natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Xefo og tilknyttede navne, filmovertrukne tabletter, 4 mg og 8 mg, filmovertrukne tabletter med hurtig udløsning, 8 mg, og pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning, 8 mg, er et non- steroidt antiinflammatorisk lægemiddel (NSAID), der anvendes til korttidsbehandling af akutte lette til moderate smerter, smertelindring og mindskelse af betændelse ved osteoartritis samt smertelindring og mindskelse af betændelse ved reumatoid artritis.
Xefo and associated names, 4mg and 8mg film-coated tablets, 8mg rapid film coated tablet, and 8mg powder and solvent for solution for injection, is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), used for short-term relief of acute mild to moderate pain, symptomatic relief of pain and inflammation in osteoarthritis and symptomatic relief of pain and inflammation in rheumatoid arthritis.
Den 16. maj 2006 indbragte Nycomed Danmark ApS en sag for EMEA i henhold til artikel 30 i direktiv 2001/ 83/ EF med henblik på en harmonisering af de nationale produktresuméer, indlægssedler og etiketteringer for lægemidlet Xefo og tilknyttede navne.
On 16 May 2006 Nycomed Denmark Aps presented to the EMEA a referral under Article 30 of Directive 2001/ 83/ EC, in order to harmonise the nationally authorised Summaries of Product Characteristics (SPC), Package Leaflets and Labelling of the medicinal product Xefo and associated names.
De faglige konklusioner fremgår af bilag II.
The list of product names concerned is given in Annex I.
Det ændrede produktresumé og den ændrede etikettering og indlægsseddel fremgår af bilag III.
The scientific conclusions are provided in Annex II together with the amended SPC, labelling and package leaflet in Annex III.
Europa- Kommissionen vedtog en beslutning den 29. maj 2007.
A Decision was issued by the European Commission on 29 May 2007.
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstraße 100 D- 60318 Frankfurt am Main Tyskland
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstraße 100 60318 Frankfurt/ Main Germany
100 LD50 enheder
100 LD50 units
pulver til injektionsvæske, opløsning
Powder for solution for injection
til intramuskulær injektion
For intramuscular use
Tyskland
Sweden
Luxembourg
France
Norge
Italy
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstraße 100 D- 60318 Frankfurt am Main
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstraße 100 60318 Frankfurt/ Main Germany
2 Tyskland Polen
Luxembourg
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstraße 100 D- 60318 Frankfurt am Main Tyskland
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstraße 100 60318 Frankfurt/ Main
Portugal
2 Germany Norway
til intramuskulær injektion
Powder for solution For intramuscular use for injection
SAMLET RESUMÉ AF DEN FAGLIGE VURDERING AF XEOMIN (se bilag I)
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF XEOMIN< (see Annex I) >
Fase 2- dosisfastlæggelsesundersøgelse
No quality aspects were the subject of disagreement during the Mutual Recognition procedure.
MRZ- 0113 Europa og 466
- Efficacy issues
Dobbeltblindt, randomiseret, med aktivt sammenligningspræparat (Botox) og parallelle grupper
The clinical development program was composed by 5 studies provided in the following table:
Det forelagte kliniske undersøgelsesprogram bestod af: • De to fase I- undersøgelser MRZ/ BTC- 9901 og MRZ/ BTC- 0113, hvoraf sidstnævnte blev udført, efter at fase III- undersøgelserne var afsluttet. • Én fase II- undersøgelse (MRZ/ BTC- 9801) • To fase III- undersøgelser (én for hver af de påtænkte indikationer, henholdsvis torticollis spastica (MRZ/ BTC- 0013) og blefarospasme (MRZ/ BTC- 0003)
The submitted clinical trial programme consisted of: • Two Phase I studies MRZ/ BTC-9901 and MRZ/ BTC-0113, of which the latter was performed after completion of the Phase III studies • One Phase II study (MRZ/ BTC-9801) • Two Phase III studies (one study in each of the intended indication, spasmodic torticollis (MRZ/ BTC-0013) and blepharospasm (MRZ/ BTC-0003) respectively)
Her har 31 patienter påbegyndt det andet injektionsforløb. • I blefarospasmeundersøgelsen (MRZ 0433) har én patient påbegyndt det andet injektionsforløb.
