natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Det fremgik af den nye formelle protokol for den udførte retrospektive analyse og den nye endelige rapport om in vitro- data, at CI 90% fortsat lå uden for det godkendte interval på 15% eller 20% for fase 0, fase 1 og fase 2 og inden for 20% CI, men uden for 15% CI ved 90% CI i fase 3.
The new formal protocol of the performed retrospective analysis and the new final report on the in vitro data indicated that the 90% CI remained outside the 15% or 20% acceptance range for stage 0, stage 1 and stage 2 and within the 20% CI but outside the 15% CI for stage 3 the 90% CI.
6 sandsynligvis maskere forskelle i kvalitet mellem de to produkter.
The pooling method used and the addition of the spacer is likely to mask differences in quality between the two products.
CHMP anså derfor in vivo- data for at være nødvendige til at bekræfte terapeutisk ækvivalens.
Therefore the CHMP considered in vivo data to be necessary to confirm therapeutic equivalence.
Spørgsmål 2 - Ansøgerens begrundelse for den valgte gruppering af faser er ikke acceptabel.
6 Question 2 - The Applicant´s justification of the selected pooling of stages is not acceptable.
Hvorfor sammenligningen af alle de individuelle faser ikke er mere selektiv med henblik på at påvise forskelle mellem formuleringer, der kan have klinisk relevans. b.
Why the comparison of all the individual stages is not more discriminative to detect differences between formulations that may have clinical relevance b.
Hvorfor partikler på 6 µm eller op til 8 µm, der aflejres i fase 1, kun tages i betragtning i forbindelse med sikkerhed. c.
Why the particles of 6 µm or up to 8 µm, which are deposited in stage 1, are considered with regards to safety only. c.
Ansøgeren skal redegøre for, hvorfor man har grupperet de partikelstørrelser, der aflejres i de store intrathorakale luftveje, i stedet for at undersøge dem med den største nøjagtighed og præcision i det størst mulige antal kategorier (faser).
The Applicant should discuss why the ranges of particles that are deposited in the large conducting intrathoracic airways are pooled instead of investigating them with the highest accuracy and precision in the large possible number of categories (stages).
Ansøgeren fremsendte in vitro- data for at påvise in vitro- ækvivalensen mellem testproduktet og referenceproduktet og fremlagde begrundelser for gruppering af data, herunder en anden gruppering ved hjælp af følgende grupperede faser:
The Applicant provided in vitro data to demonstrate the in vitro equivalence between the test product and the reference product and presented justifications for the pooling of the data including a second pooling using the following grouped stages:
Halsen separat (oropharyngeal aflejring og dermed indtaget dosis), gruppering 1: fase 0, 1 og 2 (store ikke- respirable partikler aflejret i de øvre luftveje, der kan ignoreres som klinisk uvæsentlige), gruppering 2: fase 3, 4 og 5 (dosis af fine partikler mellem 1, 1 og 4, 5 µm aflejret på bronkier og prædiktiv for in vivo- bronkodilationseffekten og for Cmax (tidlig lungebiotilgængelighed)) og gruppering 3: fase 6, 7 og filter (afspejler ekstra fine partikler aflejret i alveolerne).
Stage 6, 7, and Filter (reflects extra fine particles deposited in alveoli).
Partikler > 4, 5 µm sluges og bidrager med ubetydelige mængder til den tidlige systemiske biotilgængelighed (som Cmax) og maksimale bivirkninger i forbindelse med inhaleret salbutamol.
Particles > 4.5 µm are swallowed and contribute by negligible amount to the early systemic bioavailability (as Cmax) and peak adverse events of inhaled salbutamol.
Ansøgeren oplyste, at de fremlagte in vitro- data kan være prædikative for farmakokinetisk bioækvivalens for Cmax og for maksimale luftvejsreaktioner og systemiske beta- 2 - adrenoreceptormedierede reaktioner, der hovedsageligt bestemmes af lungebiotilgængelighed.
