natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Behandlingsvarigheden var i disse undersøgelser fra 6 til 60 måneder.
The duration of treatment in these studies ranged from 6 to 60 months.
Blandt deltagere i forsøgene til forebyggelse af osteoporose forekom behandlingsophør som følge af enhver bivirkning hos 10, 7% af 581 EVISTA- behandlede patienter og hos 11, 1% af 584 placebo - behandlede patienter.
In the prevention population discontinuations of therapy due to any adverse reaction occurred in 10.7% of 581 EVISTA treated patients and 11.1% of 584 placebo-treated patients.
Blandt deltagere i forsøgene til behandling af osteoporose forekom behandlings - ophør som følge af enhver bivirkning hos 12, 8% af 2. 557 EVISTA- behandlede patienter og hos 11, 1% af 2. 576 placebo- behandlede patienter.
In the treatment population discontinuations of therapy due to any clinical adverse event occurred in 12.8% of 2,557 EVISTA treated patients and 11.1% of 2,576 placebo treated patients.
De bivirkninger, som opstod som følge af behandlingen med raloxifen i osteoporose kliniske under - søgelser, er opsummeret i nedenstående tabel.
The adverse reactions associated with the use of raloxifene in osteoporosis clinical trials are summarised in the table below.
Følgende konvention er brugt til klassifikation af bivirkningerne: meget almindelig (≥1/ 10), almindelig (≥1/ 100 til < 1/ 10), ikke almindelig (≥1/ 1. 000 til < 1/ 100), sjælden (≥1/ 10. 000 til < 1/ 1. 000) og meget sjælden (< 1/ 10. 000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data)
The following convention has been used for the classification of the adverse reactions: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000) very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Vaskulære sygdomme Meget almindelig:
Vascular disorders Very common:
Vasodilatation (hedestigninger) Ikke almindelig:
Vasodilation (hot flushes) Uncommon:
Venøse tromboemboliske tilfælde, inklusive dyb venetrombose, lungeemboli og retinal venetrombose Thrombophlebitis i overfladiske vener Knogler, led, muskler og bindevæv Almindelig:
Venous thromboembolic events, including deep vein thrombosis, pulmonary embolism, retinal vein thrombosis Superficial vein thrombophlebitis Musculoskeletal and connective tissue disorders Common:
Kramper i benene Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Meget almindelig:
Leg cramps General disorders and administration site conditions Very common:
Influenzalignende syndrom Almindelig:
Flu syndrome Common:
Sammenlignet med placebobehandlede patienter var forekomsten af vasodilatation (hedestigninger) let øget hos patienter, som blev behandlet med EVISTA (kliniske lægemiddelforsøg til forebyggelse af osteoporose, 2 til 8 år postmenopausal, 24, 3% for EVISTA og 18, 2% for placebo; kliniske læge - middelforsøg til behandling af osteoporose, gennemsnitlig alder på 66 år, 10, 6% for EVISTA og 7, 1% for placebo).
Compared with placebo-treated patients the occurrence of vasodilatation (hot flushes) was modestly increased in EVISTA patients (clinical trials for the prevention of osteoporosis, 2 to 8 years postmenopausal, 24.3% EVISTA and 18.2% placebo; clinical trials for the treatment of osteoporosis, mean age 66, 10.6% for EVISTA and 7.1% placebo).
I et forsøg med 10101 postmenopausale kvinder med dokumenteret koronar hjertesygdom eller med forhøjet risiko for koronar tilfælde (RUTH), var forekomsten af vasodilation (hedeture) 7, 8% hos raloxifenbehandlede patienter og 4, 7% hos placebobehandlede patienter.
In a study of 10,101 postmenopausal women with documented coronary heart disease or at increased risk for coronary events (RUTH), the occurrence of vasodilatation (hot flushes) was 7.8% in the raloxifene-treated patients and 4.7% in the placebo-treated patients.
1. 000 patientår.
Across all placebo-controlled clinical trials of raloxifene in osteoporosis, venous thromboembolic events, including deep vein thrombosis, pulmonary embolism, and retinal vein thrombosis occurred at a frequency of approximately 0.8% or 3.22 cases per 1,000 patient years.
