natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Praxbind forårsager forbigående proteinuri som en fysiologisk reaktion på overbelastning af nyrernes proteinudskillelse efter intravenøs bolusinjektion/korttidsinfusion af 5 g idarucizumab (se pkt. 
Praxbind causes transient proteinuria as a physiologic reaction to renal protein overflow after bolus/short term application of 5g idarucizumab intravenously (see section 5.2).
På grund af lægemidlets karakter og påtænkte kliniske anvendelse er der ikke gennemført studier af reproduktions- og udviklingstoksicitet. 
Reproductive and developmental toxicity studies have not been performed, given the nature and the intended clinical use of the medicinal product.
• Anbefalet dosis af Praxbind er 5 g (2 x 2,5 g/50 ml). 
• The recommended dose of Praxbind is 5 g (2x2.5 g/50 mL)
Indlægsseddel: Information til patienten og brugeren Praxbind 2,5 g/50 ml injektions-/infusionsvæske, opløsning idarucizumab 
Package leaflet: Information for the patient and user Praxbind 2.5 g/50 mL solution for injection/infusion idarucizumab
- Øvrige indholdsstoffer: natriumacetattrihydrat, eddikesyre, sorbitol, polysorbat 20 og vand til injektionsvæske. 
- The other ingredients are sodium acetate trihydrate, acetic acid, sorbitol, polysorbate 20 and water for injection.
Idarucizumab binder kraftigt og specifikt til dabigatran og dets metabolitter og neutraliserer den antikoagulerende virkning. 
Idarucizumab potently and specifically binds to dabigatran and its metabolites and neutralises their anticoagulant effect.
Hvert hætteglas indeholder 2,5 g idarucizumab i 50 ml. 
Each vial contains 2.5 g idarucizumab in 50 mL.
Den anbefalede dosis af Praxbind er 5 g (2 x 2,5 g/50 ml). 
The recommended dose of Praxbind is 5 g (2x2.5 g/50 mL).
Ved antidotbehandling mod dabigatran udsættes patienten for den trombotiske risiko ved den underliggende sygdom. 
Reversing dabigatran therapy exposes patients to the thrombotic risk of their underlying disease.
Præklinisk farmakodynamik 
Preclinical pharmacodynamics
LISTE OVER HJÆLPESTOFFER Hjælpestoffer: Natriumacetattrihydrat, eddikesyre, sorbitol, polysorbat 20, vand til injektionsvæsker. 
LIST OF EXCIPIENTS Excipients: Sodium acetate trihydrate, acetic acid, sorbitol, polysorbate 20, water for injection.
Den anbefalede dosis er 5 g (2 hætteglas med 50 ml). 
The recommended dose is 5 g (2 vials of 50 mL).
Hos 4 % (10/224) af fase I-forsøgspersonerne og hos 1,6 % (8/501) af patienterne blev der observeret behandlingsrelaterede, muligvis vedvarende anti-idarucizumab-antistoffer med lave titre. 
Treatment-emergent possibly persistent anti-idarucizumab antibodies with low titers were observed in 4 % (10/224) of the phase I subjects and 1.6% (8/501) of the patients suggesting a low immunogenic potential of idarucizumab.
Idarucizumab er en specifik antidot mod dabigatran. 
Idarucizumab is a specific reversal agent for dabigatran.
Relevante koagulationsparametre er aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT), fortyndet trombintid (dTT) eller ecarin-koagulationstid (ECT). 
Relevant coagulation parameters are activated Partial Thromboplastin Time (aPTT), diluted Thrombin Time (dTT) or Ecarin Clotting Time (ECT).
Figur 4 - Plasmaniveauer af ubundet dabigatran i den repræsentative gruppe med raske frivillige (administration af idarucizumab eller placebo ved 0 t) 
Figure 4 - Plasma-levels of unbound dabigatran in the representative group of healthy subjects (administration of idarucizumab or placebo at 0 h)
Afhængigt af graden af nedsat nyrefunktion var den totale clearance reduceret sammenlignet med clearance hos raske frivillige, hvilket medførte øget eksponering for idarucizumab. 