The Applicant stated that the presented in vitro data can be predictive of pharmacokinetic bioequivalence for Cmax and for peak airway and systemic beta-2 adrenoceptor mediated responses, which are mainly determined by lung bioavailability.
a) Ansøgeren citerede EMEA' s udkast til retningslinjer om oralt inhalerede produkter, der åbner mulighed for at gruppere forskellige faser af Andersen- kaskadeimpaktoren.
a) The Applicant quoted the EMEA draft guideline on orally inhaled products (OIP) which offers the possibility to pool different stages of the Andersen Cascade Impactor.
Partikelstørrelsen anses for at være et af de væsentligste karakteristika, der påvirker aflejring i luftvejene, og kan bestemmes ved hjælp af kaskadeimpaktormålinger, selv om in vitro- sammenligningen bør foretages på impaktorniveau eller på begrundede grupperede niveauer, der er relevante for effekt og sikkerhed.
The particle size is considered to be one of the most significant characteristic influencing deposition in the respiratory tract and can be determined using Cascade Impactor measurements although the in vitro comparison should be performed per impactor stage or justified grouped stages which are relevant to efficacy and safety.
Begrundelsen for at gruppere flere faser er at blive selektiv med hensyn til lungeaflejring, og måling af partikelstørrelse med et instrument som f. eks. en impaktor er en metode til at opnå information om partikelstørrelsen ved indgivelse af lægemidler i aerosoler og om partikelstørrelsesfordelingen.
The reason for stage pooling is to become discriminative in terms of lung deposition and the measurement of particle size with an instrument such as an impactor is a way to obtain information on particle size of the aerosolized medication and the particle size distribution.
b) Ansøgeren mente således, at det er mængden af respirable partikler < 4, 7 µm, der i sidste ende vil afgøre den bronkodilaterende effekt, særlig i faserne 3/ 4/ 5 (dvs. partikelstørrelse 1, 1- 4, 7 µm), der svarer til bronkial aflejring, hvor beta- 2- adrenoreceptorer i luftvejenes glatmuskulatur findes.
b) The Applicant indeed considered that it is the amount of respirable particles < 4.7 µm that will ultimately determine bronchodilator efficacy, particularly for stages 3/ 4/ 5 (i. e. particle size 1.1-4.7 µm) which correspond to bronchial deposition where the airway smooth muscle beta-2 adrenoceptors are located.
Mængden af salbutamol, der påvirkede faserne bestående af hals/ 0/ 1/ 2, er ikke- respirable (dvs. > 4, 7 µm) og vil svare til større partikler, der aflejres på oropharynx (halsfasen) og de øvre luftveje (fase (0/ 1/ 2).
The amount of salbutamol impacted on stages comprising throat/ 0/ 1/ 2 are non respirable (i. e. > 4.7 µm) and will correspond to larger particles deposited on the oropharynx (throat stage) and upper airway (stages 0/ 1/ 2).
Ifølge ansøgeren viser en sammenligning af resultaterne for de forskellige fremgangsmåder (individuelle faser 3, 4 og 5 sammenlignet med de grupperede faser 3/ 4/ 5), at begge fremgangsmåder fører til sammenlignelige resultater undtagen for fase 3 (under grænsen på - 15%).
According to the Applicant, a comparison of the results for the different approaches (individual stages 3, 4 and 5 versus pooled stages 3/ 4/ 5) demonstrates that except for stage 3 (below the -15% limit), both approaches lead to comparable results.
Forskellen for fase 3 er en middeldifference på kun 3, 27% (dvs.
The difference for stage 3 amounts to a mean difference of only 3.27% (i. e.
38, 17 µg) af den samlede dosis af fine partikler i fase 3/ 4/ 5.
38.17 µg) of the pooled fine particle dose for stages 3/ 4/ 5.
Denne forskel forventes ikke at være 7 klinisk relevant, og de to produkter anses derfor for at udvise en ækvivalent bronkodilationsreaktion.
7 an equivalent bronchodilator response.
Ansøgeren konkluderede, at in vitro- data og de påviste forskelles ubetydelige kliniske relevans blev underbygget af den fremsendte in vivo- undersøgelse.