In addition, at present there are three ongoing clinical studies with Xeomin: • In the upper limb spasticity study (MRZ 0410) 144 patients entered the second injection cycle, in which doses up to 400 U of Xeomin are administered. • In the cervical dystonia study (MRZ 0408) in which doses up to 240 U of Xeomin are administered, 31 patients entered the second injection cycle. • In the blepharospasmus study (MRZ 0433) one patient has entered the second injection cycle.
Dosering Ansøgeren forelagde tre ikke- kliniske undersøgelser samt to fase I -, én fase II - og én fase III - undersøgelse som dokumentation for, at der er fastlagt en sikker dosering for Xeomin.
5 Posology The applicant submitted three non-clinical, two Phase I, one Phase II and one Phase III studies to demonstrate that a safe posology has been established for Xeomin.
• Ikke- kliniske data I de ikke- kliniske undersøgelser blev Xeomin og Botox sammenlignet med hensyn til farmakologisk virkning (graden af paralytisk aktivitet, virkningen på bevægeligheden, det tidsmæssige forløb af virkningen på paralysen samt varigheden):
• Non-clinical data In non-clinical studies, the pharmacological effect (i. e. degree of the paralytic activity, effect on motility, effect on paralysis over time, duration) of Xeomin was compared to Botox:
- Den paralytiske aktivitet af Xeomin og Botox blev vurderet ved regional paralysetest hos mus efter 3
- The paralytic activity of Xeomin and Botox was assessed in the mouse regional paralysis test, after 3
gentagne intramuskulære injektioner med 6 og 13 ugers mellemrum af en dosis på indtil 0, 64 letaldosisenheder (LDU) til hvert dyr af Xeomin og Botox (ca.
repeated intramuscular injections at 6 and 13 week intervals up to a dose of 0.64 Lethal Dose Unit (LDU)/ animal for Xeomin and Botox (approx.
32 LDU/ kg).
32 LDU/ kg).
- Virkningen af Xeomin og Botox på bevægeligheden (passiv og aktiv bevægelse) blev vurderet i en
- The influence of Xeomin and Botox on motility (static and active movements) was assessed within
akut intravenøs toksicitetsundersøgelse i mus med indtil 68 LDU/ kg.
an acute intravenous toxicity study in mice up to 68 LDU/ kg.
- Den paralytiske virkning af Xeomin og Botox blev analyseret ved elektromyografi (EMG) in vivo i
- The paralytic efficacy of Xeomin and Botox was analysed by electromyography (EMG) in vivo in
hanaber efter en enkelt intramuskulær injektion af 16 LDU/ kg i venstre m. glutaeus medius.
male monkeys after a single intramuscular injection of 16 LDU/ kg in the left gluteus medius muscle.
De ikke- kliniske data viste klart, at én enhed Xeomin er ækvipotent med én enhed Botox, og der blev påvist klar dosis- responssammenhæng hos to dyrearter.
The nonclinical data clearly demonstrated that one unit of Xeomin is equipotent to one unit of Botox and a clear dose-response was shown in two species.
• Kliniske data Begge fase I- undersøgelser viste, at Xeomin ved samme dosis var lige så effektivt som Botox i EMG - målingerne; det blev klart demonstreret, at den paralytiske virkning af Xeomin og Botox stiger med stigende dosis, og en tilsvarende tendens blev iagttaget i en fase II- undersøgelse.
• Clinical data Both Phase I studies showed equal doses of Xeomin to be as effective as Botox in the EMG measurements; it was clearly demonstrated that the paralytic effects of Xeomin and Botox increased with ascending doses and a comparable trend was seen in a Phase II study.
I fase II- dosisfastsættelsesundersøgelsen hos patienter med rotationel cervikal dystoni blev virkningen af tre forskellige doser (10, 20 og 30 E) Xeomin sammenlignet med Botox i optimal dosis (30 E).
In Phase II dose finding trial, the efficacy in patients with rotational cervical dystonia at three doses (10, 20 and 30 U) of Xeomin was compared to the optimal dose of Botox (30 U).