Subjects with a creatinine clearance below 44 mL/min have not been studied in Phase I. Depending on the degree of renal impairment the total clearance was reduced compared to healthy subjects, leading to an increased exposure of idarucizumab.
Praxbind anvendes til voksne i akutte situationer, hvor lægen beslutter, at det er vigtigt hurtigt at inaktivere Pradaxa. 
Praxbind is used in adults in emergency situations where your doctor decides that rapid inactivation of the effect of Pradaxa is required - For emergency surgery/urgent procedures - In life-threatening or uncontrolled bleeding.
• plasmasubstitutter. 
• volume expanders.
I en subgruppe af patienter blev der målt ubundet dabigatran i plasma og forhøjede koagulationsparametre i op til 24 timer efter administration af idarucizumab som følge af redistribution (se pkt. 
In a subset of patients, recurrence of plasma concentrations of unbound dabigatran and concomitant prolongation of clotting tests have occurred up to 24 hours after administration of idarucizumab (see section 5.1).
Relevante koagulationsparametre er aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT), fortyndet trombintid (dTT) eller ecarin-koagulationstid (ECT) (se pkt. 
Relevant coagulation parameters are activated Partial Thromboplastin Time (aPTT), diluted Thrombin Time (dTT) or Ecarin Clotting Time (ECT) (see section 5.1).
LÆGEMIDLETS NAVN Praxbind 2,5 g/50 ml injektions-/infusionsvæske, opløsning 
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT Praxbind 2.5 g/50 mL solution for injection/infusion
Idarucizumab modvirker ikke virkningen af andre antikoagulantia (se pkt. 
It will not reverse the effects of other anticoagulants (see section 5.1).
ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Hvert hætteglas med 50 ml indeholder 2,5 g idarucizumab. 
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S) Each vial of 50 mL contains 2.5 g idarucizumab.
Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på Ét hætteglas med 50 ml indeholder 2 g sorbitol og 25 mg natrium (se pkt. 
Each 50 mL vial contains 2 g sorbitol and 25 mg sodium (see section 4.4).
andre antikoagulantia (f.eks. andre trombinhæmmere end dabigatran, faktor Xa-hæmmere, 
• other anticoagulants (e.g. thrombin inhibitors other than dabigatran, Factor Xa inhibitors including low-molecular weight heparin, vitamin K-antagonists, heparin).
• Intravenøs administration som to på hinanden følgende infusioner, der hver især indgives over 
• Intravenous administration as two consecutive infusions over 5 to 10 min each or as bolus injections
Der er ikke påvist bivirkninger. 
No adverse reactions have been identified.
9 patienter blev igen doseret med idarucizumab. 
Nine patients were re-dosed with idarucizumab.
LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) injektions-/infusionsvæske, opløsning 2 hætteglas a 50 ml 
PHARMACEUTICAL FORM AND CONTENTS solution for injection/infusion 2 vials of 50 mL each
Figur 3 - Revertering af dabigatran-induceret forhøjede koagulationsparametre udtrykt som aPTT hos patienter fra RE-VERSE AD-studiet (N=486) 
Figure 3 - Reversal of dabigatran-induced clotting time prolongation determined by aPTT in patients from the RE-VERSE AD study (N=486)
Praxbind anvendes til hurtigt at ophæve dabigatrans virkning. 
Praxbind is used to rapidly trap dabigatran in order to inactivate its effect.
Genoptagelse af antitrombotisk behandling 
Restarting Antithrombotic Therapy
MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE KARTON 
PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING FOLDING BOX
Figur 1 - Revertering af dabigatran-induceret forhøjede koagulationsparametre udtrykt som dTT hos patienter fra RE-VERSE AD-studiet (N=487) 
Figure 1 - Reversal of dabigatran-induced clotting time prolongation determined by dTT in patients from the RE-VERSE AD study (N=487)
Figur 5 - Revertering af dabigatran-induceret forhøjede koagulationsparametre udtrykt som dTT i den repræsentative gruppe med raske frivillige (administration af idarucizumab eller placebo ved 0 t) 
Figure 5 - Reversal of dabigatran-induced clotting time prolongation determined by dTT in the representative group of healthy subjects (administration of idarucizumab or placebo at 0 h)
Praxbind modvirker ikke virkningen af andre antikoagulantia. 
