natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Sikkerhedsdatabasen fra det kliniske program for mipomersen er begrænset i betragtning af, at den oprindelige målpopulation skulle omfatte patienter med HeFH, selv om den er begrænset til svære tilfælde, og dette giver anledning til alvorlige sikkerhedsmæssige betænkeligheder for begge patientgrupper. 
The mipomersen safety database from the conducted clinical programme is limited considering the original target population that intends to include patients with HeFH, even if it is limited to severe cases, and raises serious safety concerns for the both patient groups.
Det langsigtede benefit/risk-forhold for mipomersen er fortsat ikke fastlagt, selv om indikationen indskrænkes til patienter med HoFH. 
The long-term benefit/risk of mipomersen remains undetermined, even if the indication is restricted to patients with HoFH.
Efter drøftelserne i den videnskabelige og rådgivende gruppe (SAG) på dennes møde i september 2012 begrænsede ansøgeren indikationen til patienter med HoFH, hos hvem livslang eksponering for ekstremt høje niveauer af low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) medfører kardiovaskulær morbiditet og tidlig død. 
Following discussions at the Scientific Advisory Group (SAG) meeting in September 2012, the applicant restricted the indication to HoFH patients only, in which the lifetime exposure to extremely high low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels is responsible for CVS morbidity and early age mortality.
CHMP tog desuden hensyn til resultatet af ekspertgruppens møde og noterede sig, at eksperterne fandt tolerabiliteten af mipomersen dårlig. 
Furthermore, the CHMP considered the input from the expert group meeting and noted that there was an agreement amongst the experts that the tolerability of mipomersen treatment was poor.
Mipomersen er bestemt til livslang behandling; yderligere langsigtede data om den hepatiske sikkerhed hos HoFH-patienter er derfor afgørende for, om der kan udstedes markedsføringstilladelse. 
Mipomersen is a drug that is intended for life-long administration; therefore further long-term data on hepatic safety in HoFH patients are essential before marketing authorisation could be granted.
For stigninger i ALT og AST er resultaterne sammenfattet fra de poolede fase 3undersøgelser (mipomersen n=261, placebo n=129, herunder patienter med HoFH og HeFH). 
With regard to ALT and AST elevations, results from the pooled phase 3 studies (mipomersen n=261, placebo n=129, including patients with HoFH and HeFH) are summarized.
Ansøgeren hævder, at den iagttagne grad af reduktion af LDL ved behandling med mipomersen kan forventes at resultere i en potentiel reduktion af risikoen for koronar hjertesygdom på mere end 50 %, hvilket bygger på metaanalyser af data fra en række undersøgelser (Baigent, 2010, the Lancet). 
The applicant argues that the degree of LDL reduction observed with mipomersen treatment is expected to result in a potential reduction in coronary heart disease risk greater than 50%, which is based on meta-analyses of data from multiple studies (Baigent, 2010, the Lancet).
• En statistisk signifikant gennemsnitlig reduktion i LDL-C på ca. 25 % (absolut ændring -2,92 mmol/l) hos patienter med HoFH, som i forvejen får maksimalt tolereret dosis af lipidsænkende terapi, er yderst relevant for denne lille gruppe af patienter med et stort uopfyldt behandlingsbehov. 
• A statistically significant mean reduction in LDL-C of approximately 25% (absolute change -2.92mmol/L) in patients with HoFH already receiving maximally tolerated lipid-lowering therapy is highly relevant for this small group of patients with a high unmet medical need;
Ca. 70 % af patienterne i grupperne på mipomersen i hovedundersøgelserne opnåede en reduktion af LDL-C på mindst 15 % i forhold til baseline ved PET, mens dette var tilfældet hos ca. 20 % af patienterne i placebogrupperne. 
Approximately 70% of patients in the mipomersen groups of pivotal trials had at least a 15% decrease in LDL-C levels from baseline to PET in comparison with approximately 20% of patients in the placebo groups.
