natgillin/translations-raw huggingface dataset:
- Pladecellekarcinomer i hoved og hals, ydre kønsdele og livmoder
- Squamous cell carcinoma (SCC) of the head and neck, external genitalia and cervix.
- Hodgkins lymfomer
- Hodgkin’ s lymphoma.
- (Non -) Hodgkins lymfomer af intermediær og høj malignitet hos voksne
- Non-Hodgkin’ s lymphoma of intermediate and high malignancy in adults.
- Testikelcancer (seminom og nonseminom)
- Testis carcinoma (seminoma and non-seminoma).
8 BEGRUNDELSE FOR UDTALELSE
8 GROUNDS FOR OPINION
- de observerede toksicitetsrisici opvejes af den fastslåede virkning af bleomycin,
- the observed toxicity risks are outweighed by the established efficacy of bleomycin,
- virkningen af bleomycin fastslås af den offentliggjorte litteratur samt aktuelle
- the efficacy of bleomycin can be considered as established through published literature and current
behandlingsvejledninger i Europa og Nordamerika,
treatment guidelines in Europe and North America
- og på baggrund af den aktuelle terapeutiske anvendelse af bleomycin,
- and taking into account the current therapeutic use of bleomycin,
har CHMP anbefalet at udstede markedsføringstilladelser, hvortil produktresuméet, etiketteringen og indlægssedlen bibeholdes i de endelige udgaver, der er fremkommet under koordinationsgruppens procedure som nævnt i bilag III for Bleomycin Pharmachemie og tilknyttede navne (se bilag I).
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet remain as per the final versions achieved during the Coordination Group procedure as mentioned in Annex III for Bleomycin Pharmachemie and associated names (see Annex I).
10 Den gældende tekst til produktresume, etikettering og indlægsseddel er de endelige versioner der er fastlagt ved behandling i koordinationsgruppen.
10 The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure.
London, den 17. marts 2009 Dok. ref.
Ref.
EMEA/ 189562/ 2009 EMEA/ H/ A- 29/ 1096
EMEA/ CHMP/ 191900/ 2009 EMEA/ H/ A-29/ 1096
Spørgsmål og svar om indbringelsen af sagen vedrørende Bleomycin pulver til injektionsvæske, opløsning, 15 E pr. hætteglas, fra Pharmachemie BV
Questions and answers on the referral for Bleomycin, powder for solution for injection, 15 U/ Vial, from Pharmachemie BV
EMEA' s Udvalg for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) har konkluderet, at den gavnlige virkning af Bleomycin injektionsvæske, opløsning, fra Pharmachemie BV er større end risiciene, og at der kan udstedes markedsføringstilladelse for lægemidlet i EU- medlemsstaterne og landene i Det Europæiske Økonomiske Samarbejdsområde.
The Agency’ s Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) has concluded that the benefits of Bleomycin injection, from Pharmachemie BV, outweigh its risks, and the marketing authorisation can be granted in the Member States of the European Union and the European Economic Area.
Undersøgelsen blev gennemført i henhold til en ” artikel 29- indbringelse” 1.
The review was carried out under an ‘ Article 29’ referral1 procedure.
Bleomycin er et lægemiddel mod cancer, der anvendes til behandling af visse former for hoved - og halscancer, cancer i livmoderhals og ydre kønsdele, visse former for lymfomer (cancer i det lymfatiske system), såsom Hodgkins syge, samt til behandling af testikelcancer.
Bleomycin is an anti-cancer medicine used to treat certain forms of cancer of the head or the neck, cervix (the neck of the womb) and external sexual organs; certain forms of lymphoma (cancer of the lymphatic system) such as Hodgkin's disease; and to treat cancer of the testicles.
Bleomycin indsætter sig i dna- strengene, cellernes arvemateriale, og får dem til at briste.
Bleomycin inserts itself within the strands of DNA, the genetic material of cells, making the strands break.
Pharmachemie BV indsendte en ansøgning om markedsføringstilladelse for Bleomycin pulver til injektionsvæske, opløsning, 15 E pr. hætteglas, via den decentraliserede procedure den 10. juli 2007 med Nederlandene som referencemedlemsstat.