It will not reverse the effects of other anticoagulants.
Figur 2 - Revertering af dabigatran-induceret forhøjede koagulationsparametre udtrykt som ECT hos patienter fra RE-VERSE AD-studiet (N=487) 
Figure 2 - Reversal of dabigatran-induced clotting time prolongation determined by ECT in patients from the RE-VERSE AD study (N=487)
Figur 6 - Revertering af dabigatran-induceret forhøjede koagulationsparametre udtrykt som ECT i den repræsentative gruppe med raske frivillige (administration af idarucizumab eller placebo ved 0 t) 
Figure 6 - Reversal of dabigatran-induced clotting time prolongation determined by ECT in the representative group of healthy subjects (administration of idarucizumab or placebo at 0 h)
Idarucizumab binder specifikt til dabigatran og modvirker dets antikoagulerende virkning. 
Idarucizumab binds specifically to dabigatran and reverses its anticoagulant effect.
Medicinen virker kun på dabigatran. 
This medicine will only remove dabigatran from your body.
LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) 2 hætteglas a 50 ml injektions-/infusionsvæske, opløsning 
PHARMACEUTICAL FORM AND CONTENTS 2 vials of 50 mL solution for injection/infusion each
Praxbind, som er et humant antistof, binder specifikt til dabigatran og modvirker dets antikoagulerende virkning. 
Praxbind binds specifically to dabigatran and reverses its anticoagulant effect.
Praxbind kan administreres via en forud anlagt intravenøs slange. 
A pre-existing intravenous line may be used for administration of Praxbind.
Idarucizumab blev genadministreret to måneder efter den første administration til en subgruppe med 6 fase I-forsøgspersoner. 
In a subgroup of 6 phase I subjects, idarucizumab was administered a second time, two months after the first administration.
Nedsat nyrefunktion påvirkede ikke idarucizumabs antidotvirkning (se pkt. 
Renal impairment did not impact the reversal effect of idarucizumab (see section 5.2).
Praxbind 2,5 g/50 ml injektions-/infusionsvæske, opløsning idarucizumab 
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT Praxbind 2.5 g/50 mL solution for injection/infusion Idarucizumab
Praxbind indeholder natrium og sorbitol, hvor advarsel er påkrævet 
Praxbind contains sodium
Injektions-/infusionsvæske, opløsning Klar til let opaliserende, farveløs til lys gullig opløsning. 
Clear to slightly opalescent, colourless to slightly yellow solution.
Der er set proteinuri efter behandling med idarucizumab. 
After treatment with idarucizumab proteinuria has been observed.
-1 Porcint circovirus type 2 ORF2 subunit antigen: ≥ 1,436 AU* per 0.2 ml * Antigen-enheder målt ved in vitro potency test (antigenic mass assay). 
-1 Porcine circovirus type 2 ORF2 subunit antigen: ≥ 1,436 AU* per 0.2 ml * Antigenic units as determined in the in vitro potency test (antigenic mass assay).
Dyrearter , som lægemidlet er beregnet til 
Target species
Emballage Emballage Pakningsstør relse 
Content Package size
Undergrupperne i disse studier var for små til pålidelige konklusioner. 
The subgroups in these studies were too small to draw reliable conclusions.
Tag derefter næste kapsel til sædvanlig tid. 
Then take the next capsule at the usual time.
OS er baseret på en median opfølgning på cirka 63 måneder. 
OS is based on a median follow up of approximately 63 months.
Virkning på andre transportproteiner 
Effect on other transport proteins
d. Er opdateret baseret på endelig analyse af OS. 
d. Updated based on final OS analysis.
Fortæl lægen om den glemte dosis ved næste besøg. 
Tell your doctor about the missed dose at your next visit.
Monitorer hjertefrekvens og blodtryk regelmæssigt. 
Monitor heart rate and blood pressure regularly.
• Tag kapslerne på nogenlunde samme tid hver dag. 
• Take the capsules at about the same time each day.
