natgillin/translations-raw huggingface dataset:
Der er givet en tilfredsstillende begrundelse for, at produktet Solamocta er berettiget til undtagelse fra kravet om påvisning af in vivo-bioækvivalens med referenceproduktet i overensstemmelse med afsnit 7.1.c) i CVMP's retningslinje om udførelse af bioækvivalensundersøgelser for lægemidler til dyr (EMA/CVMP/016/00-Rev.2), og at hjælpestofferne ikke vil have indflydelse på produktets bioækvivalens eller sikkerhed i forhold til referenceproduktets. 
A satisfactory justification has been provided that the product, Solamocta, is eligible for a waiver from the requirement to demonstrate in vivo bioequivalence with the reference product in accordance with section 7.1.c) of the CVMP guideline on the conduct of bioequivalence studies for veterinary medicinal products (EMA/CVMP/016/00-Rev.2) and that the excipients will not impact the bioavailability or safety of this product compared to the reference product.
Produktresuméets afsnit 5.1, Farmakodynamiske egenskaber, indeholder desuden ajourførte oplysninger om amoxicillins virkemåde og de tre hovedmekanismer bag resistens mod betalactamer. 
The SPC section 4.5 Special precautions for use in animals, now includes the standard wording regarding use based on susceptibility testing where possible and advising to follow the instructions given in the product information, and the SPC section 5.1 Pharmacodynamic properties, now includes up-to-date information regarding the mode of action of amoxicillin and the three main mechanisms of resistance to beta-lactams.
Desuden blev CVMP anmodet om at tage stilling til, om de foreslåede anvisninger om forsvarlig brug i produktinformationen 
In addition, the CVMP was asked to consider if the proposed
Opløselighed 
Solubility
Disse enzymer er i stand til at spalte ßlaktamringen i penicillinerne, hvilket inaktiverer dem. ß-laktamase kan være kodet i kromosomale eller plasmidgener. 
These enzymes are capable of cleaving the beta-lactam ring of penicillins, making them inactive.
= ___ mg præparat per liter drikkevand gennemsnitligt dagligt vandindtag (liter) per dyr per dag 
= ___ mg product per litre drinking water mean daily water consumption (litre) per animal per day To ensure a correct dosage, body weight should be determined as accurately as possible to avoid underdosing.
Til ænder er den anbefalede dosis 17,4 mg amoxicillin (svarende til 25 mg veterinærlægemiddel) pr. kg kropsvægt i 3 på hinanden følgende dage. 
Recommended dosage is 17.4 mg amoxicillin (equivalent to 25 mg veterinary medicinal product) per kg body weight for 3 consecutive days.
Den anbefalede dosis til kyllinger er 13,1 mg amoxicillin (svarende til 18,8 mg veterinærlægemiddel) pr. kg kropsvægt i 3 dage eller i alvorlige tilfælde 5 dage. 
The recommended dosage for chickens is 13.1 mg amoxicillin (equivalent to 18.8 mg veterinary medicinal product) per kg body weight for 3 days or in severe cases for 5 days.
Til kalkuner er den anbefalede dosis 13,1-17,4 mg amoxicillin (svarende til 18,8 til 25 mg veterinærlægemiddel) pr. kg kropsvægt i 3 dage eller i alvorlige tilfælde 5 dage. 
For turkeys the recommended dosage is 13.1-17.4 mg amoxicillin (equivalent to 18.8 to 25 mg veterinary medicinal product) per kg body weight for 3 days or in severe cases for 5 days.
Grækenland Eurovet Animal Health BV Handelsweg 25 
Belgium Eurovet Animal Health BV Handelsweg 25
Nederlandene Eurovet Animal Health BV Handelsweg 25 
United Kingdom Eurovet Animal Health BV Handelsweg 25
Den anbefalede dosis er 13,1-17,4 mg amoxicillin (svarende til 18,8 til 25 mg af præparatet) per kg legemsvægt i 3 dage eller i svære tilfælde i 5 dage. 
Recommended dosage is 13.1-17.4 mg amoxicillin (equivalent to 18.8 to 25 mg veterinary medicinal product) per kg body weight for 3 days or in severe cases for 5 days.
