natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Nogle af disse havde fået ceftriaxon og calcium på forskellige tidspunkter og fra forskellige intravenøse slanger.
Some of them had received ceftriaxone and calcium at different times and on different intravenous lines.
Udfældninger af ceftriaxon – der er observeret calciumsalt i lunger og nyrer hos disse døde præmature nyfødte.
Precipitations of ceftriaxone – calcium salt have been observed in lungs and kidneys of these dead preterm newborns.
4 CHMP blev derfor enige om at anbefale følgende dosisanbefaling:
The CHMP therefore agreed to recommend the following dosage recommendation:
Normal dosis Den normale dosis er 1- 2 g ceftriaxon, indgivet én gang daglig (hver 24 timer).
6 Normal dosage The usual dose is 1-2 g of ceftriaxone, administered once a day (every 24 hours).
Nyfødte spædbørn (alder 0– 14 dage):
Newborn infants (age 0 – 14 days):
20- 50 mg pr. kg kropsvægt intravenøst én gang daglig (24- timersintervaller).
20 – 50 mg per kg bodyweight intravenously once daily (24-hour intervals).
20- 80 mg pr. kg kropsvægt intravenøst én gang daglig (24- timersintervaller).
20-80 mg per kg bodyweight intravenously once daily (24-hour intervals).
Ved alvorlige infektioner må den daglige dosis på 80 mg pr. kg. kropsvægt ikke overskrides, undtagen ved meningitis (se:
In severe infections the daily dose of 80 mg per kg bodyweight must not be exceeded, except in meningitis (refer to:
Særlig dosisanbefalinger).
Special dosage recommendations).
Børn med en kropsvægt på 50 kg eller mere skal have den normale voksendosis én gang daglig (se ovenfor).
Children with a bodyweight of 50 kg or more receive the usual adult dosage once daily (s. above).
Særlige dosisanbefalinger Meningitis:
Special dosage recommendations Meningitis:
Behandlingen startes med 100 mg pr. kg kropsvægt én gang daglig – højst 4 g daglig.
Treatment is initiated with 100 mg per kg bodyweight once daily – not exceeding 4 g daily.
Når det smitsomme stofs følsomhed er bestemt, kan dosen reduceres tilsvarende.
After determining the sensitivity of the pathogen the dose may be reduced accordingly.
Til nyfødte spædbørn på 0– 14 dage må dosen ikke overstige 50 mg/ kg/ døgn.
In new-born infants 0 – 14 days of age the dose should not exceed 50 mg/ kg/ 24 h.
In vitro- undersøgelser har vist, at ceftriaxon kan flytte bilirubin fra dets binding til serumalbumin, og disse patienter kan muligvis udvikle bilirubin- encephalopati.
In vitro studies have shown that ceftriaxone can displace bilirubin from its binding to serum albumin and bilirubin encephalopathy can possibly develop in these patients.
Calciumbehandling på grund af risikoen for udfældning af ceftriaxon- calciumsalt hos præmature nyfødte.
Calcium treatment because of the risk of precipitation of ceftriaxone-calcium salt in term newborn.
Ceftriaxon kan udfældes i galdeblæren og nyrerne og derefter påvises som skygger ved brug af ultralyd (se afsnit 4. 8).
Ceftriaxone may precipitate in the gallbladder and kidneys then be detectable as shadows on ultrasound (see section 4.8).
Dette kan optræde hos patienter med en hvilken som helst alder, men optræder med større sandsynlighed hos spædbørn og små børn, der som regel får en større dosis ceftriaxon i forhold til deres kropsvægt.
This can happen in patients of any age, but is more likely in infants and small children who are usually given a larger dose of Ceftriaxone on a body weight basis.
Til børn bør doser på mere end 80 mg/ kg kropsvægt undgås – undtagen ved meningitis – på grund af risikoen for galdeudfældninger.
In children, doses greater than 80mg/ kg body weight should be avoided – except for meningitis - because of the increased risk of biliary precipitates.
Der er ingen tydelige beviser på udvikling af galdesten eller akut galdeblærebetændelse hos børn og spædbørn, der behandles med ceftriaxon, og konventionel behandling af ceftriaxon- udfældning i galdeblæren anbefales.