Den endelige ordlyd i undervisningsmaterialet skal være i overensstemmelse med den godkendte produktinformation. 
The final wording used on the educational material should be in line with the approved product information.
Både mænd og kvinder bør søge råd om fertilitetsbevarelse før behandling. 
Both men and women should seek advice on fertility preservation before treatment.
Undervisningsmaterialet skal indeholde følgende: 
The educational pack should contain the following:
Ingen bivirkninger blev rapporteret med en absolut difference på ≥15%. 
No adverse drug reactions were reported with an absolute difference of ≥15%.
• Tag 1 kapsel om morgenen og 1 kapsel om aftenen. 
• Take the capsule once in the morning and once in the evening.
Hvis du ikke er i stand til at tage medicinen, som lægen har anvist, eller du føler, at du ikke behøver den mere, skal du straks kontakte lægen. 
If you are not able to take the medicine as your doctor prescribed, or you feel you do not need it anymore, contact your doctor right away.
Hvis kombinationen er nødvendig, bør dette ske under tæt klinisk monitorering. 
If the combination is needed, then close clinical monitoring should be exercised.
Korriger elektrolytter efter behov. 
Correct electrolytes as necessary.
• Du kan tage kapslerne med eller uden mad, men undgå altid grapefrugt. 
• You can take the capsules with or without food always avoiding grapefruit.
Sekundære effektmål inkluderede tid til respons (TTR), varighed af respons (DR), PFS og OS. 
Secondary endpoints included time to tumour response (TTR), duration of response (DR), PFS, and OS.
Brug af XALKORI sammen med mad og drikke 
XALKORI with food and drink
Generelt opstod disse tilfælde inden for 3 måneder efter behandlingsstart. 
These cases generally occurred within 3 months after the initiation of treatment.
Støttende behandling bør omfatte brug af antiemetiske lægemidler. 
Supportive care should include the use of antiemetic medicinal products.
Bemærk at effekten af samtidig administreret oral kontraception kan være reduceret. 
Of note, the effectiveness of concomitant administration of oral contraceptives may be reduced.
Med 2 daglige doseringer opnås steady state indenfor 15 dage. 
With twice daily dosing, steady state was achieved within 15 days.
Dette lægemiddel må ikke anvendes under graviditet, med mindre moderens kliniske tilstand nødvendiggør behandling. 
This medicinal product should not be used during pregnancy unless the clinical condition of the mother requires treatment.
50% af de objektive tumorresponser blev nået i løbet af de første 8 behandlingsuger. 
Fifty percent of objective tumour responses were achieved during the first 8 weeks of treatment.
a. Ved data cutoff den 30. juni 2018. b. Estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden. 
a. Per data cutoff date30 June 2018. b. Estimated using the Kaplan-Meier method.
Den mediane behandlingstid var 42 uger. 
The median duration of treatment was 42 weeks.
Det kan være nødvendigt at pausere behandlingen eller reducere dosis ud fra individuel sikkerhed og tolerance. 
Dosing interruption and/or dose reduction may be required based on individual safety and tolerability.
Den fulde virkning af crizotinib med hensyn til nedsat hjertefrekvens vil muligvis først vise sig flere uger efter behandlingsstart. 
The full effect of crizotinib on reduction of heart rate may not develop until several weeks after start of treatment.
Der var en numerisk forbedring i den samlede overlevelse (OS) hos patienter, der blev behandlet med crizotinib, selvom denne forbedring ikke var statistisk signifikant. 
There was a numerical improvement in overall survival (OS) in the patients treated with crizotinib, although this improvement was not statistically significant.
Kontakt straks lægen, hvis du får nogle af de følgende alvorlige bivirkninger (se også afsnit 2 ”Det skal du vide, før du begynder at tage XALKORI”): 
You should immediately contact your doctor if you experience any of the following serious side effects (see also section 2 “What you need to know before you take XALKORI ”):
Af de patienter, der var inkluderet i disse studier, havde de patienter, der er beskrevet nedenfor, tidligere fået systemisk behandling for lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom. 
Of the patients enrolled in these studies, the patients described below had received prior systemic therapy for locally advanced or metastatic disease.