En relativ risiko på 1, 60 (konfidensinterval 0, 95- 2, 71) blev observeret hos EVISTA- behandlede patienter i forhold til placebo.
A relative risk of 1.60 (CI 0.95, 2.71) was observed in EVISTA treated patients compared to placebo.
Thrombophlebitis i overfladiske vener forekom med en frekvens på mindre end 1%.
Superficial vein thrombophlebitis occurred in a frequency of less than 1%.
1000 patientår i placebogruppen.
In the RUTH study, venous thromboembolic events occurred at a frequency of approximately 2.0% or 3.88 cases per 1000 patient-years in the raloxifene group and 1.4% or 2.70 cases per 1000 patient-years in the placebo group.
Risikoforholdet (= hazard ratio) for alle VTE tilfælde i RUTH- forsøget var HR = 1, 44 (1, 06 – 1, 95).
The hazard ratio for all VTE events in the RUTH study was HR = 1.44 (1.06 – 1.95).
Thrombophlebitis i overfladiske vener forekom med en frekvens på 1% i raloxifengruppen og 0, 6% i placebogruppen.
Superficial vein thrombophlebitis occurred in a frequency of 1% in the raloxifene group and 0.6% in the placebo group.
5 En anden observeret bivirkning var kramper i benene (5, 5% for EVISTA og 1, 9% for placebo blandt deltagere i forsøgene til forebyggelse af osteoporose og 9, 2% for EVISTA og 6, 0% for placebo blandt deltagere i forsøgene til behandling af osteoporose).
5 Another adverse reaction observed was leg cramps (5.5% for EVISTA, 1.9% for placebo in the prevention population and 9.2% for EVISTA, 6.0% for placebo in the treatment population).
I RUTH- forsøget blev kramper i benene observeret hos 12, 1% af de raloxifenbehandlede patienter og hos 8, 3% af de placebobehandlede patienter.
In the RUTH study, leg cramps were observed in 12.1% of raloxifene-treated patients and 8.3% of placebo-treated patients.
Influenzalignende syndrom blev rapporteret af 16, 2% af de patienter, som blev behandlet med EVISTA, og af 14, 0% af de patienter, som blev behandlet med placebo.
Flu syndrome was reported by 16.2% of EVISTA treated patients and 14.0% of placebo treated patients.
Perifert ødem, som ikke var statistisk signifikant (p > 0, 05), men som viste en signifikant dosis - tendens, forekom med en hyppighed på 3, 1% for EVISTA og 1, 9% for placebo blandt deltagere i forsøgene til forebyggelse af osteoporose og med en hyppighed på 7, 1% for EVISTA og 6, 1% for placebo blandt deltagere i forsøgene til behandling af osteoporose.
This was peripheral oedema, which occurred in the prevention population at an incidence of 3.1% for EVISTA and 1.9% for placebo; and in the treatment population occurred at an incidence of 7.1% for EVISTA and 6.1% for placebo.
I RUTH- forsøget forekom perifert ødem hos 14, 1% af de raloxifenbehandlede patienter og hos 11, 7% af de placebobehandlede patienter, hvilket var statistisk signifikant.
In the RUTH study, peripheral oedema occurred in 14.1% of the raloxifene-treated patients and 11.7% of the placebo-treated patients, which was statistically significant.
Let nedsatte (6- 10%) trombocyttal er rapporteret under behandling med raloxifen i placebokontrol - lerede kliniske forsøg med raloxifen mod osteoporose.
Slightly decreased (6-10%) platelet counts have been reported during raloxifene treatment in placebo- controlled clinical trials of raloxifene in osteoporosis.
Sjældne tilfælde af moderate stigninger af ASAT og/ eller ALAT, hvor en kausal sammenhæng med raloxifen ikke kan udelukkes, er observeret.
Rare cases of moderate increases in AST and/ or ALT have been reported where a causal relationship to raloxifene can not be excluded.
I et forsøg (RUTH) med postmenopausale kvinder med dokumenteret koronar hjertesygdom eller med forhøjet risiko for koronar tilfælde, sås cholelithiasis som en yderligere bivirkning hos 3, 3% af de patienter, der blev behandlet med raloxifen, mens tallet var 2, 6% for patienterne, der fik placebo.