Pharmachemie BV submitted a Marketing Authorisation Application for Bleomycin powder for solution for injection 15 U/ vial in the decentralised procedure on 10 July 2007, the Netherlands acting as the reference member state.
Virksomheden ansøgte om markedsføringstilladelse i Østrig, Belgien, Bulgarien, Den Tjekkiske Republik, Danmark, Estland, Frankrig, Tyskland, Italien, Letland, Litauen, Luxembourg, Norge, Polen, Portugal, Slovakiet, Slovenien og Spanien (de berørte medlemsstater).
These member states were not able to reach an agreement.
Indikationerne "hoved - og halscarcinoma" og "epidermoide carcinomer i de ydre kønsdele, såsom peniscancer eller cancer i livmoderhalsen," var blevet fjernet fra listen over godkendte indikationer for alle bleomycinprodukter i Tyskland, da benefit/ risk- forholdet for bleomycin ved disse indikationer blev betragtet som negativt.
The indications ‘ head and neck carcinoma’ and ‘ epidermoid carcinoma of external genitalia such as penile carcinoma, or cervix’ had been deleted from the authorised indications for all bleomycin-containing products in Germany because the balance of benefit/ risk for bleomycin in these indications was considered negative.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. sagen henvist til CHMP.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. referred to the CHMP.
Hvad er CHMP' s konklusion?
What are the conclusions of the CHMP?
Europa- Kommissionen traf en afgørelse den 12. marts 2009.
The European Commission issued a decision on 12 March 2009.
Barbara van Zwieten- Boot (NL) Harald Enzmann (DE) 20. november 2008 18. december 2008
Barbara van Zwieten-Boot (NL) Harald Enzmann (DE) 20 November 2008 18 December 2008
London, 20 August 2003 EMEA/ CPMP/ 4260/ 03/ da
London, 20 August 2003 EMEA/ CPMP/ 4260/ 03/ en
VOLDGIFTEN I HENHOLD TIL ARTIKEL 29 I DIREKTIV 2001/ 83/ EF
COMMITTEE FOR PROPRIETARY MEDICINAL PRODUCTS (CPMP) SUMMARY INFORMATION ON REFERRAL OPINION FOLLOWING ARBITRATION PURSUANT TO ARTICLE 29 OF COUNCIL DIRECTIVE 2001/ 83/ EC FOR
BOTOX
BOTOX
Clostridium botulinum type A neurotoksinkompleks
Clostridium botulinum type A neurotoxin complex
Den 3. september 2002 blev der i henhold til artikel 29 i direktiv 2001/ 83/ EF indbragt en sag med henblik på voldgift af Tyskland og Italien, som berørte væsentlige indsigelser vedrørende virkning og klinisk sikkerhed af lægemidlet Botox til den nye indikation.
On September 3rd 2002 a referral for arbitration according to article 29 of Directive 2001/ 83/ EC was triggered by Germany and Italy regarding the major objections on the clinical safety and efficacy of this new indication for the medicinal product Botox.
Efter at CPMP har behandlet de punkter, hvorom der er uenighed, og de svar, der er afgivet af indehaveren af markedsføringstilladelsen, er CPMP af den opfattelse, at de af Tyskland og Italien rejste indsigelser ikke bør forhindre udstedelse af en markedsføringstilladelse for den nye indikation, forudsat at en række vigtige betingelser til sikring af en sikker og effektiv anvendelse af lægemidlet er opfyldt.
The CPMP, having considered the points of disagreement and the responses provided by the Marketing Authorisation Holder, was of the opinion that the objections raised by Germany and Italy should not prevent the granting of a Marketing Authorisation for the new indication “ persistent severe primary hyperhidrosis of the axillae, which interferes with the activities of daily living and is resistant to topical treatment ” subject to certain essential conditions for the safe and effective use of the medicinal product.
Den endelige udtalelse blev konverteret til en afgørelse truffet af Europa- Kommissionen den 25. juni 2003.
The final opinion was converted into a decision by the European Commission on 25 June 2003.