The Applicant concluded that the in vitro data and the negligible clinical relevance of the differences detected were supported by the provided in vivo study.
CHMP noterede sig ansøgerens holdning, men mente, at denne overforenkler alle de genererede partiklers effekt på luftveje og spiserør, og at det er vanskeligt at definere de enkelte fasers rolle med hensyn til sikkerhed og effekt, virkninger som f. eks. forskelle i åndedrætsmønstre, aerosolens hastighed, når den kommer ind i luftvejene, og fanens form skal tages i betragtning.
The CHMP noted the position of the Applicant but considered that this oversimplifies the effect of all generated particles on the respiratory and alimentary tract and that it is difficult to define the role of the individual stages in terms of safety and efficacy, effects such as differences in breathing patterns, aerosol velocity in entering the airways and the shape of the plume must be taken into account.
In vitro- data uden spacer tyder på inferioritet i fase 0, 1, 2 og 3 og lighed for fase 4, 5, 6, 7 og filterfasen, hvilket tyder på en ensartet Cmax og en bedre AUC eller ensartet AUC, hvis den lille mængde i fase 0/ 1/ 2 var ubetydelig.
The in-vitro data without spacer suggests inferiority in stages 0, 1, 2 and 3 and similarity for stages 4, 5, 6, 7 and the filter stage, which suggests a similar Cmax and a superior AUC or similar AUC if the small amount in stages 0/ 1/ 2 were negligible.
In vivo - bioækvivalensundersøgelsen viser en tilsvarende, men statistisk signifikant overlegenhed for testproduktet for Cmax og en kortere Tmax, hvilket tyder på, at testproduktet har en lidt større perifer aflejring.
The in vivo bioequivalence study shows an equivalent but statistically significant superiority for the test product for Cmax and a shorter Tmax, indicating that the test product has a slightly higher peripheral deposition.
Den anderledes skystørrelse / - form eller det fugtige miljø, der findes i luftvejene, kan derfor være relevant.
Therefore, the different cloud size/ shape or the humid environment that exists in the respiratory tree may be relevant.
In vitro- test udført i et fugtigt miljø viser manglende ækvivalens som følge af overlegenhed i faserne med de fineste partikler både separat og efter gruppering.
The in vitro tests performed in humid environment show non- equivalence due to superiority in the stages with the finest particles both separately and after pooling.
Ansøgeren skal fremlægge beviser baseret på sensitive kliniske undersøgelser (helst undersøgelser, der undersøger den relative styrke) for, at en forskel på 20% ikke er klinisk relevant.
The Applicant should provide evidence based on sensitive clinical studies (preferably studies investigating the relative potency) that a 20% difference lacks of clinical relevance.
Ansøgeren forklarede, at ækvivalensen i forbindelse med farmakokinetiske undersøgelser almindeligvis påvises ved at anvende en + / - 20% grænse for 90% CI, og at disse grænser derfor var blevet anvendt på FDP- sammenligning til trods for, at der i den seneste vejledning fra EMEA anbefales + / - 15 -% - grænser for in vitro- ækvivalens og + / - 20 -% - grænser for in vivo- farmakokinetisk ækvivalens.
The Applicant stated that for pharmacokinetic studies, equivalence is conventionally demonstrated by applying a +/ - 20% limit for the 90% CI and therefore applied these limits to the FDP comparison, despite the recent EMEA guidance recommending +/ - 15% limits for in vitro equivalence and +/ - 20% limits for in vivo pharmacokinetic equivalence.
Ansøgeren mente, at udvidelsen af grænserne til + / - 20% er berettiget, og påviste, at de opnåede resultater falder inden for + / - 15 -% - intervallet, undtagen for fase 3.
The Applicant considered that the widening of the limits to +/ - 20% is justifiable and demonstrated that the results obtained fall within the +/ - 15% range, except for stage 3.
Ækvivalensen blev også påvist for de faser, der repræsenterer ekstra fine partikler (< 1, 1 µm), med undtagelse af aflejring i filterfasen (uden for + 15%, men inden for + 20%).