Spørgsmålet om prospektiv planlægning med henblik på kardiovaskulært sikkerhedsudfald er endnu mere direkte omhandlet i det nye udkast til vejledning om klinisk undersøgelse af lægemidler til behandling af forstyrrelser i lipidstofskiftet ("Draft Guideline on Clinical Investigation of Medicinal Products in the Treatment of Lipid Disorders", EMA/CHMP/718840/2012). 
Otherwise, additional studies to clarify the drug effect on these parameters are mandatory.” The issue of prospective planning for CVS safety outcome is even more specifically addressed in the recent Draft Guideline on Clinical Investigation of Medicinal Products in the Treatment of Lipid Disorders (EMA/CHMP/718840/2012).
Dette gælder ikke nødvendigvis alle patienter, og ved vedholdende stigning i ALT eller AST er risikoen for leverskade fortsat uafklaret. 
This may not be the case for all patients and for patients with sustained increase of ALT or AST level the risk in terms of hepatic damage still remains unclear.
De foreslåede undersøgelser er ikke veldefinerede, og det er tvivlsomt, om de kan løse de problemer, der påkalder sig særlig interesse, såsom kardiovaskulære hændelser og levertoksicitet. 
The studies proposed are poorly defined and it is questioned that these can solve the concerns of particular interest like CVS events/hepatic toxicity.
Den oprindeligt ansøgte indikation for mipomersen omfattede både HoFH og HeFH. 
The indication originally proposed in the mipomersen MAA included both HoFH and severe HeFH.
Mipomersen nedsætter LDL-niveauet på en relevant måde, men langsigtet anvendelse kan måske medføre andre ændringer i kardiovaskulære risikofaktorer, der modvirker dette. 
Mipomersen reduces LDL level in a relevant manner, but in long term use might induce other changes in CV risk factors that could counteract such effect.
Uanset at kardiovaskulære hændelser blev analyseret post hoc, er den iagttagne ubalance i hovedundersøgelserne foruroligende. 
Despite the fact that CVS events analyses were performed post hoc, the imbalance observed in the pivotal trials is worrisome.
I absolutte enheder svarer det til en placebokorrigeret reduktion med mipomersen på -100 og -114 mg/dl i LDL-C ved PET i forhold til baseline, hvilket kan anses for klinisk relevant. 
In absolute terms, it corresponds to a placebo-corrected reduction with mipomersen by -100 and -114 mg/dl in LDL-C at PET versus baseline, which may be considered of clinical relevance.
Retrospektiv analyse af kardiovaskulær risiko 
Retrospectively analysed CVS risk
Hos 14 (5,4 %) at disse patienter blev mipomersen seponeret (seponeringskriterierne var ≥8 x ULN for AST/ALT som enkeltmåling, ≥5 x ULN for AST/ALT over 7 dage, eller ≥3 x ULN for AST/ALT og forhøjet bilirubin). 
For 14 (5.4%) of these patients, dosing with mipomersen was stopped (stopping rules were ≥8 x ULN for AST/ALT on one occasion, ≥5 x ULN for AST/ALT over 7 days, or ≥3 x ULN for AST/ALT and elevated bilirubin).
Til imødekommelse af denne betænkelighed har ansøgeren foreslået et patientstøtteprogram (et bredt program til støtte for retention). 
The applicant has proposed a Patient Support Programme (a broad adherence support programme) to help address this concern.
I en sammenlignelig population er således beskrevet en årlig hændelsesrate på 6 % for det sammensatte endepunkt ikke-fatalt myokardieinfarkt og kardial dødelighed (Scandinavian-Simvastatin Survival Study Group, 1995, Lancet). 
Indeed, an annual event rate of 6% has been described for a composite endpoint of non-fatal MI and cardiac death in a comparable population (Scandinavian-Simvastatin Survival Study Group, 1995, Lancet).
Da udtrædelserne hovedsagelig skyldes intolerans, er det usandsynligt, at retentionsraterne vil være bedre i en mindre begrænset population i sædvanlig praksis. 
