natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Undersøgelsens resultater kan dermed betragtes som konservative for så hvad angår omfanget af trimetazidins virkning. 
The study results may thus be considered conservative in terms of magnitude of the effect of trimetazidine.
De blev først godkendt i Frankrig i 1978 og fås i tre forskellige lægemiddelformer i EU: 20 mg tablet, 20 mg/ml oral opløsning og 35 mg depottablet. 
They were first authorised in France in 1978 and are available in three different pharmaceutical forms in the EU: 20 mg tablet, 20 mg/ml oral solution and 35 mg modified release (MR) tablet.
Det bør bemærkes, at alle indsendte og vurderede data for denne indbringelse er nyligt tilgængelige data efter den første godkendelse af trimetazidin. 
Of note, all the data submitted and assessed for this referral are newly available data since the first authorisation of trimetazidine.
Hos størstedelen af de patienter, der blev raske, forsvandt symptomerne inden for fire måneder efter seponering af trimetazidin. 
The majority of the patients who recovered, had their symptoms disappeared within four months after trimetazidine withdrawal.
Tilstedeværelsen af stabil angina pectoris er et betydningsfuldt inklusionskriterium, da det fastsætter målgruppen for brug af antianginøse lægemidler. 
The presence of stable angina pectoris is a pivotal inclusion criterion as it identifies the target population for the use of anti-anginal drugs.
CHMP godkendte en DHPC-meddelelse (»Dear Healthcare Professional Communication«) for at videregive resultatet af den nuværende udredning. 
The CHMP endorsed a communication, Direct Healthcare Professional Communication (DHPC), to communicate the outcome of the present review.
Disse ændringer anses som værende tilstrækkelige til at håndtere risikoen for parkinsonsymptomer og tremor. 
These changes are considered adequate to manage the risk of pakinsonian symptoms and tremors.
Ud af de ti indsendte undersøgelser er de ni ikke tilpasset de relevante principper for den metodologi, der aktuelt kræves til påvisning af en virkning. 
Of the ten studies submitted, nine do not apply the relevant methodological principles currently required to demonstrate efficacy.
Den seneste undersøgelse med trimetazidin 35 mg fra 1999 (Frankrig, ARMD 2) vedrørte et større antal patienter, der blev overvåget i 3 til 5 år. 
The most recent study conducted with trimetazidine 35 mg from 1999 (France, ARMD 2) related to a higher number of patients monitored for 3 to 5 years.
Rapporteringsfrekvensen for Parkinsons syndrom med mulig relation til trimetazidin har været stabil over tid de seneste 8 år på trods af en stigning siden 2007 i antallet af spontane rapporteringer af Parkinsons syndrom og beslægtede symptomer. 
The reporting rate of Parkinson's syndrome plausibly related to trimetazidine is stable over time since the last 8 years, despite the increase, since 2007, in the number of spontaneous reports of Parkinson's syndrome and related symptoms.
En receptundersøgelse i Frankrig viste, at trimetazidin blev ordineret til patienter for kardiovaskulære indikationer i 45,3 % af tilfældene, for øre-næse-hals-indikationer i 30 % af tilfældene og for oftalmologiske indikationer i 0,4 % af tilfældene. 
A prescription study in France showed that trimetazidine was prescribed in patients in cardiovascular indications in 45.3% of cases, in ENT indications in 30% of cases and in ophthalmological indications in 0.4% of cases.
Som svar på CHMP's anmodning om reevaluering af risk/benefit-forholdet for trimetazidin (alle former og doseringer) til oftalmologiske indikationer omfatter den indsendte, kliniske pakke ni undersøgelser. 
In response to the CHMP's request regarding the re-evaluation of the risk/benefit ratio of trimetazidine (all forms and dosages) in its ophthalmologic indications, the clinical package submitted comprises of nine studies.
Under 50 % af de indskrevne patienter i VASCO-undersøgelsen havde kronisk, stabil angina på trods af mulig koronararteriesygdom. 