There is no clear evidence of gallstones or of acute cholecystitis developing in children or infants treated with ceftriaxone, and conservative management of Ceftriaxone precipitate in the gallbladder is recommended.
Afsnit 4. 8
Section 4.8
Der er rapporteret sjældne tilfælde af alvorlige komplikationer hos præmature og fuldbårne nyfødte.
Rarely severe adverse reactions have been reported in preterm and full-term newborns.
Disse komplikationer har i nogle tilfælde haft dødelig udgang.
These reactions have caused death in some cases.
5 BEGRUNDELSER FOR ÆNDRING AF PRODUKTRESUMEET, ETIKETTERINGEN OG INDLÆGSSEDLEN
7 GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARIES OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
Produktresumeet, etiketteringen og indlægssedlen, som ansøgeren har foreslået, er blevet vurderet på baggrund af den indsendte dokumentation og Udvalgets faglige diskussion.
The scope of the referral was to discuss the benefit/ risk of the different dosage recommendations for newborns, especially regarding the differentiation of newborns up to 14 days of age and from 15 up to 27 days of age and regarding the use of dose in excess of 50 mg/ kg/ day The Summary of Products Characteristic, labelling and package leaflet proposed by the applicant has been assessed based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee. the CHMP has recommended by majority the granting of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Ceftriaxone Tyrol Pharma and associated names (see Annex I).
6 BILAG III
8 ANNEX III
PRODUKRESUME, ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
7 PRODUKRESUME
The text was valid at that time.
6. 1.
Each 1 g vial contains 1 g ceftriaxone (as hydrated disodium).
Næsten hvidt eller gulligt, krystalisk, tørt pulver.
Almost white or yellowish, crystalline dry powder
5. 1 Farmakodynamiske egenskaber):
Ceftriaxone is indicated for the treatment of the following infections when caused by micro-organisms that are susceptible to ceftriaxone and if parenteral treatment is necessary (see section 5.1):
• Sepsis • Bakteriel meningitis • Infektioner i knogler og led • Infektioner i hud og bløddele • Pneumonier.
• sepsis • bacterial meningitis • infections of bones or joints • infections of skin or soft tissues • pneumonia
Hensyn bør tages til lokale instrukser om anvendelse af det antibakterielle præparat.
Consideration should be given to official local guidance on the appropriate use of antibacterial agents.
Ceftriaxone Tyrol Pharma og tilhørende navne (se Bilag 1), 1 g pulver til injektionsvæske eller infusionsvæske, opløsning, kan gives som intravenøs bolus injektion, ved intravenøs infusion eller ved intramuskulær injektion efter tilberedning af opløsningen i overensstemmelse med instruktionerne nedenfor (se afsnit 6. 6 Instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering).
Ceftriaxone Tyrol Pharma and associated names (See Annex I) 1 g powder for solution for injection or infusion may be administered by intravenous bolus injection, by intravenous infusion or by intramuscular injection after reconstitution of the solution according to the directions given below (see section 6.6).
Dosis og administrationsmetode bør bestemmes ud fra graden af infektionen og infektionsstedet, den årsagsgivende mikroorganismes modtagelighed og patientens alder og tilstand.
Dosage and mode of administration should be determined by the severity and site of infection, susceptibility of the causative micro-organism and the patient’ s age and condition.
En intravenøs injektion bør administreres over mindst 2- 4 minutter direkte ind i åren eller via indtubering af en intravenøs infusion.
An intravenous injection should be administered over at least 2 – 4 minutes directly into the vein or via the tubing of an intravenous infusion.
4. 3 Kontraindikationer) og bør underkastes en risiko/ fordele vurdering.
The intramuscular method of administration should only be used in exceptional clinical situations (see section 4.3) and should undergo a risk-benefit assessment.
6. 6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering, følges.
11 For intramuscular injection the special advice below and also in section 6.6 must be followed.
Den maksimale daglige dosis ved intramuskulær administration bør ikke overskride 2 g.
The maximum daily dose by intramuscular administration should not exceed 2 g.
Produktresumeet for lidocainhydrochlorid, opløsning 1% bør tages i betragtning.
