMEA/ CVMP/ 73765/ 2007 ANNEX III
BETINGELSE FOR OPHÆVELSE AF SUSPENDERINGEN BETINGELSE FOR OPHÆVELSE AF SUSPENDERINGEN
EMEA/ CVMP/ 73765/ 2007 CONDITION FOR THE LIFTING OF THE SUSPENSION
London, juni 2008 EMEA/ 532271/ 2007 – Rev. 1
London, June 2008 EMEA/ 532271/ 2007 – Rev.1
4 VEDRØRENDE EQUIMECTIN 12 MG/ G ORAL GEL TIL HESTE
OPINION FOLLOWING AN ARTICLE 33 (4) REFERRAL FOR EQUIMECTIN 12MG/ G ORAL GEL FOR HORSES
Equimectin 12 mg/ g oral gel til heste indeholder ivermectin.
Equimectin 12mg/ g oral gel for horses contains ivermectin.
Produktet er indiceret til behandling af endo - og ektoparasitinfektioner hos heste, især gastrointestinale nematoder, dermale nematoder, lungenematoder samt bremselarver.
The product is indicated for the treatment of endo- and ectoparasitic infections in horses, particularly gastrointestinal nematodes, dermal nematodes, lung nematodes and bots.
En gensidig anerkendelsesprocedure blev indledt med fjorten berørte medlemsstater på baggrund af den markedsføringstilladelse, der var udstedt af Nederlandene.
A Mutual Recognition Procedure (MRP) was started based on the Marketing Authorisation granted by the Netherlands with fourteen Concerned Member States.
De medlemsstater, der gav udtryk for bekymring vedrørende den mulige risiko for dyresundheden, var Belgien, Danmark, Frankrig, Tyskland, Irland, Italien, Portugal og Spanien.
The Member States who raised concerns regarding the potential risk to animal health were Belgium, Denmark, France, Germany, Ireland, Italy, Portugal and Spain.
Baggrunden for indbringelsen var dokumentationen for biotilgængeligheden/ bioækvivalensen for Equimectin i forhold til Eqvalan.
The ground for the referral was the substantiation of the bioavailability/ bioequivalence of Equimectin in comparison to Eqvalan.
4, i direktiv 2001/ 82/ EF, med senere ændringer.
The CVMP during its meeting of May 2006 started a referral procedure under Article 33(4) of Directive 2001/ 82/ EC as amended.
Indehaveren af markedsføringstilladelsen blev anmodet om at dokumentere biotilgængeligheden/ bioækvivalensen for produktet som begrundelse for produktets effekt.
The Marketing Authorisation Holder was requested to substantiate the bioavailability/ bioequivalence of the product, justifying the efficacy of the product.
Dokumentationen, som blev indsendt sammen med denne ansøgning, bestod af litteratur, som refererede til anvendelsen af det oprindelige produkt, Eqvalan, en komparativ farmakokinetisk undersøgelse med anvendelse af Equimectin og Eqvalan samt en supplerende klinisk feltundersøgelse.
The documentation submitted with this application consisted of literature referring to the use of the originator product Eqvalan, a comparative pharmacokinetic study using Equimectin and Eqvalan, and a supplementary clinical field study.
Under indbringelsesproceduren blev det fastlagt, at den indsendte bioækvivalensundersøgelse ikke var tilstrækkelig til at påvise bioækvivalens (som defineret i den gældende retningslinje EMEA/ CVMP/ 016/ 00- corr- FINAL).
During the referral procedure, it was established that the submitted bioequivalence study was inadequate to demonstrate bioequivalence (as defined in current guidance EMEA/ CVMP/ 016/ 00-corr- FINAL); however, from the comparative pharmacokinetic data it is possible that the test product is systemically less bioavailable than the reference product.
Med baggrund i de komparative farmakokinetiske data er det dog muligt, at testproduktet er systemisk mindre biotilgængeligt end referenceproduktet.
