natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Disse forøgelser kan delvist skyldes kompetitiv hæmning af galdesaltelimineringen fra hepatocytter, men andre mekanismer, som ikke er blevet helt fastlagt, er sandsynligvis ligeledes involveret i forekomsten af leverdysfunktion.
The se increases may be partly due to competitive inhibition of the elimination of bile salts from hepatocytes but other mechanisms, which have not been clearly established, are probably also involved in the occurrence of liver dysfunction.
4. 3 og 4. 5) samtidigt med bosentan, men der er kun begrænsede data herom til rådighed.
Liver dysfunction risk may also be increased when medicinal products that are inhibitors of the bile salt export pump (BSEP), e.g., rifampicin, glibenclamide and cyclosporine A (see sections 4.3 and 4.5), are co- administered with bosentan, but limited data are available.
23 Anbefalinger i tilfælde af forøgelse af ALAT/ ASAT
Recommendations in case of ALT/AST elevations
ALAT/ ASAT niveauer Anbefalet behandling og overvågning > 3 og ≤ 5 × ULN
22 ALT/AST levels > 3 and ≤ 5 × ULN
I tilfælde af associerede kliniske symptomer på leverskader, dvs. kvalme, opkastning, feber, mavesmerter, gulsot, usædvanlig apati eller træthed, influenza- lignende syndrom (arthralgia, myalgia, feber), skal behandlingen afbrydes, og en reintroduktion af Tracleer skal ikke overvejes.
In case of associated clinical symptoms of liver injury, i.e., nausea, vomiting, fever, abdominal pain, jaundice, unusual lethargy or fatigue, flu-like syndrome (arthralgia, myalgia, fever), treatment must be stopped and re-introduction of Tracleer is not to be considered.
I placebo- kontrollerede studier var bosentan- relateret fald i hæmoglobinkoncentrationen ikke progressivt og stabiliseredes efter de første 4– 12 ugers behandling.
In placebo-controlled studies, bosentan-related decreases in haemoglobin concentration were not progressive, and stabilised after the first 4–12 weeks of treatment.
4. 8).
In the post-marketing period, cases of anaemia requiring red blood cell transfusion have been reported (see section 4.8).
24 Da hormonel prævention muligvis ikke er effektivt under behandling med Tracleer, og også på grund af risikoen for at pulmonal hypertension forværres alvorligt under graviditet, anbefales det, at der udføres månedlige graviditetsprøver under behandlingen med Tracleer for at opdage en graviditet tidligst muligt.
Because of possible hormonal contraception failure during Tracleer treatment and also bearing in mind the risk that pulmonary hypertension severely deteriorates with pregnancy, monthly pregnancy tests during treatment with Tracleer are recommended to allow early detection of pregnancy.
Pulmonal veno- okklusiv sygdom
23 Pulmonary veno-occlusive disease
Imidlertid blev 1. 611 patienter (hvoraf 804 fik Tracleer og 807 placebo) med alvorlig kronisk hjerteinsufficiens (CHF) behandlet i gennemsnitligt 1½ år i en placebokontrolleret undersøgelse (studiet AC- 052- 301/ 302 [ENABLE 1 & 2]).
However, 1,611 patients (804 Tracleer- and 807 placebo-treated patients) with severe chronic heart failure (CHF) were treated for a mean duration of 1.5 years in a placebo- controlled study (study AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]).
Som følge heraf anbefales det, at patienter undersøges for tegn på væskeretention (f. eks. vægtøgning), især hvis de samtidig lider af alvorlig systolisk dysfunktion.
Consequently, it is recommended that patients be monitored for signs of fluid retention (e.g., weight gain), especially if they concomitantly suffer from severe systolic dysfunction.
25 4. 5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Muligheden for en ændret virkning af lægemiddelprodukter, som omsættes af disse isoenzymer, bør overvejes.
The possibility 24 of altered efficacy of medicinal products metabolised by these isoenzymes should be considered.
4. 6).