Den anbefalede dosis er 13,1 mg amoxicillin (svarende til 18,8 mg af præparatet) per kg legemsvægt i 3 dage eller i svære tilfælde i 5 dage. 
The recommended dosage is 13.1 mg amoxicillin (equivalent to 18.8 mg veterinary medicinal product) per kg body weight for 3 days or in severe cases for 5 days.
Samlet resumé af den videnskabelige vurdering af Valebo og relaterede navne (se bilag I) 
Overall summary of the scientific evaluation of Valebo and associated names (see Annex I)
Indlægssedlen bør ændres tilsvarende. 
The package leaflet should be amended accordingly.
Undersøgelser af fysiske præstationer og balanceevne 
Studies on physical performance and balance
Behandlingseffekten var altid signifikant, når større beskrevne undersøgelser blev analyseret samlet. 
The treatment effect was always significant when major reported trials were analysed together.
Disse resultater støttes af to andre undersøgelser, der blev offentliggjort af Ringe og Schacht (2012, 
These results are supported by two other studies published by Ringe and Schacht (2012, 2013).
Populationsfarmakokinetisk model og simulering ved steady state 
Population pharmacokinetic modelling and simulation at steady state
Undersøgelser af reduktion af fald og reduktion af faldrelaterede nonvertebrale frakturer 
Studies on reduction of falls and fall-related non-vertebral fractures
Det omdannes i leveren hurtigt til 1,25 dihydroxyvitamin D (calcitriol). 
It is converted rapidly in the liver to 1,25 dihydroxyvitamin D, so called calcitriol.
Resultaterne viste samstemmende et odds ratio på omkring 0,65 i alle analyser, som tyder på en pålideligt estimeret behandlingseffekt i forhold til placebo. 
The results showed a consistent odds ratio at around 0.65 in all analyses, suggesting a reliable estimated of treatment effect as compared to placebo.
Den hovedbetænkelighed, der var rejst af Spanien, kunne ikke afklares ved indbringelsen for CMD(h), og sagen blev derfor indbragt for CHMP. 
The major concern raised by Spain could not be solved during the CMDh referral and the issue was therefore referred to the CHMP.
Den decentrale procedure blev afsluttet på dag 210, hvor konklusionerne i referencemedlemsstatens vurderingsrapport fik tilslutning fra størstedelen af de berørte medlemsstater bortset fra Spanien, som rejste betænkelighed ved en potentiel alvorlig risiko for den offentlige sundhed. 
The decentralised procedure was closed on day 210, with most of the CMS agreeing with the conclusions of the reference member state except Spain which raised a potential serious risk to public health (PSRPH).
Begge aktive stoffer er godkendt enten som monoterapi eller som en del af en kombinationspakning. 
Both active substances are currently authorised either as monotherapy or in association (combination pack).
CHMP fandt, at udtalelsen om fald ikke burde indgå i afsnit 4.1 af produktresuméet. 
The CHMP considered that the statement on falls should not be included in the section 4.1 of the SmPC.
De åbne, prospektive multicenterundersøgelser (Schacht og Ringe, 20121, Schacht og Ringe, 20112) viste, at behandling med alfacalcidol 1 μg medførte signifikante stigninger i fysiske præstationer og balanceevne hos ældre kvinder og mænd med og uden forhøjet risiko for fald såvel som med og uden vitamin D-insufficiens/mangel. 
The open, multi-centre, prospective studies (Schacht and Ringe, 20121, Schacht and Ringe, 20112) demonstrated that treatment with alfacalcidol 1 μg resulted in significant increases in physical performance and balance in elderly women and men with and without an increased risk of falls as well as with and without Vitamin D insufficiency/deficiency.
Den ansøgte indikation for Valebo var “behandling af postmenopausal osteoporose. 
The proposed indication by the applicant for Valebo was the “Treatment of postmenopausal osteoporosis.
Bisphosphonater har stærk farmakodynamisk virkning på aktiviteten af osteoklaster. 
Bisphosphonates have strong pharmacodynamic action on osteoclast activity.
Resultaterne af disse undersøgelser, der viser signifikant reduktion faldrelaterede nonvertebrale frakturer, bekræftes desuden af uafhængige metaanalyser (Bischoff-Ferrari, 2004b6; Bischoff-Ferrari, 20097; O'Donnell, 20088; Richy, 20089). 