For stages representing extra fine particles (< 1.1µm), equivalence was also shown, with the exception of deposition in the filter stage (outside +15% but within +20%).
I absolut henseende repræsenterer værdierne uden for + / - 20% en ubetydelig middeldifference, der er klinisk irrelevant i forbindelse med en generel potentiel stigning i den systemiske eksponering.
In absolute terms, the values outside the +/ - 20% limit represent a negligible mean difference which is clinically irrelevant in the context of any overall potential increase in systemic exposure.
På grundlag af udkastet til retningslinjer for oralt inhalerede produkter iværksatte ansøgeren to farmakokinetiske undersøgelser, begge med administration af en enkelt dosis på 800 µg salbutamol til raske frivillige: undersøgelserne 2007- 59 - DOS- 5 (undersøgelse af systemisk sikkerhed) og 2007- 76- DOS- 6 (undersøgelse af aflejringer i lungerne).
Based on the draft OIP guideline, the Applicant initiated two parmacokinetic studies, both with a single dose administration of 800 µg salbutamol in healthy volunteers: studies 2007-59-DOS-5 (systemic safety study) and 2007-76-DOS-6 (pulmonary deposition study).
Ansøgeren mente, at resultaterne af undersøgelse 2007- 59- DOS- 5 viser bioækvivalens med hensyn til hastigheden og omfanget af den samlede systemiske absorption af inhaleret salbutamol.
The Applicant considered that the results from study 2007-59-DOS-5 demonstrate bioequivalence in terms of rate and extent of the total systemic absorption of inhaled salbutamol.
Ansøgeren konkluderede på grundlag af den fremsendte ekspertrapport fra undersøgelse 2007- 76- DOS- 6, at "De fremlagte in vitro- data for dosis af fine partikler og in vivo- data for lungebiotilgængelighed som Cmax tyder helt klart på, at der er terapeutisk ækvivalens inden for 20 -% - grænserne for både maksimale virkninger for luftvejene og maksimale systemiske beta- 2- adrenoreceptormedierede virkninger.
Based on the submitted expert report from study 2007-76-DOS-6, the Applicant concluded that “ the presented in vitro data for fine particle dose and the in vivo data for lung bioavailability as Cmax clearly point to the presence of therapeutic equivalence within the 20% limits for both airway and systemic beta-2 adrenoceptor mediated peak effects.
Desuden viser in vitro- dataene for aflejringer af større partikler sammen med den samlede (lunge + mave- tarm- kanal) systemiske biotilgængelighed som AUC tegn på generel systemisk ækvivalens.
Moreover, the in vitro data for larger particle deposition together with the total (lung +gut) systemic bioavailability as AUC show evidence of overall systemic equivalence.
På grundlag af disse data anses de to formuleringer for at fremvise et ensartet terapeutisk forhold og for at være klinisk substituerbare ".
On the basis of these data the two formulations are considered to exhibit an equivalent therapeutic ratio and to be clinically interchangeable”.
CHMP mente, at bioækvivalensundersøgelsen (2207- 59- DOS- 5) viste ækvivalens i sikkerhedsprofilen, når produktet anvendes uden spacer, samt ensartede Cmax og Tmax værdier.
The CHMP was of the opinion that the bioequivalence study (2207-59-DOS-5) demonstrated equivalency in safety profile when used without a spacer, as well as similar Cmax and Tmax values.
8 Spørgsmål 4 - Rådata vedrørende sammenligning med spacer er ikke fremsendt, og hverken rådata eller resultater under fugtige forhold er fremsendt eller drøftet.
Question 4 - Raw data of the comparison with spacer have not been provided and neither the raw data nor results in humid conditions have been provided and discussed.
Ansøgeren fremsendte rådata indhentet under fugtige forhold, hvoraf det klart fremgår, at salbutamolsulfatpartiklers aerodynamiske karakteristika ikke ændrer sig under fugtige forhold.