Less than 50% of patients included in the VASCO study had chronic stable angina despite probable coronary artery disease.
To yderligere og senere undersøgelser fokuserede på svimmelhed, men Sterkers-undersøgelsens (2001) eksplorative art og de ekstremt små inkluderede populationer (28 patienter) gør det ikke muligt at anvende de rapporterede resultater med overbevisende vægt. 
Two additional and more recent studies were focused on dizziness but the exploratory nature of the Sterkers study (2001) and the extremely small populations included (28 patients) do not make it possible to give any demonstrative weight to the results reported.
Af betydning kan nævnes, at virkningen blev bekræftet hos patienter ved en maksimal dosis metoprolol samt hos patienter med recidiverende angina. 
Of importance the efficacy was confirmed in patients at maximal dose of metoprolol as well as in patients with recurrent angina.
VASCO-undersøgelsen blev udført med symptomatiske og asymptomatiske patienter med kronisk, iskæmisk hjertesygdom. 
The VASCO study was conducted in symptomatic and asymptomatic patients with chronic ischemic heart disease.
Trimetazidin har ingen hæmodynamisk virkning på blodtryk eller hjertefrekvens. 
Trimetazidine has no hemodynamic effect on blood pressure or heart rate.
Visse patienter havde imidlertid symptomer, der kun delvist var reversible efter seponering af trimetazidin, og forbindelsen til trimetazidin kan i visse tilfælde af ikke-reversible symptomer ikke udelukkes. 
However, some patients had symptoms only partially reversible after TMZ withdrawal, and the connection to TMZ in some cases of non-reversible symptoms cannot be ruled out.
• Udvalget gennemgik alle tilgængelige, indsendte data fra kliniske undersøgelser, offentliggjort litteratur og erfaringer efter markedsføring om sikkerheden af lægemidler, der indeholder trimetazidin, især med hensyn til Parkinsons syndrom og beslægtede hændelser. 
• The Committee reviewed all available submitted data from clinical studies, published literature and post-marketing experience on the safety of trimetazidine containing medicinal products, in particular with regards to the Parkinson syndrome and related events.
Undersøgelserne tydede på en begrænset metodologi inden for ørenæse-hals-området og bekræfter ikke den aktuelle undersøgelsesmetodologi, som anvender de grundlæggende, statistiske principper for metodologi i kliniske undersøgelser. 
The studies suggested limited methodology in the ENT field and do not confirm the current methodology of investigation by applying the basic statistical principles of clinical trials methodology.
Patienter med en kardiovaskulær profil var signifikant ældre (gennemsnitsalder på 74,8 år) end patienter med en oftalmologisk profil eller en øre-næse-halsprofil (hhv. 70,3 år og 63,5 år). 
Patients with a cardiovascular profile were significantly older (mean age: 74.8 years) than those with an ophthalmological and ENT profile (70.3 years and 63.5 years, respectively).
Derudover anses de to undersøgelser af Manchanda (1997 og 2003) og fire andre mindre undersøgelser som understøttende for virkningen af trimetazidin som supplement til calciumkanalblokkere (CCB'er). 
In addition the two studies by Manchanda (1997 and 2003) and four other minor studies are considered supportive of the efficacy of trimetazidine in add-on to calcium channel blockers (CCBs).
Ved at nedsætte fedtsyreoxidationen på niveau med 3ketoacylcoenzym A-thiolase fremmer det glucoseoxidationen, hvilket forbedrer brugen af cellernes energireserver i tilfælde af iskæmi. 
By decreasing fatty acid oxidation at the level of 3-ketoacyl coenzyme A thiolase, it favours glucose oxidation, which improves the use of the cells' energy reserves in the event of ischaemia.
VASCO-undersøgelsen viste en signifikant forskel i virkningen på ergometriske parametre mellem trimetazidin ved den højeste dosering (140 mg) og placebo i gruppen af symptomatiske patienter. 
The VASCO study showed a significant difference in the effect on ergometric parameters between trimetazidine at the highest dosage (140 mg) and placebo in the group of symptomatic patients.