The summary of product characteristics of lidocaine hydrochloride solution 1% has to be taken into account.
Voksne og unge over 12 år med legemsvægt≥ 50 kg:
Adults and adolescents aged over 12 years with a body weight ≥ 50 kg:
Den sædvanlige dosis er 1- 2 g ceftriaxon givet én gang daglig (med 24 timers interval).
The usual dose is 1 to 2 g of ceftriaxone, administered once a day (every 24 hours).
Ved svære infektioner eller infektioner forårsaget af moderat følsomme mikroorganismer, kan den daglige dosis øges til 4 g givet én gang daglig intravenøst.
In cases of serious infections or infections caused by moderately sensitive micro-organisms the dose can be raised up to 4 g, administered once a day intravenously.
Nyfødte (0- 14 dage):
Newborn infants (age 0 – 14 days):
20- 50 mg per kg kropsvægt given intravenøst en gang dagligt (hver 24. time).
20 – 50 mg per kg bodyweight intravenously once daily (24-hour intervals).
Ved svære infektioner må den daglige dosis på 50 mg/ kg kropsvægt ikke overskrides.
In severe infections the daily dose of 50 mg per kg bodyweight must not be exceeded.
Børn over 15 dage og børn op til 12 år med en legemsvægt på < 50 kg:
Children 15 days-12 years of age with a body weight of < 50 kg:
20- 80 mg/ kg kropsvægt daglig givet intravenøst en gang dagligt (24 timers interval).
20-80 mg per kg bodyweight intravenously once daily (24-hour intervals).
Ved svære infektioner må den daglige dosis på 80 mg/ kg kropsvægt ikke overskrides undtagen i tilfælde af meningitis (se pkt.
In severe infections the daily dose of 80 mg per kg bodyweight must not be exceeded, except in meningitis (see section 4.2.:
4. 2 Specielle dosis anbefalinger).
Special dosage recommendations).
Alders gruppe Nyfødte (0– 14 dage)
Age group Newborn infants (age 0 – 14 days)
Normal dose 20 – 50 mg/ kg Maximum:
Normal dosage 20 – 50 mg/ kg maximum:
hyppighed 1 gang dagligt
Frequency once daily
20 - 80 mg/ kg Maksimum:
20 - 80 mg/ kg maximum:
1 gang daglig
once daily
1- 2g Maksimum:
1-2g maximum:
1 gang dagligt
once daily
10 Specielle dosis anbefalinger
Special dosage recommendations
Meningitis:
Meningitis:
Behandlingen påbegyndes med 100 mg/ kg/ døgn, men må ikke overskride et maksimum på 4 g/ dag.
Treatment is initiated with 100 mg per kg bodyweight once daily – not exceeding 4 g daily.
Hos nyfødte 0 - 14 dage må dosen ikke overstige 50 mg/ kg/ 24 timer.
In newborns 0 – 14 days of age the dose should not exceed 50 mg/ kg/ 24 h.
Perioperativ profylakse:
Perioperative prophylaxis:
Den normale dosis af ceftriaxon bør administreres 30- 90 minutter før operation.
12 The normal daily dose of ceftriaxone should be administered 30-90 minutes prior to surgery.
I tilfælde af udtalt nyreinsufficiens med en reduceret creatinin clearance på < 10 ml/ minut bør den daglige dosis ceftriaxon ikke overskride 2 g hos voksne patienter.
In renal insufficiency with a reduced creatinine clearance of < 10 ml/ min the daily dose of ceftriaxone should not exceed 2 g in adult patients.
4. 8 Bivirkninger).
The dose does not need to be altered in patients with a liver disease provided that the renal function is normal (see section 4.8).
5. 2 Farmakokinetiske egenskaber).
In simultaneous severe renal and hepatic insufficiency the serum ceftriaxone concentrations should be monitored regularly and the dosage adjusted appropriately for children and adults (see sections 4.4 and 5.2).
Hos patienter på samtidig ambulant peritonal dialyse (CAPD) kan ceftriaxon administreres enten intravenøs eller i tilfælde af CAPD associerede infektioner kan tilsættes direkte til dialyse opløsningen (f. eks.
In patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD), ceftriaxone may be administered either intravenously or in case of CAPD associated infections may be added directly to the dialysis solution (e. g.
1- 2 g ceftriaxon i den første dialyse væske på den pågældende behandlingsdag) (se pkt.
1-2 g ceftriaxone in the first dialysis fluid of the respective day of treatment) (see section 6.6).
Tidligere straks og/ eller svær overfølsomhedsreaktion over for penicillin eller nogen anden type beta- laktam produkter (se pkt.
Previous immediate and/ or severe hypersensitivity reaction to a penicillin or to any other beta-lactam medicinal products (see section 4.4).
Nyfødte med hypoalbuminæm og præmature nyfødte bør ikke behandles med ceftriaxon.
Hyperbilirubinaemic newborns and preterm newborns should not be treated with ceftriaxone.
11 Calcium behandling på grund af risikoen for ceftriaxon calcium salt udfældning når det drejer sig om nyfødte.
Calcium treatment because of the risk of precipitation of ceftriaxone-calcium salt in term newborns.
Intramuskulær injektion af medicinal produktet er kontraindikeret: • hos nyfødte < 2 år • under graviditet og amning.
Intramuscular injection of the medicinal product is contraindicated: • in infants < 2 years of age • during pregnancy and lactation.
5. 1 Farmakodynamiske egenskaber).
13 In suspected or proven infections with Pseudomonas aeruginosa, high resistance rates (> 60%) for ceftriaxone in at least some European countries should be taken into consideration (see section 5.1).
Ved infektioner forårsaget af psudominas aeruginosa med bevist følsomhed overfor ceftriaxon, er en kombination med aminoglycosider, påkrævet at undgå sekundær resistens.
In infections caused by Pseudomonas aeruginosa with proven sensitivity to ceftriaxone a combination with amino-glycosides is warranted to avoid secondary resistance.
4. 8 Bivirkninger).
Injections with ceftriaxone should be used with special caution in patients with allergic diathesis, because hypersensitivity reactions emerge faster and proceed more severely after intravenous injection (see section 4.8).
4. 8 Bivirkninger).
Hypersensitivity reactions may occur in all degrees of severity up to anaphylactic shock (see section 4.8).
I tilfælde af samtidig nedsættelse af nyre - og leverfunktionen, bør serum niveauerne af ceftriaxon monitoreres med regelmæssige intervaller.
In case of simultaneous impairment of renal and liver function, serum-level of ceftriaxone should be monitored in regular intervals.
5. 1 Farmakodynamiske egenskaber).
Secondary infections are to be treated accordingly (see section 5.1).
4. 8 Bivirkninger).
This diagnosis should be considered in patients who develop diarrhoea during or following treatment with ceftriaxone (see. section 4.8).
4. 8 Bivirkninger).
Monitoring of renal and hepatic function and haematological parameters at regular intervals are indicated during long-term treatment (see section 4.8).
4. 8 Bivirkninger).
Ceftriaxone may precipitate in the gallbladder and kidneys and then be detectable as shadows on ultrasound (see section 4.8).
Hos børn bør doser over 80 mg/ kg kropsvægt undgås - meningitis undtagen - på grund af den øgede risiko for galde udfældning.
In children, doses greater than 80mg/ kg body weight should be avoided – except for meningitis – because of the increased risk of biliary precipitates.
4. 8 Bivirkninger).
Patients with risk factors for biliary stasis/ sludge, e. g. preceding major therapy, severe illness and total parenteral nutrition, have increased risk of pancreatitis (see section 4.8).
Ceftriaxons udløsende rolle på galdeudfældning kan ikke udelukkes.
Trigger role of ceftriaxone- related biliary precipitation cannot be ruled-out.
Cefalosporiner, som en klasse, har tendens til at absorbere til overfladen af røde blodlegemers membraner og reagerer med immunlegemer rettet mod det medicinske produkt og giver en positiv Coomb test og til tider en meget mild hæmolytisk anæmi.
Cephalosporins as a class tend to be absorbed onto the surface of the red cell membranes and react with antibodies directed against the medicinal product to produce a positive Coombs’ test and occasionally a rather mild haemolytic anaemia.