Den primære virkningsvariabel var reduktionen i forhold til baseline af det mest relevante signal (dvs. signalet med størst amplitude) ved overfladisk elektromyografi (EMG) fra den dystoniske m. sternocleidomastoideus ved maksimal voluntær aktivering 14 dage efter injektion.
The primary efficacy variable was the decrease from baseline of the most relevant (i. e. highest amplitude) surface electromyography (EMG) level in the dystonic sternocleidomastoid muscle during maximal voluntary activation 14 days post-injection.
Der var imidlertid klar sammenhæng mellem Xeomin- dosis og den gennemsnitlige ændring i det overfladiske EMG - signal fra musculus sternocleidomastoideus, hvilket må betragtes som en objektiv parameter.
Nevertheless, the mean change of surface EMG level in the sternocleidomastoid muscle, which is to be regarded as an objective parameter, showed a clear dose-trend of Xeomin.
Når der tages hensyn til data fra de ikke- kliniske undersøgelser, den tidlige fase I- undersøgelse og dens konklusioner samt fase II- undersøgelsen – som dog kun tillod at drage begrænsede slutninger – var Xeomin- dosis i de to fase III- undersøgelser baseret på den fastlagte dosis af Botox.
Considering the data from the non-clinical studies, the early Phase I study and its conclusions, and the Phase II study - although limited conclusions could be drawn from it, the dosage of Xeomin in both Phase III studies was based on the established dose of Botox.
Under en videnskabelig rådgivningsprocedure i 2000 fremsatte EMEA ikke krav eller anbefalinger om, at der skulle udføres yderligere fase II- undersøgelser inden fase III- undersøgelserne.
During a Scientific Advice procedure in 2000, the EMEA did not require or recommend that further Phase II studies be conducted before the Phase III studies were performed.
Ansøgeren forelagde virkningsdata fra fase III- undersøgelsen vedrørende torticollis spastica.
The applicant presented efficacy data of Phase III study in spasmodic torticollis.
En
This study showed the non-inferiority of Xeomin (70-300 U) compared to Botox (70-300 U).
6 tilsvarende dosis- responssammenhæng er påvist for Xeomin og Botox efter én injektion i fase III - undersøgelsen vedrørende torticollis spastica.
A similar dose-efficacy response relationship has been demonstrated for Xeomin and Botox after one injection in spasmodic torticollis Phase III study.
Det ikke- kliniske og kliniske udviklingsprogram er tilrettelagt efter videnskabelig rådgivning fra EMEA og giver som helhed tilfredsstillende dokumentation for, at dosisforholdet mellem Xeomin og Botox er 1: 1 hvad angår virkning og sikkerhed, og at det er tilstrækkelig velbegrundet at anvende samme dosering som den, der gælder for Botox.
Taken altogether, the data from the non-clinical and clinical development program, which has been designed with support of Scientific Advice, provided sufficient evidence that a 1:1 dose ratio between Xeomin and Botox with respect to efficacy and safety can be concluded and the adoption of the dosage which has been established for Botox is adequately justified.
• Sikkerhedsdata Følgende tabel angiver det oplyste antal bivirkninger i fase II- undersøgelsen og i fase III - dystoniundersøgelsen:
6 • Safety data The numbers of adverse events in Phase II study and in Phase III dystonia Study are submitted in the following Table:
Tabel 2:
Due to the very low number in each group, results of this Phase II study were not considered to be useful from a safety point a view.
Oversigt over bivirkninger i fase II- undersøgelsen (BTC 9501) og i fase III- undersøgelsen vedrørende cervikal dystoni (MRZ 0013)
It should be noted that some adverse events have only been reported in patients who received Xeomin, such as dysphagia (reported in one patient in each of the Xeomin groups versus no patients in the Botox group).
Fase II- undersøgelsen vedrørende cervikal dystoni (ITT) (BTC- 9801) Fase
In addition, two adverse events have been assessed as related to study medication, versus none in the Botox group.
Xeomin 30/ 60 E
The two related adverse events were reported in the same patient who received 30/ 60 U of Xeomin (one injection site pain and one dysphagia).
Desuden er to bivirkninger blevet vurderet til at have sammenhæng med forsøgsmedicinen, men ingen i Botox- gruppen.