Det er vigtigt at tage XALKORI hver dag, ligeså længe som lægen har sagt. 
It is important to take XALKORI every day, as long as your doctor prescribes it to you.
QT-forlængelse kan medføre arytmier og er en risikofaktor for pludselig død. 
QT prolongation can result in arrhythmias and is a risk factor for sudden death.
• Hvis du på noget tidspunkt har haft andre lungeproblemer. 
• If you have ever had any other lung problems.
Dosisjustering er ikke nødvendig i tilfælde med asymptomatisk bradykardi. 
Dose modification is not required in cases of asymptomatic bradycardia.
• når risikostyringssystemet ændres, særlig som følge af, at der er modtaget nye oplysninger, der kan medføre en væsentlig ændring i benefit/risk-forholdet, eller som følge af, at en vigtig milepæl (lægemiddelovervågning eller risikominimering) er nået. 
• Whenever the risk management system is modified, especially as the result of new information being received that may lead to significant change to the benefit/risk profile or as the result of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached.
Den mediane behandlingstid var 23 uger for disse patienter. 
The median duration of treatment for these patients was 23 weeks.
Kropsvægt og køn 
Body Weight and Gender
Dato for første markedsføringstilladelse: 23. oktober 2012 Dato for seneste fornyelse: 29. juli 2016 
Date of latest renewal: 29 July 2016
Du må ikke tage en dobbeltdosis (2 kapsler på samme tid) som erstatning for den glemte kapsel. 
Do not take a double dose (two capsules at the same time) to make up for a forgotten capsule.
Non-adenokarcinom histologi 
Non-adenocarcinoma histology
Når en patients ALK- eller ROS1-status vurderes, er det vigtigt at vælge en velvalideret og solid metode for at undgå falsk negative eller falsk positive bestemmelser. 
When assessing either ALK or ROS1 status of a patient, it is important that a well-validated and robust methodology is chosen to avoid false negative or false positive determinations.
Crizotinib var ikke teratogent i gravide rotter eller kaniner. 
Crizotinib was not shown to be teratogenic in pregnant rats or rabbits.
• Hvis du har haft moderat eller alvorlig leversygdom. 
• If you have moderate or severe liver disease.
Vurdering af ALK- og ROS1-status 
Assessment of ALK and ROS1 status
Ved en beslutning om at genoptage crizotinib-behandling skal man tage de mulige fordele for patienten i betragtning. 
A decision to resume crizotinib should consider the potential benefit to the patient.
• Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på blisterkortet og æsken efter EXP. 
• Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the bottle or blister foil and carton after “EXP”.
• Nedsat appetit. 
• Decreased appetite.
Hvis en dosis glemmes, skal den tages så snart patienten kommer i tanke om det, med mindre der er under 6 timer til, at næste dosis skal indtages, i dette tilfælde springes den glemte dosis over. 
If a dose is missed, then it should be taken as soon as the patient remembers unless it is less than 6 hours until the next dose, in which case the patient should not take the missed dose.
Det er ukendt, om crizotinib eller dets metabolitter udskilles i human mælk. 
It is not known whether crizotinib and its metabolites are excreted in human milk.
Behandlingen med XALKORI skal initieres og superviseres af en læge med erfaring i administration af lægemidler mod cancer. 
Treatment with XALKORI should be initiated and supervised by a physician experienced in the use of anticancer medicinal products.
Samtidig brug af lægemidler, der er forbundet med bradykardi, bør evalueres nøje. 
The use of concomitant medicinal products associated with bradycardia should be carefully evaluated.
Hvis du kaster op efter at have taget en dosis XALKORI, må du ikke tage en ekstra dosis, du skal blot tage din næste dosis på det sædvanlige tidspunkt. 
If you vomit after taking a dose of XALKORI, do not take an extra dose; just take your next dose at your regular time.
Samtidig administration af lægemidler som er substrater for transportproteiner 
Coadministration with medicinal products that are substrates of transporters
Termer, som faktisk blev rapporteret i studiet op til opgørelsesdatoen for data og som bidrager til den relevante bivirkning, er angivet i parentes som anført nedenfor. 
