natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Der var ingen signifikant forskel i raten af endometriehyperplasi ved administration af kontinuerte østrogen - progestagen- kombinationer i forhold til ved administration af placebo efter 12 og 24 måneder.
There was no significant difference in the rate of endometrial hyperplasia of continuous oestrogen- progestogen combinations in comparison with placebo after 12 and 24 months.
Denne
This systematic review therefore supports that a continuous combined low dose regimen, as in Activelle 0,5mg/ 0,1mg, would provide sufficient endometrial protection.
8 systematiske gennemgang understøtter derfor, at et kontinuert kombineret lavdosisregimen, som i Activelle 0, 5 mg/ 0, 1 mg, vil beskytte endometriet tilstrækkeligt.
8 Additional data on effects of continuous oestrogen – progestogen combined products on emdometrial hyperplasia.
Yderligere data om effekten af kontinuerte kombinerede østrogen- progestagen- produkter i forbindelse med endometriehyperplasi Ansøgeren blev bedt om at fremskaffe eventuelle yderligere data fra kliniske forsøg og observationsforsøg, som var relevante for effekten af kontinuerte kombinerede østrogen- progestagen - produkter i forbindelse med endometriehyperplasi eller endometriecancer.
The applicant was asked to provide any additional data, from clinical and observational studies, of relevance for the effects of continuous oestrogen-progestogen combined products on endometrial hyperplasia or endometrial cancer.
Kontinuert kombineret behandling over en lang periode er mere beskyttende end sekventiel behandling i forebyggelsen af endometriehyperplasi eller - karcinom.
Summary of CHMP’ s Opinion The CHMP noted that the applicant had provided the following arguments to support the endometrial safety of Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg: a. the proliferative effect of unopposed oestrogens on the endometrium is dose-dependant, b. this proliferative effect of unopposed oestrogens is time-dependant, especially for high oestrogen doses, c. continuous combined therapy over long duration is more protective that sequential therapy in the prevention of endometrial hyperplasia or carcinoma.
Dosisafhængighed af den proliferative effekt af østrogener alene
Dose-dependency of the proliferative effect of unopposed oestrogens
Dosisafhængigheden af den proliferative effekt af østrogener alene på endometriet blev bekræftet af data fra KLIM/ PD/ 11/ USA- forsøget, hvad angik E2 (0, 5 mg og 1 mg), og af data fra Pickar et al., hvad angik konjugerede ekvine østrogener (CEE, 0, 3 til 0, 625 mg).
The dose-dependency of the proliferative effect of unopposed oestrogens on the endometrium was sustained by data from the KLIM/ PD/ 11/ USA trial for E2 (0.5 mg and 1 mg) and from Pickar et al for conjugated equine oestrogens (CEE, 0.3 to 0.625 mg).
- KLIM/ PD/ 11/ USA- forsøget:
- KLIM/ PD/ 11/ USA study:
I dette forsøg blev der fokuseret på forebyggelsen af osteoporose, men endometrie- sikkerheden ved 0, 5 mg eller 1 mg E2 alene blev også vurderet gennem 2 år.
This study focused on prevention of osteoporosis but endometrial safety of unopposed E2 0.5 mg or 1 mg during 2 years was also assessed.
Det skal bemærkes, at stikprøvestørrelsen var meget lille (22 til 29 kvinder), og at der ikke er opstillet nogen 95% - konfidensintervaller for incidensen af hyperplasi.
It should be noted that sample size was very small (22 to 29 women), and no 95% confidence intervals for the incidence of hyperplasia are stated.
Det ses også, at monitoreringen af endometriets tykkelse ved hjælp af ultralydsscanning af bækkenet viste en signifikant stigning, selv med 0, 5 mg E2, hvilket der ikke blev rapporteret om i placebogruppen.
It can also be noticed that the monitoring of the endometrial thickness by pelvic ultrasound showed a significant increase, even with 0.5 mg E2, which was not reported in the placebo group.
Dermed kan dataene ikke anses for at være tilstrækkelige til at drage klare konklusioner om endometrie- sikkerheden ved 0, 5 mg E2 til trods for den dosisrelaterede stigning af incidensen af hyperplasi.