The fact that the Phase III studies were performed in patients pretreated with Botox is adequately addressed in the SPC, which now states that ‘ there is limited experience in treatment-naïve patients’.
LPT10929 og LPT12444 med gentagen administration af Xeomin i høje doser (25 LDU pr. dyr i LPT10929 og 16- 40 LDU pr. dyr i LPT12444) med meget kort mellemrum mellem injektionerne:
Lack of data on repeated administration and the need for data on immunogenicity • Non-clinical data Two non-clinical studies, LPT10929 and LPT12444 with repeated high dose administration of Xeomin (25 LDU/ animal in LPT10929 and 16-40LDU/ animal in LPT12444) at very short injection intervals were performed in rabbits:
- I LPT10929 blev der i undersøgelsens uge 12, to uger efter den sidste administration, konstateret
- In LPT10929, in study week 12, two weeks after the last administration, Botulinum neurotoxin type
neutraliserende antistoffer mod botulinumneurotoxin type A hos 4 af 8 overlevende kaniner, der var blevet behandlet med Botox, men ikke hos nogen af de 10 overlevende kaniner behandlet med Xeomin.
A neutralising antibodies were found in 4 of 8 surviving rabbits treated with Botox, but in none of the 10 surviving rabbits treated with Xeomin.
- I uge 36 af LPT12444, tre uger efter den sidste injektion, var 7 ud af 20 Botox- behandlede kaniner
- In LPT12444, in week 36, three weeks after the final injection, the ELISA test (indicating the
Heraf udviste 4 kaniner neutraliserende aktivitet mod botulinumneurotoxin type A i hemidiafragma- assayet (der viser, om antistofferne er neutraliserende eller ikke- neutraliserende).
presence of antibodies against Botulinum neurotoxin type A) revealed that seven of the 20 rabbits treated with Botox showed a positive response and four of these rabbits displayed BoNT/ A neutralising activity in the hemidiaphragm assay (HDA indicating if antibodies are neutralising or non-neutralising).
Ét af de Xeomin- behandlede dyr reagerede derimod positivt i ELISA- testen, men udviste ikke neutraliserende aktivitet i hemidiafragma- assayet.
In contrast, one animal treated with Xeomin was tested positively in the ELISA test, but no neutralising activity was detected in the HDA.
7 I den ikke- kliniske undersøgelse var Xeomin hverken mere eller mindre immunogent end Botox, selv i doser klart over den anbefalede maksimale dosis til mennesker.
In the non-clinical study, Xeomin was not more or less immunogenic than Botox even at dose levels clearly exceeding the recommended human dose.
• Kliniske data Lægemiddelstofferne i Botox og Xeomin er forskellige med hensyn til indhold af Clostridium - proteiner, skønt begge indeholder det samme neurotoksin på 150 kDa, som er det egentlige aktive stof.
• Clinical data Botox and Xeomin are different drug substances in terms of clostridial protein content, although both contain the same 150 kDa neurotoxin, which is the actual active substance.
Botox har et proteinindhold på 5 ng/ 100 E som et kompleks af neurotoksinet på 150 kDa og inaktive kompleksdannende proteiner, der efter administration hurtigt dissocierer til neurotoksin og kompleksdannende proteiner.
Botox has a protein content of 5 ng/ 100U, i. e. the 150 kDa neurotoxin and non-effective complexing proteins, and quickly dissociates into the neurotoxin and the complexing proteins after administration.
Xeomin har et proteinindhold på kun 0, 6 ng/ 100 E, der udelukkende består af neurotoksinet på 150 kDa uden kompleksdannende proteiner.
Xeomin has a protein content of only 0,6 ng/ 100U as it only consists of the 150 kDa neurotoxin, free from complexing proteins.
Publicerede kliniske undersøgelser (Jankovic et al, 20031, 20062, Barnes et al, 20053) støtter antagelsen om en sammenhæng mellem blodets antistofindhold og indholdet af Clostridium- proteiner, hvilket muligvis er ensbetydende med mindre risiko for sekundært behandlingssvigt ved brug af Xeomin.