In a study (RUTH) of postmenopausal women with documented coronary heart disease or at increased risk for coronary events, an additional adverse reaction of cholelithiasis occurred in 3.3% of patients treated with raloxifene and 2.6% of patients treated with placebo.
Hyppigheden af kolecystektomi for raloxifen (2, 3%) var ikke statistisk signifikant forskellig fra placebo (2, 0%).
Cholecystectomy rates for raloxifene (2.3%) were not statistically significantly different from placebo (2.0%).
EVISTA (n = 317) blev i visse kliniske lægemiddelforsøg sammenlignet med hormonal substitutions - terapi, som blev givet som kontinuerlig (n = 110) eller cyklisk (n = 205) kombinationsbehandling.
EVISTA (n = 317) was compared with continuous combined (n = 110) hormone replacement therapy (HRT) or cyclic (n = 205) HRT patients in some clinical trials.
Forekomsten af brystsymptomer og uterin blødning var hos raloxifenbehandlede kvinder signifikant lavere end hos kvinder, som blev behandlet med den ene eller anden form for hormonal substitutions - behandling.
The incidence of breast symptoms and uterine bleeding in raloxifene treated women was significantly lower than in women treated with either form of HRT.
Hændelser rapporteret siden markedsføringen er præsenteret i nedenstående tabel:
The adverse reactions reported in post-marketing experience and are presented in the table below.
Thrombocytopeni Mave- tarmkanalen Meget sjælden:
Blood and lymphatic system disorders Very rare: thrombocytopenia Gastrointestinal disorders Very rare:
Gastrointestinale symptomer, såsom kvalme, opkastning, mavesmerter og dyspepsi Almene symptomer og reaktioner på administrationssstedet Sjælden:
Gastrointestinal symptoms such as nausea, vomiting, abdominal pain, dyspepsia General disorders and administration site conditions Rare: peripheral oedema Investigations Very rare:
Perifer ødem Undersøgelser Meget sjælden:
Increased blood pressure Nervous system disorders Very rare:
Hovedpine, herunder migræne Hud og subkutane væv Meget sjælden:
Headache, including migraine Skin and subcutaneous tissue disorders Very rare:
Udslæt Det reproduktive system og mammae Meget sjælden:
Rash Reproductive system and breast disorders Very rare:
Arteriel tromboembolisk tilfælde.
Mild breast symptoms such as pain, enlargement and tenderness Vascular disorders Rare: venous thromboembolic reaction Very rare: arterial thromboembolic reaction
6 4. 9 Overdosering
6 4.9 Overdose
1, 5 gram.
The highest overdose has been approximately 1.5 grams.
Selektiv østrogen- receptor modulator, ATC- kode:
Selective Oestrogen Receptor Modulator, ATC code:
Som en selektiv østrogen- receptor modulator (SERM) har raloxifen selektiv agonistisk eller anta - gonistisk effekt på væv, som påvirkes af østrogen.
As a selective oestrogen receptor modulator (SERM), raloxifene has selective agonist or antagonist activities on tissues responsive to oestrogen.
Raloxifen virker som en agonist på knoglevæv og virker delvist på kolesterol metabolisme (fald i total og LDL- kolesterol), men ikke på hypothalamus eller på uterint væv eller brystvæv.
It acts as an agonist on bone and partially on cholesterol metabolism (decrease in total and LDL-cholesterol), but not in the hypothalamus or in the uterine or breast tissues.
De biologiske virkninger af raloxifen er ligesom for østrogen medieret gennem binding med høj affinitet til østrogen- receptorer samt regulering af genekspression.
Raloxifene's biological actions, like those of oestrogen, are mediated through high affinity binding to oestrogen receptors and regulation of gene expression.
Denne binding resulterer i differentieret ekspression af flere østrogen- regulerede gener i forskelligt væv.
This binding results in differential expression of multiple oestrogen-regulated genes in different tissues.
Nye data tyder på, at østrogen- receptoren kan regulere ekspression af gener via mindst to forskellige mekanismer, som er ligand -, vævs - og/ eller genspecifikke.
Recent data suggests that the oestrogen receptor can regulate gene expression by at least two distinct pathways which are ligand-, tissue-, and/ or gene-specific.
Den aftagende produktion af østrogen i menopausen, medfører en markant forøgelse af knogle - resorptionen, knogletabet og risikoen for frakturer.