Therefore, hormone- based contraceptives alone, regardless of the route of administration (i.e. oral, injectable, transdermal, and implantable forms), are not considered as reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.6).
26 patienter med pulmonal arteriel hypertension medførte ingen klinisk relevante ændringer i International Normalized Ratio (INR) eller warfarindosis (initialværdi versus afslutning på de kliniske undersøgelser).
Clinical experience of concomitant administration of bosentan with warfarin in patients with pulmonary arterial hypertension did not result in clinically relevant changes in International Normalized Ratio (INR) or warfarin dose (baseline versus end of the clinical studies).
Samtidig administration af Tracleer 125 mg to gange dagligt i 5 dage medførte en reduktion af plasmakoncentrationen af simvastatin (et CYP3A4- substrat) og dets aktive β- hydroxysyremetabolit med henholdsvis 34% og 46%.
Simvastatin: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of simvastatin (a CYP3A4 substrate), and its active β-hydroxy acid metabolite by 34% 25 and 46%, respectively.
Samtidig administration af Tracleer 125 mg 2 gange daglig i 7 dage og rifampicin, en potent inducer af CYP2C9 og CYP3A4, til 9 raske forsøgspersoner reducerede plasmakoncentrationen af bosentan med 58% og denne reduktion kunne være op til næsten 90% i et enkelt tilfælde.
Rifampicin: co-administration in 9 healthy subjects of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days and rifampicin, a potent inducer of CYP2C9 and CYP3 A4, decreased the plasma concentrations of bosentan by 58%, and this decrease could achieve almost 90% in an individual case.
Data fra andre CYP3A4 inducere f. eks. carbamazepin, phenobarbital, phenytoin og hypericum perforatum savnes, men samtidig administration forventes at medføre reduceret systemisk eksponering for bosentan.
Data on other CYP3 A4 inducers, e.g. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin and St John's wort are lacking, but their concomitant administration is expected to lead to reduced systemic exposure to bosentan.
Der foreligger kun få data vedr. brug af Tracleer til gravide kvinder.
The re are minimal data on the use of Tracleer in pregnant women.
Graviditet skal udelukkes, før der indledes behandling med Tracleer hos kvinder i den fødedygtige alder, der skal gives passende rådgivning om pålidelige præventionsmetoder, og pålidelig prævention skal være
Before the initiation of Tracleer treatment in women of child-bearing potential, the absence of pregnancy should be checked, appropriate advice on reliable methods of contraception provided, and reliable contraception initiated.
Patienten og den ordinerende læge skal være opmærksom på, at Tracleer, på grund af de mulige farmakokinetiske interaktioner, kan gøre de hormonale præventionsmidler ineffektive (se pkt.
Patients and prescribers must be aware that due to potential pharmacokinetic interactions, Tracleer may render hormonal contraceptives ineffective (see section 4.5).
Kvinder i den fødedygtige alder må derfor ikke anvende hormonale præventionsmidler (inklusive orale, injicerbare, transkutane og implantable former) som den eneste form for prævention, men skal anvende en supplerende eller en alternativ pålidelig form for prævention.
Therefore, women of childbearing potential must not use hormonal contraceptives (including oral, injectable, transdermal, and implantable forms) as the sole method of contraception but must use an additional or an alternative reliable method of contraception.
Anvendelse under amning
26 Use during lactation
Integrerede resultater fra placebokontrollerede undersøgelser
In tegrated findings from placebo-controlled trials
Placebokontrollerede undersøgelser af primær (idiopatisk/ familiær) PAH og PAH associeret med bindevævssygdom
Placebo-controlled trials in primary (idiopathic/familial) PAH and PAH associated with connective tissue diseases
Infektion i de øvre luftveje Nasofaryngitis Luftvejsinfektion Sinusitis
Upper respiratory tract infection Nasopharyngitis Respiratory tract infection
28 Blod og lymfesystem Anæmi Nervesystmet
Sinusitis Blood and lymphatic system disorders
Hovedpine Syncope Hjerte
Headache Syncope Cardiac disorders
Under de kliniske undersøgelser forekom behandlingsafbrydelser, der skyldtes bivirkninger hos patienter med pulmonal arteriel hypertension, der modtog doser på 125 og 250 mg to gange dagligt, med samme hyppighed (5, 8%) hos bosentan - og placebobehandlede patienter.