7 (Jankovic et al, 20031, 20062, Barnes et al, 20053) to support the hypothesis that the amount of antibodies is correlated to the amount of clostridial protein load and thus, that there might be a lower risk for patients treated with Xeomin to develop secondary non-response.
Heraf var 42 kun blevet eksponeret for det oprindelige Botox, mens 119 var blevet behandlet med det nuværende Botox (5 ng protein/ 100 E siden 1998).
In 2003, Jankovic compared 130 patients treated for cervical dystonia with original Botox (25ng protein/ 100 U before 1998), 42 of whom were exposed only to the original Botox and 119 treated with the current Botox (5ng protein/ 100 U since 1998).
Blokerende antistoffer blev konstateret hos 4 (9, 5%) af 42 patienter, der kun var blevet behandlet med det oprindelige Botox, men ikke hos nogen af de patienter, der kun var blevet behandlet med det nuværende Botox, skønt den anvendte gennemsnitsdosis pr. gang af det nuværende Botox var højere end af det oprindelige Botox.
Blocking antibodies were detected in 4 of 42 (9.5%) patients treated only with original Botox and in none of the patients treated with only the current Botox, despite a higher mean dose of current Botox per visit than original Botox.
De immunologiske reaktioner mod Xeomin blev specifikt undersøgt i fase III- undersøgelsen MRZ- 0013 hos patienter med cervikal dystoni.
The immunological reactions on Xeomin were specifically investigated in the Phase III study MRZ- 0013 in patients with cervical dystonia.
Hos patienter, der var positive ved hemidiafragma - assayet, blev der redegjort for ændringen i TWSTRS- smertescore fra kontrolbesøget (3 uger efter én injektion) til det afsluttende besøg (12 uger efter én injektion).
Data of changes in TWSTRS-Severity score in patients with hemidiaphragm assay (HAD) positive group between control visit (3 weeks after one injection) and final visit (12 weeks after one injection) were submitted.
Disse patienter blev inddelt i tre undergrupper: patienter, der var HDA- negative, patienter, der var positive med antistoftiter < 5 millienheder/ ml, og patienter, der var positive med antistoftiter > 5 millienheder/ ml.
These data were divided into 3 subgroups: patients with HDA negative, patients with positive antibodies< 5 mU/mL and patients with positive antibodies> 5 mU/ mL.
Af de Xeomin- patienter, som havde negativt muse- hemidiafragma- assay ved baseline som tegn på fravær af neutraliserende antistoffer, reagerede de to positivt (< 5 millienheder/ ml) ved det afsluttende besøg.
Of the Xeomin patients with a negative mouse hemidiaphragm assay (HDA) result at baseline, indicating that no neutralising antibodies are present, 2 individuals had a positive result (< 5 mU/ mL) at the final visit.
Af Botox- patienterne var de fire negative ved baseline, men var positive ved det afsluttende besøg (< 5 millienheder/ ml hos 3 patienter, og > 5 millienheder/ ml hos én patient).
Of the Botox patients 4 individuals with a negative result at baseline had a positive result (< 5 mU/mL in 3 patients, > 5 mU/mL in 1 patient) at the final visit.
Hos to patienter i hver behandlingsgruppe steg HDA- titeren desuden fra < 5 millienheder/ ml til > 5- millienheder/ ml.
In addition, the HDA titer increased from< 5 mU/mL to > 5 mU/mL in 2 patients in each treatment group.
I begge behandlingsgrupper var der fire patienter, hvis HDA- test var positiv ved baseline, men negativ ved det afsluttende besøg.
In both treatment groups, 4 patients with a positive HDA result at baseline had a negative result at the final visit.
I fase III- undersøgelsen MRZ- 0003 hos patienter med blefarospasme havde ingen af patienterne i nogen af de to behandlingsgrupper en antistoftiter over 1 millienhed/ ml, målt ved HDA, ved baseline eller ved det afsluttende besøg.
In the Phase III study MRZ-0003 in patients with blepharospasm, no patient in both treatment groups had a HDA antibody titer higher than 1 mU/ l at baseline or at final visit.
Fase III- undersøgelserne fortæller ikke så meget om immunogeniciteten, da patienterne forud var blevet behandlet med Botox, og da Xeomin kun blev givet én gang.