In addition, the results of these studies, showing a significant reduction in fall-related non-vertebral fractures, have been confirmed by independent meta-analyses (Bischoff-Ferrari, 2004b6; BischoffFerrari, 20097; O'Donnell, 20088; Richy, 20089).
Ansøgeren hævdede, at alfacalcidol, 1 µg dagligt og calcitriol, 0,25 µg to gange dagligt er terapeutisk ækvivalente, og mente derfor, at resultaterne fra denne randomiserede kliniske undersøgelse direkte kan ekstrapoleres til alfacalcidol. 
The applicant claimed that alfacalcidol 1 μg daily and of calcitriol 0.25 μg twice a day are therapeutically equivalent, and therefore they considered that the results of this randomised clinical trial can be directly extrapolated to alfacalcidol.
Ansøgeren foretog en metaanalyse af de mest relevante kliniske undersøgelser (Gallagher, 2004; Dukas, 2004; Ringe, 201310 og Kaya, 201111), hvor der blev foretaget registrering af antal patienter, der falder efter behandling med enten alfacalcidol eller calcitriol. 
The applicant performed a meta-analysis of the most relevant clinical studies (Gallagher, 2004; Dukas, 2004; Ringe, 201310 and Kaya, 201111) reporting the number of fallers following either alfacalcidol or calcitriol therapy.
CHMP var af den opfattelse, at resultaterne med calcitriol kunne anvendes som støttende data, men ikke til at drage konklusioner om alfacalcidols betydning for faldtendensen uden bekræftende undersøgelser med alfacalcidol. 
The CHMP was of the opinion that results with calcitriol could be used as supportive data but not to conclude about the role of alfacalcidol in fall rate without confirmatory studies with alfacalcidol.
Vurdering 
Evaluation
Under den decentrale procedure var de berørte medlemsstater af den opfattelse, at alfacalcidols rolle i reduktion af forekomsten af fald ikke er påvist. 
During the decentralised procedure, concerned member states (CMS) expressed the opinion that the role of alfacalcidol in the reduction in the fall rate has not been demonstrated.
• udvalget gennemgik alle de af ansøgeren forelagte data til dokumentation af alfacalcidols rolle i reduktion af faldtendens, 
• The Committee reviewed all the data submitted by the applicant in order to support the role of alfacalcidol in the reduction of the fall rate.
Gallagher et al (2004) undersøgte virkningerne af calcitriol på fald i en randomiseret, placebokontrolleret dobbeltblindundersøgelse hos 489 postmenopausale kvinder med osteopeni og genoprettet/sufficient vitamin D-status. 
Gallagher et al (2004) examined the effects of calcitriol on falls in a randomised, double-blind, placebocontrolled study in 489 postmenopausal, Vitamin D replete/sufficient women with osteopenia.
Dukas et al (2004) beskrev en randomiseret, placebokontrolleret dobbeltblindundersøgelse med “antal patienter, der falder” som primært endepunkt og et tilstrækkeligt antal patienter. 
Dukas et al (2004) presented a randomised, double-blind, placebo controlled trial with ‘number of fallers' as primary endpoint and an adequate number of patients.
• udvalget behandlede anmeldelsen af den indbringelse, der var indledt af Tyskland i medfør af artikel 29, stk. 4, i direktiv 2001/83/EF, Spanien fandt, at udstedelsen af markedsføringstilladelsen udgør en potentiel alvorlig risiko for den offentlige sundhed, 
• The Committee considered the notification of the referral triggered by Germany under Article 29(4) of Directive 2001/83/EC.
Til påvisning af alfacalcidols rolle i reduktion af forekomsten af fald henviste ansøgeren til publicerede kliniske undersøgelser, der støtter virkningen af alfacalcidol alene og i kombination med alendronsyre med hensyn til forbedring af fysiske præstationer, forekomsten af nonvertebrale frakturer og fald. 
In order to demonstrate the role of alfacalcidol in the reduction of falls, the applicant made reference to published clinical studies which support the effect of alfacalcidol alone and in combination with alendronic acid on the improvement of physical performance, the incidence of non-vertebral fractures and on falls.