The decrease in oestrogen availability which occurs at menopause, leads to marked increases in bone resorption, bone loss and risk of fracture.
Hos postmenopausale kvinder med osteoporose reducerer EVISTA forekomsten af vertebrale frakturer, bevarer knoglemassen og øger knoglemineraltætheden (BMD).
In postmenopausal women with osteoporosis, EVISTA reduces the incidence of vertebral fractures, preserves bone mass and increases bone mineral density (BMD).
Baseret på disse risikofaktorer er osteoporoseforebyggelse med EVISTA indiceret hos kvinder inden for ti år efter menopausen med BMD af rygsøjlen mellem 1, 0 og 2, 5 SD under middelværdien for en normal ung population, under hensyntagen til deres høje livstidsrisiko for osteoporotiske frakturer.
Based on these risk factors, prevention of osteoporosis with EVISTA is indicated for women within ten years of menopause, with BMD of the spine between 1.0 and 2.5 SD below the mean value of a normal young population, taking into account their high lifetime risk for osteoporotic fractures.
Ligeledes er EVISTA indiceret til behandling af osteoporose eller etableret osteoporose hos kvinder med BMD af rygsøjlen på 2, 5 SD under middelværdien for en normal ung population og/ eller med vertebrale frakturer, uanset BMD.
Likewise, EVISTA is indicated for the treatment of osteoporosis or established osteoporosis in women with BMD of the spine 2.5 SD below the mean value of a normal young population and/ or with vertebral fractures, irrespective of BMD.
I en undersøgelse af 7. 705 postmenopausale kvinder med en gennemsnitlig alder på 66 år og med osteoporose eller osteoporose med en eksisterende fraktur, reducerede 3 års behandling med EVISTA forekomsten af vertebrale frakturer med henholdsvis 47% (relativ risiko
Forty five women with osteoporosis or 15 women with
Det vil være nødvendigt at behandle 45 kvinder med osteoporose eller 15 kvinder med osteoporose med en eksisterende fraktur med EVISTA i 3 år for at afværge en eller flere frakturer.
7 osteoporosis with an existing fracture would need to be treated with EVISTA for 3 years to prevent one or more vertebral fractures.
Behandling med EVISTA i 4 år reducerede forekomsten af vertebrale frakturer med 46% (relativ risiko 0, 54, konfidensinterval 0, 38- 0, 75) og 32% (relativ risiko 0, 68, konfidensinterval 0, 56- 0, 83) hos patienter med henholdsvis osteoporose eller osteoporose med en eksisterende fraktur.
EVISTA treatment for 4 years reduced the incidence of vertebral fractures by 46% (RR 0.54, CI 0.38, 0.75) and 32% (RR 0.68, CI 0.56, 0.83) in patients with osteoporosis or osteoporosis with an existing fracture respectively.
I det fjerde år alene reducerede EVISTA risikoen for nye vertebrale frakturer med 39% (relativ risiko 0, 61, konfidensinterval 0, 43- 0, 88).
In the 4th year alone, EVISTA reduced the new vertebral fracture risk by 39% (RR 0.61, CI 0.43, 0.88).
En effekt på ikke- vertebrale frakturer er ikke påvist.
An effect on non-vertebral fractures has not been demonstrated.
Fra det 4. års til det 8. års behandling måtte patienterne samtidig bruge bisphosphonater, calcitonin og fluorid, og alle patienter i denne undersøgelse fik calcium - og D- vitamintilskud.
From the 4th to the 8th year, patients were permitted the concomitant use of bisphosphonates, calcitonin and fluorides and all patients in this study received calcium and vitamin D supplementation.
I RUTH- forsøget blev de samlede kliniske frakturer indsamlet som et sekundært endpoint.
In the RUTH study overall clinical fractures were collected as a secondary endpoint.
EVISTA nedsatte forekomsten af kliniske vertebrale frakturer med 35% sammenlignet med placebo (HR 0, 65, konfidensinterval 0, 47 – 0, 89).
EVISTA reduced the incidence of clinical vertebral fractures by 35% compared with placebo (HR 0.65, CI 0.47 0.89).
Under hele forsøgets længde var det tilladt samtidigt at bruge anden medicin med virkning på knoglerne.