LISTE OVER LÆGEMIDLERNES NAVNE, LÆGEMIDDELFORM, STYRKER, INDGIVELSESVEJ, INDEHAVERE AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSER, EMBALLAGE OG PAKNINGSSTØRRELSER I MEDLEMSSTATERNE
LIST OF THE NAME, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANT MARKETING AUTHORISATION HOLDER, PACKAGING AND PACKAGE SIZE IN THE MEMBER STATES
EMEA/ CPMP/ 4260/ 03
CPMP/ 4260/ 03
1/ 21
1/ 19
EMEA 2003
 EMEA 2003
Indehaver af
Marketing Authorisation Holder
Redegørelser
Applicant
Særnavn/ nav
Invented name
Pakningsstørrels
Package- size
Allergan Pharmaceuticals Ireland
Allergan Pharmaceuticals Ireland
Allergan Pharmaceuticals BOTOX Ireland
Allergan Pharmaceuticals Ireland
100 enheder
100 units
3/ 21
2/ 19
Indehaver af markedføringstilladelse
Marketing Authorisation Applicant Holder
Redegørelser
Invented Strength name
Særnavn/ navn
Pharmaceutical Form
Indgivelsesvej Emballag e
Packaging
Pakningsstørrels e
Package- size
Allergan Pharmaceuticals Allergan Pharmaceuticals Ireland Ireland
Allergan Pharmaceuticals Allergan Ireland Pharmaceuticals Ireland
100 enheder
BOTOX 100 units
Hætteglas 1 hætteglas (glas)
1 vial
4/ 21
3/ 19
PRODUKTRESUME
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS PRESENTED BY THE EMEA
EMEA/ CPMP/ 4260/ 03 FAGLIGE KONKLUSIONER
CPMP/ 4260/ 03 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
5/ 21
4/ 19
SAMLET RESUMÉ AF DEN FAGLIGE VURDERING AF BOTOX
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF BOTOX
- Spørgsmål vedrørende sikkerhed og virkning
- Safety and efficacy issues
Hovedundersøgelsen og dens åbne forlængelse viser, at Botox i en dosering af 50 E/ aksil er effektiv til symptomatisk behandling af primær aksillær hyperhidrosis.
The pivotal trial plus its open extension demonstrates that Botox in the 50U/ axial dose is efficacious in the symptomatic treatment of primary axilar hyperhidrosis.
Det erkendes, at den anbefalede dosis ikke er fastlagt ved en dosistitreringsundersøgelse, men snarere ved en bekræftende undersøgelse (hovedundersøgelsen).
It is acknowledge that the recommended dose did not result from a dose-finding study but rather from a confirmatory study (the pivotal trial).
Den i hovedundersøgelsen valgte dosis er baseret på praksis og på alternative anvendelser.
The choice of dose used in the pivotal trial was based on common practice of off-label use.
Doseringen har vist sig at være effektiv med en acceptabel sikkerhedsprofil.
The dose proved to be efficacious with an acceptable safety profile.
Virkningen af og sikkerheden ved Botox ved gentagen anvendelse til primær aksillær hyperhidrosis er ikke blevet klart fastslået ved direkte data.
The efficacy and safety of Botox, on repetitive use for primary axillary hyperhidrosis is not firmly established by direct data.
I betragtning af den store database, der er genereret gennem anvendelse til andre indikationer, og de manglende beviser for det modsatte må det dog erkendes, at benefit/ risk- forholdet er gunstigt for langtidsanvendelse af Botox.
However taking into consideration the large database generated by the use in other indications and the lack of evidence to the contrary, it is accepted that the Benefit/ Risk of Botox for long-term use is favourable.
Det er også vigtigt at erkende, at varigheden af virkningen af Botox ved primær hyperhidrosis er længere end ved fokale dystonier, hvilket ville indebære en meget langvarig klinisk undersøgelse (flere år), hvis der skulle fastslås virkning af gentagne injektioner i en sådan klinisk undersøgelse.
It is also important to recognise that Botox duration of effect in primary hyperhidrosis is longer than in focal dystonias, which would imply a very long (several years) clinical trial if efficacy of repetitive injections was to be established by such a clinical study.