Treatment discontinuations due to adverse events, during the clinical trials in patients with pulmonary arterial hypertension, at doses of 125 and 250 mg twice daily, occurred with the same frequency (5.8%) in bosentan and placebo-treated patients.
11, 8%), palpitationer (10, 8% vs.
11.8%), palpitations (10.8% vs.
0%), svimmelhed (8, 1% vs.
0%), dizziness (8 .1% vs.
Placebokontrollerede forsøg ved fingersår
Placebo-controlled trials in digital ulcers
29 Tabellen nedenfor viser bivirkninger, som forekom hos > 3% af patienter, som blev behadnlet med Tracleer (125 mg to gange dagligt) i to pivotale placebokontrollerede forsøg med fingersår, og som forekom hyppigere hos patienter behandlet med Tracleer:
The table below shows the adverse drug reactions that occurred in ≥ 3% of patients treated with Tracleer (125 mg twice daily) in the two pivotal placebo-controlled trials in digital ulcers, and which were more frequent in Tracleer-treated patients:
Systemorganklasser / Bivirkning
Body system / Adverse event
Rødme Sygdomme i åndedrætsorganer, brysthule og mediastinum
Flushing Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
10 2 1 1
28
De vendte i samtlige tilfælde tilbage til niveauerne fra før behandlingen i løbet af det kliniske program, uden sequelae og inden for mellem få dage og 9 uger – enten spontant eller efter dosisreduktion eller seponering.
The y returned, in all cases during the clinical programme, to pre-treatment levels, without sequelae, within a few days to 9 weeks either spontaneously or after dose reduction or discontinuation.
30 Mekanismen for denne bivirkning er uklar.
The mechanism of this adverse effect is unclear.
I undersøgelser af patienter med pulmonal arteriel hypertension var forekomsten af forhøjede leveraminotransferaser (> 3 × ULN) 12, 7% hos de patienter, som fik bosentan (N = 257), 12, 3% hos de patienter, som fik 125 mg to gange dagligt og 14, 3% hos de patienter, som fik 250 mg to gange dagligt.
In studies in patients with pulmonary arterial hypertension, the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 12.8% in bosentan-treated patients (N = 257), 12.3% in patients treated with 125 mg twice daily and 14.3% in patients treated with 250 mg twice daily.
I de to studier med patienter med fingersår var forekomsten af forhøjede leveraminotransferaser (> 3 x ULN) 11, 3% hos patienter behandlet med bosentan (N = 168) sammenlignet med 0, 8% hos patienter behandlet med placebo (N = 129).
In the two studies in patients with digital ulcers the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 11.3% in bosentan-treated patients (N = 168) compared with 0.8% in placebo-treated patients (N = 1 29).
Hæmoglobin
29 Haemoglobin
I perioden efter markedsføring har der været rapporteret tilfælde af anæmi, som krævede transfusion af røde blodlegemer (se sluningen af pkt.
In the post-marketing period cases of anaemia requiring red blood cell transfusion have been reported (see end of section 4.8).
Almindelig: kvalme
Common: nausea.
31 Ikke almindelig: opkastning, mavesmerter, diarré Lever og galdeveje:
Hepato-biliary disorders:
Sjælden: anafylaksi og/ eller angioødem.
Rare: anaphylaxis and/or angioedema Blood and lymphatic system disorders:
4. 4).