TRIMPOL-II viste, at trimetazidin signifikant forbedrer belastningskapaciteten og belastningsinduceret myokardiel iskæmi, når det tilsættes metoprolol. 
The TRIMPOL-II showed that trimetazidine significantly improves exercise capacity and exerciseinduced myocardial ischemia when added to metoprolol.
Disse undersøgelsers resultater, som i statistikken ofte var til fordel for brug af trimetazidin, kan diskuteres, hovedsageligt af metodologiske årsager. 
They are studies whereby the results, often presented as statistically in favour of trimetazidine, are disputable mainly for methodological reasons.
TRIMPOL-II-undersøgelsen (2001), undersøgelsen af Sellier (2003) og de reviderede data fra VASCO-undersøgelsen (2011) var imidlertid undersøgelser, der genererede evidens som støtte for den ekstra indikation for trimetazidin til symptomatiske patienter med angina pectoris. 
However, the TRIMPOL-II study (2001), the study by Sellier (2003) and the revised data from the VASCO study (2011) were the studies providing evidence generated in support of the add-on indication of trimetazidine in symptomatic patients with angina pectoris.
De vigtigste undersøgelser, der blev udført i forhold til placebo, var Wayoffundersøgelsen (tinnitus, svimmelhed, høretab) og Morgon-undersøgelsen (tinnitus). 
The main studies conducted versus placebo were Wayoff study (tinnitus, dizziness, hearing loss) and Morgon study (tinnitus).
Som følge af den ikke-komparative metode i de tre undersøgelser, der blev udført med patienter med heterogene øjensygdomme, er det ikke muligt at konkludere om, hvorvidt der foreligger en klinisk fordel. 
The non-comparative nature of three studies conducted in patients with heterogeneous ocular disorders, did not allow concluding to the existence of a clinical benefit.
Visse nye, potentielle, meget sjældne og reversible bivirkninger blev fremhævet under proceduren for indbringelse af sager, inklusive trombocytopeni, agranulocytose og nedsat leverfunktion, og er blevet inkluderet i risikostyringsplanen og nævnt i de relevante afsnit i produktresuméet. 
Some new potential, very rare and reversible adverse effects were highlighted during the referral procedure, including trombocytopenia, agranulocytosis and liver dysfunction and have been included in the risk management plan (RMP) and reflected in the relative sections of the SmPC.
De blandede også øre-næse-halspatologier og symptomatologier fra forskellige ætiologier såsom tinnitus, forskellige former for vertigo eller døvhed. 
They also mixed ENT pathologies and symptomatologies from different etiologies such as tinnitus, different kinds of vertigo or deafness.
For at vise en gavnlig virkning på daglige anginaepisoder er det vigtigt i tilstrækkelig grad at vurdere forekomsten af angina ved baseline og brugen af sublingual nitrat samt beregne prøvestørrelsen ud fra den forventede behandlingseffekt. 
In order to show a benefit on daily episodes of angina it is important to adequately assess the baseline occurrence of angina and sublingual nitrate use and to calculate the sample size on the basis of the expected treatment effect.
For patienter med moderat nedsat nyrefunktion (creatinin-clearance [30-60] ml/min) er den anbefalede dosis blevet tilføjet i produktresuméet. 
In patients with moderate renal impairment (creatinine clearance [30-60] ml/min) the recommended dose has been added in the SmPC.
De fleste oftalmologiske kliniske undersøgelser med trimetazidin er blevet udført med en dosering på 20 mg, men i nogle undersøgelser anvendtes daglige doseringer (20 mg og 40 mg/dag), som var lavere end dem, der anbefales i den nuværende markedsføringstilladelse (60 mg eller 70 mg), hvilket også udgør en begrænsning i forhold til disse undersøgelser, især hvad angår påvisning af sikkerheden ved den registrerede dosering. 
Most ophthalmologic trimetazidine clinical trials have been conducted with the 20 mg strength but in some studies the daily doses used (20mg and 40 mg/day) were lower than those recommended in the current marketing authorisation (60 mg or 70 mg), which is also a limit of these studies, particularly in documenting the safety at the registered dosage.