Risk/ benefit- forhold Ved intradermal injektion af Botox 50 E pr. aksil i en placebo- kontrolleret klinisk undersøgelse reduceredes den gennemsnitlige svedproduktion til fysiologiske niveauer inden for én uge efter administrationen, og den gavnlige virkning holdt sig gennemsnitligt i 30, 6 uger.
Benefit/ Risk Intradermal injection of Botox, 50 U per axilla in a placebo-controlled clinical trial setting reduced mean sweat production to physiological levels within one week of administration and benefit was maintained on average for 30.6 weeks.
Disse kliniske resultater i tillæg til patienternes store tilfredshed med behandlingen var konsekvent statistisk signifikant større end ved placebo.
These clinical findings, along with the high levels of patient satisfaction with treatment, were consistently statistically significantly superior to those seen with placebo.
Endvidere var behandlingens sikkerhedsprofil bemærkelsesværdigt god, idet der ikke blev iagttaget alvorlige behandlingsrelaterede bivirkninger blandt de godt 440 eksponeringer for behandlingen, ingen statistisk signifikant forskel i de samlede bivirkninger i forhold til placebo, og ingen ændring af bivirkningsprofilen ved gentagen eksponering.
In addition, the safety profile of this treatment was remarkably benign, with no serious treatment related adverse events seen among over 440 exposures to treatment, no statistically significant difference in overall adverse events compared with placebo and no change of adverse event profile with repeat exposures.
Benefit- risk- profilen for Botox til den foreslåede indikation kan derfor betragtes som gunstig.
Therefore, the benefit-risk profile of Botox in the proposed indication can be considered as favourable.
- det erkendes, at der ikke er gennemført en særlig dosistitreringsundersøgelse; de foreliggende data
- it is acknowledged that no specific dose-finding study was conducted, the data available is
betragtes som tilstrækkelige til at underbygge den af ansøgeren foreslåede dosering på 50 E/ aksil,
considered to be sufficient to support the 50U/ axilae proposed by the applicant.
- der mangler data om gentagen anvendelse, og det undersøgte antal patienter med denne indikation
- there is a lack of data on repetitive use and the number of patients studied in this indication is small,
er lille; de foreliggende data anses for tilstrækkelige til at underbygge virkningen af Botox ved primær aksillær hyperhidrosis.
the available data is considered to be sufficient to support the efficacy of Botox in primary axillary hyperhidrosis.
Botox har nu været anvendt til tusinder af patienter til forskellige indikationer, og de sikkerhedsdata, der er indsamlet ved anvendelsen af dette til alle indikationer under et, er betryggende i betragtning af de data, der er genereret specielt til denne ansøgning,
Botox has now been used on thousands of patients for different indications and the safety data generated by the total use in all of the indications is reassuring taking into account the data generated specifically for this application.
- de data, der er genereret på grundlag af de 30 patienter i dette dossier, kan anses for at være for få
- the data generated by the 30 patients in the present dossier can be considered small to support the
til at underbygge indikationen i betragtning af alle de foreliggende data om fortsat virkning ved gentagen behandling med Botox; varigheden af opfølgningen anses for at være tilstrækkelig til at underbygge sikkerheden ved gentagen dosering,
indication, considering all the data available on maintenance of efficacy over repetitive treatments with Botox; the duration of follow – up to support the efficacy of repeat doses is considered to be adequate.
- sikkerhedsdatabasen til støtte for regelmæssig gentagen anvendelse af Botox og egnetheden af de
- the safety database to support repeat intermittent use of Botox and the suitability of the safety
valgte sikkerhedsparametre er beskeden, men anses sammenholdt med de underbyggende oplysninger for tilstrækkelig, da den anvendte dosis holder sig langt inden for området for de anerkendte indikationer, og da den i hovedundersøgelsen observerede sikkerhedsprofil ikke tyder på specifikke bivirkninger ved primær hyperhidrosis,
parameters recorded in the pivotal study is small, when taken together with the supportive data it is considered to be adequate since the dose used is well in the range of the established indications and the safety profile seen in the pivotal trial does not suggest that in primary hyperhidrosis there are any specific side-effects.