Common: anaemia or haemoglobin decreases, sometimes requiring red blood cell transfusion (see section 4.4) Uncommon: thrombocytopenia
32 Bosentan konkurrerer med bindingen af ET- 1 og andre ET- peptider til både ETA - og ETB- receptorer med en B
Bosentan competes with the binding of ET-1 and other ET peptides to both ETA and ETB receptors, B
Forskellene mellem de to grupper på 125 mg to gange dagligt og 250 mg to gange dagligt var ikke statistisk signifikante, men der var en tendens til forbedret arbejdskapacitet i den gruppe, der blev behandlet med 250 mg to gange dagligt.
31 250 mg twice daily were not statistically significant but there was a trend towards improved exercise capacity in the group treated with 250 mg twice daily.
Behandlingen med Tracleer forbedrede WHO funktionsklasse- forbedring hos 42, 4% af patienterne (placebo 30, 4%).
Treatment with Tracleer led to a WHO functional class improvement in 42.4% of patients (placebo 30.4%).
Den totale ændring i WHO funktionsklasser i løbet af begge
The overall change in WHO functional class during both trials was significantly better among Tracleer-treated patients as compared with placebo-treated patients.
Tilbagelagt afstand ved 6 minutters gang (m)
6-Minute Walk Distance (m)
Bosentan (n=80) Placebo (n=91)
Placebo (n =88) Bosentan (n=80) Placebo (n=91) Bosentan (n=86) Baseline (BL); mean (SD) Change from BL; mean (SD) Treatment effect
Bosentan (n=86)
802 (365) 128 (465)
Baseline (BL); gennemsnit (SD)
-22.6%
802 (365)
851 (535) -69 (475)
851 (535) 431 (92)
431 (92) -8 (79)
Kun et dødsfald forekom i hver behandlingsgruppe i de 6 måneder det dobbeltblinde forsøg varede, og derfor kan der ikke drages konklusioner med hensyn til overlevelse.
The re was one hospitalisation related to PAH worsening in the bosentan group and 3 hospitalisations in the placebo group.Only one death occurred in each treatment group during the 6-month double-blind study period, therefore no conclusion can be drawn on survival.
Der foreligger ingen studier med formålet at vise fordelagtige virkninger af behandling med Tracleer på overlevelse.
The re are no studies to demonstrate beneficial effects on survival of treatment with Tracleer.
Alle patienterne var enten i WHO funktionsklasse II (N = 15 patienter, 79%) eller III (N = 4 patienter, 21%) ved basalniveau.
Patients were in WHO functional class II (N = 15 patients, 79%) or class III (N = 4 patients, 21%) at baseline.
Systemisk sklerose med fingersårssygdom Der er udført to randomiserede, dobbeltblinde, multicenter, placebokontrollerede studier med henholdsvis 122 (studie AC- 052- 401, RAPIDS- 1) og 190 (studie AC- 052- 331, RAPIDS- 2) voksne paitenter med systemisk sklerose og fingersårssygdom (enten akutte fingersår eller fingersår i anamnesen inden for det seneste år).
33 Systemic sclerosis with digital ulcer disease Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 122 (Study AC-052-401, RAPIDS-1) and 190 (Study AC-052-331, RAPIDS-2) adult patients with systemic sclerosis and digital ulcer disease (either ongoing digital ulcers or a history of digital ulcers within the last year).
Igangvarende medicinsk behandling for systemisk sklerose og fingersår blev tilladt, hvis disse var konstante i mindst 1 måned før påbegyndelse af behandlingen og under det dobbeltblinde studie.
Background treatments for systemic sclerosis and digital ulcers were permitted if they remained constant for at least 1 month prior to the start of treatment and during the double-blind study period.
Efter gentagne doser falder plasmakoncentrationerne af bosentan gradvist til 50% – 65% af de koncentrationer, som observeres efter administration af en enkeltdosis.
34 Upon multiple dosing, plasma concentrations of bosentan decrease gradually to 50%–65% of those seen after single dose administration.
36 In vitro data påviste, at bosentan ikke havde nogen relevant inhiberende virkning på de CYP- isoenzymer, som blev testet (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 og 3A4).