The informational value of the Phase III studies concerning immunogenicity is limited, as the patients were pretreated with Botox, and Xeomin was administered only once.
1 Jankovic J, Vuong KD, Ahsan J.
1 Jankovic J, Vuong KD, Ahsan J.
Eur J Cancer 2005; 12:
Eur J Neurol 2005; 12(12):
I mellemtiden er resultaterne blevet til rådighed og viser ét positivt testresultat ved baseline og før tredje injektion, samt to positive resultater fire uger efter første injektion og før anden injektion.
8 are available, showing one positive test result at baseline and before 3rd injection and two positive results four weeks after 1st injection and before 2nd injection.
Men da det ene af de to positive resultater fire uger efter første injektion og før anden injektion optrådte hos en patient, der forinden var blevet behandlet med Botox, og da undersøgelsen stadig er blindet, kan der ikke heraf drages konklusioner om immunogeniciteten af Xeomin.
However, as one of the two positive results four weeks after 1st injection and before 2nd injection was found in a patient pretreated with Botox and the study is still blinded, no conclusions concerning immunogenicity of Xeomin can be drawn from these results.
Ansøgeren anmodes om at forelægge resultaterne af alle planlagte HDA- test fra undersøgelsen vedrørende spasticitet af overekstremiteterne (MRZ 0410) og fra undersøgelsen vedrørende cervikal dystoni (MRZ 0408), når de pågældende undersøgelser er afblindet.
The applicant is requested to submit the results of all scheduled HDA tests of the upper limb spasticity study (MRZ 0410) and the cervical dystonia study (MRZ 0408) after unblinding of the respective studies.
Ansøgeren har forpligtet sig til at udføre en post- marketing overvågningsundersøgelse, hvor immunogeniciteten af Xeomin vil blive nærmere undersøgt efter gentagen administration (indtil 6 injektionsforløb).
The applicant has committed to perform a post-marketing surveillance study, in which immunogenicity of Xeomin will be further investigated after repeated administration (up to 6 injection sessions).
"Det er ikke undersøgt, om sekundært manglende respons grundet udviklingen af antistoffer er mindre hyppig under Xeomin- behandling end under behandling med konventionelle præparater, der indeholder botulinum type A- toksinkomplekset.
Lastly, the proposed SPC for Xeomin does not claim a potentially lower risk of development of antibodies with the product: “ It has not been investigated whether secondary non-response due to the development of antibodies is less frequent under Xeomin therapy than under treatment with conventional preparations containing the Botulinum neurotoxin type A complex.
I tilfælde af manglende respons bør andre behandlingsformer overvejes. "
In cases of non- response, alternative therapies should be taken into consideration .”
Sikkerhedsprofil • Overordnet sammenligning af bivirkninger i fase I- III- undersøgelser Der er i alt udført fem kliniske undersøgelser (BTC- 9901, MRZ- 0113, BTC- 9801, MRZ- 0013 og MRZ- 0003) af sikkerheden og virkningen af Xeomin.
Safety profile • Overall Comparison of Adverse Events in Phase I – III Studies A total of five clinical trials (BTC-9901, MRZ-0113, BTC-9801, MRZ-0013, MRZ-0003) have been completed to provide data on the safety and efficacy of Xeomin.
Procentdelen af patienter med bivirkninger var næsten ens i de to behandlingsgrupper (26, 6% i Xeomin- gruppen og 26, 0% i Botox- gruppen).
An almost identical percentage of patients in both treatment groups reported AEs (26.6% in the Xeomin group and 26.0% in the Botox group).
Størstedelen blev bedømt som lette eller moderate.
The most common AEs (i. e. with an incidence of ≥ 1%) were dysphagia, ptosis, back and skeletal pain and muscle weakness, the majority of them assessed as mild or moderate.
Det eneste tilfælde af svær dysfagi forekom i Botox- gruppen.
The only severe case of dysphagia occurred in the Botox group.
9 Ansøgeren har oplyst det totale antal bivirkninger uden at skelne mellem, om de er behandlingsrelaterede eller ikke behandlingsrelaterede.
The applicant has submitted the total number of adverse events with no distinction between adverse events related or not related.