Disse undersøgelser godtgjorde virkningen af vitamin D-analogerne alfacalcidol og calcitriol på fald hos ældre mænd og kvinder og hos postmenopausale kvinder uden diagnosticeret vitamin D-mangel. 
These studies demonstrated the efficacy of the vitamin D analogues alfacalcidol and calcitriol on falls in elderly men and women and in postmenopausal women without diagnosed vitamin D insufficiency.
Valebo er en kombinationspakning bestående af tabletter med 70 mg natriumalendronat (alendronsyre) og bløde kapsler med 1 µg alfacalcidol. 
Valebo is a combination package consisting of tablets containing 70 mg of alendronate sodium (alendronic acid) and soft capsules containing 1µg of alfacalcidol.
Alfacalcidol er en vitamin D-analog, der virker som regulator af calcium- og fosfatstofskiftet. 
Alfacalcidol is a vitamin D analogue which acts as a regulator of calcium and phosphate metabolism.
Efter gennemgang af de af ansøgeren forelagte data fandt CHMP, at der var tilstrækkelig evidens til at konkludere, at det i nogle kliniske undersøgelser er påvist, at alfacalcidol nedsætter risikoen for fald blandt ældre. 
Having considered that data submitted by the applicant, the CHMP considered that there is sufficient evidence to conclude that in some clinical studies, alfacalcidol has been shown to reduce the risk of falls in the elderly.
For at underbygge denne indikation bør ansøgningen være baseret på randomiserede kliniske dobbeltblindundersøgelser med parallelle grupper med placebokontrol eller aktivt sammenligningspræparat og med et tilstrækkeligt antal patienter. 
To support the inclusion of this indication the application should be based on parallel-group, randomised, double-blind, placebo or comparator controlled clinical trials with an adequate number of patients.
Ansøgeren har analyseret farmakokinetiske data for alfacalcidol og calcitriol indgivet hver for sig fra to bioækvivalensundersøgelser. 
The applicant has analysed pharmacokinetics data of alfacalcidol and calcitriol dosed independently from two bioequivalence studies.
Andre undersøgelser vedrørte specifikt virkningen og sikkerheden af alfacalcidol som monoterapi og kombinationsterapi til reduktion af fald hos ældre og patienter med postmenopausal osteoporose (Dukas, 20043; Gallagher, 20044; Ringe, 20075). 
Other studies had been performed to specifically investigate the efficacy and safety of alfacalcidol in monotherapy and combination therapy on the reduction of falls in elderly and patients with PMO (Dukas, 20043; Gallagher, 20044; Ringe, 20075).
Den systemiske koncentration ved steady state er påvist at være ækvivalent under skaleret dosering, og der er ingen signifikant forskel i de forventede AUC-værdier (Area Under the Curve) efter 6 måneder mellem alfacalcidol 1 μg én gang dagligt og calcitriol 0,25 μg to gange dagligt. 
Systemic levels are shown to be equivalent at steady state under scaled dosing and there is no significant difference in predicted AUC's (Area Under the Curve) at six months between alfacalcidol 1 μg once-aday (QD) and calcitriol 0.25 μg twice-daily (BID).
Resultaterne gennem 36 uger viste, at behandling med alfacalcidol er forbundet med et ikke-signifikant lavere antal patienter, der falder, end behandling med placebo (OR (Odds ratio) 0,69, 95 % SI (sikkerhedsinterval): [0,41; 1,16]). 
The results over 36 weeks showed that alfacalcidol treatment was associated with fewer non-significantly fallers than placebo (OR (Odds ratio) 0.69, 95% CI (confidence interval): 0.41-1.16).
Alendronsyre er et biphosphonat med høj affinitet for hydroxyapatit i knoglevæv. 
Alendronic acid is a bisphosphonate with high affinity for the hydroxylapatite of the bone.
CHMP tilsluttede sig imidlertid, at oplysningerne gives i produktresuméets afsnit 5.1: “Det er i nogle kliniske undersøgelser påvist, at alfacalcidol nedsætter risikoen for fald hos ældre”. 
However, the CHMP agreed to provide the respective information in the section 5.1 of the SmPC “In some clinical studies, alfacalcidol has been shown to reduce the risk of falls in the elderly”.