Given that withdrawals are mainly due to intolerance, it is unlikely that retention rates may be improved in a less selected population in standard practice;
CHMP drøftede desuden, om en markedsføringstilladelse under særlige omstændigheder for den påberåbte begrænsede indikation kunne overvejes. 
The CHMP also discussed whether a conditional Marketing Authorisation for the claimed restricted indication could be considered.
CHMP bemærkede, at der i to fase 3-undersøgelser (ISIS 301012-CS7 og ISIS 301012-CS12) blev bestemt hepatisk fedtfraktion ved magnetisk resonansskanning (MRI) ved baseline og i uge 28 (eller ved udtrædelse før tid): 
The CHMP noted that in two phase 3 studies (ISIS 301012-CS7 and ISIS 301012CS12) hepatic fat fraction was assessed with magnetic resonance imaging (MRI) at baseline and Week 28 (or early termination):
Da der ikke rutinemæssigt blev taget biopsi i undersøgelsesprogrammet for mipomersen, er det ikke klart, om en lille eller en væsentlig del af patienter med mipomerseninduceret steatose også havde inflammatoriske forandringer og fibrose og dermed mulighed for at udvikle steatohepatitis, som ikke nødvendigvis er reversibel efter seponering. 
As liver biopsy was not performed on a regular basis in the mipomersen study programme, it is not clear whether a small or a significant proportion of patients with mipomersen-induced steatosis also had inflammatory changes and fibrosis, i.e. might develop steatohepatitis, which may not be reversible after stopping the treatment.
Ansøgeren fremlægger en omfattede risikostyringsstrategi for leverpåvirkning, herunder overvågning af levertransaminaser, billeddiagnostik af leveren til vurdering af hepatisk fedt og observationer af kliniske tegn/symptomer på mulig leverskade. 
The applicant presents a comprehensive approach to risk management for liver effects, including hepatic transaminase monitoring, liver imaging to assess hepatic fat, and observations of clinical signs/symptoms of possible liver damage.
Ansøgeren anmodede om fornyet overvejelse af CHMP's udtalelse om mipomersen med henblik på en ny vurdering af benefit/risk-forholdet hos den meget sjældne population med homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH) (det anslåede antal patienter i EU er 500) med et stort uopfyldt behandlingsbehov. 
The applicant requested a re-examination of the CHMP's opinion for mipomersen, to re-assess the benefit/risk in the very rare Homozygous Familial Hypercholesterolaemia (HoFH) population (estimated size in the European Union, 500 patients) with a high unmet medical need.
Behandling med mipomersen kan medføre forhøjede leverenzymer og leversteatose, hvilket kan fremkalde steatohepatitis. 
Mipomersen treatment can cause liver enzyme elevations and hepatic steatosis and this may induce steatohepatitis.
Numerisk ubalance i forekomst af kardiovaskulære hændelser 
Numerical imbalance in CVS events
Udtrædelsesraten - uanset om den "svarer til, hvad der er set med statiner og andre lipidsænkende midler og med andre subkutane injektionspræparater i tilsvarende langsigtede undersøgelser" som hævdet af ansøgeren - må ses i sammenhæng med de påpegede sikkerhedsbetænkeligheder og den begrænsede undersøgte population. 
The withdrawal rate - even if “similar to that observed with statins and other lipidlowering therapies and with other approved SC injectable therapies studied in similar long-term studies” as claimed by the applicant - must be seen in the context of the identified safety concerns and the limited population studied.
Kynamro er en hæmmer af syntesen af apolipoprotein B (apoB) og er, som tillægsbehandling til maksimalt tolereret lipidsænkende medicinering og diæt, indiceret til mindskelse af low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) hos voksne patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH). 
Kynamro is an apolipoprotein B (apo B) synthesis inhibitor indicated as an adjunct to maximally tolerated lipid-lowering medicines and diet to reduce low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) in adult patients with homozygous familial hypercholesterolaemia (HoFH).
CHMP bemærkede desuden, at eksperterne ikke var overbevist om, at mipomersen ikke er konklusivt forbundet med renale og kardiovaskulære skader, og konkluderede, at den af ansøgeren forventede >50 % reduktion i femårig risiko for koronar hjertesygdom ved behandling med mipomersen er rent hypotetisk. 