Thus, in spite of the dose-related increase in incidence of hyperplasia, data could be considered insufficient to draw definite conclusions regarding endometrial safety of E2 0.5 mg.
- Pickar J. H. et al.:
- Pickar J. H. et al.:
Formålet med dette forsøg var at bestemme endometrie- sikkerheden ved 2 års behandling med lave doser af konjugerede ekvine østrogener (0, 3 mg, 0, 45 mg og 0, 625 mg).
The objective of this study was to determine the endometrial safety of 2 years of treatment with low CEE doses (0.3, 0.45 and 0.625 mg).
Stikprøvestørrelsen kan som i KLIM/ PD/ 11/ USA- forsøget anses for at være for lille til at drage en klar konklusion med hensyn til endometrie- sikkerheden.
As for the KLIM/ PD/ 11/ USA trial, sample size may be considered too low to draw definite conclusion with regard to endometrial safety.
Nogle medlemmer af CHMP mente dog, at selv hvis den observerede incidens af hyperplasi med den nye dosis på 0, 5 mg E2/ 0, 1 mg NETA skulle være lavere end den observerede incidens med kombinationen på 1 mg E2/ 0, 1 mg NETA, er det ikke påvist entydigt, at den vil ligge i et acceptabelt interval i henhold til de europæiske retningslinjer.
However, some CHMP members considered that even if the observed hyperplasia incidence with the new dose E2 0.5 mg/ NETA 0.1 mg should be lower than that observed with the E2 1mg/ NETA 0.1mg combination, it is not unequivocally demonstrated that it will be in an acceptable range regarding the European guideline.
Varighedsafhængighed af den proliferative effekt af østrogener alene
Duration-dependency of the proliferative effect of unopposed oestrogens
Nogle medlemmer af CHMP mente imidlertid, at de foreliggende data ikke var tilstrækkelige til at understøtte, at dette ikke
However, some CHMP members were of the opinion that the data provided are insufficient to support that it is not the case with 0.5 mg E2.
9 er tilfældet med 0, 5 mg E2.
9 c.
Kontinuert kombineret behandling i forhold til sekventiel behandling til forebyggelse af endometriehyperplasi eller - karcinom
Continuous combined therapy versus sequential therapy in the prevention of endometrial hyperplasia or carcinoma
2004) og en analyse af tilgængelige observationsdata (Anderson 2003, Beresford 97, Jain 2000, Hill 2000, Hully 98, MWS 2005, Newcomb 2003, Pike 97, Pukkala 2001, Weiderpass 99) tyder på, at tilføjelsen af progestagen i mindst 12 dage pr. cyklus nedsætter, men eliminerer ikke helt, den øgede incidens af endometriecancer forårsaget af østrogener alene, og at kombineret kontinuert HRT ikke øger risikoen for endometriecancer.
The Cochrane review (Lethaby et al 2004) and analysis of available observational data (Anderson 2003, Beresford 97, Jain 2000, Hill 2000, Hully 98, MWS 2005, Newcomb 2003, Pike 97, Pukkala 2001, Weiderpass 99) suggest that addition of progestogen for at least 12 days per cycle reduces, but may not completely eliminate, the increased incidence of endometrial cancer caused by unopposed oestrogens; and that combined continuous HRT does not increase the risk of endometrial cancer.
CHMP bemærkede dog, at de undersøgte styrker ikke omfattede 0, 5 mg E2/ 0, 1 mg NETA.
However, the CHMP noted that the strengths studied did not include E2 0.5 mg/ NETA 0.1 mg.
Det eneste forsøg, hvor dosen på 0, 1 mg NETA blev undersøgt, var Novo Nordisks forsøg KLIM/ PD/ 7/ USA, som nogle medlemmer af CHMP ikke mente var entydigt.
The only trial that studied the 0.1 mg NETA dose was the Novo Nordisk study KLIM/ PD/ 7/ USA, which some CHMP members considered to be inconclusive.
Derfor kan data fra højere doser af NETA eller andre progestagener ikke ekstrapoleres til dosen på 0, 1 mg NETA.
Therefore, data from higher dose of NETA or other progestogens may not be extrapolated to the NETA 0.1 mg dose.