There was no difference between treatment groups in the incidence of new nonvertebral fractures.
ii) Knoglemineraltæthed (BMD):
ii) Bone Mineral Density (BMD):
Effekten af EVISTA én gang daglig blev hos postmenopausale kvinder med eller uden uterus, og som var op til 60 år gamle, fastlagt over en toårig behandlings - periode.
The efficacy of EVISTA once daily in postmenopausal women aged up to 60 years and with or without a uterus was established over a two-year treatment period.
Tre lægemiddelforsøg inkluderede 1. 764 postmenopausale kvinder, som blev behandlet med EVISTA og calcium eller placebo suppleret med calcium.
Three trials included 1,764 postmenopausal women who were treated with EVISTA and calcium or calcium supplemented placebo.
EVISTA øgede knoglemineraltætheden i hofte og rygsøjle samt knoglemassen i hele kroppen signifikant i forhold til placebo.
EVISTA produced significant increases in bone density of hip and spine as well as total body mineral mass compared to placebo.
Denne øgning var sædvanligvis en 2% øgning af BMD i forhold til placebo.
This increase was generally a 2% increase in BMD compared to placebo.
En tilsvarende øgning af BMD blev observeret i forsøgspopulationen, der modtog EVISTA i op til 7 år.
A similar increase in BMD was seen in the treatment population who received EVISTA for up to 7 years.
I forsøgene til forebyggelse af osteoporose var den procentdel af forsøgspersoner, som oplevede en forøgelse eller en reduktion af BMD under behandling med raloxifen, henholdsvis 63% og 37% for rygsøjlen og henholdsvis 71% og 29% for hoften.
In the prevention trials, the percentage of subjects experiencing an increase or decrease in BMD during raloxifene therapy was: for the spine 37% decreased and 63% increased; and for the total hip 29% decreased and 71% increased.
iii) Calcium- kinetik.
iii) Calcium kinetics.
EVISTA og østrogen påvirker knogleombygningen og calciummetabolismen på samme måde.
EVISTA and oestrogen affect bone remodelling and calcium metabolism similarly.
EVISTA var forbundet med reduceret knogleresorption og en gennemsnitlig positiv forskydning af calciumbalancen på 60 mg pr. dag, hovedsagelig som følge af nedsat calciumtab med urinen.
EVISTA was associated with reduced bone resorption and a mean positive shift in calcium balance of 60 mg per day, due primarily to decreased urinary calcium losses.
I en sammenlignende undersøgelse med EVISTA overfor østrogen var patienternes knoglevæv under begge behandlinger histologisk normalt uden tegn på mineraliseringsdefekter, ikke- lamellær knogle (woven bone) eller knoglemarvsfibrose.
In a study comparing EVISTA with oestrogen, bone from patients treated with either medicinal product was histologically normal, with no evidence of mineralisation defects, woven bone or marrow fibrosis.
Denne virkning på knoglevævet manifesteres som reduk - tioner i serum - og urinkoncentrationerne af knogleomsætningsmarkører, reduktioner i knogleresorp - tionen baseret på kinetiske undersøgelser med radioaktivt mærket calcium, stigninger i BMD og reduktioner i forekomsten af frakturer.
Raloxifene decreases resorption of bone; this effect on bone is manifested as reductions in the serum and urine levels of bone turnover markers, decreases in bone resorption based on radiocalcium kinetics studies, increases in BMD and decreases in the incidence of fractures.
Kliniske lægemiddelforsøg har vist, at en daglig dosis af EVISTA på 60 mg signifikant nedsatte total kolesterol (3- 6%) og LDL kolesterol (4- 10%).
Clinical trials showed that a 60 mg daily dose of EVISTA significantly decreased total cholesterol (3 to 6%), and LDL cholesterol (4 to 10%).
De kvinder, som havde de højeste baseline kolesterol - koncentrationer, oplevede også de største reduktioner.
Women with the highest baseline cholesterol levels had the greatest decreases.
Efter 3 års behandling reducerede EVISTA fibrinogen (6, 71%).
After 3 years therapy EVISTA decreased fibrinogen (6.71%).
I osteoporosebehandlingsundersøgelsen havde signifikant færre EVISTA- behandlede patienter behov for påbegyndelse af lipidsænkende behandling i forhold til placebo.