Udvalget konkluderede, at trimetazidin er associeret med fremkomst af Parkinsons syndrom og beslægtede symptomer. 
The Committee concluded that trimetazidine is associated with the occurrence of Parkinson syndrome and related symptoms.
Forbedringen af det primære effektmål med trimetazidin blev observeret i den samlede analyse af patienter, der fik 35 og 70 mg to gange dagligt, og i analysen af patienter, der fik enten 35 mg to gange dagligt eller 70 mg to gange dagligt. 
The improvement in the primary end point with trimetazidine was observed in the pooled analysis of patients receiving 35 and 70 mg twice daily and in the analysis of patients receiving either 35 mg twice daily or 70 mg twice daily.
Der sås ingen signifikant forskel mellem grupperne for de andre, sekundære effektmål (samlet arbejdsvarighed, samlet arbejdsbelastning og kliniske effektmål). 
No significant difference between groups could be found for the other secondary endpoints (total exercise duration, total workload and clinical endpoints).
CHMP finder, at den reviderede indikation stemmer overens med den nuværende, tilgængelige, videnskabelige evidens for trimetazidin som supplerende behandling, og dette understøttes af undersøgelser, der blev tilgængelige efter den første godkendelse, og som anses for at være af tilstrækkelig, metodologisk kvalitet, samt af metaanalyser, der er kommet til lignende konklusioner. 
The CHMP considers that the revised indication is in line with the scientific evidence available at present for trimetazidine as add-on therapy and it is supported by trials that became available after the initial authorisation and considered to be of sufficient methodological quality and by meta-analyses that have come to similar conclusions.
Det er anerkendt, at ekstrapyramidale symptomer rapporteret for patienter, der får trimetazidin, har en lav prævalens (forekomst på 0,36/100.000 patientår) og generelt er reversible efter seponering af trimetazidin. 
It is acknowledged that extrapyramidal symptoms reported in patients receiving TMZ have a low prevalence (incidence of 0.36/100,000 PY) and are generally reversible after TMZ withdrawal.
• Udvalget tilkendegav også, at trimetazidin kan forårsage eller forværre parkinsonsymptomer (tremor, akinesi, hypertoni). 
• The Committee also recommended that trimetazidine can cause or worsen parkinsonian symptoms (tremor, akinesia, hypertonia).
De kliniske undersøgelser til støtte for det oftalmologiske område har alvorlige metodologiske fejl. 
The clinical studies supporting ophthalmic field suffer from major methodological flaws.
Der blev udført tre undersøgelser i forhold til betahistin (Haguenauer 1980, Kluyskens 1990, Martini 1990) med henblik på at påvise en klinisk fordel ved trimetazidin til behandling af svimmelhed. 
Three studies were conducted against betahistine (Haguenauer, 1980; Kluyskens, 1990; Martini, 1990) to demonstrate a clinical benefit of trimetazidine in the treatment of dizziness.
Post hoc-analysen af undersøgelsen hos 298 patienter, som fik trimetazidin i kombination med hovedsageligt metoprolol, stemmer overens, og det anses som nyttigt for en bedre vurdering af trimetazidins virkning hos en patientgruppe, der ofte er vanskelig at behandle med hæmodynamiske midler. 
The posthoc analysis of the study in 298 patients receiving trimetazidine in combination mainly with metoprolol is in line and it is considered useful to better assess the effect of trimetazidine in a population of patients that are often difficult to be treated with haemodynamic agents.
Som svar på CHMP's anmodning om reevaluering af risk/benefit-forholdet for trimetazidin (alle former og doseringer) til øre-næse-hals-indikationer blev 9 kliniske undersøgelser (Wayoff 1984, Sterkers 2001, Vitte 2002, Haguenauer 1980, Kluyskens 1990, Martini 1990, Morgon 1990, Coyas 1990 og den franske cochlea-undersøgelse 2009 som støtte for sikkerheden, eftersom effektmålet ikke blev nået) indsendt eller fremlagt som litteraturhenvisninger. 