Alfacalcidol er indiceret til forskellige sygdomme med forstyrrelser i calcium- eller fosfatstofskiftet. 
Alfacalcidol is indicated in various conditions where there is a disturbance of calcium or phosphorus metabolism.
Udvalget fandt imidlertid, at erklæringen om reduktion af faldtendens hos ældre ikke burde indgå i indikationen, men tilsluttede sig, at disse oplysninger gives i afsnit 5.1 af produktresuméet og afsnit 1 af indlægssedlen, anbefaler CHMP, at der udstedes markedsføringstilladelser, for hvilke produktresumé, etikettering og indlægsseddel er de endelige udgaver, der er fremkommet ved koordinationsgruppens procedure med ændringen, som anført i bilag III for Valebo og relaterede navne (se bilag I). 
the CHMP has recommended the granting of the marketing authorisations for which the summary of product characteristics, labelling and package leaflet remain as per the final versions achieved during the Coordination group procedure with the amendment as mentioned in Annex III for Valebo and associated names (see Annex I).
Ringe et al (2007) beskrev en randomiseret undersøgelse af tre behandlinger: “alfacalcidol alene”, “alfacalcidol + alendronat”, og “alendronat + vitamin D + calcium”. 
Ringe et al (2007) presented a randomised trial, where three treatments were compared ‘alfacalcidol alone', ‘alfacalcidol + alendronate' and ‘alendronate + vitamin D + calcium'.
Selv i undersøgelser, hvor antal patienter, der falder, ikke altid var det primære endepunkt, er behandlingseffekten ved grupperet metaanalyse fortsat signifikant uanset forskelle i undersøgelsesdesign. 
Hence, the treatment effect in a grouped meta-analysis, even with trials where ‘fallers' was not always the primary endpoint, remains significant independent of study design differences.
Alfacalcidol alene var efter to år let overlegent i forhold til alendronat + almindeligt vitamin D + calcium (MW = 0,5422; undergrænse af sikkerhedsinterval = 0,4838; p = 0,0785). 
Alfacalcidol alone was slightly superior to alendronate + plain Vitamin D + calcium after two years (MW = 0.5422; CI-LB = 0.4838; p = 0.0785).
Alendronsyre nedsætter risikoen for vertebral- og hoftefrakturer, og alfacalcidol er påvist at mindske forekomsten af fald væsentligt blandt ældre”. 
Alendronic acid reduces the risk of vertebral and hip fractures, whilst a significant reduction in the fall rate has been demonstrated for alfacalcidol in the elderly”.
Ansøgeren fremlagde også en populationsmodel og simulering af resultater til påvisning af, at der ved korrekt og ækvivalent dosering ikke er forskel mellem behandling med alfacalcidol og calcitriol. 
The applicant also provided a population modelling and simulation of results to demonstrate that there is no difference between alfacalcidol and calcitriol treatments at appropriate and equivalent dosing.
Analysen blev foretaget med en populationsfarmakokinetisk model for at bekræfte, at alfacalcidol og calcitriol kan erstatte hinanden ved administration i korrekt skalerede doser. 
The analysis was done using population pharmacokinetic modelling to confirm the exchangeability of alfacalcidol and calcitriol when administrated at appropriately scaled doses.
Alendronsyre er indiceret til behandling af postmenopausal osteoporose. 
Alendronic acid is indicated in the treatment of postmenopausal osteoporosis (PMO).
Kombinationen “alendronat + alfacalcidol” var efter to år signifikant overlegen hvad angår reduktion af fald i forhold til “alendronat + almindeligt vitamin D + calcium” (Mann-Whitney (MW) = 0,5506; undergrænse af sikkerhedsintervallet = 0,4937; p=0,0407) men ikke overlegen i forhold til “alfacalcidol alene”. 
The combination ‘alendronate + alfacalcidol' showed a significant superiority in reduction of falls compared to ‘alendronate + plain Vitamin D + calcium' after two years (MannWhitney (MW) = 0.5506; Confidence interval Lower bound (CI-LB) = 0.4937; p=0.0407) but not superiority to ‘alfacalcidol alone'.