The CHMP also noted that the experts were not reassured that mipomersen is not conclusively linked to renal and CVS harm, and concluded that a >50% reduction in 5-year CHD risk as envisaged by the applicant for mipomersen treatment is purely hypothetical.
Ansøgeren gennemgik CHMP's betænkeligheder vedrørende hepatisk og kardiovaskulær sikkerhed, tolerabilitet og patientretention samt planer for forvaltning efter godkendelse i lys af benefit/risk-forholdet hos HoFH-populationen, som ansøgeren anser for at være positivt. 
The applicant addressed the CHMP's concerns of liver and cardiovascular safety, tolerability and patient retention, as well as post-approval management plans, in light of the benefit/risk in the HoFH population, which the applicant believes is positive.
Det afgørende spørgsmål er, hvordan man udpeger patienter med særlig risiko for langsigtet leverskade, og om persisterende hepatotoksicitet kan udvikle sig hos visse patienter, hos hvem transaminaser og forhøjet leverfedtfraktion ikke vender tilbage til baseline efter seponering af mipomersen, og som derfor har risiko for at udvikle progressiv leversygdom. 
The crucial question is how to identify patients at particular risk of long term liver damage and whether persistent hepatotoxicity can evolve for some patients whose transaminases and increased liver fat fraction do not return to baseline after discontinuation of mipomersen treatment and who are thus at risk to develop progressive liver disease.
Der er fortsat bekymring for, at dette kan progrediere til leverfibrose og efter en årrække i sidste instans cirrose. 
There is a concern that this could progress to hepatic fibrosis and ultimately cirrhosis, over the course of several years still remained.
På grundlag af vurderingen af den af ansøgeren fremlagte detaljerede begrundelse for fornyet overvejelse, herunder de reviderede forslag til risikostyring gennem overvågning af leverlipider og levertoksicitet og den ansøgte reviderede indskrænkede indikation, var CHMP's overordnede konklusion, at benefit/riskforholdet for Kynamro fortsat er ugunstigt. 
Overall, based on the assessment of the detailed grounds for re-examination submitted by the applicant, including the revised risk management proposals for monitoring of liver lipids and liver toxicity, and the revised restricted indication, as applied for by the applicant, the CHMP concluded that the benefit/risk of Kynamro remains unfavourable.
Af de 20 patienter i gruppen på mipomersen, der havde ALT ≥ 3 x ULN, fik de 19 et fald i ALT til under 3 x ULN ved fortsat behandling. 
Of the 22 patients in the mipomersen-group with ALT levels ≥ 3 x ULN, 19 experienced decreases in ALT levels below 3 x ULN during continued treatment.
Da udtrædelserne hovedsagelig skyldes intolerans, vil retentionsraterne næppe være bedre i klinisk praksis. 
Given that withdrawals are mainly due to intolerance, it is unlikely that retention rates may be improved in clinical practice.
CHMP's drøftede, om der kunne overvejes en markedsføringstilladelse under særlige omstændigheder for Kynamro til den begrænsede indikation, der blev påberåbt af ansøgeren ved den mundtlige fremlæggelse. 
As part of their discussions, the CHMP discussed whether a Marketing Authorisation under exceptional circumstances for Kynamro in the restricted claimed indication as presented by the applicant during the oral explanation could be considered.
Det må tillægges stor betydning, at steatosen sandsynligvis er korreleret med virkningen på kolesterolniveauet, hvilket sætter ekstra tvivl omkring behandlingens langsigtede bæredygtighed, navnlig hos patienter med mere markant gavnlig virkning på lipidprofilen. 
Importantly, steatosis is plausibly correlated with the effect on cholesterol levels, which introduces an additional doubt on the long-term sustainability of this therapy, particularly in those patients where the beneficial effect in the lipid profile is more marked.
Ansøgeren hævder, at ALT og AST hos de fleste patienter stabiliseres eller falder ved fortsat behandling eller vender (næsten) tilbage til baseline ved seponering af mipomersen. 