Udkast til produktresuméet for Botox fremgår af bilag III (se bilag I).
the CPMP has recommended the granting of the Marketing Authorisation for which the Summary of Product Characteristics is set out in Annex III for Botox (see Annex I).
6/ 21
5/ 19
REVIDERET PRODUKT RESUMÉ FOR REFERENCE MEDLEMSLANDET
AMENDED SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS OF THE REFERENCE MEMBER STATE
EMEA/ CPMP/ 4260/ 03 1.
CPMP/ 4260/ 03
7/ 21
6/ 19
BOTOX 100 enheder Pulver til injektionsvæske, opløsning
BOTOX 100 Units Powder for solution for injection
Et hætteglas indeholder:
One vial contains:
Clostridium botulinum type A neurotoksinkompleks (900 kD), 100 enheder/ hætteglas.
Clostridium botulinum type A neurotoxin complex (900 kD), 100 unit/ vial.
En enhed svarer til den gennemsnitlige letale dosis (LD50) når den færdige opløsning injiceres intraperitonalt i mus under fastlagte betingelser.
One unit corresponds to the median lethal dose (LD50) when the reconstituted product is injected intraperitoneally into mice under defined conditions.
Disse enheder er specifikke for BOTOX og kan ikke anvendes til andre botulinumtoksin - præparater.
These units are specific to BOTOX and are not applicable to other botulinum toxin preparations.
Hjælpestoffer er anført under punkt 6. 1.
For excipients, see 6.1.
BOTOX er indiceret til behandling af:
BOTOX is indicated for the management of:
Blefarospasme, halvsidig facialisspasme og ledsagende fokale dystonier.
Blepharospasm, hemifacial spasm and associated focal dystonias.
Idiopatisk cervikal rotationsdystoni (spastisk torticollis).
Idiopathic rotational cervical dystonia (spasmodic torticollis).
Fokal spasticitet
Focal spasticity,
- i forbindelse med dynamisk spidsfodsdeformitet på grund af spasticitet hos oppegående
- associated with dynamic equinus foot deformity due to spasticity in ambulant paediatric
patienter med infantil cerebral parese i alderen fra 2 år og opefter
cerebral palsy patients, two years of age or older.
- af håndled og hånd hos voksne patienter efter slagtilfælde.
- of the wrist and hand in adult post stroke patients.
Persisterende, svær primær hyperhidrosis i aksillerne, der hæmmer dagligdags aktiviteter, og som er resistent over for lokalbehandling.
Persistent severe primary hyperhidrosis of the axillae, which interferes with the activities of daily living and is resistant to topical treatment.
De anbefalede doser for BOTOX kan ikke udskiftes med andre botulinumtoksin- præparater.
Doses recommended for BOTOX are not interchangeable with other preparations of botulinum toxin.
Doseringer til ældre er som til andre voksne.
Dosages for the elderly are as for other adults.
Sikkerhed og effektivitet af BOTOX ved behandling af blefarospasme, halvsidig facialisspasme eller idiopatisk cervikal dystoni hos børn (under 12 år) er ikke påvist.
The safety and effectiveness of BOTOX in the treatment of blepharospasm, hemifacial spasm, or idiopathic cervical dystonia in children (under 12 years) have not been demonstrated.
8/ 21
7/ 19
Alment gyldige, optimale doseringsniveauer og antal injektionssteder pr. muskel er ikke fastlagt.
Generally valid optimum dose levels and number of injection sites per muscle have not been established.
Der skal derfor udfærdiges individuelle behandlingsregimer af lægen.
Individual treatment regimens should therefore be drawn up by the physician.
Optimale dosisniveauer skal bestemmes ved titrering.
Optimum dose levels should be determined by titration.
De anbefalede injektionsvolumener pr. muskelsted spænder fra 0, 05- 0, 1 ml (blefarospasme, halvsidig facialisspasme) til 0, 1- 0, 5 ml (cervikal dystoni, cerebral parese).
The recommended injection volumes per muscle site range from 0.05-0.1 ml (blepharospasm, hemifacial spasm) to 0.1-0.5 ml (cervical dystonia, cerebral palsy).
Det anbefalede injektionsvolumen pr. intrakutan injektion til primær aksillær hyperhidrosis er 0, 1- 0, 2 ml pr. muskelsted.