In response to the CHMP request regarding the re-evaluation of the risk/benefit ratio of trimetazidine (all forms and dosages) in the ENT indications, 9 clinical studies (Wayoff, 1984; Sterkers, 2001; Vitte, 2002; Haguenauer, 1980; Kluyskens, 1990; Martini, 1990; Morgon 1990; Coyas 1990 and France cochlea study, 2009 presented as support of safety since the efficacy objective was not reached) were submitted or presented as literature references.
Formålet med Sellier-undersøgelsen (2003) var at vurdere virkningen af kombinationen af trimetazidin 70 mg/dag depottabletter hos patienter, der led af angina pectoris, og som ikke var tilstrækkeligt kontrolleret på 50 mg/dag atenolol efter to måneders behandling. 
The aim of the Sellier study (2003) was to assess the efficacy of the combination of trimetazidine MR 70 mg/day in patients suffering from angina pectoris who were insufficiently controlled on 50 mg/day of atenolol after two months of treatment.
Trimetazidin (TMZ) er et metabolisk stof, hvis formål er at beskytte mod iskæmi ved at øge omdannelsen af glucose i forhold til omdannelsen af fedtsyrer. 
Trimetazidine (TMZ) is a metabolic agent whose aim is to protect against ischemia by increasing glucose metabolism relative to that of fatty acids.
De farmakokinetiske data for denne population indikerer, at alvorlige bivirkninger forekom hyppigere hos behandlede, ældre patienter med høje plasmakoncentrationer af trimetazidin. 
Population pharmacokinetics data indicate that serious adverse events were more frequent in treated elderly patients with high trimetazidine plasma concentrations.
Baseret på de indsendte data for de oftalmologiske indikationer fandt CHMP, at evidensen ikke opfylder de aktuelle, nødvendige krav og kriterier for evaluering af virkningen på disse patologier. 
Based on the data submitted for the ophthalmologic indications, the CHMP considered that the evidence does not fulfill the requirements and criteria for the evaluation of efficacy currently requested in these pathologies.
Begrundelser for ændring af betingelserne for markedsføringstilladelsen Følgende noteres: 
Grounds for the variation to the terms of the marketing authorisation
Derudover skal produktresuméet rettes, så det indeholder en advarsel om trimetazidin-induceret parkinsonisme samt diagnosticering og behandling af dette. 
In addition, the SmPC has to be amended to include a warning about trimetazidine induced parkinsonism, its diagnosis and management.
De tre kortvarige undersøgelser (op til 3 måneder), der blev udført i forhold til daværende referenceprodukter (f.eks. cinnarizin, piridoxilat), omfattede et lille antal patienter med meget heterogene eller dårligt definerede patologier (n=19, n=24 og n=8 i undersøgelserne af hhv. Cornand (1982), Cordella (1982) og Perdriel (1988)). 
The three studies of short duration (up to 3 months) conducted against reference products of the time (e.g cinnarizine, piridoxilate ), included a small number of patients who presented very heterogeneous or poorly defined pathologies (n=19, n=24 and n=8 respectively for the Cornand (1982), Cordella (1982) and Perdriel (1988) studies).
Følgelig er produktresuméet ændret til at omfatte doseringsinformation for ældre og for patienter med moderat nyreinsufficiens (creatinin-clearance [30-60] ml/min). 
Accordingly, the SmPC has been amended to include dose information in the elderly and in patients with moderate renal impairment (creatinine clearance [30-60] ml/min).
CHMP fandt, at trimetazidin kan forårsage eller forværre parkinsonsymptomer (tremor, akinesi, hypertoni), og at disse bør undersøges jævnligt, især hos ældre patienter. 
The CHMP agreed that trimetazidine can cause or worsen parkinsonian symptoms (tremor, akinesia, hypertonia), which should be regularly investigated, especially in elderly patients.