Dette medicinske produkt indeholder 3, 6 mmol (eller 83 mg) natrium per dosis, hvilket bør overvejes hos patienter på kontrolleret natrium diæt.
14 This medicinal product contains 3.6 mmol (or 83 mg) sodium per dose which should be taken into consideration for patients on a controlled sodium diet.
I tilfælde af samtidig administration af cefalosporiner og aminoglykosider er der bleven reporteret en øget risiko for oto - og nefrotoksitet.
In case of concomitant administration of cephalosporins and aminoglycosides there has been reported an increased risk of oto- and nephrotoxicity.
Dosis justering kan være nødvendig.
Dose adjustment may be necessary.
Ydermere, skal disse medicinske produkter administreres separat for at undgå fysisk- kemisk uforenelighed mellem ceftriaxon og aminoglykosider.
medicinal products must be administered separately to avoid physicochemical incompatibility between ceftriaxone and the aminoglycoside..
Samtidig brug af ceftriaxon og bakterieostatisk antibiotika anbefales derfor ikke.
Simultaneous use of ceftriaxone and bacteriostatic antibiotics is, therefore, not recommended..
Ceftriaxon/ Probenecid:
Ceftriaxone / probenecid:
Som konsekvens er det tilrådet at bruge supplerende ikke- hormonelle præventionsmetoder.
Ceftriaxon may adversely affect the efficacy of hormonal contraceptives Consequently, it is advisable to use supplementary non-hormonal contraceptive measures.
Laboratorie- diagnosticerende tests Coomb testen kan give falsk- positive resultater under behandling med ceftriaxon (se pkt.
Laboratory-diagnostic tests The Coombs test may be false-positive in rare cases during treatment with ceftriaxone (see section 4.4).
Ikke- enzymiske metoder til at fastslå glucose i urinen kan give falsk- positive resultater.
Non-enzymatic methods for glucose determinations in urine may yield false-positive results.
Ceftriaxon kan i sjældne tilfælde give falsk- positive virkning af bestemmelsen af galactose i blodet.
Ceftriaxone may lead to false-positive results of galactose determination in blood.
Som følge af, bør ceftriaxon kun bruge under graviditet efter at have foretaget en risiko/ fordel vurdering foretaget af lægen, specielt under det første trimester.
As a precautionary measure, ceftriaxone should only be used during pregnancy after benefit/ risk assessment by the physician in charge, especially during the first trimester.
Diarre og svampe infektioner af slimhinden kan forekomme hos det ammende barn, hvorfor amning muligvis skal stoppes stoppes.
Diarrhoea and fungal infection of the mucous membrane could occur in the breast-fed infant, so that nursing might have to be discontinued.
13 Pulver til injektionsvæske, opløsning - intramuskulær administration:
Powder for solution for injection – intramuscular administration:
4. 3 Kontraindikationer).
The use of ceftriaxone and lidocaine is contraindicated during pregnancy and lactation (see section 4.3).
4. 8 Bivirkninger).
However, undesirable effects such as hypotension or vertigo (see section 4.8) should be taken into account.
Udfældningen af ceftriaxon - calciumsalt er bleven observeret i lunger og nyre hos disse døde for tidligt fødte, nyfødte børn.
Precipitations of ceftriaxone – calcium salt have been observed in lungs and kidneys of these dead preterm newborns.
Den høje risiko skyldes det lave blod volumen hos de nyfødte.
The high risk of precipitation is due to the low blood volume of the newborns.
Ydermere er halveringstiden længere end hos voksne.
Moreover half life is longer than in adults.
Meget almindelige Almindelige Ikke almindelige Sjældne Meget sjældne, herunder enkeltstående tilfælde
very common common uncommon rare very rare, including isolated reports
Svamp i kønsorganerne.
Mycosis of the genital tract.
Superinfektioner med ikke- modtagelige mikroorganismer.
Superinfections with non- susceptible micro-organisms.
Forstyrrelser i blod - og lymfesystem Sjældne:
Blood and lymphatic system disorders Rare:
Agranulocytose (< 500/ mm3) de fleste af dem forekommer efter 10 dages behandling eller efter en total dosis på 20 g ceftriaxon og mere; koagulationssygdomme; thrombocytopeni.