In the osteoporosis treatment study, significantly fewer EVISTA-treated patients required initiation of hypolipidaemic therapy compared to placebo.
EVISTA- behandling i 8 år havde ingen signifikant effekt på risikoen for kardiovaskulære hændelser hos patienter, der medvirkede i osteoporosebehandlingsforsøget.
EVISTA therapy for 8 years did not significantly affect the risk of cardiovascular events in patients enrolled in the osteoporosis treatment study.
4. 4)
Similarly, in the RUTH study, raloxifene did not affect the incidence of myocardial infarction, hospitalized acute coronary syndrome, stroke or overall mortality, including overall cardiovascular mortality, compared to placebo (for the increase in risk of fatal stroke see section 4.4).
8 Den relative risiko for venøse tromboemboliske tilfælde, som er observeret under raloxifenbehandling, var 1, 60 (konfidensinterval 0, 95- 2, 71) i forhold til placebo og 1, 0 (konfidensinterval 0, 3- 6, 2) i forhold til østrogen eller hormonal substitutionsterapi.
The relative risk of venous thromboembolic events observed during raloxifene treatment was 1.60 (CI 0.95, 2.71) when compared to placebo, and was 1.0 (CI 0.3, 6.2) when compared to oestrogen or
I kliniske lægemiddelforsøg stimulerede EVISTA ikke det postmenopausale endometrium.
In clinical trials, EVISTA did not stimulate the postmenopausal uterine endometrium.
Sammen - lignet med placebo, var raloxifen ikke forbundet med pletblødning, blødning eller endometrie - hyperplasi.
Compared to placebo, raloxifene was not associated with spotting or bleeding or endometrial hyperplasia.
Omtrent 3. 000 transvaginale ultralydsundersøgelser (TVU) fra 831 kvinder i alle dosis - grupper blev vurderet.
Nearly 3,000 transvaginal ultrasound (TVUs) examinations were evaluated from 831 women in all dose groups.
Efter 3 års behandling blev en øgning af endometrietykkelsen på mindst 5 mm, målt med transvaginal ultralyd, observeret hos 1, 9% af de 211 kvinder, som blev behandlet med raloxifen 60 mg/ dag, sammenlignet med 1, 8% af de 219 kvinder, som blev behandlet med placebo.
After 3 years of treatment, at least a 5 mm increase in endometrial thickness, assessed with transvaginal ultrasound, was observed in 1.9% of the 211 women treated with raloxifene 60 mg/ day compared to 1.8% of the 219 women who received placebo.
Der var ingen forskel mellem raloxifen - og placebogruppen med hensyn til forekomsten af rapporteret uterin blødning.
There were no differences between the raloxifene and placebo groups with respect to the incidence of reported uterine bleeding.
Endometriebiopsier, som blev taget efter seks måneders behandling med EVISTA 60 mg/ dag, viste non- proliferative endometrier hos alle patienter.
Endometrial biopsies taken after six months therapy with EVISTA 60 mg daily demonstrated non- proliferative endometrium in all patients.
Endvidere viste en undersøgelse med 2, 5 gange den anbefalede daglige dosis af EVISTA ingen tegn på endometrieproliferation og ingen forøgelse af livmoderstørrelse.
In addition, in a study with 2.5 x the recommended daily dose of EVISTA there was no evidence of endometrial proliferation and no increase in uterine volume.
I osteoporosebehandlingsundersøgelsen blev endometrietykkelsen evalueret årligt i 4 år i en under - gruppe af undersøgelsespopulationen (1. 644 patienter).
In the osteoporosis treatment trial, endometrial thickness was evaluated annually in a subset of the study population (1,644 patients) for 4 years.
Målinger af endometrietykkelsen hos EVISTA- behandlede kvinder afveg ikke fra baseline efter 4 års behandling.
Endometrial thickness measurements in EVISTA treated women were not different from baseline after 4 years of therapy.
Der var ingen forskel mellem EVISTA - og placebo- behandlede kvinder i forekomsten af vaginal blødning (pletblødning) eller vaginalt udflåd.
There was no difference between EVISTA and placebo treated women in the incidences of vaginal bleeding (spotting) or vaginal discharge.