Therefore, the relevance of the bibliographical data regarding Eqvalan to the test product cannot be confirmed.
Relevansen af de bibliografiske data vedrørende Eqvalan for testproduktet kan derfor ikke bekræftes.
The residue data provided was inadequate and the withdrawal period is therefore inadequately supported.
Efter overvejelse af sagen konkluderede udvalget, at bioækvivalens med referenceproduktet ikke er påvist på baggrund af de tilgængelige data for Equimectin.
The Committee, having considered the matter, concluded that on the basis of the available data for Equimectin, bioequivalence with the reference product had not been shown.
Den ændrede indikation for behandlingen af gastrointestinale endoparasitiske infektioner hos heste er ikke påvist med de indleverede data.
The amended indication for the treatment of gastrointestinal endoparasitic infections in horses had not been demonstrated by the data provided.
CVMP anbefalede at give afslag på markedsføringstilladelse og i givet fald suspendere markedsføringstilladelsen for Equimectin.
The CVMP recommended the refusal of the granting of the Marketing Authorisation and the suspension of the Marketing Authorisation for Equimectin where appropriate.
CVMP’ s udtalelse blev vedtaget den 17. januar 2007, og Kommissionens efterfølgende beslutning blev vedtaget den 2. april 2007.
The CVMP Opinion was adopted on 17 January 2007 and the subsequent Commission Decision on 2 April 2007.
EMEA/ 532271/ 2007 – Rev. 1- DA
EMEA/ 532271/ 2007 – Rev.1
London, august 2008 EMEA/ 458933/ 2008
London, August 2008 EMEA/ 458933/ 2008
UDTALELSE SOM FØLGE AF EN SAG INDBRAGT I HENHOLD TIL ARTIKEL 34 VEDRØRENDE METHOXASOL- T
OPINION FOLLOWING AN ARTICLE 34 REFERRAL FOR METHOXASOL-T
Den 8. september 2006 indbragte Tyskland en sag for EMEA i henhold til artikel 34 i direktiv 2001/ 82/ EF, med senere ændringer, vedrørende Methoxasol- T (inkl. dermed forbundne navne), som indeholder trimethoprim og sulfamethoxazol som aktivt stof.
On 8 September 2006, Germany presented to the EMEA a referral under Article 34 of Directive 2001/ 82/ EC, as amended, concerning Methoxasol-T (including associated names), containing trimethoprim and sulfamethoxazole as active ingredient.
Methoxasol- T blev godkendt ved en national procedure í Nederlandene i 1999, men der blev givet afslag på en markedsføringstilladelse i Tyskland i 2001.
Methoxasol-T was authorised through a national procedure in The Netherlands in 1999, but a marketing authorisation was refused in Germany in 2001.
Tyskland fandt, at virkningen af Methoxasol - T som fremført af ansøgeren ikke var tilstrækkeligt begrundet og derfor kunne føre til en potentiel alvorlig risiko for måldyrene.
Germany considered that the efficacy of Methoxasol-T as proposed by the applicant was not adequately justified, therefore resulting in a potential serious risk to the target animals.
En tilsigtet ansøgning om en markedsføringstilladelse til et generisk lægemiddel foranledigede Tyskland til at indbringe en sag i forbindelse med de afvigende beslutninger, der blev truffet om Methoxasol- T.
An intended application for a marketing authorisation of a generic triggered Germany to submit the referral regarding the divergent decisions taken on Methoxasol-T.
CVMP indledte indbringelsesproceduren på sit møde den 12. - 14. september 2006.
The CVMP started the referral procedure during its meeting of 12-14 September 2006.
Indehaveren af markedsføringstilladelsen blev anmodet om:
The Marketing Authorisation Holder was requested:
At begrunde, at dossieret opfylder kravene til udstedelse af en markedsføringstilladelse (Bilag I til direktiv 2001/ 82/ EF, med senere ændringer).