Agranulocytosis (< 500/ mm3), mostly after 10-day treatment and a total dose of 20 g ceftriaxone and more; Coagulation disorders, Thrombocytopenia.
Sygdomme i immunsystemet Almindelige:
Immune system disorders Common:
Allergiske hudreaktioner (f. eks. dermatitis, nældefeber, exanthema), priritis, ødemiske hævelser af huden og led.
Allergic skin reactions (e. g. dermatitis, urticaria, exanthema), pruritus, oedematous swelling of skin and joints
Alvorlig, akut overfølsomhedsreaktion, stigende til anafylaktisk chok.
Severe acute hypersensitivity reactions up to anaphylactic shock.
14 Lyell syndrom/ toksisk epidermolyse, Steve- Johnson syndrom eller Erythema multiform.
Lyell syndrome/ toxic epidermolysis, Stevens-Johnson syndrome or Erythema multiforme.
Sygdomme i nervesystemet Ikke almindelige:
16 Nervous system disorders Uncommon:
Gastrointestinale sygdomme Ikke almindelige:
Gastrointestinal disorders Uncommon:
Pseudomembran enterocolitis (se afsnit 4. 4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen).
Pseudomembranous enterocolitis (see section 4.4).
Afbrydelse af behandlingen med ceftriaxon afhængig af indikationen bør overvejes og passende behandlingsforanstaltninger initieres: f. eks. indtagelse af specifik antibiotika/ kemoterapeutika med klinisk bevist effekt.
Discontinuation of therapy with ceftriaxone depending on the indication should be considered and appropriate treatment measures should be initiated: e. g. intake of specific antibiotics/ chemotherapeutics with clinically proven efficacy.
Sygdomme i lever og galdeveje Meget almindelige:
Hepato-bilary disorders Very common:
Symptomatisk udfældning af ceftriaxon som calciumsalt i galdeblæren hos børn/ reversibel cholelithiae hos børn.
Symptomatic precipitation of ceftriaxone calcium salt in the gallbladder of children/ reversible cholelithiasis in children.
Forhøjet leverenzymer i serum (AST, ALT, basisk phosphatage).
Elevated liver enzymes in serum (AST, ALT, alkaline phosphatase).
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen).
Discontinuation of treatment should be considered too (see section 4.4).
Udfældning af cefriaxon i nyrerne hos pædiatriske patienter oftest hos børn over 3 år behandlet med enten høje daglige doser 8f. eks.
Precipitates of ceftriaxone in the kidneys in paediatric patients, mostly in children older than 3 years treated either with high daily doses (e. g.
80 mg/ kg kropsvægt per dag og mere) eller med totale doser over 10 g ceftriaxon og som har flere risiko faktorer (f. eks. begrænset væsketilførsel).
80 mg/ kg BW per day and more) or with total doses above 10 g ceftriaxone and who presented several risk factors (e. g. restricted fluid supply).
Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Almindelige:
General disorders and administration site conditions Common:
Dette kan minimeres ved langsom injektion (over en periode på 2- 4 minutter).
This can be minimised by slow injection (over 2-4 minutes).
15 Ved hurtig intravenøs injektion kan bivirkninger i form af varmefølelse eller kvalme optræde.
In rapid intravenous injection intolerability reactions in the form of sensation of heat or nausea may occur.
Dette kan undgås ved langsom injektion (2- 4 minutter).
This can be avoided by slow injection (2-4 minutes).
Ingen tilfælde af overdosering er blevet rapporteret.
17 No case of overdose has been reported.
ATC- kode:
Cephalosporins and related substances, ATC code:
J01DD04, cephalosporiner og relaterede substanser.
J01DD04
Virkemåde Ceftriaxon besidder baktericid aktivitet, som følge af hæmningen af den bakterielle cellevægssyntese.
Mechanism of action Ceftriaxone has bactericidal activity that results from the inhibition of bacterial cell wall synthesis.
Ceftriaxon har en høj grad af stabilitet ved tilstedeværelsen af beta- laktamase produceret af gram - negative og gram- positive bakterier.
Ceftriaxone has a high degree of stability in the presence of β -lactamases produced by Gram-negative and Gram-positive bacteria.