Ved gennemgang af ovennævnte argumenter fandt de fleste medlemmer af CHMP, at de præsenterede data påviser vigtigheden af typer af østrogen- progestagen- regimener med hensyn til sammenhængen med risikoen for endometriecancer.
Taking the above arguments on board, the majority of CHMP members were of the opinion that the data presented demonstrate the importance of types of oestrogen-progestogen regimens for the association with endometrial cancer risk.
Disse data understøtter sammen med data om effekten i forbindelse med endometriehyperplasi overbevisende antagelsen, at et kontinuert kombineret regimen beskytter endometriet mod både hyperplasi og neoplasi, hvilket er en beskyttende effekt, der synes at være både relativ og absolut (dvs. udgør en lavere risiko end risikoen hos ubehandlede kvinder), og som synes at øges med varigheden af behandlingen.
These data, along with data on effects on endometrial hyperplasia, convincingly support the assumption that a continuous combined regimen protects the endometrium from both hyperplasia and neoplasia, a protective effect that seems to be both relative and absolute (i. e. conferring a lower risk than for untreated women) and that seems to increase with duration of intake.
Denne observation er også i overensstemmelse med de kendte farmakodynamiske effekter på endometriet af tilføjede progestagener, f. eks. nedregulering af østrogenreceptorniveauer (ER- niveauer) og endometrieatrofi.
This observation is also consistent with the known pharmacodynamic effects of added progestogens on the endometrium, e. g. down regulation of oestrogen receptor (ER) levels and endometrial atrophy.
På baggrund af alle disse data var de fleste medlemmer af CHMP af den opfattelse, at Activelle 0, 5 mg estradiol/ 0, 1 mg norethisteronacetat er sikker med hensyn til risikoen for endometriehyperplasi og neoplasi, og at det er en nødvendig alternativ lavdosis- hormonsubstitutionsbehandling med flere fordele end risici.
On the basis of all these data, the majority of the CHMP was of the opinion that Activelle 0.5 mg estradiol/ 0.1 mg NETA is safe in terms of endometrial hyperplasia and neoplasia risk and that it offers a needed low-dose hormone replacement alternative with a positive benefit-risk.
BEGRUNDELSER FOR ÆNDRING AF PRODUKTRESUMÉ, ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL
10 GROUNDS
Ud fra følgende betragtninger
Whereas
- Endometrie- sikkerheden ved produktet Activelle 0, 5 mg estradiol/ 0, 1 mg norethisteronacetat er
- the endometrial safety of Activelle 0.5mg estradiol/ 0.1mg NETA product is sufficiently supported
tilstrækkeligt underbygget af de fremsendte data.
from the submitted data.
- Med det aktuelle niveau af endometriehyperplasi tyder forsøget med 1 mg estradiol/ 0, 1 mg
- on the level of endometrial hyperplasia, the trial on the 1 mg estradiol/ 0.1 mg NETA product
norethisteronacetat- produktet på, at der er en tilstrækkelig beskyttende effekt, selvom den øvre konfidensgrænse på estimatet af hyperplasiraten overskrider anbefalingen i retningslinjerne.
indicates an adequate protective effect, albeit with an upper confidence limit of the hyperplasia rate estimate exceeding recommendation in the guideline.
- Risikoen for hyperplasi ved administration af Activelle 0, 5 mg estradiol/ 0, 1 mg norethisteronacetat
- the risk of hyperplasia in Activelle 0.5 mg estradiol/ 0.1 mg NETA is lower than for the 1 mg
er lavere end ved administration af 1 mg estradiol/ 0, 1 mg norethisteronacetat- produktet, og det indeholder den halve dosis af det HRT- produkt, der er i handelen i dag.
estradiol/ 0.1 mg NETA product, containing one half of the dose as compared with the commercially available HRT product.
- Tilføjelsen af et progestagen i 12 dage eller endda i længere perioder af en månedlig
- the addition of a progestogen for 12 days of a monthly treatment cycle is considered sufficient to
behandlingscyklus anses for at være tilstrækkeligt til at beskytte endometriet mod en forhøjet risiko for hyperplasi (og ultimativt endometriecancer), og en kontinuert kombination vil bidrage med en større beskyttende effekt.
protect the endometrium from an excess risk of hyperplasia (and ultimately endometrial cancer), and even longer periods, and a continuous combination will confer increasing protective effects.