8 The Applicant provided raw data obtained under humid condition clearly demonstrating that the aerodynamic characteristic of salbutamol sulphate particles do not change under humid conditions.
Da der er indsendt to kliniske undersøgelser til demonstration af in vivo- ækvivalens og til bekræftelse af in vitro- data, bliver in vitro- dataene indhentet under fugtige forhold desuden mindre betydningsfulde.
In addition, because two clinical studies are submitted for demonstration of in vivo equivalence and for confirming the in vitro data, the in vitro results obtained under humid condition become less important.
Det fremgår klart af dataene, at spaceren fremkalder en betydelig koncentration af store partikler i halsen og en stigning i dosis af fine partikler (partikler < 5 µm) med konfidensintervaller for de enkelte impaktorfaser, der ligger inden for grænsen på + / - 20%, undtagen for fase 0.
The data clearly shows that the spacer induces a significant depletion of large particles in the throat and an increase in fine particle dose (< 5 µm particles), with the confidence intervals for the single impactor stages within the +/ - 20% limit, except for stage 0.
Ansøgeren mente, at de generelle data viser, at anvendelse af spacer resulterer i den samme høje grad af in vitro- ækvivalens som inhalatortestning uden denne anordning.
The Applicant considered that the overall data demonstrate that spacer use results in the same high extent of in vitro equivalence as inhaler testing without this device.
CHMP anmodede ansøgeren om at fremlægge data fra en PK- undersøgelse med samtidig brug af spacer.
The CHMP requested the Applicant to provide data from a PK study with concomitant use of a spacer.
Spørgsmål 5 - Ansøgeren skal begrunde, hvorfor produktet anses for at være ækvivalent, når der ved sammenligningen af partikelstørrelse med spacer ikke kan påvises ækvivalens i gruppen hals + fase 0 + fase 1 grupperet som ønsket af ansøgeren med godkendelsesintervallet på 20% og gruppering af faserne 2 + 3 som ønsket af ansøgeren med godkendelsesintervallet på 15%, hovedsageligt fordi prøvestørrelsen af denne sammenligning ikke er blevet beregnet korrekt.
Question 5 - The Applicant should justify why the product is considered equivalent when the particle size comparison with spacer is not able to demonstrate equivalence in the pool of throat + stage 0 + stage 1, pooled as desired by the Applicant with the 20% acceptance range and pool of stages 2 + 3, as desired by the Applicant, with the 15% acceptance range, mainly because the sample size of this comparison has not been calculated appropriately.
Efter en supplerende anmodning om kliniske spacerundersøgelser besluttede ansøgeren at udvide den tidligere fremsendte in vitro- ækvivalensundersøgelse med 7 generiske batcher og 10 referencebatcher (sammenlignet med 2 og 3 tidligere).
Following an additional request for clinical spacer studies, the Applicant decided to extend the previously submitted in vitro equivalence study with spacer use, including 7 generic and 10 reference batches (compared to 2 and 3 previously).
Ækvivalensgrænserne blev fastsat til 80- 125%.
The equivalence limits were set at 80 - 125%.
Sammenligning af de enkelte faser viste, at de fleste værdier ligger inden for intervallet ± 15% (undtagen fase 0, 1 og filter), og efter gruppering lå alle værdierne inden for intervallet ± 15%.
Single stage comparison revealed that most of the values are within the ± 15% range (except from stage 0, 1 and filter) and after pooling, all values were within the ± 15% range.
Dosisforholdet for fine partikler var 1, 01, det tilsvarende konfidensinterval var på 0, 97 – 1, 04, og det fremgår derfor klart af dataene, at den forventede spacereffekt er identisk for test - og referenceproduktet.
The fine particle dose ratio was 1.01 and the corresponding confidence interval was 0.97 – 1.04 and the data therefore clearly demonstrate that the expected spacer effect is identical for test and reference product.
Selv om ansøgerens påstand om, at PK- bioækvivalensundersøgelsen viste ækvivalens uden spacer, blev underbygget, støttede CHMP ikke antagelsen om, at dataene med brug af spacer ville vise de samme tegn på ækvivalens, og mente derfor, at en PK- undersøgelse med spacer er påkrævet.