In vitro data demonstrated that bosentan had no relevant inhibitory effect on the CYP isoenzymes tested (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4).
Der fandtes bevis for en mild thyroid hormonel ubalance, som blev fremkaldt af bosentan hos rotter.
The re was evidence for a mild thyroid hormonal imbalance induced by bosentan in rats.
37 Bosentan har vist sig at være teratogent hos rotter ved plasmakoncentrationer, der er mere end 1, 5 gange højere end de plasmakoncentrationer, der blev opnået ved terapeutiske doser hos mennesker.
Bosentan has been shown to be teratogenic in rats at plasma levels higher than 1.5 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
No t all pack sizes may be marketed.
38 6. 6 Regler for destruktion og anden håndtering
6.6 Special precautions for disposal and other handling
DATO FOR FØRSTE MARKDSFØRINGSTILLADELSE/ FORNYELSE AF TILLADELSEN
DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION
39 BILAG II
37 ANNEX II
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH Basler Strasse 63- 65 79100 Freiburg Tyskland
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH Basler Strasse 63-65 79100 Freiburg Germany
Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal sammen med den kompetente, nationale myndighed i hvert land aftale detaljerne omkring et kontrolleret distributionssystem og implementere et sådant program nationalt for at sikre, at alt sundhedspersonale, som har til hensigt at ordinere og/ eller udlevere Tracleer, modtager en informationspakke til læger indeholdende følgende:
The MAH shall agree the details of a controlled distribution system with the National Competent Authorities and must implement such programme nationally to ensure that prior to prescribing all health care professionals who intend to prescribe and/or dispense Tracleer are provided with a Prescriber Kit containing the following:
Information om Tracleer Informationsbrochure til patienter/ huskekort til patienter
Information about Tracleer Patient Information Booklet/Patient Reminder Card
Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal implementere et overvågningsprogram / - register til indsamling af demografisk information, information om sikkerhed og resultater fra patienter, der har fået ordineret Tracleer med henblik på at reducere antallet af nye fingersår hos patienter med systemisk sklerose og aktiv fingersårssygdom.
The MAH shall set up a surveillance programme/registry to collect information on the demographics, safety and outcome data from patients prescribed Tracleer to reduce the number of new digital ulcers in patients with systemic sclerosis and ongoing digital ulcer disease.
Detaljer vedrørende styringen af overvågningsprogrammet / - registeret skal aftales med den kompetente, nationale myndighed i hvert medlemsland.
Details of the operation of the surveillance programme/registry shall be agreed with the National Competent Authorities in each Member State.
Den information, der gives om Tracleer skal indeholde følgende nøglepunkter:
The information provided about Tracleer shall contain the following key elements:
At Tracleer er teratogent hos dyr o Anvendelse hos gravide kvinder er kontraindiceret o Nødvendigheden af effektiv prævention o At der er interaktion med hormonale præventionsmidler o Månedlige graviditetstest anbefales hos kvinder i den fødedygtige alder
That Tracleer is teratogenic in animals o Use in pregnant women is contraindicated o The need for effective contraception o That there is an interaction with hormonal contraceptives o Monthly pregnancy tests in women of child bearing potential are recommended.
At Tracleer er hepatotoksiskt o Tracleer må ikke anvendes ved Child Pugh Klasse B eller C, dvs. ved moderat til svær nedsat leverfunktion o Behov for måling af leverfunktionen:
That Tracleer is hepatotoxic o Tracleer should not be used in Child Pugh Class B or C, ie moderate to severe hepatic impairment. o Need for liver function tests to be measured:
Før initiering af behandling Med månedlige intervaller under hele behandlingsforløbet To uger efter enhver dosisøgning. o Behov for tæt monitorering og dosisjustering, hvis niveauerne øges til over 3 gange den normale øvre grænse (ULN): > 3 og < 5 x ULN:
Prior to initiation of treatment At monthly intervals during complete course of the treatment Two weeks after any dose increase. o Need for close monitoring and dosage adjustment if levels rise above 3 x upper limit normal (ULN): > 3 and ≤ 5 x ULN:
Bekræft niveauerne, og såfremt disse er bekræftet nedsæt den daglige dosis eller stands behandling og overvåg leverfunktionen mindst hver anden uge. > 5 og < 8x ULN:
Confirm levels and if confirmed, reduce the daily dose or stop treatment and monitor liver function at least every 2 weeks. > 5 and ≤ 8 x ULN:
Bekræft niveauerne, og såfremt disse er bekræftet overvåg leverfunktionen mindst hver anden uge.