11 PRODUKTRESUME
11 ANNEX III
Activelle og tilhørende navne (Se bilag I) 0, 5 mg/ 0, 1 mg filmovertrukne tabletter [Se bilag I – Udfyldes nationalt]
Activelle and associated names (see Annex I) 0.5 mg/ 0.1 mg film-coated tablets [See Annex I – To be completed nationally]
Hver filmovertrukken tablet indeholder:
Each film-coated tablet contains:
Estradiol 0, 5 mg (som estradiolhemihydrat) og norethisteronacetat 0, 1 mg.
Estradiol 0.5 mg (as hemihydrate) and norethisterone acetate 0.1 mg.
Hver filmovertrukken tablet indeholder lactosemonohydrat 37, 5 mg.
Each film-coated tablet contains lactose monohydrate 37.5 mg.
Hvide, runde, bikonvekse tabletter med en diameter på 6 mm.
White, round, biconvex tablets with a diameter of 6 mm.
Tabletterne er præget med ” NOVO 291 ” på den ene side og en ” APIS- tyr ” på den anden side.
The tablets are engraved with “ NOVO 291” on one side and the “ APIS” on the other side.
Activelle er et kombineret HRT- produkt til kontinuerlig behandling af kvinder med intakt uterus.
Activelle is a continuous combined hormone replacement therapy intended for use in women with an intact uterus.
4. 4).
For initiation and continuation of treatment of postmenopausal symptoms, the lowest effective dose for the shortest duration (see also section 4.4) should be used.
Skift til kombinationsprodukt med højere dosis som f. eks Activelle 1 mg/ 0, 5 mg tabletter kan foretages, såfremt der efter 3 måneders behandling ikke er opnået tilfredsstillende symptomlindring.
Activelle 1 mg/ 0.5 mg tablets, should be considered if the response after three months is insufficient for satisfactory symptom relief.
Kvinder med amenoré, som ikke tager HRT, og kvinder, som skifter fra et andet kontinuerligt, kombineret HRT- produkt, kan starte behandlingen med Activelle når som helst.
In women with amenorrhea and not taking HRT or women transferring from another continuous combined HRT product, treatment with Activelle may be started on any convenient day.
13 4. 3 Kontraindikationer
4.3 Contraindications
• • • • • • • • •
• • •
Overfølsomhed over for de aktive indholdsstoffer eller hjælpestofferne Kendt, tidligere eller mistanke om brystcancer Kendt eller mistanke om østrogenafhængige tumorer (f. eks. endometriecancer) Udiagnosticeret genitalblødning Ubehandlet endometriehyperplasi Aktuel eller tidligere idiopatisk venøs tromboembolisme (dyb venetrombose, lungeemboli) Aktuel eller nylig arteriel trombolisk sygdom (f. eks. angina, myokardieinfarkt) Akut eller tidligere leversygdom, hvor levertal endnu ikke er normaliserede Porfyri.
Hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients Known, past or suspected breast cancer Known or suspected oestrogen-dependent malignant tumours (e.g. endometrial cancer)
4. 4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
• • •
Til behandling af postmenopausale symptomer bør HRT kun initieres for at lindre symptomer, som påvirker livskvaliteten negativt.
Undiagnosed genital bleeding Untreated endometrial hyperplasia Previous idiopathic or current venous thromboembolism (deep venous thrombosis, pulmonary embolism)
I alle tilfælde bør der foretages en nøje vurdering af fordele og risici mindst en gang om året, og HRT bør kun fortsættes, så længe fordelen opvejer risikoen.
Active or recent arterial thromboembolic disease (e.g. angina, myocardial infarction) Acute liver disease, or a history of liver disease as long as liver function tests have failed to return to normal
Medicinsk undersøgelse/ opfølgning
4.4 Special warnings and precautions for use
Før behandling med HRT startes eller genoptages, bør der optages en komplet anamnese og indhentes oplysninger om familiær disposition.