The applicant claims that in the majority of patients ALT and AST levels stabilize or decrease even with continued treatment or they return to (near) baseline following discontinuation of mipomersen treatment.
Der er ikke påvist ugunstig virkning af mipomersen på kardiovaskulær risiko, men en sådan virkning kan ikke udelukkes, da dataene er for begrænsede. 
A detrimental effect of mipomersen on CVS risk has not been shown but cannot be excluded since data are too limited.
Skønt der tilbagestår betydelig usikkerhed, peger analysen overordnet på, at mipomersen har ugunstig virkning på flere kardiovaskulære risikofaktorer. 
Though considerable uncertainty remains, overall the analyses suggest an unfavourable effect of mipomersen treatment on several CVS risk factors.
Vedrørende begrundelse 3 konkluderede CHMP, at den høje udtrædelsesrate ikke i sig selv anses for tilstrækkelig begrundelse for ikke at godkende en effektiv behandlingsmulighed hos en population med meget høj kardiovaskulær risiko, men at den lave tolerabilitet på populationsniveau vil medføre lav komplians og dermed begrænse værdien af en behandling, der er bestemt til langsigtet/livslang brug. 
With regard to ground 3, the CHMP concluded that the high withdrawal rate is not per se regarded as a sufficient reason to withhold approval of an effective treatment option in a population of very high CVS risk, but, on a population level, the low tolerability resulting in low treatment adherence will have a negative impact on the utility of a treatment intended for long-term/life-long use.
Inden for (højst) to års behandling ophørte næsten 50 % (18/38) af disse HoFH-patienter med behandlingen på grund af bivirkninger, hovedsagelig reaktioner på injektionsstedet, influenzalignende symptomer og forhøjede leverenzymer. 
Within (maximal) 2 years of treatment almost 50% (18/38) of these HoFH patients withdrew from treatment due to AEs, mainly due to injection site reactions (ISRs), flu-like symptoms (FLS) and liver enzyme elevations.
• Mipomersens effekter på leveren (herunder stigninger i levertransaminaser og hepatisk fedt) aftager eller stabiliseres ved fortsat behandling hos de fleste patienter og vender tilbage til baseline, når mipomersen seponeres. 
• Effects of mipomersen on the liver (including increases in hepatic transaminases and hepatic fat) decrease or stabilize with continued treatment in most patients and return towards baseline when patients discontinue mipomersen treatment.
Angående begrundelse 2 konkluderes det, at ansøgerens oplæg vedrørende fornyet overvejelse for Kynamro ikke bidrager med nye aspekter til CHMP's tidligere vurdering af den kardiovaskulære sikkerhedsrisiko ved behandling med mipomersen. 
To conclude on ground 2, the discussion provided by the applicant for the reexamination of Kynamro does not provide a new insight to the former CHMP assessment on mipomersen treatment and CVS risk.
Da fedtakkumuleringen i leveren korrelerer med stoffets virkninger på LDL, må denne effekt på leveren forventes at optræde hos stort set alle patienter, som lægemidlet har nævneværdig virkning hos. 
Considering that liver fat accumulation correlates with its effects on LDL, this hepatic effect is likely to appear in virtually all patients in whom the drug is exerting a significant effect.
Potentielle negative effekter på kardiovaskulære risikofaktorer kan modvirke den gavnlige virkning på det kardiovaskulære udfald, der måtte opnås ved reduktion af LDL-C. 
Potential negative effects on cardiovascular risk factors may counteract the potential beneficial effect on CV outcome due to reduction in LDL-C.
• CHMP's begrundelse 1: Der er stærk betænkelighed ved de langsigtede konsekvenser af den af mipomersen forårsagede leversteatose, som er vanskelige at overvåge ved ikke-invasive test i klinisk praksis. 