To justify compliance of the dossier with respect to the requirements for obtaining a marketing authorisation (Annex I of Directive 2001/ 82/ EC, as amended).
At begrunde produktets anvendelse og den anbefalede dosis ’ tilstrækkelighed ved hjælp af feltundersøgelser for hver af de påståede indikationer til grise og fjerkræ.
To justify with field data, the use of the product and the adequacy of the recommended dose for each of the claimed indications in pigs and poultry.
På grundlag af de indsendte data godkendte CVMP følgende harmoniserede terapeutiske indikationer: • Svin: behandling og forebyggelse af luftvejsinfektioner forårsaget af Actinobacillus pleuropneumoniae ved følsomhed over for trimethoprim og sulfamethoxazol, når sygdommen er påvist i besætningen.
On the basis of the data provided, the CVMP agreed on the following harmonised indications for use: • Pigs: treatment and prevention of respiratory infections caused by Actinobacillus pleuropneumoniae susceptible to trimethoprim and sulfamethoxazole where the disease has been diagnosed in the herd.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. • Slagtekyllinger: behandling og forebyggelse af luftvejsinfektioner forårsaget af Escherichia coli ved følsomhed over for trimethoprim og sulfamethoxazol, når sygdommen er påvist i besætningen.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. • Broilers: treatment and prevention of respiratory infections caused by Escherichia coli susceptible to trimethoprim and sulfamethoxazole where the disease has been diagnosed in the flock.
CVMP anbefalede også, at anvendelsen af midlet bør baseres på kultur - og følsomhedstest af mikroorganismer fra sygdomstilfælde eller nyere erfaringer på bedriften, da resistens mod forstærkede sulfonamider kan variere.
The CVMP also recommended that the use of the product should be based on culture and sensitivity testing of micro-organisms from diseased cases on farm or from recent previous experience on the farm, as resistance against potentiated sulphonamides may vary.
Efter at have overvejet begrundelsen for indbringelsen og de svar, der blev givet af indehaveren af markedsføringstilladelsen, konkluderede CVMP, at lægemidlets benefit/ risk- forhold er positivt til brug til både svin og slagtekyllinger under forudsætning af de anbefalede ændringer i produktresumeet og produktoplysningerne, samt at de betænkeligheder, som Tyskland rejste, ikke bør forhindre udstedelsen af en markedsføringstilladelse.
Having considered the grounds for referral and the responses provided by the Marketing Authorisation Holder, CVMP concluded that the benefit/ risk balance of the product is positive for use in both pigs and broilers subject to recommended changes to the Summary of Product Characteristics and product information, and that the concerns raised by Germany should not prevent the granting of a marketing authorisation.
CVMP’ s udtalelse blev vedtaget den 11. oktober 2007 og efterfølgende afgørelse truffet af Europa - Kommissionen den 11. januar 2008.
The CVMP Opinion was adopted on 11 October 2007 and the subsequent Commission Decision on 11 January 2008.
EMEA/ 458933/ 2008- DA
EMEA/ 458933/ 2008-EN
LÆGEMIDLETS NAVN, LÆGEMIDDELFORM, STYRKE, DYREARTER, INDGIVELSESVEJE OG ANSØGER/ INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
NAME, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ANIMAL SPECIES, ROUTES OF ADMINISTRATION, AND MARKETING AUTHORISATION HOLDER / APPLICANT
1/ 19 Medlemsstat
1/ 19 Member State
Box 179 5530 AD Bladel Nederlandene
Box 179 5530 AD Bladel The Netherlands
Opløsning til oral indgivelse.