Medical examination/follow-up Before initiating or reinstituting HRT, a complete personal and family medical history should be taken.
Undersøgelse (inkl. bækken og bryst) bør sammenholdes med dette og med kontraindikationer og advarsler for brug.
Physical (including pelvic and breast) examination should be guided by this and, by the contraindications and warnings for use.
Kvinder bør lære, hvilke slags forandringer i brysterne, som skal rapporteres til lægen eller sygeplejersken (Se afsnittet om ” Brystcancer ” nedenfor).
Conditions which need supervision If any of the following conditions are present, have occurred previously, and/or have been aggravated during pregnancy or previous hormone treatment, the patient should be closely supervised.
Undersøgelser inklusive mammografi bør foretages i henhold til gældende screening- praksis, men tilpasset den enkeltes behov.
It should be taken into account that these conditions may recur or be aggravated during treatment with Activelle in particular:
Forhold som kræver overvågning
Leiomyoma (uterine fibroids) or endometriosis
Der skal tages specielt hensyn til, at især følgende tilstande kan vende tilbage eller forværres under behandling med Activelle:
A history of, or risk factors for, thromboembolic disorders (see below)
• • • • • • • • • • • •
1st degree heredity for breast cancer
Leiomyom (uterusfibromer) eller endometriose Anamnese på eller risikofaktorer for tromboembolisk sygdom (se nedenfor) Risikofaktorer for østrogenafhængige tumorer, f. eks. forekomst af brystcancer i nær familie Hypertension Leversygdomme (f. eks. leveradenom) Diabetes med eller uden vaskulære komplikationer Galdestenslidelser Migræne eller (stærk) hovedpine Systemisk lupus erythematose Anamnestisk endometriehyperplasi (se nedenfor) Epilepsi Astma
•
14 • Otosklerose.
Hypertension
Årsager til øjeblikkelig ophør af behandlingen
Liver disorders (e.g. liver adenoma)
Behandlingen bør ophøre, såfremt en kontraindikation (se pkt.
Diabetes mellitus with or without vascular involvement
4. 3) opdages og i følgende tilfælde:
Migraine or (severe) headache
• Icterus eller påvirket leverfunktion • Signifikant blodtryksforhøjelse • Nye anfald af migrænelignende hovedpine
•
Endometriehyperplasi
Systemic lupus erythematosus
Langvarig behandling med østrogen alene øger risikoen for endometriehyperplasi og karcinom (se pkt.
A history of endometrial hyperplasia (see below)
4. 8).
Asthma
Kombination med gestagen i mindst 12 cyklusdage reducerer i høj grad denne risiko hos ikke - hysterektomerede kvinder.
Otosclerosis
Hvis gennembrudsblødning eller pletblødning optræder efter nogen behandlingstid eller vedvarer efter ophør af behandlingen, bør årsagen hertil undersøges.
15 Reasons for immediate withdrawal of therapy Therapy should be discontinued in case a contra-indication (see section 4.3) is discovered and in the following situations: • Jaundice or deterioration in liver function
Dette kan inkludere endometriebiopsi for at udelukke malign endometriose.
• Significant increase in blood pressure
Brystcancer
• New onset of migraine-type headache
Et randomiseret, placebokontrolleret forsøg, WHI- studiet (the Women’ s Health Initiative study) og epidemiologiske studier inklusive MWS- studiet (the Million Women Study) har vist, at kvinder, der tager østrogen, østrogen- gestagen kombinationer eller tibolon som HRT i flere år, har en øget risiko for brystcancer (se pkt.
The addition of a progestagen for at least 12 days per cycle in non-hysterectomised women greatly reduces this risk.
4. 8).
Breakthrough bleeding and spotting may occur during the first months of treatment.
For alle HRT- produkter bliver en øget risiko tydelig efter få års behandling og stiger med behandlingsvarigheden, men den vender tilbage til udgangspunktet få år (højst 5) efter ophørt behandling.
If breakthrough bleeding or spotting appears after some time on therapy, or continues after treatment has been discontinued, the reason should be investigated, which may include endometrial biopsy to exclude endometrial malignancy.