Confirm levels and if confirmed stop treatment and monitor liver function at least every 2 weeks.
41 Hvis niveauerne vender tilbage til udgangsværdierne før behandling i ovenstående tilfælde, kan fortsættelse eller genstart af behandling med Tracleer overvejes. > 8x ULN eller noget af ovenstående med associerede kliniske symptomer på leverskade:
39 > 8 x ULN or any of the above with associated clinical symptoms of liver injury:
Behandlingen skal standses og genstart af behandling med Tracleer må ikke overvejes.
Treatment must be stopped and re-introduction of Tracleer is not to be considered.
At behandling med Tracleer er forbundet med et fald i hæmoglobin. o Behov for monitorering af blodet Før initiering af behandling Månedligt i de første 4 måneder Kvartalsmæssigt herefter.
That treatment with Tracleer is associated with a decrease in haemoglobin. o Need for blood monitoring Prior to initiation of treatment Monthly during the first 4 months Quarterly thereafter.
• At samtidig administration af Tracleer og ciclosporin er kontraindiceret. • At sikkerhedsdatabasen for Tracleer ved indikationen til reduktion af antallet af nye fingersår hos patienter med systemisk sklerose og akut fingersårssygdom er begrænset og at læger opfordres til at inkludere patienter i overvågningsprogrammet / - registeret med henblik på at øge kendskabet til produktet.
That the safety database of Tracleer in the indication to reduce the number of new digital ulcers in patients with systemic sclerosis and ongoing digital ulcer disease is limited and physicians are encouraged to enrol patients in the surveillance programme/registry to further increase knowledge about the product.
Overvågningsprogrammet / - registeret skal tilskynde læger til at rapportere bivirkninger.
The surveillance programme/registry should prompt doctors to report adverse reactions.
• • • • • •
• • • • • • •
At Tracleer er teratogent hos dyr At gravide kvinder ikke må tage Tracleer At kvinder i den fødedygtige alder skal anvende effektiv prævention At hormonale præventionsmidler alene ikke er effektive Nødvendigheden af regelmæssige graviditetstest At Tracleer medfører et fald i hæmoglobin og at der er behov for regelmæssige blodprøver
That Tracleer is teratogenic in animals That pregnant women must not take Tracleer That women of child bearing potential must use effective contraception That hormonal contraceptives on their own are not effective The need for regular pregnancy tests That Tracleer causes a decrease in haemoglobin and the need for regular blood tests That Tracleer is hepatotoxic and the need for regular monitoring of liver function
Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal i samarbejde med de nationale kompetente myndigheder sikre indholdet af en ” huskeseddel ” til alle, som ordinerer Tracleer, for at gøre opmærksom på sikkerhedsforholdene omkring Tracleer i forhold til graviditet.
The MAH shall agree with each National Competent Authority the content of a "Reminder Letter" to all known prescribers of Tracleer, reminding them of the safety concerns with Tracleer in relation to pregnancy.
Indehaveren af markedsføringstilladelsen forpligter sig til at gennemføre studier og yderligere pharmacovigilance- aktiviteter, som er beskrevet i Pharmacovigilance Plan, som aftalt i versionen dateret 23. maj 2008 af Risk Management Plan (RMP) fremlagt i modul 1. 8. 2 i ansøgningen om markedsføringstilladelse og enhver efterfølgende opdatering af RMP, der er godkendt af CHMP.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version dated 23 May 2008 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.