Solution for oral administration
Trimethoprim 20 mg/ ml Sulfamethoxa zol 100 mg/ ml N- Methyl- 2 - pyrrolidone
Trimethoprim 20 mg/ ml Sulfamethoxazole 100 mg/ ml N-Methyl-2-
Urogenitale infektioner forårsaget af Escherichia coli Ikke- æglæggende kyllinger:
Urogenital infections caused by Escherichia coli Non-egg-laying chickens:
Luftvejsinfektioner forårsaget af Escherichia coli, Salmonella spp. og Pasteurella spp.
Bronchial infections caused by Escherichia coli, Salmonella spp. and Pasteurella spp.
Oral indgivelse via drikkevandet Svin:
Oral, via the drinking water Pigs:
Kyllinger:
2.5-5 mg trimethoprim and 12.5-25 mg sulfamethoxasole per kg body weight per day for 3-5 days Chickens:
5- 12 mg trimethoprim og 25- 58 mg sulfamethoxasol pr. kg legemsvægt pr. dag i 3- 5 dage.
5-12 mg trimethoprim and 25-58 mg sulfamethoxasole per kg body weight per day for 3-5 days
Box 179 5530 AD Bladel Nederlandene
Box 179
Som for Nederlandene
As for The As for The Netherlands Netherlands
Som for Nederlandene
5530 AD Bladel The Netherlands
Terapeutisk behandling af infektioner forårsaget af bakterier, der er følsomme for trimethoprim og sulfamethoxasol Svin:
Pigs:
Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae, Staphylococcus hyicus, E. coli, Haemophilus spp,
Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae, Staphylococcus hyicus, E. coli, Haemophilus spp,
Oral indgivelse via drikkevandet Methoxasol- T indgives dagligt i drikkevandet i en periode på 3- 4 dage:
over a period of 3-4 days:
Svin: 20, 8 mg sulfamethoxasol + 4, 2 mg trimethoprim pr. kg legemsvægt pr. dag i 3- 4 dage.
Pigs:20.8 mg sulfamethoxasole + 4.2 mg trimethoprim per kg body weight per day for 3-4 days.
Pasteurella haemolytica, salmonella sulfamethoxasol + 5, 5 mg
Pasteurella haemolytica, salmonella Broilers:27.5 mg sulfamethoxasole
cholerasuis, Salmonella thyphimurium, Streptococcus spp., Staphylococcus aureus, Staphylococcus spp.
cholerasuis, Salmonella thyphimurium, Streptococcus spp., Staphylococcus aureus, Staphylococcus spp.
trimethoprim pr. kg legemsvægt pr. dag i 3- 4 dage.
+ 5.5 mg trimethoprim per kg body weight per day for 3-4 days.
Slagtekyllinger:
Broilers:
2/ 19 Medlemsstat
2/ 19 Member State
Til behandling af luftvejsinfektioner, urogenitale, gastrointestinale infektioner og hudinfektioner forårsaget af patogener, som er følsomme for trimethoprim og sulfamethoxasol, hos svin og fjerkræ (slagtekyllinger).
For the treatment of respiratory tract As for Germany infections, urogenital, gastrointestinal and skin infections caused by pathogens sensitive to trimethoprim and sulfamethoxasole in pigs and poultry (broilers).
Høns:
24 mg/ kg b. w., equivalent to 1 litre of the drug in 500 L drinking water, for 3-4 days Hens:
33 mg/ kg legemsvægt svarende til 1 liter af lægemidlet i 750 l drikkevand i 3- 4 dage.
33 mg/ kg b. w., equivalent to 1 litre of the drug in 750 L drinking water, for 3-4 days
3/ 19 Medlemsstat
3/ 19 Member State
A. pleuropneumoniae hos svin og E. coli hos fjerkræ) og til profylaktisk anvendelse.
For the treatment of pigs and non- egg-laying chickens suffering from infectious diseases of the respiratory system caused by bacteria sensitive to sulfa-Methoxasole and trimethoprim, (e. g. porcine A. pleuropneumoniae and gallinaceous E. coli) and for prophylactic use.
1 000 kg legemsvægt pr. dag.