The recommended injection volume per intradermal injection in primary axillary hyperhidrosis is 0.1-0.2 ml.
Se også fortyndingstabellen i afsnit 6. 6.
See also dilution table in Section 6.6.
Instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering samt bortskaffelse se afsnit 6. 6.
For instructions on use, handling, and disposal of vials, please refer to 6.6.
Blefarospasme/ halvsidig facialisspasme Rekonstitueret BOTOX injiceres ved brug af en steril 27- 30 gauge / 0, 40 – 0, 30 mm kanyle.
Blepharospasm/ hemifacial spasm Reconstituted BOTOX is injected using a sterile, 27-30 gauge / 0.40 – 0.30 mm needle.
Den anbefalede initialdosis er 1, 25- 2, 5 E injiceret i det øvre øjenlågs mediale og laterale musculus orbicularis oculi og det nedre øjenlågs laterale musculus orbicularis oculi.
The initial recommended dose is 1.25-2.5 U injected into the medial and lateral orbicularis oculi of the upper lid and the lateral orbicularis oculi of the lower lid.
Ekstra steder i pandeområdet, laterale orbicularis og i det øvre ansigtsområde kan også injiceres, hvis spasmer her påvirker synet.
Additional sites in the brow area, the lateral orbicularis and in the upper facial area may also be injected if spasms here interfere with vision.
Ved at undgå injektion nær levator palpebrae superioris kan komplikationen ptosis reduceres.
Avoiding injection near levator palpebrae superioris may reduce the complication of ptosis.
Ved at undgå injektioner i det mediale område af det nedre øjenlåg, og derved reducere udsivning i obliquus inferior, kan komplikationen diplopi reduceres.
Avoiding medial lower lid injections, and thereby reducing diffusion into the inferior oblique, may reduce the complication of diplopia.
Billederne viser mulige injektionssteder:
The following diagrams indicate the possible injection sites:
I reglen ses den initiale effekt af injektionerne inden for 3 dage, og den når sit maksimum 1- 2 uger efter behandling.
In general, the initial effect of the injections is seen within three days and reaches a peak at one to two weeks post-treatment.
3 måneder, hvorefter indgrebet kan gentages efter behov.
Each treatment lasts approximately three months, following which the procedure can be repeated as needed.
Ved gentagne behandlingsseancer kan dosen øges op til to gange, hvis reaktionen fra den første behandling anses for utilstrækkelig.
At repeat treatment sessions, the dose may be increased up to two-fold if the response from the initial treatment is considered insufficient.
Der synes imidlertid ikke at være yderligere fordele ved at injicere mere end 5, 0 E pr. sted.
However, there appears to be little benefit obtainable from injecting more than 5.0 U per site.
Normalt får man ikke yderligere fordele ud af at behandle hyppigere end hver 3. måned.
Normally no additional benefit is conferred by treating more frequently than every three months.
Ved behandling af blefarospasme må den totale dosering ikke overstige 100 E hver 12. uge.
In the management of blepharospasm total dosing should not exceed 100 U every 12 weeks.
Patienter med halvsidig facialisspasme eller nervus facialis- lidelser skal behandles som ensidig blefarospasme, idet andre afficerede ansigtsmuskler injiceres efter behov.
Patients with hemifacial spasm or VIIth nerve disorders should be treated as for unilateral blepharospasm, with other affected facial muscles being injected as needed.
Cervikal dystoni Rekonstitueret BOTOX injiceres ved brug af en kanyle af passende størrelse (i reglen 25- 30 gauge / 0, 50– 0, 30 mm).
Cervical dystonia Reconstituted BOTOX is injected using an appropriately sized needle (usually 25-30 gauge / 0.50 – 0.30 mm).
Behandlingen af cervikal dystoni kan typisk omfatte injektion af BOTOX i sternocleidomastoideus, levator scapulae, scalenii, splenius capitis og/ eller trapezius- musklen / - musklerne.
The treatment of cervical dystonia typically may include injection of BOTOX into the sternocleidomastoid, levator scapulae, scalene, splenius capitis, and/ or the trapezius muscle(s).