Selvom den metodologi, som indehaveren af markedsføringstilladelsen har anvendt, ikke kan anses som helt i overensstemmelse med de aktuelt godkendte standarder, er der ingen væsentlig bias, som påvirker fortolkningen af undersøgelsens resultater, og alle analyser viser en gavnlig virkning af trimetazidin kombineret med metoprolol på belastningstolerance, myokardiel iskæmi og kliniske symptomer. 
Although the methodology followed by the MAH may be regarded as not totally compliant to the currently accepted standards, no major bias affecting the interpretation of study results appears evident and all analyses show a beneficial effect of trimetazidine combined with metoprolol on exercise tolerance, myocardial ischemia and clinical symptoms.
Det tages i betragtning, at undersøgelsen kun er tilstrækkeligt til at vise virkningen af trimetazidin i forhold til det primære effektmål, tid til fremkomst af angina pectoris, da der ikke sås nogen signifikante forskelle mellem grupperne for de andre, sekundære effektmål (samlet arbejdsvarighed, samlet arbejdsbelastning og kliniske effektmål). 
It is considered that the study is only adequate to show the efficacy of trimetazidine with reference to the primary endpoint, time to onset of angina pectoris, as no significant difference between groups could be found for the other secondary endpoints (total exercise duration, total workload and clinical endpoints).
I den samlede population, herunder både asymptomatiske og symptomatiske patienter, kunne der ikke påvises en fordel ved trimetazidin for hverken ergometriske (samlet arbejdsvarighed, tid til fremkomst af 1 mm ST-segment og tid til fremkomst af angina) eller kliniske effektmål. 
In the overall population, including both asymptomatic and symptomatic patients, trimetazidine failed to demonstrate a benefit on both ergometric (total exercise duration, time to onset of 1mm ST and time to onset angina) and clinical endpoints.
Den foreslåede multicenterbaserede, randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede langtidsundersøgelse af patienter efter perkutan koronar intervention (PCI) samt det prospektive og komparative kohorteundersøgelse til vurdering af prævalensen af ekstrapyramidale symptomer hos patienter, der får trimetazidin, kan være tilstrækkelig til at løse problemerne ved trimetazidins langvarige virkning og sikkerhed. 
The proposed multicentre, randomised, double-blind, placebo controlled long-term study in postpercutaneous coronary intervention (PCI) patients and the prospective and comparative cohort study to assess the prevalence of EPS in patients receiving trimetazidine may be adequate to solve the concerns on long-term efficacy and safety of trimetazidine.
Nyere undersøgelser blandt patienter med koronararteriesygdom har vist, at de fleste patienter med angina ikke får tilstrækkelig antianginøs behandling på grund af hæmodynamisk intolerans eller kronotrop inkompetence. 
Recent surveys in patients with coronary artery disease have shown that most patients with angina do not receive adequate anti-anginal therapy because of haemodynamic intolerance or chronotropic incompetence.
Disse data understøtter virkningen af trimetazidin som supplement til betablokkere. 
These data support the efficacy of trimetazidine in add-on to beta-blockers.
Det er dog velkendt, at asymptomatiske patienter med påvist koronararteriesygdom ikke nødvendigvis har inducérbar iskæmi, og at antianginøs behandling ikke forbedrer belastningskapaciteten hos disse patienter. 
Indeed, it is well known that patients with proven coronary artery disease who are asymptomatic may not have inducible ischemia and that in these patients anti-anginal treatments are ineffective in improving exercise capacity.
Trimetazidin blev påvist at have en virkning, der meget ligner virkningen af ikke-hjertefrekvenssænkende antianginøse stoffer: nicorandil, ranolazin, langtidsvirkende nitrater og dihydropyridiner, med færre end et par sekunders forskel i ergometriske parametre fra test af belastningstolerans. 
Trimetazidine was shown to have an effect very similar to that of non-heart rate−lowering anti-anginal agents: nicorandil, ranolazine, long-acting nitrates and dihydropyridines, with less than a few seconds differences in exercise tolerance test (ETT) ergometric parameters.