• CHMP ground 1: The long-term consequences of mipomersen-induced liver steatosis are of major concern and difficult to monitor in clinical practice through non-invasive tests;
Vedrørende hepatotoksiciteten af mipomersen konkluderede CHMP derfor, at ansøgeren, ud over, hvad der blev vurderet ved den indledende procedure, ikke har redegjort for andre aspekter, der kan lede til andre konklusioner. 
Thus, the CHMP concluded that with respect to mipomersen´s hepatotoxicity, no aspects other than the ones already assessed in the initial procedure, which could lead to different conclusions, were presented by the applicant.
Mipomersen som tillægsbehandling til statiner resulterer i et statistisk signifikant fald på 24,7 % og 35,9 % i LDL-C fra baseline til tidspunktet for vurdering af primær virkning (PET) hos patienter med henholdsvis homozygot familiær hyperkolesterolæmi (HoFH) og svær heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (HeFH). 
Treatment with mipomersen results in a statistically significant decline of 24.7% and 35.9% in LDL-C levels at Primary Efficacy Time point (PET) versus baseline in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia (HoFH) and severe heterozygous familial hypercholesterolaemia (HeFH) on top of statins, respectively.
I den ublindede forlængede undersøgelse forekom der stigninger i ALT (18 %), AST (16 %) og leverenzymer (3 %), abnorm leverfunktionstest (2 %) og stigning i transaminaser (0,7 %). 
In the Open-Label Extention study, patients showed ALT increases (18%), AST increases (16%), hepatic enzyme increases (3%), abnormal liver function tests (2%), and transaminases increases (0.7%).
Det kan ikke tages for givet, at de foretagne ekstrapolationer er gyldige, dvs. om den iagttagne reduktion i LDL hos HoFH-patienter fra et niveau i den øvre ende af skalaen vil resultere i en lige så stor reduktion af kardiovaskulær sikkerhedsrisiko som ved statinbehandling af en generelt hyperlipidæmisk population med anderledes helbredstilstand. 
It cannot be taken for granted that the proposed extrapolations apply, i.e. whether the observed LDL reduction in HoFH patients, starting from LDL levels at the upper end of the scale, will translate into equally large CVS risk reductions as claimed for statin treated broad hyperlipidaemic populations of different states of health.
Den manglende prædefinerede bedømmelse af kardiovaskulære sikkerhedshændelser er derfor en klar mangel, og en markant forskel i kardiovaskulære hændelser kan derfor give grund til betænkelighed, selv om databasen er lille. 
Therefore, the lack of predefined adjudication of CVS events is clearly a deficiency and, if a marked difference in CVS events is observed, this may raise a concern despite a small database.
- Hos 61,8 % (63/102) af de patienter, der blev behandlet med mipomersen og fik udført MRI-scanning to gange, steg leverens fedtfraktion ≥5 % fra baseline. 
- 61.8% (63/102) of mipomersen treated patients with paired MRI studies experienced a ≥5% increase from baseline in hepatic fat.
I de poolede fase 3-undersøgelser fik 36 (13,8 %) af patienterne behandlet med mipomersen stigninger i ALT og AST, som modsvarede de protokoldefinerede overvågnings- og sikkerhedsregler for leverkemi. 
In the pooled phase 3 studies, thirty six (13.8%) mipomersen-treated patients experienced increases in ALT and AST that met protocol-defined monitoring/safety rules for liver chemistry.
Sådanne patienter vil ikke have haft fordele hvad angår kardiovaskulær sikkerhed. 
These patients would not have experienced any CVS benefit.
Skønt det medgives, at reduktion af LDL er prædiktiv for langsigtet mindskelse af kardiovaskulær risiko, er den angivne 50 % risikonedsættelse for koronar hjertesygdom spekulativ. 
However, while it is agreed that the LDL reduction is predictive of a long-term CVS risk reduction, the implied magnitude of reduction of CHD risk of 50% is speculative.
• CHMP's begrundelse 2: Der tilbagestår usikkerhed omkring virkningerne af mipomersen på det langsigtede kardiovaskulære udfald. 
• CHMP ground 2: Uncertainties remain regarding effects of mipomersen on longterm cardiovascular outcome.