24 mg of active ingredient compound per kilogram of body weight or 200 ml of the medicine per 1,000 kg of body weight per day.
1 000 kg legemsvægt pr. dag.
33 mg of active ingredient compound per kilogram of body weight or 275 ml of the medicine per 1,000 kg of body weight per day.
4/ 19 BILAG II
4/ 19 ANNEX II
5/ 19 FAGLIGE KONKLUSIONER
5/ 19 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
Methoxasol- T blev godkendt ved en national procedure i Nederlandene i 1999, men Tyskland afslog i 2001 udstedelse af markedsføringstilladelse.
Methoxasol-T was authorised through a national procedure in the Netherlands in 1999 but a marketing authorisation was refused in Germany in 2001.
Tyskland fandt, at den af ansøgeren påberåbte virkning af Methoxasol- T ikke var tilstrækkeligt velunderbygget, hvorfor der var potentiel alvorlig risiko for de behandlede dyr.
Germany considered that the efficacy of Methoxasol-T as proposed by the applicant was not adequately justified, therefore resulting in a potential serious risk for the target animals.
Methoxasol- T er derudover godkendt i Østrig, Polen, Ungarn og Litauen, og disse markedsføringstilladelser er ligeledes omfattet af proceduren.
As to where Methoxasol-T is also authorised in Austria, Poland, Hungary, and Lithuania, these marketing authorisations have been included in the scope of the procedure.
Forelæggelse af den dokumentation, der blev indsendt ved ansøgning om markedsføringstilladelse i hver af ovenstående medlemsstater (herunder Tyskland) og, hvis det er relevant, i eventuelle andre medlemsstater eller stater i Det Europæiske Økonomiske Samarbejdsområde (EØS): a. del I:
To provide the dossier submitted upon application for a marketing authorisation, for each Member State mentioned above (including Germany) and, if applicable, for any other Member State or country of the European Economic Area (EEA): a.
Sammenfatning af dokumentationen, herunder produktresuméet, ekspertrapporterne og produktets kvantitative og kvalitative sammensætning, b. del IV, prækliniske og kliniske oplysninger.
Part IV Preclinical and clinical information.
Godtgørelse af, at dokumentation, som den foreligger i hver medlemsstat eller EØS- stat, er i overensstemmelse med kravene i bilag I til direktiv 2001/ 82/ EF, med senere ændringer.
To justify compliance of the dossier, as it exists in each Member State or EEA country, with respect to the requirements of Annex I of Directive 2001/ 82/ EC, as amended.
Feltdata, der underbygger produktets anvendelse og tilstrækkeligheden af den anbefalede dosis for hver af de påberåbte indikationer hos svin, dog bortset fra behandling og forebyggelse af luftvejssygdomme hos svin forårsaget af trimethoprim- sulphamethoxazolfølsomme stammer af A. pleuropneumoniae.
To justify with field data, the use of the product and the adequacy of the recommended dose for each of the claimed indications in pigs, except for the treatment and prevention of swine respiratory disease associated with A. pleuropneumoniae sensitive to trimethoprim and sulphamethoxazole.
CVMP kan godtage, at den påberåbte terapeutiske virkning af en dosis på 25 mg/ kg i fire dage til behandling af luftvejsinfektioner hos grise er blevet påvist.
6/ 19 The CVMP accepts that a claim for efficacy at a dose of 25mg/ kg for 4 days for the treatment of respiratory infections in pigs has been demonstrated.
CVMP kan tilslutte sig, at det for luftvejsinfektioner hos grise er unødvendigt at foretage yderligere feltundersøgelser til påvisning af virkningen mod andre organismer med tilsvarende MIC- værdier som A. pleuropleumonia.
The CVMP agrees that as long as the treatment is directed against respiratory infections in pigs, it is not necessary to perform additional field studies to demonstrate efficacy against other organisms with similar MIC levels as A. pleuropleumonia.