Terms actually reported in the study up to the data cutoff date and contributing to the relevant adverse drug reaction are indicated in parentheses, as listed below.
Genbehandling med crizotinib 
Re-treatment with crizotinib
• Nedsat antal hvide blodlegemer (herunder neutrofile granulocytter) Fortæl straks lægen, hvis du får feber eller en infektion. 
• Reduction in the number of white blood cells (including neutrophils) Tell your doctor right away if you experience fever or infection.
Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos 1 ud af 1.00 personer) • Hul (perforering) i maven eller tarmen. 
Uncommon side effects (may affect up to 1 in 100 people) • Hole (perforation) in stomach or intestine.
Antikonception i kvinder og mænd 
Contraception in males and females
Mediantid indtil forekomst af kvalme og opkastning var 3 dage, og hyppigheden af disse tilfælde faldt efter 3 ugers behandling. 
Median times to onset for nausea and vomiting were 3 days, and these events declined in frequency after 3 weeks of treatment.
• Ciclosporin, sirolimus og tacrolimus til patienter, der er blevet transplanteret. 
• Ciclosporin, sirolimus and tacrolimus used in transplant patients.
Der var 6 med komplet respons og 32 med delvist respons ved en ORR på 72% (95% CI: 58%; 83%). 
There were 6 complete responses and 32 partial responses for an ORR of 72% (95% CI: 58%, 83%).
Der er ikke undersøgt andre potentielle problemer for pædiatriske patienter i unge dyr. 
Other toxicities of potential concern to paediatric patients have not been evaluated in juvenile animals.
Ud af de 1.084 patienter, der fik synsforstyrrelser, havde 95% hændelser, der var lette i sværhedsgrad. 
Of the 1084 patients who experienced vision disorder, 95% had events that were mild in severity.
Der blev ligeledes observeret tilfælde med dødelig udgang, tilfælde som krævede hæmolyse og tilfælde af hyperkaliæmi grad 4. 
Cases with fatal outcome, cases requiring hemodialysis and cases of grade 4 hyperkalemia were also observed.
Grad 3 og 4 aminotransferasestigninger var generelt reversible efter dosisafbrydelse. 
Grade 3 and 4 transaminase elevations were generally reversible upon dosing interruption.
Bivirkningstermer, som repræsenterer det samme medicinske koncept eller den samme medicinske tilstand, blev grupperet og rapporteret som en enkelt bivirkning i Skema 3. 
Event terms that represent the same medical concept or condition were grouped together and reported as a single adverse drug reaction in Table 3.
Grad 3 eller 4 alanin-aminotransferase (ALAT)eller aspartat-aminotransferase (ASAT)-stigning med grad ≤ 1 total bilirubin 
Grade 3 or 4 alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) elevation with Grade ≤1 total bilirubin
Data for PFS fra studie 1005 omfattede 807 patienter i populationen til sikkerhedsanalysen, hvor sygdommen blev fastslået med FISH-testen (opgørelsesdato for data var den 15. februar 2012). 
d. PFS data from Study 1005 included 807 patients in the safety analysis population who were identified by the FISH assay (data cutoff date 15 February 2012).
Smagsforstyrrelser blev også hyppigt indberettet i disse studier, og var primært sværhedsgrad 1. 
Dysgeusia was also very commonly reported in these studies, and was primarily Grade 1 in severity.
Det primære effektendepunkt i begge studier var objektiv responsrate (ORR) vurderet i overensstemmelse med RECIST. 
The primary efficacy endpoint in both studies was objective response rate (ORR) according to RECIST.
Vurder samtidigt administrerede lægemidler, der er kendt for at forårsage bradykardi, samt antihypertensive lægemidler 
Evaluate concomitant medicinal products known to cause bradycardia, as well as anti-hypertensive medicinal products
Hypofosfatæmi (6%) 
Hypophosphataemia (6%)
Patienterne bør informeres om tidlige tegn på gastrointestinal perforation og rådes til hurtigt at henvende sig, hvis disse tegn forekommer. 
Patients should be informed of the first signs of gastrointestinal perforations and be advised to consult rapidly in case of occurrence.