Although the claim of the Applicant that the PK bioequivalence study demonstrated equivalence without spacer was endorsed, the CHMP did not support the assumption that the data with the use of a spacer would provide the same evidence of equivalence and therefore considered that a PK study with a spacer is mandatory.
Spørgsmål 6 - Første del af spørgsmål 5 på listen med spørgsmål "Ansøgeren bør redegøre for produktets stabilitet ved opbevaring i lyset af undersøgelser, der viser, at anordningens omvendte og liggende stilling er den mest stabile" er ikke blevet fuldt besvaret, da kun redegørelser for opretstående og liggende stilling, men ikke af omvendt stilling er indsendt.
Question 6 - The first part of question 5 of the LoQ, “ The Applicant should discuss the storage stability of the product, in light of studies demonstrating that the inverted and lying orientations of the device are the most stable” has not been fully answered, since only discussions about upright and lying position, but not about inverted orientation has been submitted.
Under udviklingen af lægemidlet optimerede ansøgeren
During drug product development, the Applicant optimised the applicator, modifying the shape of the device to make it possible to store the applicator in the two identified required storage orientations.
9 applikatoren og ændrede anordningens form for at gøre det muligt at opbevare applikatoren i de to krævede opbevaringsstillinger.
9 aerodynamic particle size distribution remain the same.
Spørgsmål 7 - Med henblik på at supplere den komparative undersøgelse mellem reference - og testprodukterne bør der gennemføres en komparativ genpræpareringsundersøgelse efter opbevaring i liggende stilling (0° C) (fyldt beholder og delvist tom beholder) for at bekræfte, at de opfører sig ens.
Question 7 - In order to complete the comparative study between the reference and the test products, a comparative repriming study after storage at lying position (0°C) (initial stage of can life and partially emptied can) should be carried out to confirm their similarity of behaviour.
Som tidligere anført fremsendte ansøgeren de oprindelige genpræpareringsundersøgelser for testproduktet, der blev suppleret med en genpræpareringsundersøgelse med referenceproduktet, og CHMP mente, at dataene viser den indvirkning, som MDI' s stilling har på den aflejrede dosis, men at disse virkninger blev observeret for både test - og referenceprodukt.
As stated earlier, the Applicant provided initial repriming studies on the test product which were complemented with a repriming study with the reference product and the CHMP considered that while the data demonstrate the effect of the position of the MDI on the deposited dose, this effect is observed in both the test and the reference product.
Afslutningsvis fastslog CHMP, at ansøgerens besvarelse af listen med uafklarede spørgsmål gjorde det muligt for udvalget at konkludere, at test - og referenceproduktet er ensartede med hensyn til de sikkerhedsmæssige aspekter, når de anvendes uden spacer.
In conclusion, the CHMP considered that the Applicant responses to the List of Outstanding Issues did allow the committee to conclude that the test and the reference product are similar when used without a spacer, with regards to safety aspects.
Ækvivalensen mellem test - og referenceprodukterne er dog stadig ikke fuldt ud påvist, selv om dette kan ske ved at indsende en analyse af dataene fra den igangværende undersøgelse 2007- 76- DOS- 6, og CHMP fandt frem til to uafklarede spørgsmål, som ansøgeren skulle redegøre for under en mundtlig redegørelse:
However, equivalence between the test and reference products has still not been fully demonstrated although this may be addressed by submitting an analysis of the data from the ongoing study 2007-76-DOS-6, the CHMP addressed two outstanding issues to be discussed by the Applicant during an oral explanation:
Ansøgeren skal fremlægge beviser for in vivo- ækvivalens, når produkterne anvendes med deres spacere.
The Applicant should provide in vivo equivalence when the products are used with and their spacers 2.
Der bør foretages en sammenligning mellem reference - og testproduktets lungeaflejring (undersøgelse 2007- 76- DOS- 6).
A comparison between reference and test products pulmonary deposition should be addressed (Study 2007-76-DOS-6)