Ansøgeren hævdede, at disse resultater af alfacalcidol-monoterapi desuden bekræftes af en undersøgelse efter markedsføring af kombinationspakningen med 70 mg alendronat pr. uge og 1 µg alfacalcidol dagligt (Tevabone). 
Furthermore, the applicant claimed that these results on alfacalcidol monotherapy have been confirmed in a post-approval trial of the combination package of 70 mg alendronate weekly and 1 μg
Analysen viste, at der ved steady state ikke er forskel i eksponeringen for calcitriol efter indgift af henholdsvis alfacalcidol og calcitriol i korrekt og ækvivalent dosering. 
The analysis has demonstrated that there is no difference in calcitriol exposure at steady state after administration of either alfacalcidol or calcitriol at appropriate and equivalent dosing.
I denne undersøgelse, der strakte sig over 3 år, medførte behandling med calcitriol, 0,25 µg to gange dagligt, signifikant reduktion i antallet af patienter, der faldt (OR 0,54 (95 % SI [031; 0,94], p<0,03) og mindskede forekomsten af fald i forhold til placebo (0,27 mod 0,43, p=0,0015). 
Treatment with calcitriol 0.25 μg twice daily significantly reduced the number of fallers (OR 0.54 (95% CI 0.31-0.94, p<0.03) and decreased the incidence of falls compared to placebo (0.27 versus 0.43, p=0.0015) in this 3 years trial.
En post hoc-analyse baseret på medianværdier af totalt calciumindtag viste statistisk signifikante forskelle: Hos personer behandlet med alfacalcidol var der signifikant reduktion i fald ved et totalt calciumindtag over 512 mg/d (som var det mediane calciumindtag i undersøgelsen) (OR 0,45; 95 % SI [0,21; 0,97], p=0,042), men ikke ved calciumindtag under 512 mg/d (OR 1,00, 95 % SI [0,47; 2,11], p=0,998). 
Significant fall reduction in alfacalcidol-treated subject with a total calcium intake of more than 512 mg/d (median Ca intake in the study) (OR 0.45; 95% CI 0.21-0.97, p=0.042) was observed but not in those with less Ca intake than 512 mg/d (OR 1.00, 95% CI 0.47-2.11, p=0.998).
• udvalget finder, at virkningen af alfacalcidol i kombination med alendronsyre er tilstrækkeligt godtgjort på grundlag af de foreliggende resultater af kliniske undersøgelser og metaanalyser. 
• The Committee is of the opinion that, based on available results of clinical trials and metaanalyses, the efficacy of alfacalcidol in combination with alendronic acid has been adequately demonstrated.
Blandt andre parametre sammenlignede forfatterne faldtendensen i de tre grupper. 
In addition, 500 mg of calcium daily was added in each arm. Amongst other parameters the authors compared the rate of falls between the three groups.
Ansøgeren hævdede, at den manglende signifikante forskel i antal fald mellem grupperne ved behandling med kombinationen af “alendronat + alfacalcidol” og “alfacalcidol alene” understreger 
The applicant claimed that since no significant difference in numbers of falls was found between the groups treated with the combination of ‘alendronate + alfacalcidol' and ‘alfacalcidol alone', this underlines the efficacy of alfacalcidol as monotherapy as well as in combination with alendronate for the reduction of falls.
Ansøgeren udførte desuden en metaanalyse af undersøgelser, hvor der er anvendt alfacalcidol og calcitriol og foretaget registrering af personer, der falder. 
The applicant further performed a meta-analysis of trials with alfacalcidol and calcitriol investigating fallers.
Metaanalyse af undersøgelser med alfacalcidol og calcitriol med registrering af patienter, der falder 
Meta-analysis of trials on alfacalcidol and calcitriol investigating fallers
Den positive virkning af alfacalcidol på fysiske præstationer bør derfor tages i betragtning ved vurderingen af resultaterne af anvendelse af alfacalcidol til reduktion af fald hos ældre og hos patienter med postmenopausal osteoporose. 
Higher performance in functional tests is associated with a significantlylower number of fallers and risk of falls, therefore the positive effects of alfacalcidol treatment on physical performance should be considered for the assessment of the results of alfacalcidol in the reduction of falls in elderly and in patients with PMO.
Dato for første markedsføringstilladelse: 06/11/2015. 
Date of first authorisation: 06/11/2015.