I MWS- studiet var den relative risiko for brystcancer med konjugeret equin østrogen (CEE) eller estradiol (E2) større, når behandlingen var kombineret med gestagen, hvad enten dette var sekventielt eller kontinuerligt og uanset typen af gestagen.
In the MWS, the relative risk of breast cancer with conjugated equine oestrogens (CEE) or estradiol (E2) was greater when a progestagen was added, either sequentially or continuously, and regardless of type of progestagen.
I WHI- studiet var behandling med kontinuerlig, kombineret og konjugeret equin østrogen og medroxyprogesteronacetat (CEE+MPA) forbundet med brystcancere, som var lidt større og lidt oftere havde lokale lymfeknudemetastaser sammenlignet med placebo.
In the WHI study, the continuous combined conjugated equine oestrogen and medroxyprogesterone acetate (CEE + MPA) product used was associated with breast cancers that were slightly larger in size and more frequently had local lymph node metastases compared to placebo.
HRT, specielt kombineret østrogen- gestagen- behandling, kan øge densiteten af brystvævet på mammografibilleder, hvilket vanskeliggør den radiologiske diagnostik af brystcancer.
HRT, especially oestrogen-progestagen combined treatment, may increase the density of mammographic images which may adversely affect the radiological detection of breast cancer.
HRT forbindes med en relativ øget risiko for at udvikle venøs tromboembolisme (VTE) dvs. dyb venetrombose eller lungeemboli.
Venous thromboembolism HRT is associated with a higher relative risk of developing venous thromboembolism (VTE), i.e. deep vein thrombosis or pulmonary embolism.
I et randomiseret, kontrolleret forsøg og epidemiologiske studier er der fundet en to- tre gange større risiko for brugere sammenlignet med ikke- brugere.
One randomised controlled trial and epidemiological studies found a two- to threefold higher risk for users compared with non-users.
1000 kvinder i alderen 60- 69 år.
For non-users it is estimated that the number of cases of VTE that will occur over a 5 year period is about 3 per 1000 women aged 50-59 years and 8 per 1000 women aged between 60-69 years.
1000 i alderen 60- 69 år.
It is estimated that in healthy women who use HRT for 5 years, the number of additional cases of VTE over a 5 year period will be between 2 and 6 (best estimate =4) per 1000 women aged 50-59 years and between 5 and 15 (best estimate =9) per 1000 women aged 60-69 years.
Forekomsten af sådanne tilfælde er mere sandsynlig i det første år af HRT- behandlingen end senere.
The occurrence of such an event is more likely in the first year of HRT than later.
15 Almindeligt anerkendte risikofaktorer for VTE omfatter tidligere episoder hos patienten selv eller familiær disposition, svær overvægt (Body Mass Index > 30 kg/ m2) og systemisk lupus erythematosus (SLE).
Generally recognised risk factors for VTE include a personal history or family history, severe obesity (Body Mass Index > 30 kg/m2) and systemic lupus erythematosus (SLE).
Patienter, som tidligere har haft VTE eller med kendt trombofili, har en øget risiko for VTE.
16 Patients with a history of VTE or known thrombophilic states have an increased risk of VTE.
For kvinder, som allerede er i antikoagulationsbehandling, skal fordelene ved en HRT- behandling nøje afvejes mod risikoen.
Those women already on anticoagulant treatment require careful consideration of the benefit-risk of use of HRT.
Hvis patienten skal immobiliseres i længere tid efter elektiv kirurgi, især ved abdominalkirurgi eller ortopædkirurgi i benene, bør man vurdere om det er muligt at stoppe HRT - behandlingen midlertidigt 4- 6 uger før operationen.
Where prolonged immobilisation is liable to follow elective surgery, particularly abdominal or orthopaedic surgery to the lower limbs, consideration should be given to temporarily stopping HRT four to six weeks earlier, if possible.
Patienter skal opfordres til straks at søge læge ved mulige symptomer på tromboembolisme (f. eks. smertefuld hævelse af et ben, pludselige brystsmerter, dyspnø).
Patients should be told to contact their doctors immediately when they are aware of a potential thromboembolic symptom (e.g. painful swelling of a leg, sudden pain in the chest, dyspnea).